ZEBINIX 800mg tablette merkblatt medikamente

Zebinix 800 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 800 mg Eslicarbazepinacetat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Weiße, längliche Tabletten mit einer Länge von 19 mm. Auf der einen Seite der Tabletten ist ‘ESL800’eingeprägt, auf der anderen Seite befindet sich eine Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche

Dosen geteilt werden.

Zebinix ist indiziert als:

* Monotherapie zur Behandlung partieller epileptischer Anfälle mit oder ohne sekundärer

Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie;

* Begleittherapie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit partiellenepileptischen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung.

Zebinix kann als Monotherapie oder begleitend zu einer bestehenden antikonvulsiven Therapieeingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg. Diese sollte nach ein bis zwei

Wochen auf 800 mg einmal täglich erhöht werden. Je nach individuellem Ansprechen kann die Dosisauf 1.200 mg einmal täglich erhöht werden. Manche Patienten unter Monotherapie können von einer

Dosis von 1.600 mg einmal täglich profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, sofern keine Nierenfunktionsstörungvorliegt. Zur Monotherapie mit einer Dosis von 1.600 mg bei älteren Patienten liegen nur sehrbegrenzte Daten vor. Daher wird diese Dosis für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Bei der Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 6 Jahren mit eingeschränkter

Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte daher entsprechend der Kreatinin-Clearance(ClKr) wie folgt angepasst werden:

- ClKr >60 ml/min: keine Dosisanpassung notwendig.

- ClKr 30-60 ml/min: Anfangsdosis von 200 mg (bzw. 5 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) einmaltäglich oder 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren) jeden zweiten Tag für 2 Wochen,anschließend einmal täglich 400 mg (bzw. 10 mg/kg bei Kindern über 6 Jahren). Abhängig von derindividuellen Reaktion kann die tägliche Dosis erhöht werden.

- ClKr <30 ml/min: die Anwendung wird aufgrund unzureichender Daten bei Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht empfohlen

Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit schweren

Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die Anwendung wird daherbei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/kg/Tag einmal täglich. Die Dosierung sollte je nachindividuellem Ansprechen im Abstand von einer oder zwei Wochen um jeweils 10 mg/kg/Tag auf biszu 30 mg/kg/Tag erhöht werden. Die Höchstdosis beträgt 1.200 mg einmal täglich (siehe

Abschnitt 5.1).

Kinder mit einem Körpergewicht ab 60 kg erhalten dieselbe Dosierung wie Erwachsene.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat bei Kindern im Alter von 6 Jahren unddarunter ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Zum Einnehmen.

Zebinix kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Bei Patienten, welche die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Tablettenunmittelbar vor der Anwendung zerstoßen und mit Wasser oder weichen Speisen wie Apfelmusvermischt und oral gegeben werden.

Aufgrund der für die Tabletten- und Suspensionsformulierungen vorliegenden vergleichenden

Bioverfügbarkeitsdaten können Patienten von einer Darreichungsform auf die andere umgestelltwerden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Carboxamid-Derivate (z.B. Carbamazepin,

Oxcarbazepin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades.

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika inverschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von

Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkungist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der

Einnahme von Eslicarbazepinacetat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen

Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten(und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für

Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Eslicarbazepinacetat wurde in Zusammenhang gebracht mit unerwünschten Arzneimittelwirkungenauf das Zentralnervensystem, wie Schwindel und Schläfrigkeit, die das Auftreten von

Unfallverletzungen erhöhen können.

Bei Beendigung der Anwendung von Zebinix wird eine schrittweise Verringerung der Dosisempfohlen, um ein mögliches Ansteigen der Häufigkeit von Anfällen zu minimieren.

Hautausschlag trat als unerwünschte Arzneimittelwirkung bei 1,2 % aller Personen auf, die inklinischen Studien an Epileptikern mit Zebinix behandelt wurden. Für Patienten, die Zebinixeinnehmen, wurden Fälle mit Angioödem und Urtikaria berichtet. Ein Angioödem kann im Kontextvon Hypersensitivität/anaphylaktischen Reaktionen in Verbindung mit einem laryngealen Ödemtödlich sein. Falls Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, muss

Eslicarbazepinacetat sofort abgesetzt werden und es ist eine alternative Behandlung einzuleiten.

Nach der Markteinfühung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Erfahrungen mitschweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARSs), einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS)/toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilieund systemischen Symptomen (DRESS), die lebenbsbedrohlich oder tödlich sein können, berichtetworden. Patienten sind zum Zeitpunkt der Verschreibung über die Anzeichen und Symptomeaufzuklären und engmaschig auf Hautreaktionen zu überwachen. Wenn Anzeichen und Symptomeauftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist Zebinix sofort abzusetzen und es muss(gegebenenfalls) eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, bei denendiese Reaktionen aufgetreten sind, darf zu keinem Zeitpunkt erneut eine Behandlung mit Zebinixeingeleitet werden.

Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*1502-Allel bei Personen, die aufgrund ihrer Abstammung den

Bevölkerungsgruppen der Han-Chinesen oder der Thai zuzurechnen sind, mit einem stark erhöhten

Risiko für die Entwicklung der als Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bezeichneten schweren

Hautreaktion nach einer Behandlung mit Carbamazepin verbunden ist. Da Eslicarbazepinacetat eineähnliche chemische Struktur hat wie Carbamazepin, könnten für HLA-B*1502 positive Patienten auchein erhöhtes Risiko für ein SJS nach Behandlung mit Eslicarbazepinacetat haben. Die Prävalenz von

HLA-B*1502-Trägern beträgt bei Han-Chinesen und Thailändern 10 %. Daher sollten diese Personenmöglichst vor Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Wirkstoffen auf das

Vorhandensein dieses Allels untersucht werden. Fällt der Test auf das HLA-B*1502-Allel bei

Patienten dieser Abstammung positiv aus, kann die Anwendung von Eslicarbazepinacetat erwogenwerden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.

Wegen der Prävalenz dieses Allels in anderen asiatischen Populationen (z. B. über 15 % auf den

Philippinen und in Malaysia) kann die Testung von Populationen mit genetisch erhöhtem Risiko aufdas Vorliegen von HLA-B*1502 erwogen werden.

Es gibt Daten, die darauf hinweisen, dass HLA-A*3101 bei Personen europäischer Abstammung und

Japanern mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte kutane unerwünschte

Arzneimittelwirkungen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN),

Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie (DRESS) oder weniger schwer akute generalisierteexanthematische Pustulose (AGEP) und makulopapulöser Hautauschlag verbunden ist.

Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt bei verschiedenen ethnischen Populationen große

Schwankungen: Die Prävalenz beträgt in europäischen Populationen 2 bis 5 % und in japanischen

Populationen etwa 10 %.

