ZALASTA 10mg schmelztabletten merkblatt medikamente

Zalasta 5 mg Schmelztabletten

Zalasta 7,5 mg Schmelztabletten

Zalasta 10 mg Schmelztabletten

Zalasta 15 mg Schmelztabletten

Zalasta 20 mg Schmelztabletten

Zalasta 5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 5 mg Olanzapin.

Zalasta 7,5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 7,5 mg Olanzapin.

Zalasta 10 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 10 mg Olanzapin.

Zalasta 15 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 15 mg Olanzapin.

Zalasta 20 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 20 mg Olanzapin.

Zalasta 5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 0,50 mg Aspartam.

Zalasta 7,5 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 0,75 mg Aspartam.

Zalasta 10 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 1,00 mg Aspartam.

Zalasta 15 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 1,50 mg Aspartam.

Zalasta 20 mg Schmelztabletten

Jede Schmelztablette enthält 2,00 mg Aspartam.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Schmelztablette

Zalasta 5 mg Schmelztabletten

Die Schmelztabletten sind, runde, leicht bikonvexe, gelb marmorierte Tabletten mit einzelnen Flecken.

Zalasta 7,5 mg Schmelztabletten

Die Schmelztabletten sind, runde, leicht bikonvexe, gelb marmorierte Tabletten mit einzelnen Flecken.

Zalasta 10 mg Schmelztabletten

Die Schmelztabletten sind, runde, leicht bikonvexe, gelb marmorierte Tabletten mit einzelnen Flecken.

Zalasta 15 mg Schmelztabletten

Die Schmelztabletten sind, runde, leicht bikonvexe, gelb marmorierte Tabletten mit einzelnen Flecken.

Zalasta 20 mg Schmelztabletten

Die Schmelztabletten sind, runde, leicht bikonvexe, gelb marmorierte Tabletten mit einzelnen Flecken.

Olanzapin ist für die Behandlung der Schizophrenie angezeigt.

Bei Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben, ist Olanzapin bei fortgesetzter

Behandlung zur Aufrechterhaltung der klinischen Besserung wirksam.

Olanzapin ist zur Behandlung von mäßig schweren bis schweren manischen Episoden angezeigt.

Bei Patienten, deren manische Episode auf eine Behandlung mit Olanzapin angesprochen hat, ist

Olanzapin zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolarer Störung angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis für Olanzapin beträgt 10 mg/Tag.

Manische Episoden: Die Anfangsdosis beträgt bei einer Monotherapie 15 mg, einmal täglich und10 mg einmal täglich bei einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag. Bei

Patienten, die Olanzapin zur Behandlung einer manischen Episode erhalten haben, sollte die

Behandlung zur Vorbeugung eines Rezidivs mit derselben Dosis fortgesetzt werden. Falls erneut einemanische, gemischte oder depressive Episode auftritt, sollte die Olanzapin- Behandlung fortgesetztwerden (Dosisoptimierung entsprechend den Erfordernissen) mit einer ergänzenden Therapie der

Stimmungssymptome, falls klinisch angezeigt.

Während der Behandlung einer Schizophrenie, einer manischen Episode und zur Phasenprophylaxebei bipolaren Störungen kann die Dosis anschließend innerhalb eines Bereichs von 5 - 20 mg/Tag aufder Grundlage des individuellen klinischen Zustands angepasst werden. Eine Erhöhung der Dosis überdie empfohlene Anfangsdosis hinaus sollte nur nach einer angemessenen erneuten klinischen

Beurteilung und im Allgemeinen in Abständen von nicht weniger als 24 Stunden erfolgen. Olanzapinkann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Resorption durch die Nahrungnicht beeinflusst wird. Bei einer Beendigung der Olanzapin Behandlung sollte eine schrittweise

Verminderung der Dosis in Betracht gezogen werden.

Zalasta Schmelztablette sollte in den Mund genommen werden. Sie wird sich schnell im Speichelauflösen, so dass sie leicht geschluckt werden kann. Das Herausnehmen der intakten Schmelztabletteaus dem Mund ist schwierig. Da die Schmelztablette zerbrechlich ist, sollte sie unmittelbar nach

Öffnen des Blisters eingenommen werden. Alternativ dazu kann sie unmittelbar vor der Einnahme ineinem Glas Wasser gelöst werden.

Olanzapin Schmelztabletten sind mit Olanzapin Filmtabletten - bei einer bzgl. Geschwindigkeit und

Menge vergleichbaren Resorption - bioäquivalent. Dosierung und Häufigkeit der Einnahme bleiben im

Vergleich zu Olanzapin Filmtabletten unverändert. Olanzapin Schmelztabletten können als Alternativezu Olanzapin Filmtabletten angewendet werden.

Eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg/Tag) wird üblicherweise nicht notwendig sein, sollte jedoch beiüber 65-jährigen, wenn klinische Gründe dafür sprechen, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt4.4).

Nieren- und/oder Leberinsuffizienz

Bei diesen Patienten sollte eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg) in Betracht gezogen werden. In

Fällen von mittelgradiger Leberinsuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh Klasse A oder B) sollte die

Anfangsdosis 5 mg betragen und nur mit Vorsicht erhöht werden.

Raucher

Anfangsdosis und Dosierungsbereich müssen üblicherweise bei Nichtrauchern im Vergleich zu

Rauchern nicht verändert werden. Die Olanzapin-Metabolisierung kann durch Rauchen beschleunigtwerden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen und eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis könnte,wenn nötig, in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Liegt mehr als ein Faktor vor, der den Metabolismus verlangsamen kann (weibliches Geschlecht,höheres Alter, Nichtraucher), muss überlegt werden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zubeginnen. Eine Dosiserhöhung muss, falls erforderlich, bei diesen Patienten vorsichtig durchgeführtwerden.

