YUFLYMA 80mg / 0.8ml injektionslösung in einem fertigpen merkblatt medikamente

Jede Einzeldosis-Fertigspritze mit 0,8 ml enthält 80 mg Adalimumab.

Jeder Einzeldosis-Fertigpen mit 0,8 ml enthält 80 mg Adalimumab.

Adalimumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Antikörper, der in Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Lösung.

Yuflyma wird in Kombination mit Methotrexat angewendet zur:

* Behandlung der mäßigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten,die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika, einschließlich Methotrexat,angesprochen haben.

* Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, diezuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

Yuflyma kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat, oder wenn die weitere

Behandlung mit Methotrexat nicht sinnvoll ist, als Monotherapie angewendet werden.

Adalimumab reduziert in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbarenstrukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasisbei erwachsenen Patienten, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Hidradenitissuppurativa (HS) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die unzureichend aufeine konventionelle systemische HS-Therapie ansprechen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn beierwachsenen Patienten, die trotz einer vollständigen und adäquaten Therapie mit einem Kortikosteroidund/oder einem Immunsuppressivum nicht ausreichend angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapiekontraindiziert ist.

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung des mittelschweren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei

Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle

Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie und einem Kortikosteroid und/oder einem

Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen

Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa beierwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine

Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapiekontraindiziert ist.

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei

Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle

Therapie, einschließlich Kortikosteroiden und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA),angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder beidenen eine solche Therapie kontraindiziert ist.

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung der nicht infektiösen Uveitis intermedia, Uveitis posterior und

Panuveitis bei erwachsenen Patienten, die nur unzureichend auf Kortikosteroide angesprochen haben, eine

Kortikosteroid sparende Behandlung benötigen oder für die eine Behandlung mit Kortikosteroiden nichtgeeignet ist.

Yuflyma wird angewendet zur Behandlung der chronischen nicht infektiösen Uveitis anterior bei Kindernund Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapieangesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder für dieeine konventionelle Therapie nicht geeignet ist.

Die Behandlung mit Yuflyma sollte von einem Facharzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlungvon Krankheitszuständen, für die Yuflyma indiziert ist, eingeleitet und überwacht werden. Augenärztenwird angeraten, vor der Einleitung einer Yuflyma-Therapie einen entsprechenden Spezialisten zurate zuziehen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die mit Yuflyma behandelt werden, sollte der spezielle

Patientenpass ausgehändigt werden.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten Yuflyma selbstinjizieren, falls ihr Arzt dies für angemessen hält und medizinische Nachuntersuchungen nach Bedarferfolgen.

Während der Behandlung mit Yuflyma sollten andere Begleittherapien (z. B. Kortikosteroide und/oder

Immunsuppressiva) optimiert werden.

Bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die empfohlene Dosis von Yuflyma 40 mg

Adalimumab, die jede zweite Woche als Einzeldosis subkutan injiziert wird. Die Anwendung von

Methotrexat sollte während der Behandlung mit Yuflyma fortgesetzt werden.

Die Gabe von Kortikosteroiden, Salizylaten, nicht steroidalen Antiphlogistika oder Analgetika kannwährend der Behandlung mit Yuflyma fortgesetzt werden. Bezüglich der Kombination mit anderenkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika als Methotrexat siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Einige der Patienten, die ausschließlich mit Yuflyma behandelt werden und nur unzureichend auf

Yuflyma 40 mg jede zweite Woche ansprechen, könnten von einer Erhöhung der Dosierung auf 40 mg

Adalimumab jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche profitieren.

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, derinnerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals überdacht werden.

Die empfohlene Dosierung von Yuflyma für erwachsene Patienten mit Psoriasis beträgt 80 mg

Adalimumab, subkutan als Induktionsdosis verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab subkutan jedezweite Woche, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Für die Erhaltungsdosis steht Yuflyma40 mg Injektionslösung als Fertigspritze und/oder Fertigpen zur Verfügung.

Bei Patienten, die 16 Wochen lang nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte eine

Weiterbehandlung sorgfältig geprüft werden.

Nach 16 Wochen kann bei Patienten, die unzureichend auf Yuflyma 40 mg jede zweite Wocheansprechen, eine Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche von

Nutzen sein. Bei Patienten, die auch nach Erhöhung der Dosierung unzureichend ansprechen, sollten

Nutzen und Risiko einer fortgesetzten Behandlung mit 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Wochesorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Erreichen eines ausreichenden Ansprechens mit40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche kann die Dosierung anschließend auf 40 mg jedezweite Woche reduziert werden.

Hidradenitis suppurativa

Die empfohlene Dosis von Yuflyma für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa (HS) beträgtanfänglich 160 mg an Tag 1 (verabreicht als zwei Injektionen von 80 mg innerhalb eines Tages oder alseine Injektion von 80 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg zwei Wochenspäter an Tag 15. Zwei Wochen später (Tag 29) wird die Behandlung mit einer Dosis von 40 mg jede

Woche oder 80 mg jede zweite Woche fortgesetzt. Falls notwendig, kann eine Antibiotikatherapiewährend der Behandlung mit Yuflyma weitergeführt werden. Es wird empfohlen, dass die Patientenwährend der Behandlung mit Yuflyma täglich eine topische antiseptische Waschlösung an ihren

HS-Läsionen anwenden.

Eine Fortsetzung der Therapie länger als 12 Wochen sollte sorgfältig abgewogen werden bei Patienten, dieinnerhalb dieser Zeitspanne keine Verbesserung zeigen.

Sollte eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein, kann wieder mit einer Behandlung mit

Yuflyma 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung sollten regelmäßig beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Induktionsdosis für Yuflyma beträgt bei Erwachsenen mit mittelschwerem bis schwerem,aktivem Morbus Crohn 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg in Woche 2. Ist ein schnelleres Ansprechenauf die Therapie erforderlich, kann die Dosis auf 160 mg in Woche 0 (verabreicht als zwei Injektionenvon 80 mg innerhalb eines Tages oder als eine Injektion von 80 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden

Tagen) gefolgt von 80 mg in Woche 2 erhöht werden, allerdings sollte beachtet werden, dass dies das

Risiko für unerwünschte Ereignisse während der Therapieeinleitung erhöht.

Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jede zweite

Woche. Wenn Yuflyma abgesetzt wurde, kann es erneut verabreicht werden, wenn die Anzeichen und

Symptome der Erkrankung wieder auftreten. Zu einer erneuten Verabreichung nach mehr als 8 Wochenseit der letzten Dosis liegen nur wenige Erfahrungen vor.