Das Vorliegen des HLA-A*3101-Allels kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte Hautreaktionen(meist weniger schwer) von 5,0 % in der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Personen europäischer

Abstammung erhöhen, während das Fehlen das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % verringern kann.

Die vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Empfehlung für ein Screening auf

HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Substanzenauszusprechen.

Wenn bei Patienten europäischer oder japanischer Abstammung bekannt ist, dass sie für das

HLA-A*3101-Allel positiv sind, kann die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandten

Substanzen erwogen werden, sofern der Nutzen höher eingeschätzt wird als das Risiko.

Eine Hyponatriämie als unerwünschte Wirkung trat bei 1,5 % der Patienten auf, die mit Zebinixbehandelt wurden. Eine Hyponatriämie verläuft in den meisten Fällen asymptomatisch. Unter

Umständen kann es jedoch zu klinischen Symptomen wie zum Beispiel einer Verschlimmerung der

Anfälle, Verwirrtheit oder vermindertem Bewusstsein kommen. Die Häufigkeit einer Hyponatriämienimmt mit zunehmender Eslicarbazepinacetatdosis zu. Bei Patienten, bei denen eine bereitsexistierende Nierenerkrankung zu einer Hyponatriämie geführt hat, oder bei Patienten, die gleichzeitigmit Arzneimitteln behandelt werden, die ihrerseits zu einer Hyponatriämie führen können (z.B.

Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin), sollten die Natriumwerte im Serum bestimmt werden, fallsklinische Anzeichen einer Hyponatriämie auftreten. Davon unabhängig sollten die Natriumwerte beiroutinemäßigen Laboruntersuchungen bestimmt werden. Falls sich eine klinisch relevante

Hyponatriämie entwickelt, sollte Eslicarbazepinacetat abgesetzt werden.

Verlängerung des PR Intervalls wurde in klinischen Studien mit Eslicarbazepinacetat beobachtet.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit medizinischen Auffälligkeiten (z.B. niedriger Thyroxinspiegel,abnorme Erregungsleitung im Herzen) oder wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, diemit einer Verlängerung des PR Intervalls in Verbindung gebracht werden.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Hier sollte die Dosis auf Basis der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2) angepasst werden. Bei

Patienten mit CLCR <30 ml/min wird die Anwendung aufgrund unzureichender Daten nichtempfohlen.

Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion klinische Daten nurbegrenzt und für Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wederpharmakokinetische noch klinische Daten zur Verfügung stehen, sollte Eslicarbazepinacetat bei

Patienten mit leichter bis mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion nur mit Vorsicht und bei

Patienten mit starker Beeinträchtigung überhaupt nicht angewendet werden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt und hauptsächlich durch

Glukuronidierung abgebaut. In vitro ist Eslicarbazepin ein schwacher Induktor für CYP3A4 und

UDP-Glukoronyltransferasen. In vivo wirkte Eslicarbazepin auf den Metabolismus von Arzneimitteln,die vorwiegend durch Metabolisierung durch CYP3A4 (z.B. Simvastatin) eliminiert werden, als

Induktor. Daher ist bei Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden,gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich, wenn diese zusammen mit Eslicarbazepinacetatangewendet werden. Eslicarbazepin wirkt in vivo möglicherweise als Induktor auf die Metabolisierungvon Arzneimitteln, die vorwiegend durch Konjugation durch UDP-Glukoronyltransferasen eliminiertwerden. Bei Beginn oder Beendigung der Behandlung mit Zebinix oder bei einer Veränderung der

Dosis kann es 2 bis 3 Wochen dauern, bis das neue Niveau der Enzymaktivität erreicht ist. Diese

Zeitverzögerung muss berücksichtigt werden, wenn Zebinix kurz vor oder zusammen mit anderen

Arzneimitteln angewendet wird, bei denen eine Dosiskorrektur erforderlich ist, wenn sie zusammenmit Zebinix angewendet werden. Eslicarbazepin wirkt inhibierend auf CYP2C19. Aus diesem Grundkann es bei der gleichzeitigen Einnahme von hochdosiertem Eslicarbazepinacetat und Arzneimitteln,die hauptsächlich durch CYP2C19 (z.B. Phenytoin) metabolisiert werden, zu Wechselwirkungenkommen.

In einer Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von einmal täglich800 mg Eslicarbazepinacetat und zweimal täglich 400 mg Carbamazepin im Mittel zu einer 32 %igen

Abnahme der Exposition gegenüber dem wirksamen Metaboliten Eslicarbazepin, und zwarhöchstwahrscheinlich durch Induktion der Glucuronidierung. Bei der Exposition gegenüber

Carbamazepin oder dessen Metaboliten Carbamazepin-Epoxid wurde keine Änderung festgestellt. Jenach individuellem Ansprechen muss die Dosis von Eslicarbazepinacetat bei gleichzeitiger

Anwendung von Carbamazepin gegebenenfalls erhöht werden. Nach Ergebnissen aus Patientenstudienerhöhte sich bei gleichzeitiger Behandlung das Risiko für folgende Nebenwirkungen: Diplopie,

Koordinationsstörungen und Schwindel. Die Gefahr eines vermehrten Auftretens weiterer, auf diegleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat zurückzuführender spezifischer

Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden.

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat1.200 mg einmal täglich und Phenytoin zu einer durchschnittlichen Verringerung der Expositiongegenüber dem aktiven Metaboliten Eslicarbazepin um 31 - 33 %, wahrscheinlich verursacht durch

Induktion der Glukuronidierung, sowie zu einer durchschnittlichen Zunahme der Expositiongegenüber Phenytoin, vermutlich infolge einer Inhibition von CYP2C19. In Abhängigkeit von derindividuellen Reaktion, könnte eine Erhöhung der Eslicarbazepinacetat dosis und eine Verringerungder Phenytoindosis erforderlich sein.

Glucuronidierung ist der wichtigste metabolische Weg für Eslicarbazepin und Lamotrigin, eine

Wechselwirkung ist daher zu erwarten. Eine Studie mit gesunden Probanden mit Eslicarbazepinacetat1.200 mg einmal täglich zeigte eine geringe durchschnittliche pharmakokinetische Wechselwirkung(Exposition gegenüber Lamotrigin um 15 % vermindert) zwischen Eslicarbazepinacetat und

Lamotrigin. Daher sind keine Dosisanpassungen nötig. Aufgrund interindividueller Variabilität könntedieser Effekt bei einigen Personen aber klinisch relevant sein.