(Siehe Abschnitte 4.5 und 5.2)

Olanzapin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des

Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Bei jugendlichen Patientenwurde in Kurzzeitstudien ein größeres Ausmaß von Gewichtszunahme, Lipid- und

Prolaktinveränderungen berichtet als in Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8,5.1 und 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile. Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochendauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten daher währenddieser Zeit engmaschig überwacht werden.

Demenz assoziierte Psychosen und/oder Verhaltensstörungen

Olanzapin wird für die Anwendung bei Patienten mit Demenz-assoziierten Psychosen und/oder

Verhaltensstörungen nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären

Zwischenfalls erhöht sind. In Placebo-kontrollierten Studien (über 6-12 Wochen) bei älteren Patienten(Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenzkam es bei mit Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten zueiner Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-fache (3,5 % bzw. 1,5 %). Die höhere

Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis 4,4 mg)oder der Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit in dieser

Patientengruppe können Alter > 65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und Dehydrierung,

Erkrankungen der Lunge (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder die gleichzeitige

Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Inzidenz für

Todesfälle unabhängig von diesen Risikofaktoren höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.

In denselben klinischen Prüfungen wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B.

Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken), einschließlich solcher mit tödlichem Verlauf,berichtet. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten traten zerebrovaskuläre Ereignisse 3-mal häufigerauf als bei mit Placebo behandelten Patienten (1,3 % bzw. 0,4 %). Bei allen mit Olanzapin oder

Placebo behandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären Ereignis kam, bestandenbereits vor der Behandlung Risikofaktoren. Als Risikofaktoren für ein zerebrovaskuläres Ereignis im

Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter > 75 Jahre und eine Demenzvaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Die Wirksamkeit von Olanzapin wurde in diesen

Studien nicht belegt.

Parkinsonsche Erkrankung

Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel mit dopaminerger

Wirkung ausgelösten Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung nicht empfohlen. Inklinischen Prüfungen wurden sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine Verschlechterung der

Parkinson- Symptome und Halluzinationen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Olanzapin war dabei in der

Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als Placebo. In diesen Prüfungen warvorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit der niedrigsten wirksamen Dosis von

Antiparkinson-Arzneimitteln (Dopaminagonist) stabil ist und die Patienten während der gesamten

Studie mit den gleichen Dosierungen der gleichen Antiparkinson-Arzneimittel behandelt werden. Die

Olanzapin-Behandlung wurde mit 2,5 mg/Tag begonnen und entsprechend der Beurteilung des

Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der Einnahme von Antipsychotikazusammenhängt. Seltene, als MNS berichtete Fälle wurden auch im Zusammenhang mit Olanzapinerhalten. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine Erhöhung der Körpertemperatur,

Muskelrigidität, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität(unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere

Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) undakutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten oderunklares hohes Fieber bekommt ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS müssen alle

Antipsychotika einschließlich Olanzapin abgesetzt werden.

Hyperglykämie und Diabetes

Eine Hyperglykämie und/oder Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes wurdengelegentlich berichtet, mitunter begleitet von Ketoacidose oder Koma, einschließlich einiger letaler

Fälle (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen wurde eine vorherige Zunahme des Körpergewichtsberichtet, was ein prädisponierender Faktor sein könnte. Eine angemessene ärztliche Überwachung in

Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika ist ratsam, z.B. eine

Bestimmung der Blutglukose zu Beginn der Therapie, 12 Wochen nach Beginn der Olanzapin-

Behandlung und anschließend in jährlichen Abständen. Patienten, die mit antipsychotischen

Arzneimitteln einschließlich Zalasta behandelt werden, sollten hinsichtlich Symptome einer

Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden. Patientenmit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes sollten regelmäßigbezüglich einer Verschlechterung der Glukoseeinstellung überwacht werden. Das Gewicht sollteregelmäßig kontrolliert werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 4, 8 und 12 Wochen nach Beginn der

Olanzapin-Behandlung und anschließend in vierteljährlichen Abständen.

Lipidveränderungen

In placebokontrollierten klinischen Studien wurden bei mit Olanzapin behandelten Patientenunerwünschte Veränderungen der Lipidwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Lipidveränderungensind zu behandeln, wie es klinisch erforderlich ist, insbesondere bei Patienten mit einer

Lipidstoffwechselstörung und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer solchen.

Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln einschließlich Zalasta behandelt werden, sollten in

Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika regelmäßighinsichtlich der Lipidwerte überwacht werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 12 Wochen nach Beginnder Olanzapin-Behandlung und anschließend alle 5 Jahre.

Anticholinerge Wirkung

Obwohl Olanzapin in vitro eine anticholinerge Wirkung zeigte, wurde während der klinischen Prüfungeine niedrige Inzidenz von damit zusammenhängenden Ereignissen beobachtet. Da aber die klinische

Erfahrung bei Patienten mit Begleiterkrankungen begrenzt ist, wird bei der Verordnung für Patientenmit Prostatahypertrophie oder paralytischem Ileus und damit zusammenhängenden Zuständen zur

Vorsicht geraten.

