Packungsbeilage ZAVESCA 100mg Kapseln

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

ATC Code: A16AX06

Die Gaucher-Krankheit ist eine erbliche Stoffwechselkrankheit, die auf einer Abbaustörung von

Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einembreitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt die Glukosylzeramidsynthase, die für denersten Schritt in der Synthese der meisten Glykolipide verantwortlich ist. Studien in vitro habengezeigt, dass die Glukosylzeramidsynthase durch Miglustat mit einer IC50 von 20-37 µM gehemmtwird. Außerdem wurde experimentell, in vitro, eine hemmende Wirkung auf eine nicht-lysosomale

Glukosylzeramidase gezeigt. Die hemmende Wirkung auf die Glukosylzeramidsynthase bildet die

Grundlage für eine Substratreduktionstherapie bei der Gaucher-Krankheit.

Die Zulassungsstudie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nichtunterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch intravenöse

Infusionen und Schwierigkeiten, einen venösen Zugang zu legen. 28 Patienten mit leichter bismittelschwerer Gaucher-Krankheit des Typs 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen

Studie teil und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich einedurchschnittliche Verringerung des Lebervolumens von 12,1 % und des Milzvolumens von 19,0 %. Eswurde eine durchschnittliche Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie einedurchschnittliche Zunahme der Blutplättchenzahl von 8,29 × 109/l beobachtet. 18 Patienten nahmen im

Anschluss an die Zulassungsstudie im Rahmen einer Verlängerungsstudie weiterhin Zavescaentsprechend dem Therapieprotokoll ein. Der klinische Nutzen wurde bei 13 Patienten nach 24 und36 Monaten beurteilt. Nach 3 Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Zavesca betrug diedurchschnittliche Verringerung der Leber- und Milzvolumina 17,5 % bzw. 29,6 %. Derdurchschnittliche Anstieg der Blutplättchenzahl betrug 22,2 × 109/l, der der Hämoglobinkonzentration0,95 g/dl.

In einer zweiten offenen, kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die mindestens 2 Jahre mit der

Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt worden waren, in drei Behandlungsgruppenrandomisiert. Eine Gruppe erhielt weiterhin Imiglucerase, eine weitere Gruppe erhielt zusätzlich

Zavesca und eine dritte Gruppe beendete die Imiglucerase -Therapie und wurde auf Zavescaumgestellt. Diese Studie wurde über eine randomisierte Vergleichsphase von 6 Monaten durchgeführt,an die sich eine 18-monatige Verlängerungsphase anschloss, in der alle Patienten ausschließlich mit

Zavesca behandelt wurden. In den ersten 6 Monaten blieben die Organvolumina von Leber und Milzsowie die Hämoglobinspiegel bei Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, unverändert.

Bei einigen Patienten wurde eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der

Chitotriosidase-Aktivität beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass unter Monotherapie mit Zavescamöglicherweise nicht bei allen Patienten eine gleich gute Kontrolle der Krankheitsaktivität aufrechterhalten bleibt. 29 Patienten traten in die Verlängerungsphase ein. Nach 18 und 24 Monaten unter

Monotherapie mit Zavesca (20 bzw. 6 Patienten) war die Stabilisierung der Erkrankung im Vergleichzu den Untersuchungsergebnissen, die nach 6 Monaten erhoben wurden, unverändert. Bei keinem

Patienten kam es nach der Umstellung auf Monotherapie mit Zavesca zu einer raschen

Verschlechterung der Gaucher-Krankheit des Typs 1.

In beiden oben genannten Studien wurde eine Gesamttagesdosis von 300 mg Zavesca, verteilt auf drei

Tagesgaben, verabreicht. An 18 Patienten wurde eine weitere Monotherapiestudie mit einer

Gesamttagesdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen eine geringere Wirksamkeit im

Vergleich zu einer Gesamttagesdosis von 300 mg.

In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-

Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT)behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauferfüllten. Die Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglichumgestellt. Das Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der

Behandlung unverändert. Bei 6 Patienten wurde die Behandlung mit Miglustat aufgrund potentieller

Krankheitsverschlechterung, wie im Studienprotokoll definiert, vorzeitig abgebrochen. Bei13 Patienten wurde die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen. Kleinemittlere Reduktionen des Hämoglobin-Wertes [-0,95 g/dl (95 % CI: -1,38, -0,53)] und der

Thrombozytenzahl [-44,1 x 109/l (95% CI: -57,6, -30,7)] wurden zwischen Behandlungsbeginn und

Studienende beobachtet. 21 Patienten beendeten die Behandlung mit Miglustat nach 24 Monaten. Bei18 dieser Patienten waren bei Studienbeginn Leber- und Milz-Volumen, Hämoglobin-Spiegel sowie

Thrombozytenzahl innerhalb der etablierten therapeutischen Ziele und bei 16 Patienten verblieben sieauch nach 24 Monaten innerhalb dieser therapeutischen Zielwerte.

Knochenmanifestationen bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurden in 3 offenen klinischen

Studien an Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit dreimal täglich 100 mg

Miglustat behandelt wurden (n = 72) untersucht. Eine gepoolte Analyse der Daten dieser nichtkontrollierten Studien zeigte bei 27 (57 %) und 28 (65 %) der Patienten, bei denen eine

Langzeitmessung der Knochendichte durchgeführt wurde, eine Zunahme des Z-Scores für die

Knochenmineralisationsdichte von Lendenwirbelsäule und Oberschenkelhals um mehr als0,1 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert. Während des Behandlungszeitraumes traten keine

Knochenkrisen, avaskuläre Nekrosen oder Frakturen auf.

Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, zwangsläufig progredient und schließlichtödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung desintrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurologischen Manifestationen werden als

Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.

Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zavesca wurden in einer prospektivenoffenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studiewurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen

Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einernicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahrelang mit Zavesca behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von66 Patienten, die außerhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Zavesca behandeltwurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Altervon 1 bis 43 Jahren. Die übliche Zavesca-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde beipädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.

Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei

Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Zavesca aufgehalten werdenkann.

Der Nutzen der Behandlung neurologischer Manifestationen bei Patienten mit Niemann-Pick-

Krankheit Typ C mit Zavesca sollte regelmäßig, z. B. alle 6 Monate, bewertet werden; über eine

Fortsetzung der Therapie sollte nach mindestens einem Jahr der Behandlung mit Zavesca entschiedenwerden (siehe Abschnitt 4.4).