In einer Studie mit gesunden Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Anwendung von

Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich und Topiramat bei der Exposition gegenüber

Eslicarbazepin keine signifikante Änderung. Allerdings verringerte sich die Exposition gegenüber

Topiramat um 18 %, vermutlich als Folge einer verminderten Bioverfügbarkeit von Topiramat. Essind keine Dosisanpassungen notwendig.

Nach einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Phase-III-Studien bei erwachsenen

Epileptikern, hatte die gleichzeitige Anwendung von Valproat oder Levetiracetam keinen Einfluss aufdie Exposition gegenüber Eslicarbazepin, doch wurde dies nicht in konventionellen

Wechselwirkungsstudien überprüft.

Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat mit Oxcarbazepin wird nicht empfohlen, dadies zu einer übermäßigen Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten führen kann.

Bei der Gabe von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich an weibliche Probanden, die einkombiniertes Kontrazeptivum verwendeten, zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung dersystemischen Exposition von Levonorgestrel und Ethinyloestradiol von 37 % und 42 %, diehöchstwahrscheinlich durch eine Induktion von CYP3A4 ausgelöst wurde. Frauen im gebärfähigen

Alter müssen daher während der Anwendung von Zebinix und bis zum Ende des laufenden

Menstruationszyklus nach Absetzen von Zebinix eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden(siehe Abschnitt 4.6).

In einer Studie an gesunden Probanden ergab sich bei gleichzeitiger Verabreichung von einmal täglich800 mg Eslicarbazepinacetat im Mittel eine 50 %ige Abnahme der systemischen Expositiongegenüber Simvastatin, und zwar höchstwahrscheinlich durch Induktion von CYP3A4. Beigleichzeitiger Anwendung mit Eslicarbazepinacetat ist gegebenenfalls eine Erhöhung der Simvastatin-

Dosis erforderlich.

Es zeigte sich eine durchschnittliche Verringerung der systemischen Exposition von 36-39 % ingesunden Probanden, bei gleichzeitiger Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmaltäglich. Der Grund für diese Verringerung ist unbekannt, könnte jedoch durch eine Beeinträchtigungder Transporteraktivität von Rosuvastatin verursacht werden bzw. könnte auch im Zusammenhang mitder Induktion des Metabolismus von Rosuvastatin stehen. Da der Zusammenhang zwischen

Exposition und Substanzaktivität unklar ist, ist eine Überwachung auf das Therapieansprechen (z.B.

Testung der Blutcholesterinwerte) zu empfehlen.

Eine gleichzeitige Anwendung von Eslicarbazepinacetat 1.200 mg einmal täglich und Warfarin, zeigteeine geringe (23 %) aber statistisch signifikante Verringerung der S-Warfarin Exposition. Es gab keine

Wirkung auf die Pharmakokinetik von R-Warfarin oder auf die Gerinnung. Aufgrundinterindividueller Variabilität der Wechselwirkungen sollte in den ersten Wochen nach Beginn oder

Beendigung der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin und Eslicarbazepin besondere

Aufmerksamkeit auf die INR Bestimmung gerichtet werden.

Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte keinen Effekt von Eslicarbazepiacetat 1.200 mg einmaltäglich auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Dies deutet darauf hin, dass Eslicarbazepinacetat keinen

Einfluss auf den P-Glycoprotein-Transporter hat.

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit von Eslicarbazepin zu trizyklischen Antidepressiva ist eine

Wechselwirkung zwischen Eslicarbazepinacetat und MAO-Hemmern theoretisch möglich.

Es konnte gezeigt werden, dass bei Neugeborenen von Frauen mit Epilepsie, die eine antiepileptische

Behandlung erhalten, die Prävalenz von Fehlbildungen zwei bis dreimal höher ist als diedurchschnittliche Rate von 3 % in der Gesamtbevölkerung. Besonders häufig wird über Lippenspalten,kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte berichtet. Alle Frauenim gebärfähigen Alter,die eine antiepileptische Behandlung erhalten, insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planenoder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die potenziellen Risken für den Fötus beratenwerden, welche sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Behandlungverursacht werden. Ein plötzliches Absetzen der Therapie mit Antiepileptika sollte vermieden werden,da dies zu Krampfanfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene

Kind haben könnten.

Zur Behandlung der Epilepsie in der Schwangerschaft wird, wann immer möglich, die Monotherapiebevorzugt, da eine Therapie mit mehreren Antiepileptika mit einem höheren Risiko für angeborene

Fehlbildungen verbunden sein könnte als eine Monotherapie, abhängig vom jeweiligen

Antiepileptikum..

Bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, wurdenneurologische Entwicklungsstörungen beobachtet. Für Eslicarbazepinacetat liegen keine Daten zudiesem Risiko vor.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat wirksamverhüten. Eslicarbazepinacetat beeinträchtigt die Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Deshalb solltewährend der Anwendung von Zebinix und bis zum Ende des laufenden Menstruationszyklus nach der

Beendigung der Behandlung eine andere wirksame und sichere Verhütungsmethode angewendetwerden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Anwendung anderer wirksamer

Verhütungsmethoden beraten werden. Es sollte mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z.B.ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden einschließlich einer

Barrieremethode angewendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall dieindividuellen Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Eslicarbazepinacetat bei schwangeren Frauenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Fertilität,

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Menschen (einschließlich schwerer angeborener Fehlbildungen,neurologischer Entwicklungsstörungen und anderer reproduktionstoxischer Wirkungen) ist nichtbekannt.

Eslicarbazepinacetat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der

Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen das

Risiko.

Falls Frauen während der Anwendung von Eslicarbazepinacetat schwanger werden oder eine

Schwangerschaft planen, sollte die Anwendung von Zebinix gründlich überdacht werden. Es solltennur minimal wirksame Dosen angewendet werden, und zumindest während der ersten drei Monate der

Schwangerschaft ist, wenn irgend möglich, eine Monotherapie vorzuziehen. Patienten sollten über die

Möglichkeit eines erhöhten Fehlbildungsrisikos beraten werden und auf die Möglichkeitvorgeburtlicher Untersuchungen hingewiesen werden.

Antiepileptika können zu einem Folsäuremangel beitragen, der wiederum fötale Fehlbildungenverursachen kann. Eine Folsäuresubstitution wird daher vor und während der Schwangerschaftempfohlen. Da die Wirksamkeit der Folsäuresubstitution nicht erwiesen ist, kann eine gezieltevorgeburtliche Diagnose auch solchen Frauen empfohlen werden, die mit Folsäure substituiert werden.

Bei Neugeborenen wurden durch Antiepileptika verursachte Blutgerinnungsstörungen beobachtet. Zur

Sicherheit sollte als präventive Maßnahme Vitamin K1 während der letzten Wochen der

Schwangerschaft an die Schwangere und anschließend an das Neugeborene verabreicht werden.