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen ALT (GPT) und AST (GOT)wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten ALT-und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseinschränkung, bei Patientenmit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunktionsreserve einhergehenund Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, ist daher

Vorsicht angebracht, und Nachuntersuchungen sind durchzuführen. In Fällen, in denen eine Hepatitis(einschließlich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform)diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit niedrigen Leukozyten- und/oder Neutrophilenwertenjeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten von denen bekannt ist, dass sie eine

Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimittelbedingter

Knochenmarksdepression/toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksdepressionbedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mithypereosinophilen Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung. Wenn Olanzapin und

Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenie berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden selten (≥ 0,01% und < 0,1 %) akute Symptomewie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

QT Intervall

In klinischen Prüfungen wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten gelegentlich (0,1 % - 1 %)klinisch relevante QT-Verlängerungen gefunden (nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall [QTcF]≥ 500 Millisekunden [msec] zu beliebigen Zeitpunkten nach dem Ausgangswert, bei einem

Ausgangswert QTcF < 500 msec). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich keine signifikanten

Unterschiede bei assoziierten kardialen Ereignissen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Olanzapinzusammen mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, von denen bekannt ist, dass sie die QTc-

Strecke verlängern, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit angeborener Verlängerungder QT-Strecke, Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Kalium- oder Magnesiummangel im

Blut.

Thromboembolien

Gelegentlich (≥ 0.1 % und < 1 %) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin

Behandlung und venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhangzwischen dem Auftreten von VTE und einer Olanzapin Behandlung wurde nicht nachgewiesen.

Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolienentwickeln, sind alle möglichen Risikofaktoren für VTE, wie z. B. Immobilisation festzustellen undentsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme vonanderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht angebracht. Da Olanzapin invitro einen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann es die Wirkung von direkten oder indirekten

Dopamin-Agonisten abschwächen.

Olanzapin muss bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei die Krampfschwelleverändernden Zuständen vorsichtig angewendet werden. Das Auftreten von Krampfanfällen wurdegelegentlich bei mit Olanzapin behandelten Patienten berichtet. Bei den meisten dieser Fälle wurden

Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet.

Spätdyskinesien

In vergleichenden Studien von einer Dauer bis zu einem Jahr war die Behandlung mit Olanzapin miteiner statistisch signifikant geringeren Inzidenz von Dyskinesien assoziiert. Das Risiko einer

Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu. Wenn bei einem mit Olanzapinbehandelten Patienten Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, sollte daher überlegt werden, die

Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. Diese Symptome können sich zeitweiligverschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten.

Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen bei älteren Patienten orthostatische Hypotonie beobachtet.

Es wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahre den Blutdruck in regelmäßigen Abständen zu messen.

Plötzlicher Herztod

In Berichten nach Markteinführung wurde das Ereignis eines plötzlichen Herztodes bei Patienten mit

Olanzapin berichtet. In einer retrospektiven beobachtenden Kohortenstudie hatten Patienten, die mit

Olanzapin behandelt wurden, ein ungefähr zweifach erhöhtes Risiko eines vermuteten plötzlichenkardialen Todes im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika behandelten Patienten. In der Studie wardas Risiko von Olanzapin vergleichbar einer gepoolten Analyse von atypischen Antipsychotika.

Olanzapin ist nicht angezeigt für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Studien bei Patientenim Alter von 13-17 Jahren zeigten verschiedene Nebenwirkungen, einschließlich Gewichtszunahme,

Veränderungen metabolischer Parameter und Erhöhung der Prolaktin-Spiegel. (siehe Abschnitte 4.8und 5.1)

Aspartam

Aspartam ist eine Quelle für Phenylalanin. Es kann bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU)schädlich sein.

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Phenylketonurie mit Vorsicht angewendet werden.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen

Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses

Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Induktion von CYP 1A2

Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen und Carbamazepin induziert werden. Dadurchkann es zu niedrigeren Olanzapin-Konzentrationen kommen. Beobachtet wurde nur eine leichte bismäßige Zunahme der Olanzapin-Clearance. Die klinischen Konsequenzen sind wahrscheinlich gering,es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der

Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hemmung von CYP 1A2

Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP 1A2 Hemmstoff, wurde eine signifikante Hemmung des

Olanzapin Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin Cmax nach

Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54 % und bei männlichen Rauchern 77 %. Diedurchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52 % bzw. 108 %. Bei Patienten, die

Fluvoxamin oder einen anderen CYP 1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedrigere

Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosismuss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2 Hemmer begonnenwird.

Verminderte Bioverfügbarkeit

Aktivkohle vermindert die Bioverfügbarkeit von oralem Olanzapin um 50-60% und sollte mindestenszwei Stunden vor oder nach Olanzapin eingenommen werden. Fluoxetin (ein CYP2D6 Hemmstoff),

Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Magnesium) oder Cimetidin haben keinen signifikanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Möglicher Einfluss von Olanzapin auf andere Arzneimittel

Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.

Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z. B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin invitro nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durchin vivo Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffegefunden wurde: trizyklische Antidepressiva (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6 Weg),

Warfarin (CYP2C9), Theophylin (CYP1A2) oder Diazepam(CYP3A4 und 2C19).

Olanzapin zeigte keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.

Die therapeutische Überwachung der Valproat-Blutspiegel hat nicht gezeigt, dass die Valproat Dosisangepasst werden muss, nachdem mit der gleichzeitigen Gabe von Olanzapin begonnen wurde.

Allgemeine Wirkung auf das Zentralnervensystem

Bei Patienten, die Alkohol konsumieren bzw. Arzneimittel mit einer das Zentralnervensystemdämpfenden Wirkung erhalten, ist Vorsicht angebracht.

Die gleichzeitige Anwendung von Olanzapin mit Anti-Parkinson-Arzneimitteln bei Patienten mit

Parkinsonscher Erkrankung und Demenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

QTc-Intervall

Vorsicht ist angebracht, wenn Olanzapin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, diebekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die

Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sindoder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei

Menschen begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dermögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika(einschließlich Olanzapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlichextrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauernach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten

Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

In einer Studie mit stillenden, gesunden Frauen wurde Olanzapin in der Muttermilch ausgeschieden.