Während der Erhaltungstherapie können Kortikosteroide gemäß den klinischen Empfehlungenausgeschlichen werden.

Einige Patienten, bei deren Behandlung mit Yuflyma 40 mg jede zweite Woche ein Wirkverlust auftritt,können von einer Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Wocheprofitieren.

Einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, können von einer

Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine weitere Behandlung von Patienten,die in diesem Zeitraum nicht auf die Therapie angesprochen haben, sollte sorgfältig abgewogen werden.

Die empfohlene Induktionsdosis für Yuflyma beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bisschwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (verabreicht als zwei Injektionen von 80 mg innerhalb eines

Tages oder als eine Injektion von 80 mg pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen) und 80 mg in

Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektionjede zweite Woche.

Während der Erhaltungstherapie können Kortikosteroide gemäß den klinischen Empfehlungenausgeschlichen werden.

Einige Patienten, bei deren Behandlung mit Yuflyma 40 mg jede zweite Woche ein Wirkverlust auftritt,können von einer Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Wocheprofitieren.

Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die

Behandlung mit Yuflyma nicht fortgesetzt werden.

Die empfohlene Dosierung von Yuflyma für erwachsene Patienten mit Uveitis beträgt 80 mg als

Induktionsdosis, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis.

Für die Erhaltungsdosis steht Yuflyma 40 mg als Fertigspritze und/oder Fertigpen zur Verfügung. Esliegen nur begrenzte Erfahrungen zur Einleitung von Adalimumab als Monotherapie vor. Die Behandlungmit Yuflyma kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen

Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann gemäßgängiger klinischer Praxis ab zwei Wochen nach der Einleitung der Behandlung mit Yuflymaausgeschlichen werden.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Adalimumab wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Eine Dosisempfehlung kann nicht gegebenwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yuflyma bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahrenwurden für die Indikation Plaque-Psoriasis untersucht. Die empfohlene Dosis von Yuflyma beträgtmaximal 40 mg je Dosis.

Es gibt keine klinischen Studien mit Adalimumab bei jugendlichen Patienten mit Hidradenitis suppurativa(HS). Die Dosierung von Adalimumab bei diesen Patienten wurde in pharmakokinetischen Modellen und

Simulationen bestimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Dosis von Yuflyma beträgt 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg jede zweite Woche ab

Woche 1 als subkutane Injektion.

Bei jugendlichen Patienten, die unzureichend auf 40 mg Yuflyma jede zweite Woche ansprechen, kanneine Erhöhung der Dosierung auf 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche erwogen werden.

Falls notwendig, kann eine Antibiotikatherapie während der Behandlung mit Yuflyma weitergeführtwerden. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Yuflyma täglich einetopische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.

Eine Fortsetzung der Therapie länger als 12 Wochen sollte sorgfältig abgewogen werden bei Patienten, dieinnerhalb dieser Zeitspanne keine Verbesserung zeigen.

Sollte eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein, kann Yuflyma nach Bedarf erneut gegebenwerden.

Nutzen und Risiko einer fortgesetzten Langzeitbehandlung sollten regelmäßig beurteilt werden (siehe

Daten zu Erwachsenen in Abschnitt 5.1).

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern, die jünger als12 Jahre sind.

Die empfohlene Dosis von Yuflyma für Patienten mit Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren wirdanhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 1). Yuflyma wird subkutan injiziert.

Tabelle 1

Adalimumab-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn

Gewicht des Erhaltungsdosis,

Patienten Induktionsdosis beginnend in

Woche 4< 40 kg * 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2*

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die Therapieerforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass bei einer 20 mg jede zweitehöheren Induktionsdosis auch das Risiko für Nebenwirkungen Wochehöher sein kann - folgende Dosis angewandt werden:

* 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2≥ 40 kg * 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2

In Fällen, in denen ein schnelleres Ansprechen auf die

Therapie erforderlich ist, kann - unter Berücksichtigung, dass 40 mg jede zweitebei einer höheren Induktionsdosis auch das Risiko für Woche

Nebenwirkungen höher sein kann - folgende Dosisangewandt werden:

* 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2

Patienten, die unzureichend ansprechen, können unter Umständen von einer Erhöhung der Dosierungprofitieren:

* < 40 kg: 20 mg jede Woche

* ≥ 40 kg: 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche

Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der bis Woche 12 nicht angesprochen hat,nochmals sorgfältig überdacht werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern, die jünger als 6 Jahresind.

Die empfohlene Dosis von Yuflyma für Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Colitis ulcerosa wirdanhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 2). Yuflyma wird subkutan injiziert.

Tabelle 2

Yuflyma-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Colitis ulcerosa

Gewicht des Induktionsdosis Erhaltungsdosis,

Patienten beginnend in Woche 4*< 40 kg * 80 mg in Woche 0 (verabreicht als eine * 40 mg jede zweite

Injektion von 80 mg innerhalb eines Tages) Wocheund

* 40 mg in Woche 2 (verabreicht als eine

Injektion von 40 mg)≥ 40 kg * 160 mg in Woche 0 (verabreicht als zwei * 80 mg jede zweite

Injektionen von 80 mg innerhalb eines Woche

Tages oder als eine Injektion von 80 mg pro

Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen)und

* 80 mg in Woche 2 (verabreicht als eine

Injektion von 80 mg innerhalb eines Tages)

* Kinder, die 18 Jahre alt werden, während sie mit Yuflyma behandelt werden, sollen die jeweilsverordnete Erhaltungsdosis beibehalten.

Die Fortsetzung der Therapie länger als 8 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspannekeine Anzeichen eines Ansprechens aufweisen, sorgfältig abgewogen werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Adalimumab bei Kindern, die jünger als 6 Jahresind.

Die empfohlene Dosis von Yuflyma bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis ab einem Alter von2 Jahren wird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 3). Yuflyma wird subkutan injiziert.

Es gibt keine Erfahrungen für die Behandlung der Uveitis bei Kindern und Jugendlichen mit Adalimumabohne die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat.

Tabelle 3

Yuflyma-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Uveitis

Gewicht des Patienten Dosierungsschema< 30 kg 20 mg jede zweite Woche in

Kombination mit Methotrexat≥ 30 kg 40 mg jede zweite Woche in

Kombination mit Methotrexat

Wenn mit der Yuflyma-Therapie begonnen wird, kann eine Woche vor Beginn der Erhaltungstherapieeine Induktionsdosis von 40 mg bei Patienten < 30 kg bzw. 80 mg bei Patienten ≥ 30 kg verabreichtwerden.

Zur Anwendung einer Adalimumab-Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren sind keine klinischen Datenvorhanden (siehe Abschnitt 5.2).