Es ist nicht bekannt ob Eslicarbazepinacetat/Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Tierexperimentelle Studien zeigten einen Übertritt von Eslicarbazepin in die Muttermilch. Ein Risikofür das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während der

Behandlung mit Eslicarbazepinacetat abgebrochen werden.

Zu den Auswirkungen von Eslicarbazepinacetat auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Datenvor. Tierexperimentelle Studien haben nach der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat eine

Beeinträchtigung der Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Zebinix hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Einige Patienten können unter Schwindel, Schläfrigkeit oder Sehstörungenleiden, vor allem zu Behandlungsbeginn. Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, dassihre körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten, die zum Bedienen von Maschinen oder zum Führeneines Fahrzeugs nötig sind, beeinträchtig sein können. Es sollte diesen Patienten empfohlen werden,auf das Bedienen von Maschinen und das Führen eines Fahrzeugs zu verzichten, bis festgestellt ist,dass ihre Fähigkeiten solche Tätigkeiten auszuführen nicht beeinflusst werden.

In klinischen Studien (Begleittherapie und Monotherapie) wurden 2.434 Patienten mit partiellenepileptischen Anfällen mit Eslicarbazepinacetat behandelt (1.983 Erwachsene und 451 Kinder und

Jugendliche) und bei 51 % dieser Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die Nebenwirkungen waren gewöhnlich von leichter bis mäßiger Stärke und traten vorwiegendwährend der ersten Wochen der Behandlung mit Eslicarbazepinacetat auf.

Die für Zebinix beobachteten Risiken sind hauptsächlich dosisabhängige Nebenwirkungen, die auf dietherapeutische Klasse zurückzuführen sind. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in placebo-kontrollierten Begleittherapie-Studien mit erwachsenen Epilepsie-Patienten und in einer aktivkontrollierten Monotherapie-Studie zum Vergleich von Eslicarbazepinacetat mit Carbamazepin mitkontrollierter Freisetzung berichtet wurden, waren Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und

Übelkeit. Die Mehrheit der Nebenwirkungen zeigten sich bei weniger als 3 % der Patienten, in beiden

Behandlungsgruppen.

Nach der Markteinfühung sind im Zusammenhang mit der Zebinix-Behandlung Erfahrungen mitschweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCARSs), einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS)/toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilieund systemischen Symptomen (DRESS), berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Nachfolgend sind die in klinischen Studien sowie im Rahmen der Überwachung nach dem

Inverkehrbringen im Zusammenhang mit Eslicarbazepinacetat aufgetretenen Nebenwirkungentabellarisch aufgeführt.

Für die Klassifikation von Nebenwirkungen wurde folgende Konvention verwendet: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Kategorie werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: In klinischen Studien und im Rahmen der Überwachung nach dem Inverkehrbringen im

Zusammenhang mit Zebinix während der Behandlung aufgetretene Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt

Erkrankungen des Anämie Thrombo-

Blutes und des zytopenie,

Lymphsystems Leukozytopenie

Erkrankungen des Überempfindlichkeit

Immunsystems

Endokrine Schilddrüsenunter-

Erkrankungen funktion

Stoffwechsel- und Hyponatriämie, Elektolytungleich- Syndrom der

Ernährungs- verminderter gewicht, inadäquatenstörungen Appetit Dehydrierung, ADH-Sekretion

Hypochlorämie mit Anzeichenund Symptomenwie Lethargie,

Übelkeit

Schwindel,

Abnahme der

Serum (Blut)-

Osmolalität,

Erbrechen,

Kopfschmerzen,

Verwirrtheitszustände und andereneurologische

Anzeichen und

Psychiatrische Schlaflosigkeit Psychose, Apathie,

Erkrankungen Depression,

Nervosität, Erregung,

Reizbarkeit,

Aufmerksamkeits-defizit-/

Hyperaktivitäts -

Syndrom,

Verwirrtheits-zustand,

Stimmungs-schwankungen,

Weinen,psychomotorische

Hemmung, Angst

Erkrankungen des Schwindel, Kopfschmerzen, Abnorme

Nervensystems Schläfrigkeit Aufmerksamkeit Koordination,s-störung, Gedächtnisstörung,

Tremor, Ataxie, Amnesie, Schlafsucht,

Gleichgewichts- Sedierung, Aphasie,störungen Dysästhesie,

Dystonie, Lethargie,

Geruchstäuschung,zerebellares Syndrom,

Konvulsion, periphere

Neuropathie,

Nystagmus,

Sprachstörung,

Dysarthrie,brennendes Gefühl,

Parästhesien, Migräne

Augenerkrankungen Doppeltsehen, Sehstörung,verschwommene Oszillopsie,

Sicht binokulare

Augenbeweglich-keitsstörung, okulare

Hyperämie

Erkrankungen des Schwindel Hörschwäche,

Ohrs und des Tinnitus

Labyrinths

Herzerkrankungen Palpitationen,

Gefäßerkrankungen Hypertonie(einschließlich einerhypertensiven Krise),

Hypotonie,orthostatische

Hypotonie, Flush,peripheres

Kältegefühl

Erkrankungen der Nasenbluten,

Atemwege, des Brustschmerzen

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit, Verstopfung, Pankreatitis

Gastrointestinal- Erbrechen, dyspepsie, Gastritis,trakts Durchfall Bauchschmerzen,trockener Mund,

Unwohlsein im

Bauchbereich,

Blähungen,

Zahnfleischentzün-dung, Teerstuhl,

Zahnschmerzen

Leber- und Lebererkrankung

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Hautausschlag Alopezie, trockene Toxische

Haut und des Haut, übermäßiges epidermale

Unterhautzell- Schwitzen, Erythem, Nekrolyse,gewebes Hauterkrankung, Stevens-Johnson-

Juckreiz, allergische Syndrom,

Dermatitis Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie undsystemischen

Symptomen(DRESS),

Angioödem,

Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Muskelschmerzen,

Bindegewebs- und Knochenstoffwechsel

Knochen- störung,erkrankungen Muskelschwäche,

Schmerzen in den

Extremitäten

Erkrankungen der Harnwegsinfektion

Nieren und Harnwege

Allgemeine Müdigkeit, Unwohlsein,

Erkrankungen und Störungen der Schüttelfrost,

Beschwerden am Gangart, periphere Ödeme

Verabreichungsort Asthenie

Untersuchungen Gewichts- Blutdruck erniedrigt,zunahme Gewichtsverlust,

Blutdruck erhöht,

Natrium im Bluterniedrigt,erniedrigter

Chloridspiegel im

Blut, Osteocalcin-

Anstieg, Hämatokriterniedrigt,

Hämoglobinerniedrigt,

Leberenzyme erhöht

Verletzung, Arzneimitteltoxi-zität,

Vergiftung und durch Sturz, Brandwunden

Eingriffe bedingte

Komplikationen

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Carbamazepin und Eslicarbazepinacetat in placebo-kontrollierten

Studien behandelt wurden, wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet: Doppeltsehen (11,4 % dergleichzeitig mit Carbamazepin behandelten Patienten; 2,4 % der Patienten ohne gleichzeitige

Behandlung mit Carbamazepin), abnorme Koordination (6,7 % unter gleichzeitiger Behandlung mit

Carbamazepin; 2,7 % ohne gleichzeitige Behandlung mit Carbamazepin) und Schwindel (30,0 % untergleichzeitiger Behandlung mit Carbamazepin; 11,5 % ohne gleichzeitige Behandlung mit

Carbamazepin), siehe Abschnitt 4.5.