Die durchschnittlich vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca.

1,8 % der mütterlichen Olanzapin Dosis bestimmt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ihr Kindnicht zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.

Es sind keine Auswirkungen auf die Fertilität bekannt (siehe Abschnitt 5.3 zu den präklinischen

Daten).

von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Olanzapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen kann,muss der Patient vor dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, dies gilt auch für das Autofahren.

Die am häufigsten (≥ 1% der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der

Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme,

Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Triglyceridspiegel (siehe Abschnitt 4.4),

Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus, Leukopenie, Neutropenie(siehe Abschnitt 4.4), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehendeasymptomatische Erhöhungen von Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.4), Ausschlag, Asthenie,

Ermüdung, Fieber, Arthralgie, erhöhte alkalische Phosphatase-Werte, hohe Gamma-

Glutamyltransferase (GGT)-Werte, hohe Harnsäure-Werte, hohe Kreatinphosphokinase (CK)-Werteund Ödeme.

Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf,beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die aufgeführten Häufigkeitensind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt

Eosinophilie Thrombozyto-

Leukopenie10 penie11

Neutropenie10

Erkrankungen des Immunsytems

Überempfindlich-keit11

Gewichtszu- Erhöhte Entwicklung oder Hypothermie12nahme1 Cholesterin- Verschlechterungspiegel2,3 eines Diabetes

Erhöhte gelegentlich

Glukosespiegel4 begleitet von

Erhöhte Ketoacidose oder

Triglycerid- Koma,spiegel2,5 einschließlich

Glukosurie einiger letaler

Zunahme des Fälle (siehe

Appetits Abschnitt 4.4)11

Schläfrigkeit Schwindel Krampfanfälle, Malignes

Akathisie6 wobei in den neuroleptisches

Parkinsonismus6 meisten dieser Syndrom (siehe

Dyskinesie6 Fälle Abschnitt 4.4)

Krampfanfälle in 12Absetzsymp-der Anamnese tome7, 12oder

Risikofaktoren für

Krampfanfälleberichtetwurden.11

Dystonie(einschließlich

Blickkrämpfe)11

Tardive

Dyskinesie11

Amnesie9

Dysarthrie

Stottern11

Restless-Legs-

Syndrom11

Bradykardie Ventrikuläre

QTc-Verlängerung Tachykardie/(siehe Abschnitt Fibrillation,4.4) plötzlicher Tod(siehe Abschnitt4.4) 11

Orthostatische Thromboembolien

Hypotonie10 (einschließlich

Lungenembolienund tiefer

Venenthrombose)(siehe Abschnitt4.4)

Atem-, Thorax- und mediastinale Erkrankungen

Nasenbluten9

Leichte, Geblähtes Pankreatitis11vorübergehende Abdomen9anticholinerge Hypersalivation11

Effekteeinschließlich

Verstopfung und

Mundtrockenheit

Vorübergehende, Hepatitisasymptomatische (einschließlich

Erhöhungen von einer

Lebertrans- hepatozellulärenaminasen (ALT, oder

AST), besonders cholestatischenzu Beginn der Leberschädigung

Behandlung oder einer(siehe Abschnitt Mischform) 114.4)

Ausschlag Lichtüber- Arzneimittelreaktempfindlich- ion mitkeitsreaktionen Eosinophilie und

Alopezie systemischen

Symptomen(DRESS)

Arthralgie9 Rhabdomyolyse

Harninkontinenz,

Harnverhalt,

Schwierigkeitenbeim

Wasserlassen11

Arzneimittel-entzugssyndromdes

Neugeborenen(siehe Abschnitt4.6)

Erektile Amenorrhoe Priapismus12

Dysfunktion bei Brustver-

Männern größerung

Erniedrigte Galaktorrhoe bei

Libido bei Frauen

Männern und Gynäkomastie/

Frauen Brustver-größerung bei

Männern

Asthenie

Müdigkeit

Ödeme

Fieber10

Untersuchungen

Erhöhte Erhöhte Erhöhtes

Plasmaprolaktins alkalische Gesamtbilirubinpiegel8 Phosphatase-

Werte10

Hohe

Kreatinphospho-kinase (CK)-

Werte11

Hohe Gamma-

Glutamyltrans-ferase (GGT)-

Werte10

Hohe Harnsäure-

Werte101 Eine klinisch signifikante Gewichtszunahme wurde durchgängig bei allen Kategorien der Ausgangs-

Body-Mass-Indices (BMI) beobachtet. Nach einer Kurzzeittherapie (mittlere Dauer 47 Tage) war eine

Gewichtszunahme ≥ 7 % des Ausgangskörpergewichtes sehr häufig (22,2 % der Patienten), ≥ 15 %häufig (4,2 %) und ≥ 25 % gelegentlich (0,8 %). Eine Gewichtszunahme ≥ 7 %, ≥ 15 % und ≥ 25 %des Ausgangskörpergewichtes war bei Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen) sehr häufig (64,4 %,31,7 % und 12,3 %).

2 Die mittleren Anstiege der Nüchtern-Lipid-Werte (Gesamtcholesterin, LDL, Cholesterin und

Triglyceride) waren größer bei Patienten ohne Hinweis auf eine Lipidstörung bei Beginn der Therapie.

3 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,17 mmol/l), die über die Normwerteanstiegen (≥ 6,2 mmol/l). Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte(≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) zu hohen Werten (≥ 6,2 mmol/l) waren sehr häufig.