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendung von

Adalimumab.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko einer Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.1).

Yuflyma wird mittels subkutaner Injektion verabreicht.

Die vollständige Anweisung für die Anwendung befindet sich in der Packungsbeilage.

Yuflyma ist auch in anderen Stärken und Darreichungsformen verfügbar.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe

Abschnitt 4.4).

Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, sind für schwere Infektionen empfänglicher. Einebeeinträchtigte Lungenfunktion kann das Risiko für die Entwicklung von Infektionen erhöhen. Patientenmüssen daher im Hinblick auf Infektionen, einschließlich Tuberkulose, vor, während und nach der

Behandlung mit Yuflyma engmaschig überwacht werden. Da die Elimination von Adalimumab bis zuvier Monate dauern kann, sollte die Überwachung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden.

Eine Behandlung mit Yuflyma sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischeroder lokalisierter Infektionen, erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei

Patienten, die Tuberkulose ausgesetzt waren und bei Patienten, die in Hochrisikogebiete von Tuberkuloseoder von endemischen Mykosen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose gereistsind, müssen vor Beginn der Therapie Risiko und Vorteile einer Behandlung mit Yuflyma sorgfältigüberdacht werden (siehe Andere opportunistische Infektionen).

Patienten, bei denen sich unter Behandlung mit Yuflyma eine neue Infektion entwickelt, solltenengmaschig beobachtet werden und sich einer vollständigen diagnostischen Beurteilung unterziehen. Trittbei einem Patienten eine schwere Infektion oder Sepsis neu auf, sollte Yuflyma so lange abgesetzt werdenund eine geeignete antibakterielle oder antimykotische Therapie eingeleitet werden, bis die Infektion unter

Kontrolle ist. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen sowie mit

Grunderkrankungen und Begleitmedikationen, die das Entstehen von Infektionen begünstigen, darunterauch die medikamentöse Behandlung mit Immunsuppressiva, sollte die Anwendung von Yuflyma durchden behandelnden Arzt mit Vorsicht abgewogen werden.

Schwere Infektionen einschließlich Sepsis aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilz-,

Parasiten-, viralen oder anderen opportunistischen Infektionen, wie z. B. Listeriose, Legionellose und

Pneumocystisinfektion, sind im Zusammenhang mit Adalimumab beschrieben worden.

Andere schwere Infektionen in klinischen Studien schließen Pneumonie, Pyelonephritis, septische

Arthritis und Septikämie ein. Über Hospitalisierung oder Todesfälle in Verbindung mit Infektionen wurdeberichtet.

Es gab Berichte von Tuberkulose, einschließlich Reaktivierung und Tuberkuloseneuerkrankungen, bei

Patienten, die Adalimumab erhielten. Die Berichte umfassten pulmonale und extrapulmonale (d. h.disseminierte) Tuberkulosefälle.

Vor Beginn der Behandlung mit Yuflyma müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive('latente“) Tuberkuloseinfektionen untersucht werden. Zu dieser Untersuchung gehört eine eingehendemedizinische Anamnese des Patienten. Diese sollte eine persönliche Tuberkulosevorerkrankung, möglichefrühere Kontakte zu Personen mit aktiver Tuberkulose und eine frühere bzw. derzeitige Behandlung mit

Immunsuppressiva abklären. Geeignete Screeningtests (d. h. Tuberkulinhauttest und Röntgen-

Thoraxaufnahme) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (nationale Empfehlungen sollten befolgtwerden). Es wird empfohlen, die Durchführung und Ergebnisse dieser Tests auf dem Patientenpass zudokumentieren. Verschreibende Ärzte werden an das Risiko der falsch negativen Ergebnisse des

Tuberkulinhauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, erinnert.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf die Behandlung mit Yuflyma nicht eingeleitet werden(siehe Abschnitt 4.3).

In allen nachstehend beschriebenen Situationen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Yuflyma-

Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Bei Verdacht auf latente Tuberkulose sollte ein in der Tuberkulosebehandlung erfahrener Arzt aufgesuchtwerden.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Yuflyma eine geeignete

Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den nationalen Empfehlungen begonnen werden.

Eine Tuberkuloseprophylaxe vor Beginn der Behandlung mit Yuflyma sollte ebenfalls bei Patientenerwogen werden, bei denen trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für

Tuberkulose gegeben sind und bei Patienten mit anamnestisch bekannter latenter oder aktiver

Tuberkulose, wenn unklar ist, ob eine adäquate Behandlung durchgeführt wurde.

Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von Tuberkulosereaktivierung bei Patienten, die mit Adalimumabbehandelt wurden, aufgetreten. Einige Patienten, die zuvor erfolgreich gegen aktive Tuberkulosebehandelt worden waren, entwickelten unter der Behandlung mit Adalimumab erneut eine Tuberkulose.

Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es während oder nach der Behandlung mit

Yuflyma zu klinischen Anzeichen/Symptomen kommt, die auf eine Tuberkuloseinfektion hinweisen (z. B.anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur,

Teilnahmslosigkeit).

Opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilzinfektionen, wurden bei Patienten beobachtet,die Adalimumab erhielten. Diese Infektionen wurden nicht lückenlos bei Patienten erkannt, die

TNF-Antagonisten anwendeten. Dies führte zu Verzögerungen bei der geeigneten Therapie, manchmalmit tödlichem Ausgang.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust,

Schweißausbrüche, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder eine andere schwere systemische

Erkrankung mit oder ohne gleichzeitigem Schock entwickeln, ist eine invasive Pilzinfektion zubefürchten. Die Verabreichung von Yuflyma muss sofort unterbrochen werden. Bei diesen Patientensollten die Diagnose und die Einleitung einer empirischen Antimykotikatherapie mit einem Arztabgesprochen werden, der in der Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen Erfahrung hat.

Die Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die einen TNF-Antagonisten, einschließlich

Adalimumab, erhielten und chronische Träger dieses Virus waren [d. h. HBV-Oberflächenantigen-positiv,(HBV surface antigen (HBsAg)-positive)).] Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang. Patientenmüssen vor Beginn der Therapie mit Yuflyma auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Patienten, diepositiv auf eine Hepatitis-B-Infektion getestet wurden, sollten Rücksprache mit einem Arzt halten, der

Fachkenntnisse zur Behandlung von Hepatitis B hat.