Die Anwendung von Eslicarbazepinacetat ist mit einer Zunahme im PR-Intervall assoziiert. Mit einer

Verlängerung des PR-Intervalls verbundene Nebenwirkungen (z.B. AV Block, Synkope, Bradykardie)können auftreten.

Seltene unerwünschte Wirkungen wie Myelosuppression, anaphylaktische Reaktionen, systemischer

Lupus erythematosus oder schwere Herzrhythmusstörungen bei Anwendung von Eslicarbazepinacetattraten nicht auf während placebo-kontrollierter Studien des Epilepsieprogramms. Allerdings wurdensie für Oxcarbazepin beobachtet. Daher kann ihr Auftreten auch bei einer Behandlung mit

Eslicarbazepinacetat nicht ausgeschlossen werden.

Es gibt Berichte von verminderter Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei

Patienten unter Langzeittherapie mit den strukturell verwandten Antiepileptika Carbamazepin und

Der Mechanismus, durch den der Knochenstoffwechsel beeinträchtigt wird, wurde nicht identifiziert.

In placebokontrollierten Studien mit Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit partiellenepileptischen Anfällen (238 Patienten wurden mit Eslicarbazepinacetat und 189 mit Placebobehandelt) kam es bei 35,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten und 19 % der mit

Placebo behandelten Patienten zu Nebenwirkungen. Die in der mit Eslicarbazepinacetat behandelten

Gruppe am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren Diplopie (5,0 %), Schläfrigkeit (8,0 %)und Erbrechen (4,6 %).

Das Nebenwirkungsprofil von Eslicarbazepinacetat ist im Allgemeinen über die Altersgruppen hinwegvergleichbar. In der Gruppe der 6- bis 11-Jährigen waren die häufigsten, bei mehr als zwei der mit

Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten beobachteten Nebenwirkungen Diplopie (9,5 %),

Schläfrigkeit (7,4 %), Schwindel (6,3 %), Konvulsion (6,3 %) und Übelkeit (3,2 %); in der Gruppe der12- bis 18-Jährigen waren dies Schläfrigkeit (7,4 %), Erbrechen (4,2 %), Diplopie (3,2 %) und

Müdigkeit (3,2 %). Die Sicherheit von Zebinix bei Kindern im Alter von 6 Jahren und darunter istbisher noch nicht erwiesen.

Das Sicherheitsprofil von Eslicarbazepinacetat war im Allgemeinen zwischen erwachsenen Patientenund Kindern und Jugendlichen vergleichbar; einzige Ausnahmen waren Agitiertheit (häufig, 1,3 %)und Bauchschmerzen (häufig, 2,1 %), die bei Kindern häufiger waren als bei Erwachsenen.

Schwindel, Schläfrigkeit, Drehschwindel, Asthenie, Gangstörungen, Tremor, Ataxie,

Gleichgewichtsstörungen, verschwommenes Sehen, Durchfall, Hautausschlag und Hyponatriämiewaren bei Kindern weniger häufig als bei Erwachsenen. Allergische Dermatitis (gelegentlich, 0,8 %)wurde nur bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Die Langzeitsicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen, die in offenen Verlängerungen der Phase-

III-Studie gewonnen wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels undergaben keine neuen bedenklichen Erkenntnisse.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei den nach einer Überdosierung mit Eslicarbazepinacetat zu beobachtenden Symptomen handelt essich in erster Linie um Symptome des Zentralnervensystems (z. B. Krampfanfälle aller Art, Statusepilepticus) und Störungen der Herzfunktion (z. B. Herzrhythmusstörungen). Es ist kein spezielles

Antidot bekannt. Eine symptomatische und begleitende Behandlung ist entsprechend anzuwenden.

Metaboliten des Eslicarbazepinacetats können effektiv durch Hämodialyse entfernt werden, falls diesnotwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, Carboxamid-Derivate, ATC-Code: N03AF04

Der genaue Wirkmechanismus von Eslicarbazepinacetat ist nicht bekannt. Allerdings zeigen in vitroelektrophysiologische Studien, dass Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten den inaktiven Zustandder spannungsgesteuerten Natriumkanäle stabilisiert, deren Rückführung in den aktiven Zustandunterbindet und dadurch das wiederholte neuronale Auslösen verhindert.

In nicht klinischen Modellen zur Vorhersage der krampflösenden Wirkung beim Menschenverhinderte Eslicarbazepinacetat und seine Metaboliten die Entstehung von Krämpfen. Beim

Menschen beruht die pharmakologische Aktivität von Eslicarbazepinacetat vor allem auf dem aktiven

Metaboliten Eslicarbazepin.

Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie wurde gezeigt in vier doppelblinden,placebo-kontrollierten Phase-III Studien mit 1.703 randomisierten erwachsenen Patienten mitpartieller refraktärer Epilepsie, die mit ein bis drei antiepileptischen Arzneimitteln gleichzeitigbehandelt wurden. In diesen Studien waren Oxacarbazepin und Felbamat als zusätzliche Arzneimittelnicht erlaubt. Eslicarbazepinacetat wurde mit Dosen von 400 mg (nur in -301 und 302 Studien),800 mg und 1.200 mg einmal täglich getestet. Eslicarbazepinacetat 800 mg einmal täglich und1.200 mg einmal täglich waren signifikant wirksamer als Placebo in der Verringerung der

Krampfhäufigkeit über einen Zeitraum von 12 Wochen.

Der Anteil der Studienteilnehmern in der Phase III Studien mit einer Verringerung ≥ 50 % (1581analysiert) der Anfallshäufigkeit betrug 19,3 % für Placebo, 20,8 % für Eslicarbazepinacetat 400 mg,30,5 % für Eslicarbazepinacetat 800 mg und 35,3 % für Eslicarbazepinacetat 1.200 mg täglich.

Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Monotherapie wurde in einer doppelblinden, aktivkontrollierten (Carbamazepin mit kontrollierter Freisetzung, Carbamazepin CR) Studie mit 815randomisierten erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten partiellen epileptischen Anfällengezeigt. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 800 mg, 1.200 mg und 1.600 mg einmaltäglich geprüft. Die Dosierungen der aktiven Vergleichssubstanz, Carbamazepin CR, betrugen200 mg, 400 mg und 600 mg zweimal täglich. Alle Patienten erhielten randomisiert die niedrigste

Dosierungsstufe und nur bei Auftreten eines epileptischen Anfalls wurde die Dosis auf dienächsthöhere Dosis gesteigert. Von den 815 randomisierten Patienten wurden 401 mit

Eslicarbazepinacetat einmal täglich behandelt (bei 271 Patienten [67,6 %] blieb die Dosis bei 800 mg,70 Patienten [17,5 %] erhielten eine Dosis von 1.200 mg und 60 Patienten [15,0 %] wurden mit1.600 mg behandelt). In der primären Wirksamkeitsanalyse, in der Drop-outs als Non-Respondereingestuft wurden, wurden 71,1 % der Studienteilnehmer in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe und75,6 % in der Carbamazepin CR-Gruppe während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums alsanfallsfrei eingestuft (durchschnittliche Risikodifferenz -4,28 %, 95%-Konfidenzintervall: [-10,30;1,74]). Der während des 26-wöchigen Beurteilungszeitraums beobachtete Behandlungseffekt blieb bei64,7 % der mit Eslicarbazepinacetat behandelten Studienteilnehmer und bei 70,3 % der mit

Carbamazepin CR behandelten Studienteilnehmer, die als anfallsfrei eingestuft wurden, über eine

Behandlungsdauer von einem Jahr bestehen (durchschnittliche Risikodifferenz -5,46 %, 95%-

Konfidenzintervall: [-11,88; 0,97]). In der Analyse des Therapieversagens (Anfallsrisiko) auf

Grundlage der Ereigniszeitanalyse (Kaplan-Meier-Analyse und Cox-Regression) betrugen die Kaplan-

Meier-Schätzer des Anfallsrisikos am Ende des Beurteilungszeitraums 0,06 für Carbamazepin und0,12 für Eslicarbazepinacetat mit einem zusätzlichen Risikoanstieg nach einem Jahr auf 0,11 für

Carbamazepin und 0,19 für Eslicarbazepinacetat (p=0,0002).

Nach einem Jahr betrug die Wahrscheinlichkeit eines Studienabbruchs der Teilnehmer wegen

Nebenwirkungen oder fehlender Wirksamkeit 0,26 für Eslicarbazepinacetat und 0,21 für

Carbamazepin CR.

Die Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Umstellung auf Monotherapie wurde in zweidoppelblinden, randomisierten kontrollierten Studien mit 365 erwachsenen Patienten mit partiellenepileptischen Anfällen untersucht. Eslicarbazepinacetat wurde in Dosierungen von 1.200 mg und1.600 mg einmal täglich geprüft. Die Anfallsfreiheitsraten während der gesamten 10-wöchigen

Monotherapiedauer betrugen 7,6 % (1.600 mg) und 8,3 % (1.200 mg) in der einen Studie bzw. 10,0 %(1.600 mg) und 7,4 % (1.200 mg) in der anderen Studie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei älteren Patienten mitpartiellen epileptischen Anfällen wurden in einer unkontrollierten Studie mit einer Dauer von26 Wochen an 72 älteren Patienten (ab 65 Jahren) untersucht. Die Daten zeigen, dass die Inzidenz von

Nebenwirkungen in dieser Population (65,3 %) mit der entsprechenden Inzidenz in der

Allgemeinpopulation der in die doppelblinden Epilepsiestudien eingeschlossenen Patienten (66,8 %)vergleichbar ist. Die häufigsten Einzelnebenwirkungen waren Schwindel (12,5 % der

Studienteilnehmer), Schläfrigkeit (9,7 %), Müdigkeit, Konvulsion und Hyponatriämie (jeweils 8,3 %),

Nasopharyngitis (6,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (5,6 %). Insgesamt 50 der 72

Patienten, welche die Studie begonnen hatten, führten die 26-wöchige Behandlungsphase zu Ende,was einer Retentionsrate von 69,4 % entspricht (Angaben zur Anwendung bei älteren Patienten siehe

Abschnitt 4.2). Zur Anwendung der Monotherapie bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Datenvor. Nur wenige Studienteilnehmer (N=27) über 65 Jahre wurden in der Monotherapiestudie mit

Eslicarbazepinacetat behandelt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eslicarbazepinacetat als Begleittherapie bei Kindern und

Jugendlichen mit partiellen epileptischen Anfällen wurden in einer Phase-II-Studie bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren (N=123) und in einer Phase-III-Studie bei Kindern und

Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren (N=304) untersucht. Beide Studien waren doppelblind undplacebokontrolliert mit einer Erhaltungstherapiedauer von 8 Wochen (Studie 208) bzw. 12 Wochen(Studie 305). Studie 208 umfasste zwei zusätzliche anschließende offene Langzeitverlängerungen(1 Jahr in Teil II und 2 Jahre in Teil III) und Studie 305 umfasste vier anschließende offene

Langzeitverlängerungen (1 Jahr in Teil II, III und IV und 2 Jahre in Teil V). Eslicarbazepinacetatwurde in Dosierungen von 20 und 30 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 1.200 mg/Tag geprüft.

Die Zieldosis betrug 30 mg/kg/Tag in Studie 208 und 20 mg/kg/Tag in Studie 305. Die Dosen konntenje nach Verträglichkeit und Ansprechen auf die Behandlung angepasst werden.

Im Doppelblindzeitraum der Phase-II-Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit ein sekundäres

Studienziel. Die nach der Methode der kleinsten Quadrate (least squares, LS) berechnete mittlere

Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit von Baseline bis zur Erhaltungsphase war unter

Eslicarbazepinacetat (-34,8 %) signifikant (p<0,001) höher als unter Placebo (-13,8 %). 42 Patienten(50,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu 10 Patienten (25,0 %) in der

Placebogruppe wurden als Responder (≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit)eingestuft; der Unterschied war signifikant (p=0,009).