4 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 5,56 mmol/l), die über die Normwerte (≥ 7mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Glukose-Werte (≥ 5,56 mmol/l - < 7 mmol/l) zuhohen Werten (≥ 7 mmol/l) waren sehr häufig.

5 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,69 mmol/l), die über die Normwerte(≥ 2,26 mmol/l) anstiegen. Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte(≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) zu hohen Werten (≥2,26 mmol/l) waren sehr häufig.

6 In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapinbehandelten Patienten numerisch größer, aber nicht statistisch signifikant unterschiedlich im Vergleichzu Placebo. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus,

Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhielten. Da keinegenauen Informationen über individuelle akute oder späte extrapyramidale Bewegungsstörungen inder Anamnese vorliegen, kann zur Zeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger

Spätdyskinesien oder spät auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.

7 Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit,

Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

8 In klinischen Studien bis zu einer Dauer von 12 Wochen, waren die Plasmaprolaktinkonzentrationenbei normalem Ausgangsprolaktinwert bei mehr als 30 % der mit Olanzapin behandelten Patienten überden oberen Normbereich erhöht. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die Werte im Allgemeinenleicht erhöht, und die Erhöhung blieb unterhalb des zweifachen oberen Normbereichs.

9 Aus klinischen Studien aufgezeigte Nebenwirkung in der Olanzapindatenbank.

10 Beurteilt anhand von Messwerten aus klinischen Studien in der Olanzapin-Gesamtdatenbank.

11 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach Markteinführung als häufig beobachtet in der

Olanzapin-Gesamtdatenbank aufgezeigt wurde.

12 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach Markteinführung mit einer Häufigkeit einergeschätzten Obergrenze von 95% des Konfidenzintervalls in der Olanzapin-Gesamtdatenbankaufgezeigt wurde.

Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)

Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender

Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder

Triglyceride. Bei erwachsenen Patienten, die 9 - 12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 6

Monaten das Ausmaß der Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen

In klinischen Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im

Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären Ereignissenverbunden (siehe auch Abschnitt 4.4). Sehr häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mitder Anwendung von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze.

Pneumonie, erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Erythem, visuelle Halluzinationen und

Harninkontinenz wurden häufig beobachtet.

In klinischen Prüfungen bei Patienten mit einer durch Arzneimittel (Dopaminagonist) ausgelösten

Psychose im Zusammenhang mit einer Parkinsonschen Erkrankung wurde sehr häufig und häufiger alsunter Placebo über eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet.

In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen

Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1 %. Möglicherweisehaben hohe Valproat-Plasmaspiegel dazu beigetragen. Bei gleichzeitiger Gabe von Olanzapin und

Lithium oder Valproat kam es häufiger (> 10 %) zu Zittern, Mundtrockenheit, größerem Appetit und

Gewichtszunahme. Sprachstörungen wurden häufig (1 % - 10 %) berichtet. Während einer

Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4 % der

Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von 7 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur

Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39,9 % der Patienten mit einer

Zunahme des Körpergewichts von  7 % gegenüber dem Ausgangswert verbunden.

Olanzapin ist nicht angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, die konzipiert waren um Jugendliche mit

Erwachsenen zu vergleichen, wurden die Daten von Studien mit Kindern mit denen aus Erwachsenen-

Studien verglichen.

Die folgende Tabelle fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer größeren Häufigkeit beijugendlichen Patienten (13 - 17 Jahre) als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden oder

Nebenwirkungen, die nur bei Kurzzeit-Studien bei jugendlichen Patienten auftraten. Eine klinischsignifikante Gewichtszunahme (≥ 7 %) schien häufiger in der jugendlichen Population aufzutreten im

Vergleich zu Erwachsenen mit ähnlicher Exposition. Das Ausmaß der Gewichtszunahme und der

Anteil an jugendlichen Patienten, die eine klinisch signifikante Gewichtszunahme entwickelten, wargrößer bei Langzeitbehandlung (mindestens 24 Wochen) als bei Kurzzeittherapie.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Die angegebenen Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10).

Sehr häufig: Gewichtszunahme13, erhöhte Triglyceridspiegel14, Zunahme des Appetits.

Häufig: Erhöhte Cholesterinspiegel15

Erkrankungen des Nervensystemes

Sehr häufig: Sedierung (einschließlich: Hypersomnie, Lethargie, Schläfrigkeit).

Häufig: Mundtrockenheit

Sehr häufig: Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT/AST; siehe Abschnitt 4.4).

Untersuchungen

Sehr häufig: Erniedrigtes Gesamtbilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Plasmaprolaktinspiegel16.

13 Nach einer Kurzzeittherapie (mittlere Dauer 22 Tage) war eine Gewichtszunahme  7 % des

Ausgangskörpergewichtes (kg) sehr häufig (40,6 % der Patienten), ≥ 15 % des

Ausgangskörpergewichtes häufig (7,1 %) und  25 % häufig (2,5 %). Bei Langzeitbehandlung(mindestens 24 Wochen), nahmen 89,4 % der Patienten ≥ 7 %, 55,3 % ≥ 15 % und 29,1 % ≥ 25 % des

Ausgangskörpergewichtes zu.

14 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (< 1,016 mmol/l), die über die Normwerte(≥ 1,467 mmol/l) anstiegen und Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467mmol/l) zu hohen Werten (≥ 1,467 mmol/l).

15 Veränderungen normaler Nüchtern-Gesamtcholesterin-Ausgangswerte (< 4,39 mmol/l) zu hohen

Werten (≥ 5,17 mmol/l) wurden häufig beobachtet. Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-

Gesamtcholesterin-Werte (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) zu hohen Werten (≥ 5,17 mmol/l) waren sehrhäufig.