Träger von HBV, die eine Behandlung mit Yuflyma benötigen, müssen engmaschig auf Anzeichen und

Symptome einer aktiven HBV-Infektion sowohl während der gesamten Therapie als auch mehrere Monatenach Beendigung der Therapie überwacht werden. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Vorbeugungeiner HBV-Reaktivierung durch eine antivirale Therapie bei Patienten, die mit TNF-Antagonistenbehandelt werden und Träger von HBV sind. Patienten, bei denen eine HBV-Reaktivierung auftritt,müssen Yuflyma absetzen und eine effektive antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender

Behandlung muss eingeleitet werden.

TNF-Antagonisten, einschließlich Adalimumab, wurden in seltenen Fällen mit dem neuen Auftreten oderder Verstärkung der klinischen Symptomatik und/oder dem radiologischen Nachweis vondemyelinisierenden Erkrankungen im zentralen Nervensystem, einschließlich multipler Sklerose und

Optikusneuritis, und demyelinisierenden Erkrankungen im peripheren Nervensystem, einschließlich

Guillain-Barré-Syndrom, in Verbindung gebracht. Die Verordnung von Yuflyma sollte bei Patienten mitvorbestehenden oder beginnenden demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS oder des peripheren

Nervensystems vom verschreibenden Arzt sorgfältig abgewogen werden. Tritt eine dieser Erkrankungenauf, sollte in Betracht gezogen werden, Yuflyma abzusetzen. Es besteht ein bekannter Zusammenhangzwischen einer Uveitis intermedia und demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS. Patienten mit nichtinfektiöser Uveitis intermedia sollten vor der Einleitung einer Yuflyma-Therapie und regelmäßig währendder Behandlung neurologisch untersucht werden, um vorbestehende oder beginnende demyelinisierende

Erkrankungen des ZNS zu erfassen.

In klinischen Studien waren schwerwiegende allergische Reaktionen in Verbindung mit Adalimumabselten. Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen im Zusammenhang mit Adalimumab wurden inklinischen Studien gelegentlich beobachtet. Es gibt Berichte zum Auftreten von schwerwiegendenallergischen Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, nach Verabreichung von

Adalimumab. Falls eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionenauftreten, sollte Yuflyma sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

In einer Studie mit 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Adalimumab behandelt wurden, ergabsich kein Beleg für eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, für eine

Abnahme der Immunglobulinkonzentration oder für Veränderungen der Zahl von Effektor-T-, B-,

NK-Zellen, Monozyten/Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

Innerhalb kontrollierter Phasen von klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden mehr Fälle vonmalignen Erkrankungen, einschließlich Lymphome, bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleichzu Kontrollpatienten beobachtet. Allerdings war das Auftreten selten. In der Phase nach Markteinführungwurden Fälle von Leukämie bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, berichtet.

Die Risikoeinschätzung wird dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig bestehenderrheumatoider Arthritis und hoch aktiver, entzündlicher Erkrankung ein erhöhtes Grundrisiko für

Lymphome und Leukämie besteht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die

Entwicklung von Lymphomen, Leukämie und anderen malignen Erkrankungen bei Patienten, die mit

TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis 22 Jahre), die mit TNF-Antagonisten(einschließlich Adalimumab in der Phase nach der Markteinführung) behandelt wurden(Therapieeinleitung ≤ 18 Jahre), wurden maligne Erkrankungen, von denen einige tödlich waren,berichtet. Annähernd die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die anderen Fälle stellten eine Vielfaltverschiedener maligner Erkrankungen dar und umfassten auch seltene maligne Erkrankungen, dieüblicherweise mit Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Bei Kindern und Jugendlichenkann unter der Behandlung mit TNF-Antagonisten ein Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungennicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fälle vonhepatosplenalen T-Zell-Lymphomen beobachtet. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einensehr aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Einige der hepatosplenalen T-Zell-

Lymphome sind bei jungen Erwachsenen aufgetreten, die Adalimumab in Kombination mit Azathioprinoder 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung erhielten. Einmögliches Risiko von Yuflyma in Kombination mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin sollte sorgfältiggeprüft werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten, die mit Yuflyma behandeltwerden, ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms besteht (siehe

Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit einer malignen Erkrankung in der

Vorgeschichte eingeschlossen wurden oder in denen die Behandlung mit Adalimumab bei Patientenfortgesetzt wurde, nachdem sich eine maligne Erkrankung entwickelte. Daher sollte zusätzliche Vorsichtbei der Behandlung dieser Patienten mit Yuflyma angewandt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der

Vorgeschichte oder Psoriasispatienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor undwährend der Behandlung mit Yuflyma auf das Vorliegen von nicht melanomartigen Hauttumorenuntersucht werden. Ebenso wurde das Auftreten von Melanomen und Merkelzellkarzinomen bei Patienten,die mit TNF-Antagonisten, einschließlich Adalimumab, behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In einer exploratorischen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung eines anderen

TNF-Antagonisten, Infliximab, bei Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer obstruktiver

Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) wurden bei mit Infliximabbehandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr maligne Erkrankungen, meistens der

Lunge oder des Kopfes und Halses, berichtet. Alle Patienten waren in der Vorgeschichte starke Raucher.

Daher müssen TNF-Antagonisten bei COPD-Patienten mit Vorsicht angewendet werden, ebenso bei

Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen als Folge starken Rauchens.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die

Entwicklung von Dysplasien oder kolorektalen Karzinomen beeinflusst. Alle Patienten mit Colitisulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder kolorektales Karzinom haben (z. B. Patienten mitlange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichtefür Dysplasie oder kolorektales Karzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des

Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchungsollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Im Zusammenhang mit TNF-Antagonisten wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenie,einschließlich aplastischer Anämie, berichtet. Unerwünschte Ereignisse des blutbildenden Systems,einschließlich medizinisch signifikanter Zytopenie (z. B. Thrombozytopenie, Leukopenie), wurden unter

Adalimumab berichtet. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort einen Arztaufsuchen sollten, wenn sie unter der Yuflyma-Therapie Anzeichen und Symptome entwickeln, die aufeine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutung, Blässe). Bei Patienten mitbestätigten signifikanten hämatologischen Abnormalitäten sollte eine Unterbrechung der Yuflyma-

Therapie in Betracht gezogen werden.

Vergleichbare Antikörperantworten auf einen 23-valenten Standardpneumokokkenimpfstoff und einentrivalenten Influenzaimpfstoff wurden in einer Studie bei 226-Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis,die mit Adalimumab oder Placebo behandelt wurden, beobachtet. Es liegen keine Daten vor über einesekundäre Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Adalimumab erhielten.

Bei Kindern und Jugendlichen wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Yuflyma alle

Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.