Im Doppelblindzeitraum der Phase-III-Studie unterschied sich die nach der LS-Methode berechnetemittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter Eslicarbazepinacetat (-18,1 %gegenüber Baseline) zwar von der unter Placebo (-8,6 % gegenüber Baseline), doch war der

Unterschied statistisch nicht signifikant (p=0,2490). 41 Patienten (30,6 %) in der Eslicarbazepinacetat-

Gruppe im Vergleich zu 40 Patienten (31,0 %) in der Placebogruppe wurden als Responder(≥ 50 %ige Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit) eingestuft; der Unterschied war nichtsignifikant (p=0,9017). Post hoc wurden für die Phase-III-Studie Subgruppenanalysen nach

Altersstrata und Patienten über 6 Jahren sowie nach der Dosis durchgeführt. Bei den Kindern über6 Jahren wurden 36 Patienten (35,0 %) in der Eslicarbazepinacetat-Gruppe im Vergleich zu29 Patienten (30,2 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft (p = 0,4759); zudem war dienach der LS-Methode berechnete mittlere Reduktion der standardisierten Anfallshäufigkeit unter

Eslicarbazepinacetat höher als unter Placebo (-24,4 % gegenüber -10,5 %); der Unterschied von13,9 % war allerdings statistisch nicht signifikant (p = 0,1040). Insgesamt 39 % der Patienten in

Studie 305 wurden bis zur höchstmöglichen Dosis (30 mg/kg/Tag) auftitriert. Bei diesen wurden,wenn die Patienten im Alter von 6 Jahren und jünger nicht berücksichtigt wurden, 14 (48,3 %) in der

Eslicarbazepinacetat-Gruppe bzw. 11 (30,6 %) in der Placebogruppe als Responder eingestuft(p = 0,1514). Die Belastbarkeit dieser nachträglich durchgeführten Subgruppenanalysen ist zwarbegrenzt; dennoch lassen die Daten auf eine alters- und dosisabhängige Zunahme der Effektgrößeschließen.

In der anschließenden einjährigen offenen Verlängerung (Teil II) der Phase-III-Studie (ITT-Set

N = 225) betrug die Gesamt-Responderrate 46,7 % (mit einem stetigen Anstieg von 44,9 % [Woche 1-4] auf 57,5 % [Woche > 40]). Die mediane standardisierte Gesamtanfallshäufigkeit betrug 6,1(Rückgang von 7,0 [Woche 1-4] auf 4,0 [Woche > 40], was einer medianen relativen Änderunggegenüber dem Baseline-Zeitraum von -46,7 % entspricht). Die mediane relative Änderung fiel in der

Gruppe, die vorher Placebo erhalten hatte, größer aus (-51,4 %) als in der Gruppe, die vorher ESLerhalten hatte (-40,4 %). Der Anteil der Patienten mit einer Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %)gegenüber dem Baseline-Zeitraum lag bei 14,2 %.

In den anschließenden drei offenen Verlängerungen (ITT-Set N = 148) betrug die Gesamt-

Responderrate 26,6 % im Vergleich zu Baseline-Teil III-V (das heißt die letzten 4 Wochen von

Teil II). Die mediane standardisierte Gesamtanfallshäufigkeit lag bei 2,4 (was einer medianenrelativen Änderung gegenüber Baseline-Teil III-V von -22,9 % entspricht). Der mediane relative

Gesamtrückgang in Teil I fiel bei Patienten, die mit ESL behandelt wurden, stärker aus (-25,8 %) alsbei Patienten, die Placebo erhielten (-16,4 %). Der Gesamtanteil von Patienten mit einer

Verschlechterung (Anstieg von ≥ 25 %) gegenüber Baseline-Teil III-V betrug 25,7 %.

Von den 183 Patienten, die Teil I und II der Studie abgeschlossen hatten, wurden 152 Patienten in

Teil III eingeschlossen. Von diesen hatten 65 Patienten während des Doppelblindteils der Studie ESLerhalten und 87 Patienten hatten Placebo erhalten. 14 Patienten (9,2 %) setzten die offene Behandlungmit ESL bis zum Ende von Teil V fort. Der häufigste Grund für ein Ausscheiden zu irgendeinem

Zeitpunkt während der Studie war die Anforderung des Sponsors (30 Patienten in Teil III [19,7 % der

Patienten, die in Teil III aufgenommen worden waren], 9 in Teil IV [9,6 % der Patienten, die in

Teil IV aufgenommen worden waren] und 43 in Teil V [64,2 % der Patienten, die in Teil Vaufgenommen worden waren]).

Unter Berücksichtigung der Einschränkungen offener, nicht-kontrollierter Daten blieb das

Langzeitansprechen auf Eslicarbazepinacetat in den offenen Teilen der Studie insgesamt bestehen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zebinix eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der Epilepsie mit partiellen Anfällen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Eslicarbazepinacetat wird weitgehend in Eslicarbazepin umgewandelt. Die Plasmaspiegel von

Eslicarbazepinacetat bleiben normalerweise unter der Quantifizierungsgrenze nach oraler Anwendung.

Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (tmax) erreicht. Die Bioäquivalenzkann als hoch angenommen werden, da die Menge an Metaboliten, die im Urin wiedergefundenwurden, mehr als 90 % der Eslicarbazepinacetatdosis entsprach.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Eslicarbazepin ist bei oraler Gabe der zerstoßenen, mit

Apfelmus vermischten und mit Wasser eingenommenen Tablette vergleichbar mit der Einnahme der

Tablette als Ganzes.

Die Bindung von Eslicarbazepin an Plasmaproteine ist relativ niedrig (<40 %) und unabhängig vonder Konzentration. In vitro Studien haben gezeigt, dass die Plasmaproteinbindung nicht in relevanter

Weise durch die Anwesenheit von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamidbeeinflusst wurde. Die Bindung von Warfarin, Diazepam, Digoxin, Phenytoin und Tolbutamid wurdenicht signifikant beeinflusst durch die Anwesenheit von Eslicarbazepin.

Eslicarbazepinacetat wird schnell und weitestgehend in seinen aktiven Hauptmetaboliten

Eslicarbazepin durch hydrolytische First-Pass-Metabolisierung biotransformiert. Die Steady-State-

Plasmakonzentrationen wurden 4 bis 5 Tage nach Einnahme bei einmal täglicher Dosierung erreicht.

Dies entspricht einer Halbwertszeit im Bereich von 20-24 Stunden. In Studien mit gesunden

Probanden und erwachsenen Epilepsiepatienten betrug die beobachtete Halbwertszeit von

Eslicarbazepin 10 - 20 Stunden beziehungsweise 13-20 Stunden. Seltenere Metaboliten im Plasmasind die aktiven Stoffwechselprodukte R-Licarbazepin und Oxcarbazepin, sowie die

Glucuronsäurekonjugate von Eslicarbazepinacetat, Eslicarbazepin, R-Licarbazepin und Oxcarbazepin.