16 Erhöhte Plasmaprolaktinspiegel wurden bei 47,4 % der jugendlichen Patienten berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zu den sehr häufigen Symptomen einer Überdosierung (Häufigkeit > 10 %) gehören Tachykardie,

Agitation/Aggressivität, Dysarthrie, verschiedene extrapyramidale Symptome und

Bewusstseinsverminderungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.

Andere medizinisch relevante Folgeerscheinungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle,

Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder

Hypotonie, Herzarrhythmien (< 2 % der Fälle von Überdosierung) und Herz - Atemstillstand. Einletaler Ausgang wurde bei einer akuten Überdosis von nicht mehr als 450 mg, ein Überleben jedochauch nach einer akuten Überdosis von etwa 2 g oralem Olanzapin berichtet.

Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin. Das Herbeiführen von Erbrechen wird nichtempfohlen. Standardverfahren zur Behandlung einer Überdosis können angezeigt sein (d.h.

Magenspülung, Gabe von Aktivkohle). Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle reduzierte die orale

Bioverfügbarkeit von Olanzapin um 50 bis 60 %.

Entsprechend dem klinischen Bild sollten eine symptomatische Behandlung und Überwachung derlebenswichtigen Organfunktionen eingeleitet werden, einschließlich Behandlung von Hypotonie und

Kreislaufkollaps und Unterstützung der Atemfunktion. Verwenden Sie kein Adrenalin, Dopamin,oder andere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität, da die Betastimulation eine

Hypotonie verschlimmern kann. Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche

Arrhythmien zu erkennen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung sollte bis zur Erholung des

Patienten fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika; Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine,

ATC Code: N05A H03.

Olanzapin ist ein neuroleptischer antimanischer und stimmungsstabilisierender Wirkstoff, der miteiner größeren Anzahl von Rezeptorsystemen reagiert.

In präklinischen Studien zeigte Olanzapin eine Reihe von Rezeptor-Affinitäten (Ki; < 100 nMol) auf

Serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 Dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinerge Muskarinrezeptoren(M1 - M5); α1 adrenerge und Histamin H1-Rezeptoren. In Tierverhaltensstudien mit Olanzapin zeigtensich serotonerge, dopaminerge, und cholinerge antagonistische Wirkungen, die mit den Rezeptor-

Bindungs-Profilen konsistent sind. Olanzapin zeigte in vitro eine größere Affinität zu Serotonin 5HT2als zu Dopamin D2- Rezeptoren und eine größere 5HT2 - als D2-Aktivität in in vivo Modellen.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Olanzapin selektiv die Reizübertragung vonmesolimbischen (A10) dopaminergen Neuronen verringert, während es wenig Einfluss auf diestriatalen (A9) Leitungen der motorischen Funktionen nimmt. Olanzapin verringerte die Ansprechratein einem konditionierten Vermeidungstest, einem Test, der auf eine antipsychotische Aktivitäthinweist, und zwar bei geringeren Dosen als denen, die eine Katalepsie hervorriefen, eine Wirkung,die auf motorische Nebenwirkungen hinweist. Im Gegensatz zu einigen anderen antipsychotischen

Wirkstoffen erhöht Olanzapin die Ansprechrate in einem Test zur Erfassung 'anxiolytischer” Effekte.

Bei einer Untersuchung mit einer oralen Einzeldosis (10 mg) mittels Positron Emissions Tomographie(PET) an gesunden Probanden führte Olanzapin zu einer höheren 5HT2A- als Dopamin D2-Rezeptor-

Besetzung. Zusätzlich zeigte sich bei schizophrenen Patienten in einer Single-Photon-Emissions-

Computertomographie-Studie (SPECT), dass Patienten, die auf Olanzapin ansprachen, eine niedrigerestriatale D2- Besetzung aufwiesen als Patienten, die auf einige andere Antipsychotika und Risperidonansprachen. Diese war jedoch vergleichbar mit der bei Patienten, die auf Clozapin ansprachen.

In zwei von zwei placebokontrollierten Studien und zwei von drei Studien mit wirksamer

Vergleichssubstanz bei insgesamt über 2900 schizophrenen Patienten, die sowohl positive als auchnegative Symptome aufwiesen, war Olanzapin mit einer statistisch signifikant größeren Besserung dernegativen sowie auch der positiven Symptome verbunden.

In einer multinationalen, vergleichenden Doppelblindstudie bei Schizophrenie, schizoaffektiven undverwandten Störungen an 1481 Patienten mit depressiven Begleitsymptomen unterschiedlichen

Schweregrades (Ausgangswert durchschnittlich 16,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala)erwies sich Olanzapin (-6,0) in einer prospektiven Analyse der Depressionsscore-Änderung vom

Ausgangspunkt zum Endpunkt (sekundäre Fragestellung) gegenüber Haloperidol (-3,1) als signifikantüberlegen (p=0,001).

Olanzapin war bei Patienten mit manischen oder gemischten Episoden bipolarer Erkrankungenwirksamer als Placebo und Valproat seminatrium (Divalproex) bzgl. Besserung der manischen

Symptome über einen Zeitraum von 3 Wochen. Olanzapin zeigte eine mit Haloperidol vergleichbare

Wirksamkeit in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einer symptomatischen Remission der Manieund Depression nach 6 und 12 Wochen. In einer Studie mit der Kombinationstherapie, in der Patientenmindestens zwei Wochen mit Lithium oder Valproat behandelt wurden, führte die zusätzliche Gabevon 10 mg Olanzapin (gleichzeitig mit Lithium oder Valproat) zu einer größeren Reduktion dermanischen Symptome als die Monotherapie mit Lithium oder Valproat nach 6 Wochen.