Patienten können gleichzeitig zur Yuflyma-Therapie Impfungen erhalten, mit Ausnahme von

Lebendimpfstoffen. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG-Vakzine) an Säuglinge, die inutero Adalimumab ausgesetzt waren, ist für 5 Monate nach der letzten Gabe von Adalimumab bei der

Mutter während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung einerdekompensierten Herzinsuffizienz sowie eine Erhöhung der damit einhergehenden Mortalität beobachtet.

Bei mit Adalimumab behandelten Patienten wurden ebenfalls Fälle einer Verschlechterung einerdekompensierten Herzinsuffizienz berichtet. Yuflyma sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz(NYHA-Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Yuflyma darf nicht bei mäßiger bis schwerer

Herzinsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Yuflyma muss bei

Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienzentwickeln, abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Yuflyma kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Der Einfluss einer

Langzeitbehandlung mit Adalimumab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nichtbekannt. Entwickelt ein Patient nach der Behandlung mit Yuflyma Symptome, die auf ein lupusähnliches

Syndrom hindeuten und wird positiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNA getestet, darf die

Behandlung mit Yuflyma nicht weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra und einem anderen

TNF-Antagonisten, Etanercept, schwere Infektionen beobachtet, während die Kombinationstherapie im

Vergleich zur Etanercept-Monotherapie keinen zusätzlichen klinischen Nutzen aufwies. Aufgrund der Artder unerwünschten Ereignisse, die unter der Kombinationstherapie mit Etanercept und Anakinrabeobachtet wurden, könnten ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Anakinra und anderen

TNF-Antagonisten resultieren. Daher wird die Kombination von Adalimumab und Anakinra nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDs (z. B. Anakinra und

Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen erhöhten Infektionsrisikos undanderer möglicher pharmakologischer Interaktionen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen begrenzte Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Adalimumab im Rahmen von operativen

Eingriffen vor. Bei der Planung von operativen Eingriffen sollte die lange Halbwertszeit von Adalimumabberücksichtigt werden. Patienten, die während der Therapie mit Yuflyma operiert werden, sollten im

Hinblick auf Infektionen engmaschig überwacht und geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Es liegenbegrenzte Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Adalimumab im Rahmen von

Gelenkersatzoperationen vor.

Ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung bei Morbus Crohn kann ein Hinweis für einefibrotische Stenose sein, die gegebenenfalls chirurgisch behandelt werden sollte. Nach den verfügbaren

Daten scheint Adalimumab eine Stenose weder zu verschlimmern noch zu verursachen.

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahrenhöher (3,7 %) als bei solchen unter 65 Jahren (1,5 %). Einige nahmen einen tödlichen Verlauf. Bei der

Behandlung älterer Patienten sollte auf das Risiko von Infektionen besonders geachtet werden.

Zu Impfungen siehe oben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0,8 ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer

Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie als auch in der Kombination mit Methotrexatuntersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Adalimumab und

Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Adalimumab ohne Methotrexat führtezu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und einer verminderten

Wirksamkeit von Adalimumab (siehe Abschnitt 5.1).

Die Kombination von Adalimumab und Anakinra wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4'Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Die Kombination von Adalimumab und Abatacept wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4'Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF-Antagonisten“).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete

Empfängnisverhütungsmethoden in Erwägung ziehen und diese für mindestens fünf Monate nach derletzten Gabe von Yuflyma fortführen.

Die Auswertung einer großen Anzahl (etwa 2 100) prospektiv erfasster Schwangerschaften mit Expositiongegenüber Adalimumab und mit Lebendgeburten mit bekanntem Ausgang deutete nicht auf eine erhöhte

Rate von Missbildungen bei Neugeborenen hin. Bei über 1 500 dieser Schwangerschaften fand die

Exposition während des ersten Trimesters statt.

Folgende Probanden wurden in eine prospektive Kohortenstudie eingeschlossen: 257 Frauen mitrheumatoider Arthritis (RA) oder Morbus Crohn (MC), die mindestens während des ersten Trimesters mit

Adalimumab behandelt wurden, sowie 120 Frauen mit RA oder MC, die nicht mit Adalimumab behandeltwurden. Der primäre Endpunkt war die Prävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der Anteil an

Schwangerschaften mit mindestens einem lebend geborenen Kind, das einen schwerwiegenden

Geburtsfehler hatte, betrug 6/69 (8,7 %) bei mit Adalimumab behandelten Patientinnen mit RA, 5/74(6,8 %) bei unbehandelten Frauen mit RA (nicht bereinigte OR 1,31; 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI)0,38 - 4,52); 16/152 (10,5 %) bei mit Adalimumab behandelten Patientinnen mit MC und 3/32 (9,4 %) beiunbehandelten Frauen mit MC (nicht bereinigte OR 1,14; 95-%-KI 0,31 - 4,16). Die bereinigte OR (die

Unterschiede bei Baseline miteinbezieht) betrug für RA und MC zusammen insgesamt 1,10 (95-%-KI0,45 - 2,73). Es gab keine eindeutigen Unterschiede zwischen den mit Adalimumab behandelten und dennicht mit Adalimumab behandelten Frauen im Hinblick auf die sekundären Endpunkte Spontanaborte,geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Geburtsgröße und schwerwiegende oder opportunistische

Infektionen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne Erkrankungen berichtet. Die Auswertung der

Daten kann durch die methodologischen Einschränkungen der Registerstudie beeinflusst sein, daruntereine kleine Fallzahl und ein nicht randomisiertes Design.

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine maternale Toxizität,

Embryotoxizität oder Teratogenität. Präklinische Daten zur postnatalen Toxizität von Adalimumab liegennicht vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung von Adalimumab während der Schwangerschaft könnten wegen der TNFα-Hemmung dienormalen Immunreaktionen des Neugeborenen beeinflusst werden. Adalimumab sollte während einer

Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Wenn Mütter während der Schwangerschaft mit Adalimumab behandelt wurden, gelangt Adalimumabmöglicherweise über die Plazenta in das Serum von Säuglingen. Infolgedessen haben diese Säuglingeeventuell ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z. B.

BCG-Vakzine) an Säuglinge, die in utero Adalimumab ausgesetzt waren, ist für 5 Monate nach der letzten

Gabe von Adalimumab bei der Mutter während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Eingeschränkte Informationen aus der veröffentlichten Literatur lassen darauf schließen, dass

Adalimumab in sehr geringer Konzentration (zwischen 0,1 - 1 % des Serumspiegels der Mutter) in die

Muttermilch übergeht. Bei oraler Anwendung durchlaufen Proteine des Typs Immunglobulin G eineintestinale Proteolyse und weisen eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Es werden keine Auswirkungen aufdie gestillten Neugeborenen/Säuglinge erwartet. Folglich kann Yuflyma während der Stillzeit angewendetwerden.