Eslicarbazepinacetat beeinflusst nicht den eigenen Metabolismus oder die Clearance.

Eslicarbazepin ist ein schwacher Induktor für CYP3A4 und wirkt inhibierend auf CYP2C19 (wie in

Abschnitt 4.5 dargelegt).

In Studien mit Eslicarbazepin in frischen menschlichen Hepatozyten wurde eine leichte Induktion von

UGT1A1 vermittelter Glucuronidierung beobachtet.

Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden aus dem systemischen Kreislauf in derunveränderten Form und Glucuronidkonjugatform hauptsächlich renal ausgeschieden. Insgesamtmachen Eslicarbazepin und sein Glucuronid mehr als 90 % der im Urin ausgeschiedenen

Gesamtmetaboliten aus, wobei ungefähr zwei Drittel in der unveränderten Form und ein Drittel als

Glucuronidkonjugat vorliegen.

Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat ist linear und proportional zur Dosis in Bereich von400-1.200 mg bei gesunden Probanden und Patienten.

Das pharmakokinetische Profil von Eslicarbazepinacetat ist unverändert bei älteren Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance >60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Die Metaboliten von Eslicarbazepinacetat werden aus dem systemischen Kreislauf hauptsächlich renalausgeschieden. Eine Studie an erwachsenen Patienten mit leichter bis schwerer

Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Clearance von der Nierenfunktion abhängig ist. Während der

Behandlung mit Zebinix wird eine Dosisanpassung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über6 Jahren mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min (siehe Abschnitt 4.2) empfohlen.

Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird die Anwendung von Eslicarbazepinacetat nichtempfohlen. In dieser Altersgruppe ist die intrinsische Aktivität des Eliminationsprozesses noch nichtausgereift.

Eine Hämodialyse entfernt Metaboliten von Eslicarbazepinacetat aus dem Plasma.

Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Eslicarbazepinacetat wurden bei gesunden

Probanden und Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung nach mehreren oralen Dosenuntersucht. Eine mäßige Leberfunktionsstörung beeinflusst die Pharmakokinetik von

Eslicarbazepinacetat nicht. Bei Patienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung wirdkeine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Eslicarbazepinacetat wurde bei Patienten mit einer schweren

Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Studien mit gesunden Probanden und Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von

Eslicarbazepinacetat nicht durch das Geschlecht beeinflusst wird.

Wie bei Erwachsenen wird Eslicarbazepinacetat weitestgehend in Eslicarbazepin biotransformiert. Die

Plasmaspiegel von Eslicarbazepinacetat bleiben nach oraler Gabe in der Regel unterhalb der

Bestimmungsgrenze. Die Cmax von Eslicarbazepin wird 2 bis 3 Stunden nach Einnahme (tmax) erreicht.

Es wurde gezeigt, dass sich das Körpergewicht auf Verteilungsvolumen und Clearance auswirkt.

Ferner konnte ein gewichtsunabhängiger Einfluss des Alters auf die Eslicarbazepinacetat-Clearanceinsbesondere in der jüngsten Altersgruppe (2-6 Jahre) nicht ausgeschlossen werden.

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass in der Subgruppe von Kindern im

Alter von 2 bis 6 Jahren Dosierungen von 27,5 mg/kg/Tag bzw. 40 mg/kg/Tag erforderlich sind, um

Expositionen zu erreichen, die bei Kindern über 6 Jahren therapeutischen Dosierungen von 20 bzw.30 mg/kg/Tag entsprechen.

Populationspharmakokinetische Analysen weisen darauf hin, dass zwischen Kindern über 6 Jahrenunter 20 bzw. 30 mg/kg/Tag und Erwachsenen unter 800 bzw. 1.200 mg Eslicarbazepinacetat einmaltäglich vergleichbare Eslicarbazepin-Expositionen zu beobachten sind (siehe Abschnitt 4.2).

Die in Tierversuchen beobachteten unerwünschten Wirkungen traten bei einer

Eslicarbazepinexposition auf, die deutlich niedriger war als die klinische Exposition (Eslicarbazepinist der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit von Eslicarbazepinacetat). Daher wurden aus den

Expositionsdaten der Tiermodelle keine Sicherheitsabstände abgeleitet.

Eine Nierentoxizität wurde in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei der Ratte, nicht aber in

Studien an Mäusen oder Hunden beobachtet. Dieser Befund ist konsistent mit einer Steigerung derspontanen chronisch progressiven Nephropathie in dieser Tierart.

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Mäusen und Ratten wurde eine zentrilobuläre

Hypertrophie der Leber und in der Karzinogenitätsstudie bei Mäusen eine erhöhte Inzidenz von

Lebertumoren beobachtet. Diese Ergebnisse sind konsistent mit einer Induktion der mikrosomalen

Leberenzyme, wobei dieser Effekt bei mit Eslicarbazepinacetat behandelten Patienten nicht beobachtetwurde.

In Studien mit wiederholter Verabreichung an juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil dem beierwachsenen Tieren beobachteten vergleichbar. In der 10-Monats-Studie wurden bei weiblichen

Tieren in der Hochdosisgruppe bei Expositionen unterhalb der klinischen Eslicarbazepin-Expositionenbei Kindern Abnahmen des Knochenmineralgehalts, der Knochenfläche und/oder der

Knochenmineraldichte in den Lendenwirbelkörpern und/oder im Femur beobachtet.

Genotoxizitätsstudien mit Eslicarbazepinacetat ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken für den

Menschen.

Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei weiblichen Ratten beobachtet; in der Fertilitätsstudiebei Mäusen beobachtete Abnahmen der Zahl der Implantationen und lebenden Embryonen könnenauch auf Auswirkungen auf die weibliche Fertilität hinweisen, die Gelbkörperzahl wurde allerdingsnicht ausgewertet. Eslicarbazepinacetat war bei der Ratte und beim Kaninchen nicht teratogen,induzierte jedoch bei der Maus Skelettanomalien. Ossifikationsverzögerungen, verminderte

Fetengewichte, vermehrt auftretende minderschwere Skelett- und viszerale Anomalien wurden beimaternaltoxischen Dosierungen in Embryotoxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Kaninchenbeobachtet. Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung der F1-Generation wurde in Peri-/Postnatalstudien an Mäusen und Ratten beobachtet.

Povidon K 29/32

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium oder PVC/Aluminium Blisterpackungen in Faltschachteln mit 20, 30, 60 oder90 Tabletten verpackt und Bündelpackungen mit 180 (2 Packungen mit 90) tabletten..

HDPE Flaschen mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen in Faltschachteln mit 90

Tabletten verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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EU/1/09/514/012-020

EU/1/09/514/025-026

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21 April 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22 Januar 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.