In einer 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen Episoden, beidenen es unter Olanzapin zu einer Remission kam, randomisiert entweder Olanzapin oder Placebozugeordnet. Olanzapin war hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs Placebostatistisch signifikant überlegen. Olanzapin zeigte auch hinsichtlich des Wiederauftretens einer Manieoder einer Depression einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Placebo.

In einer zweiten 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen

Episoden, bei denen es unter einer Kombination von Olanzapin und Lithium zu einer Remission kam,randomisiert einer Gruppe zugeordnet, die entweder nur Olanzapin oder nur Lithium bekam.

Hinsichtlich des primären Endpunkts eines bipolaren Rezidivs war Olanzapin Lithium statistisch nichtunterlegen (Olanzapin 30,0 %, Lithium 38,3 %; p=0,055).

In einer 18-monatigen Kombinationsstudie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischenoder gemischten Episoden zunächst mit Olanzapin und einem Stimmungsstabilisator (Lithium oder

Valproat) stabilisiert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin und Lithium oder Valproat warhinsichtlich der Verzögerung eines bipolaren Rezidivs- definiert entsprechend syndromalerdiagnostischer Kriterien- der alleinigen Behandlung mit Lithium oder Valproat nicht statistischsignifikant überlegen.

Kontrollierte Daten zur Wirksamkeitbei Jugendlichen (Alter 13 - 17 Jahre) sind begrenzt auf

Kurzzeitstudien bei Schizophrenie (6 Wochen) und Manie assoziiert mit einer Bipolar-I-Erkrankung(3 Wochen). Weniger als 200 Jugendliche waren in klinischen Studien eingeschlossen. Olanzapinwurde mit einer variablen Dosis beginnend mit 2,5 mg bis zu 20 mg/Tag eingesetzt. Während der

Behandlung mit Olanzapin nahmen die Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant mehr

Gewicht zu. Das Ausmaß der Veränderungen der Nüchtern-Gesamt-Cholesterin-Werte, LDL-

Cholesterin, Triglyceride und Prolaktin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) war bei Jugendlichen größer alsbei Erwachsenen. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Aufrechterhaltung der Wirkung oder zur

Langzeitsicherheit vor (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Informationen zur Langzeitsicherheit sind vorallem auf unkontrollierte Open-Label-Daten begrenzt.

Olanzapin Schmelztabletten sind mit Olanzapin Filmtabletten - bei einer bzgl. Geschwindigkeit und

Menge vergleichbaren Resorption - bioäquivalent. Olanzapin Schmelztablette kann als Alternativezu Olanzapin Filmtabletten angewendet werden.

Olanzapin wird nach oraler Gabe gut resorbiert und erreicht Plasmaspitzenspiegel innerhalb von 5 -8 Stunden. Die Resorption wird nicht durch Mahlzeiten beeinflusst. Die absolute orale

Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer i.v.-Applikation wurde nicht untersucht.

Die Plasmaproteinbindung von Olanzapin betrug etwa 93 % über einen Konzentrationsbereich vonetwa 7 bis etwa 1.000 ng/ml. Olanzapin wird überwiegend an Albumin und α1-saures Glykoproteingebunden.

Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit istdas 10-N-Glukuronid, das die Bluthirnschranke nicht passiert. Die Cytochrome P450-CYP1A2 und

P450-CYP2D6 tragen bei zur Bildung von N-Desmethyl und 2-Hydroxymethylmetaboliten, die beidein Tierversuchsmodellen signifikant weniger in vivo pharmakologische Wirkung als Olanzapinaufwiesen. Die pharmakologische Hauptwirkung wird unverändertem Olanzapin zugeschrieben.

Nach oraler Gabe variierte die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Olanzapin beigesunden Probanden in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht.

Bei gesunden älteren Personen (65 Jahre und älter) war die mittlere Eliminationshalbwertszeit von

Olanzapin im Vergleich zu jüngeren Personen verlängert (51,8 vs. 33,8 Stunden), die Clearance warverringert (17,5 vs. 18,2 l/Std). Die pharmakokinetische Variabilität lag bei älteren Personen imgleichen Bereich wie bei jüngeren. Bei 44 schizophrenen Patienten, die älter als 65 Jahre waren und

Dosen zwischen 5 und 20 mg/Tag erhielten, wurde kein Unterschied im Nebenwirkungsprofilfestgestellt.

Bei weiblichen Personen, verglichen mit männlichen Personen, war die mittlere

Eliminationshalbwertszeit leicht verlängert (36,7 vs. 32,3 Std), die Clearance war verringert (18,9 vs.27,3 l/Std). Olanzapin (5 - 20 mg) zeigte jedoch ein vergleichbares Sicherheitsprofil bei weiblichen(n=467) und männlichen (n=869) Patienten.

Bei einem Vergleich von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin Clearance< 10 ml/min) und gesunden Probanden gab es keinen signifikanten Unterschied der mittleren

Eliminationshalbwertszeit (37,7 vs. 32,4 Std) oder der Clearance (21,2 vs. 25,0 l/Std.). Eine

Massenbilanzierungsstudie zeigte, dass etwa 57 % von radioaktiv markiertem Olanzapin im Urinausgeschieden werden, vornehmlich als Metabolite.

Eine kleine Studie zur Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion mit 6 Patienten mit klinischsignifikanter (Child-Pugh-Score A (n = 5) und B (n = 1)) Leberzirrhose zeigte einen geringen Effektauf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Olanzapin (2,5 - 7,5 mg Einzeldosis): Patienten mitleichter bis moderater Leberfunktionsstörung hatten eine leicht erhöhte systemische Clearance undeine kürzere Eliminationshalbwertszeit verglichen mit den Patienten ohne Leberfunktionsstörung(n = 3). Es waren mehr Raucher unter den Patienten mit Leberzirrhose (4 von 6; 67 %) als unter den

Patienten ohne Leberfunktionsstörung (0 von 3; 0 %).