Präklinische Daten zu Auswirkungen von Adalimumab auf die Fertilität liegen nicht vor.

Yuflyma kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Es können nach Verabreichung von Yuflyma Schwindel und eine Beeinträchtigung des

Sehvermögens auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Adalimumab wurde bei 9.506 Patienten in kontrollierten Zulassungsstudien und offenen

Erweiterungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Diese Studienumfassten Patienten mit kurz und langjährig bestehender rheumatoider Arthritis, mit juvenileridiopathischer Arthritis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter

Arthritis) sowie Patienten mit axialer Spondyloarthritis (ankylosierender Spondylitis und axialer

Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS), mit Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitisulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder Uveitis. Die pivotalen kontrollierten Studien umfassten6.089 mit Adalimumab behandelte Patienten und 3.801 Patienten, die während der kontrollierten

Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden kontrollierten Phase derpivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 5,9 % in der Adalimumab-

Gruppe und 5,4 % in der Kontrollgruppe.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie z. B. Nasopharyngitis, Infektion imoberen Respirationstrakt und Sinusitis), Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme, Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen), Kopfschmerzen und muskuloskelettale Schmerzen.

Es wurden für Adalimumab schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie z. B.

Adalimumab, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann die körpereigene Abwehr gegen

Infektionen und Krebs beeinflussen.

Tödlich verlaufende und lebensbedrohende Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistischer

Infektionen und TB), HBV-Reaktivierung und verschiedene maligne Erkrankungen (einschließlich

Leukämie, Lymphome und HSTCL) sind auch unter der Anwendung von Adalimumab berichtet worden.

Schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen sind ebenfalls berichtetworden. Diese umfassen seltene Berichte zu Panzytopenie, aplastischer Anämie, zentralen und peripheren

Demyelinisierungen und Berichte zu Lupus, lupusähnlichen Zuständen und Stevens-Johnson-Syndrom.

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten unerwünschten Ereignissebezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basiert auf der Erfahrung aus klinischen Studien und auf der

Erfahrung nach der Markteinführung und ist in der Tabelle 4 nach Systemorganklasse und Häufigkeitdargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. Es wurde die größte bei den verschiedenen Indikationen beobachtete Häufigkeitberücksichtigt. Ein Asterisk (*) weist in der Spalte 'Systemorganklasse“ darauf hin, ob in anderen

Abschnitten (4.3, pct. 4.4 und 4.8) weitere Informationen zu finden sind.

Tabelle 4

Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Sehr häufig Infektionen des Respirationstraktes

Erkrankungen* (einschließlich des unteren und oberen

Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis,

Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale

Herpespneumonie)

Häufig systemische Infektionen (einschließlich Sepsis,

Candidiasis und Influenza),intestinale Infektionen (einschließlich viraler

Gastroenteritis),

Haut- und Weichteilinfektionen (einschließlich

Paronychie, Zellgewebsentzündung, Impetigo,nekrotisierender Fasciitis und Herpes zoster),

Ohrinfektionen,

Mundinfektionen (einschließlich Herpessimplex, Mundherpes und Zahninfektionen),

Genitaltraktinfektionen (einschließlichvulvovaginaler Pilzinfektion),

Harnwegsinfektionen (einschließlich

Pyelonephritis),

Pilzinfektionen,

Gelenkinfektionen

Gelegentlich neurologische Infektionen (einschließlich viraler

Meningitis),opportunistische Infektionen und Tuberkulose(einschließlich Kokzidioidomykose,

Histoplasmose und komplexe Infektion durch

Mycobacterium avium),bakterielle Infektionen,

Augeninfektionen,

Divertikulitis1)

Gutartige, bösartige und Häufig Hautkrebs außer Melanom (einschließlichnicht spezifizierte Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom),

Neubildungen (einschl. gutartiges Neoplasma

Zysten und Polypen)*

Gelegentlich Lymphom**,solide Organtumoren (einschließlich Brustkrebs,

Lungentumor und Schilddrüsentumor),

Melanom**

Selten Leukämie1)

Nicht bekannt hepatosplenales T-Zell-Lymphom1),

Merkelzellkarzinom (neuroendokrines Karzinomder Haut)1),

Kaposi-Sarkom

Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Leukopenie (einschließlich Neutropenie undund des Lymphsystems* Agranulozytose),

Häufig Leukozytose,

Gelegentlich idiopathische thrombozytopenische Purpura

Selten Panzytopenie

Erkrankungen des Häufig Überempfindlichkeit,

Immunsystems* Allergien (einschließlich durch Jahreszeitenbedingte Allergie)

Gelegentlich Sarkoidose1),

Vaskulitis

Selten Anaphylaxie1)

Stoffwechsel- und Sehr häufig erhöhte Blutfettwerte

Ernährungsstörungen

Häufig Hypokaliämie,erhöhte Harnsäurewerte,abweichende Natriumwerte im Blut,

Hypokalzämie,

Hyperglykämie,

Hypophosphatämie,

Dehydratation

Psychiatrische Häufig Stimmungsschwankungen (einschließlich

Erkrankungen Depression),

Ängstlichkeit,

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems*

Häufig Parästhesien (einschließlich Hypästhesie),

Migräne,

Nervenwurzelkompression

Gelegentlich zerebrovaskuläre Zwischenfälle1),

Tremor,

Neuropathie

Selten Multiple Sklerose,demyelinisierende Erkrankungen (z. B.

Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom)1)

Augenerkrankungen Häufig eingeschränktes Sehvermögen,

Konjunktivitis,

Blepharitis,

Anschwellen des Auges

Gelegentlich Doppeltsehen

Erkrankungen des Ohres Häufig Schwindelund des Labyrinths

Gelegentlich Taubheit,

Tinnitus

Herzerkrankungen* Häufig Tachykardie

Gelegentlich Myokardinfarkt1),

Arrhythmie,dekompensierte Herzinsuffizienz

Selten Herzstillstand

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie,

Hitzegefühl,

Hämatome

Gelegentlich Aortenaneurysma,arterieller Gefäßverschluss,

Thrombophlebitis

Erkrankungen der Häufig Asthma,

Atemwege, des Dyspnoe,

Brustraumes und Husten

Mediastinums*

Gelegentlich Lungenembolie1),interstitielle Lungenerkrankung,chronisch-obstruktive Lungenerkrankung,

Pneumonitis,

Pleuraerguss1)

Selten Lungenfibrose1)

Erkrankungen des Sehr häufig Abdominalschmerzen,

Gastrointestinaltraktes Übelkeit und Erbrechen

Häufig Blutungen im Gastrointestinaltrakt,

Dyspepsie,gastroösophageale Refluxkrankheit,

Sicca-Syndrom

Gelegentlich Pankreatitis,

Dysphagie,

Gesichtsödeme

Selten Darmwandperforation1)

Leber- und Sehr häufig Erhöhung der Leberenzyme

Gallenerkrankungen*

Gelegentlich Cholecystitis und Cholelithiasis,

Fettleber,erhöhte Bilirubinwerte

Selten Hepatitis,

Reaktivierung einer Hepatitis B1),

Autoimmunhepatitis1)

Nicht bekannt Leberversagen1)

Erkrankungen der Haut und Sehr häufig Hautausschlag (einschließlich schuppenderdes Unterhautgewebes Hautausschlag)

Häufig Verschlechterung oder neuer Ausbruch von

Psoriasis (einschließlich palmoplantarerpustulöser Psoriasis)1),

Urtikaria,

Blutergüsse (einschließlich Purpura),

Dermatitis (einschließlich Ekzem),

Onychoclasis (Brechen der Nägel),

Hyperhidrose,

Alopezie1),

Gelegentlich nächtliches Schwitzen,

Narbenbildung

Selten Erythema multiforme1),

Stevens-Johnson-Syndrom1),

Angioödem1),kutane Vaskulitis1),lichenoide Hautreaktion1)

Unbekannt Verschlechterung der Symptome einer

Dermatomyositis1)

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig muskuloskelettale Schmerzen

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen Häufig Muskelkrämpfe (einschließlich Erhöhung der

Blut-Kreatinphosphokinase)

Gelegentlich Rhabdomyolyse,systemischer Lupus erythematodes

Selten lupusähnliches Syndrom1)

Erkrankungen der Nieren Häufig eingeschränkte Nierenfunktion,und Harnwege Hämaturie

Gelegentlich Nykturie

Erkrankungen der Gelegentlich erektile Dysfunktion

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Reaktion an der Injektionsstelle (einschließlichund Beschwerden am Erytheme an der Injektionsstelle)

Verabreichungsort*

Häufig Brustschmerzen,

Ödeme,

Fieber1)

Gelegentlich Entzündung

Untersuchungen* Häufig Koagulations- und Blutungsstörungen(einschließlich Verlängerung der partiellen

Thromboplastinzeit),positiver Nachweis von Autoantikörpern(einschließlich doppelsträngiger DNA-

Antikörper),erhöhte Blutwerte für Lactatdehydrogenase

Nicht bekannt Gewichtszunahme2)

Verletzung, Vergiftung und Häufig beeinträchtigte Wundheilungdurch Eingriffe bedingte

Komplikationen

* Weitere Information findet sich in den Abschnitten pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.8.

** einschließlich offener Fortsetzungsstudien1) einschließlich Daten aus Spontanmeldungen2) Die mittlere Gewichtszunahme ab der Baseline betrug über einen Behandlungszeitraum von 4-6

Monaten bei Adalimumab 0,3 kg bis 1,0 kg bei allen Indikationen für Erwachsene im Vergleich zu(minus) -0,4 kg bis (plus) 0,4 kg bei Placebo. Es wurde in Langzeit-Erweiterungsstudien bei einermittleren Exposition von etwa 1-2 Jahren ohne Kontrollgruppe auch eine Gewichtszunahme von 5-6 kgbeobachtet, insbesondere bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Der Mechanismus hinterdieser Wirkung ist unklar, könnte aber mit der antiinflammatorischen Wirkung von Adalimumabzusammenhängen.

Hidradenitis suppurativa

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit HS, die wöchentlich mit Adalimumab behandelt wurden, entsprachdem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Uveitis, die alle zwei Wochen mit Adalimumab behandelt wurden,entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten 12,9 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (Erytheme und/oder Juckreiz,

Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen) im Vergleich zu 7,2 % der Patienten unter Placebo oderaktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Injektionsstelle machten im Allgemeinen kein

Absetzen des Arzneimittels erforderlich.

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei den mit

Adalimumab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo undaktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Infektionen beinhalteten primär Nasopharyngitis, Infektionender oberen Atemwege und Sinusitis. Die meisten Patienten setzten die Behandlung mit Adalimumab nach

Abheilen der Infektion fort.

Die Inzidenz schwerer Infektionen lag in der Adalimumab-Gruppe bei 0,04 pro Patientenjahr und in der

Placebo- und aktiven Kontrollgruppe bei 0,03 pro Patientenjahr.

In kontrollierten und offenen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen und Kindern wurdenschwerwiegende Infektionen (darunter in seltenen Fällen tödlich verlaufende Infektionen), einschließlich

Fälle von Tuberkulose (darunter miliare und extrapulmonale Lokalisationen), und invasiveopportunistische Infektionen (z. B. disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose,

Kokzidioidomykose, Pneumocystisinfektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) berichtet.

Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf undkönnen die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.

Während der Studien mit Adalimumab bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (polyartikulärerjuveniler idiopathischer Arthritis und Enthesitis-assoziierter Arthritis) wurden bei 249 Kindern und

Jugendlichen mit einer Exposition von 655,6 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Außerdem wurden bei 192 Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von 498,1 Patientenjahrenwährend klinischer Studien mit Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn keinemalignen Erkrankungen beobachtet. In einer Studie mit Adalimumab zu chronischer Plaque-Psoriasis an

Kindern und Jugendlichen wurden bei 77 Kindern und Jugendlichen mit einer Exposition von80,0 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet. Während einer Studie mit Adalimumabbei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa wurden bei 93 Kindern und Jugendlichen mit einer

Exposition von 65,3 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet. Während einer Studie mit

Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis wurden bei 60 Kindern und Jugendlichen miteiner Exposition von 58,4 Patientenjahren keine malignen Erkrankungen beobachtet.

Während der kontrollierten Phasen der pivotalen klinischen Studien an Erwachsenen mit Adalimumab, diemindestens zwölf Wochen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis,ankylosierender Spondylitis, axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, Psoriasis-

Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Uveitis durchgeführtwurden, wurden maligne Erkrankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumorenwaren, beobachtet. Die Rate (95 %-Konfidenzintervall) betrug 6,8 (4,4;10,5) pro 1 000 Patientenjahre bei5 291 mit Adalimumab behandelten Patienten gegenüber einer Rate von 6,3 (3,4;11,8) pro1 000 Patientenjahre bei 3 444 Kontrollpatienten (die mediane Behandlungsdauer betrug 4,0 Monate bei

Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden und 3,8 Monate bei Patienten in der Kontrollgruppe).