Rauchen

Im Vergleich von Nichtrauchern zu Rauchern (Männer und Frauen) war die mittlere

Eliminationshalbwertszeit verlängert (38,6 vs. 30,4 Std) und die Clearance verringert (18,6 vs.27,7 l/Std).

Die Plasma-Clearance von Olanzapin ist bei älteren Personen, verglichen mit jüngeren Personen, bei

Frauen, verglichen mit Männern, und bei Nichtrauchern, verglichen mit Rauchern, geringer. Der

Einfluss von Alter, Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin-Clearance ist jedoch gering,verglichen mit der gesamten Schwankungsbreite zwischen einzelnen Personen.

In einer Untersuchung an Kaukasiern, Japanern und Chinesen zeigte sich kein Unterschied bezüglichder pharmakokinetischen Parameter in diesen 3 Populationen.

Jugendliche (Alter 13 - 17 Jahre): Die Pharmakokinetik von Olanzapin war bei Jugendlichen und

Erwachsenen vergleichbar. In klinischen Studien war die durchschnittliche Verfügbarkeit von

Olanzapin bei Jugendlichen ca. 27 % höher. Demographische Unterschiede zwischen den

Jugendlichen und Erwachsenen schlossen ein niedrigeres Durchschnittskörpergewicht und einengeringeren Raucheranteil bei Jugendlichen ein. Diese Faktoren haben möglicherweise zur höherendurchschnittlichen Verfügbarkeit beigetragen, die bei Jugendlichen beobachtet wurde.

Akute Toxizität nach Einmalgabe

Die in den Toxizitätsstudien nach oraler Gabe beobachteten Symptome entsprachen denen für potenteantipsychotische Substanzen: Hypoaktivität, Koma, Tremor, klonische Krämpfe, Speichelfluss undverringerte Zunahme des Körpergewichts. Die mittlere letale Dosis lag bei ca. 210 mg/kg

Körpergewicht (Maus) bzw. 175 mg/kg Körpergewicht (Ratte). Hunde vertrugen orale Einzeldosenvon bis zu 100 mg/kg Körpergewicht. Todesfälle traten nicht auf. Klinische Symptome waren

Sedierung, Ataxie, Tremor, Tachykardie, erschwerte Atmung, Miosis und Anorexie. Bei Affen führtenorale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht zu Erschöpfungszuständen und bei höheren

Dosen zu Dämmerzuständen.

Chronische Toxizität

In Studien an Mäusen (bis zu 3 Monaten) und an Ratten und Hunden (bis zu 1 Jahr) waren dievorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, anticholinerge Effekte und peripherehämatologische Störungen. Gegenüber der zentralnervösen Dämpfung entwickelte sich eine Toleranz.

Bei hohen Dosen waren Wachstumsparameter verringert. Bei Ratten wurden als Folge erhöhter

Prolaktinspiegel verringerte Gewichte der Ovarien und des Uterus sowie morphologische

Veränderungen des vaginalen Epithels und der Brustdrüsen beobachtet. Diese Veränderungen warenreversibel.

Hämatologische Toxizität

Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatologische Parameter auf, einschließlichdosisabhängiger Verminderung der zirkulierenden Leukozyten bei Mäusen und unspezifischer

Verringerung der zirkulierenden Leukozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine

Knochenmarkstoxizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit 8 oder 10 mg/kg Körpergewicht/Tag(die Gesamtmenge Olanzapin [AUC] ist 12 bis 15-fach größer als nach einer 12 mg Dosis beim

Menschen) behandelt wurden, entwickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder

Anämie. Bei zytopenischen Hunden traten keine unerwünschten Wirkungen auf Stammzellen oderproliferierende Zellen im Knochenmark auf.

Olanzapin hatte keine teratogenen Wirkungen. Die Sedierung beeinflußte das Paarungsverhaltenmännlicher Ratten. Östrogenzyklen wurden bei Dosen von 1,1 mg/kg Körpergewicht (das 3-fache der

Höchstdosis für den Menschen) und Reproduktionsparameter wurden bei Ratten, die 3 mg/kg

Körpergewicht (das 9-fache der Höchstdosis für den Menschen) erhielten, beeinflußt. Die

Nachkommen von Ratten, denen Olanzapin gegeben wurde, zeigten eine verzögerte fetale

Entwicklung und vorübergehende Beeinträchtigung der Aktivität.

Olanzapin wirkte in einer Reihe von Standarduntersuchungen, die bakterielle Mutationstests und invitro und in vivo Tests an Säugetierzellen einschlossen, nicht mutagen oder clastogen.

Basierend auf Studien bei Ratten und Mäusen wurde geschlossen, dass Olanzapin nicht kanzerogenist.

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Aspartam

Calciumtrimetasilicat

Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Fürdieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Blisterpackung (Al/OPA/ Al/PVC): 14, 28, 35, 56 oder 70 Tabletten in einer Faltschachtel.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Zalasta 5 mg Schmelztabletten

EU/1/07/415/032-036

Zalasta 7,5 mg Schmelztabletten

EU/1/07/415/037-041

Zalasta 10 mg Schmelztabletten

EU/1/07/415/042-046

Zalasta 15 mg Schmelztabletten

EU/1/07/415/47-051

Zalasta 20 mg Schmelztabletten

EU/1/07/415/052-056

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 27. September 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 26. Juli 2012

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Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.