Die Rate (95 %-Konfidenzintervall) nicht melanomartiger Hauttumoren betrug 8,8 (6,0;13,0) pro1 000 Patientenjahre bei den mit Adalimumab behandelten Patienten und 3,2 (1,3;7,6) pro1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Bei diesen Hauttumoren traten Plattenepithelkarzinome miteiner Rate (95 %-Konfidenzintervall) von 2,7 (1,4;5,4) pro 1 000 Patientenjahre bei mit Adalimumabbehandelten Patienten auf und 0,6 (0,1;4,5) pro 1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Die Rate(95 %-Konfidenzintervall) für Lymphome betrug 0,7 (0,2;2,7) pro 1 000 Patientenjahre bei mit

Adalimumab behandelten Patienten und 0,6 (0,1;4,5) pro 1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten.

Fasst man die kontrollierten Phasen dieser Studien und die noch andauernden und abgeschlossenenoffenen Fortsetzungsstudien mit einer medianen Therapiedauer von annähernd 3,3 Jahren, 6 427eingeschlossenen Patienten und über 26 439 Patientenjahren zusammen, beträgt die beobachtete Ratemaligner Erkrankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumoren waren, ungefähr8,5 pro 1 000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate nicht melanomartiger Hauttumoren beträgt annähernd9,6 pro 1 000 Patientenjahre, und die beobachtete Rate für Lymphome beträgt annähernd 1,3 pro1 000 Patientenjahre.

In der Zeit nach Markteinführung seit Januar 2003 bis Dezember 2010, vorwiegend aus Erfahrungen bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis, beträgt die Rate spontan gemeldeter maligner Erkrankungenannähernd 2,7 pro 1 000 Patientenjahre mit Behandlung. Für nicht melanomartige Hauttumoren und für

Lymphome wurden Raten von annähernd 0,2 bzw. 0,3 pro 1 000 Patientenjahre mit Behandlung spontangemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, seltene Fälle vonhepatosplenalen T-Zell-Lymphomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In den Studien I - V bei rheumatoider Arthritis wurden zu mehreren Zeitpunkten Serumproben von

Patienten auf Autoantikörper untersucht. Von denjenigen Patienten, die in diesen Studien bei

Behandlungsbeginn negative Titer für antinukleäre Antikörper hatten, wiesen 11,9 % der mit Adalimumabbehandelten Patienten und 8,1 % der Patienten unter Placebo und aktiver Kontrolle in Woche 24 positive

Titer auf. Zwei von 3 441 mit Adalimumab behandelte Patienten in allen Studien bei rheumatoider

Arthritis und Psoriasis-Arthritis entwickelten klinische Anzeichen eines erstmalig auftretendenlupusähnlichen Syndroms. Nach Absetzen der Behandlung erholten sich die Patienten. Lupusnephritisoder zentralnervöse Symptome traten bei keinem der Patienten auf.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit rheumatoider

Arthritis bzw. Psoriasis-Arthritis ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 104 Wochen

Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 x ULN (oberer Normbereich, upper limit of normal) bei 3,7 % dermit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien von Adalimumab ergaben sich bei Patienten mitpolyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis, die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren, und bei

Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis, die zwischen 6 und 17 Jahren alt waren, Erhöhungen der

ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 6,1 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,3 % der

Patienten der Kontrollgruppe. Die meisten ALT-Erhöhungen traten bei gleichzeitiger Anwendung von

Methotrexat auf. In der Phase-III-Studie von Adalimumab kamen keine ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN bei

Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis vor, die zwischen 2 und < 4 Jahren altwaren.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Morbus Crohn bzw.

Colitis ulcerosa ergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 4 bis 52 Wochen Erhöhungen der

ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 0,9 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,9 % der

Patienten der Kontrollgruppe.

In der klinischen Phase-III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohnwurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten remissionserhaltenden Therapiennach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Behandlungswochen untersucht. Esergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥ 3 x ULN bei 2,6 % (5 von 192) der Patienten. 4 der Patientenerhielten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Adalimumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasisergaben sich in einem Überwachungszeitraum von 12 bis 24 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um≥ 3 x ULN bei 1,8 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 1,8 % der Patienten der

Kontrollgruppe.

In der Phase-III-Studie von Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis kam es zukeinen ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN.

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Anfangsdosen von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2,gefolgt von 40 mg wöchentlich ab Woche 4) bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa ergaben sich ineinem Überwachungszeitraum von 12 bis 16 Wochen ALT-Erhöhungen um ≥ 3 x ULN bei 0,3 % der mit

Adalimumab behandelten Patienten und bei 0,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Anfangsdosen von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg allezwei Wochen ab Woche 1) bei erwachsenen Patienten mit Uveitis ergaben sich in einem

Überwachungszeitraum von bis zu 80 Wochen mit einer Behandlungszeit im Median von 166,5 Tagen beiden mit Adalimumab behandelten Patienten bzw. 105,0 Tagen bei den Patienten der Kontrollgruppe

ALT-Erhöhungen um ≥ 3 x ULN bei 2,4 % der mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2,4 % der

Kontrollgruppe.

In der kontrollierten Phase-III-Studie zu Adalimumab bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa(n = 93) wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Erhaltungsdosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jedezweite Woche (n = 31) und einer Erhaltungsdosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich (n = 32)nach Verabreichung einer körpergewichtsadaptierten Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in

Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 (n = 63) bzw. 2,4 mg/kg (maximal160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 (n = 30)untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 1,1 % (1 von 93) der

Patienten.

In den klinischen Studien aller Indikationen waren Patienten mit erhöhter ALT asymptomatisch, und inden meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und gingen bei fortgesetzter Behandlungzurück. Jedoch gab es nach der Markteinführung auch Berichte über Leberversagen sowie über wenigerschwere Leberfunktionsstörungen, die zu Leberversagen führen können, wie z. B. Hepatitis, einschließlich

Autoimmunhepatitis, bei Patienten, die Adalimumab erhielten.

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten war bei Kombination von Adalimumab mit

Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungenim Vergleich zur Adalimumab-Monotherapie höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde keine dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchsteuntersuchte Dosierung lag bei intravenösen Mehrfachdosen von 10 mg/kg. Dies ist ungefähr 15-mal höherals die empfohlene Dosis.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB04.

Yuflyma ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einem bereitszugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Adalimumab bindet spezifisch an TNF und neutralisiert dessen biologische Funktion, indem es die

Interaktion mit den zellständigen p55- und p75-TNF-Rezeptoren blockiert.

Adalimumab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuertwerden, einschließlich der Veränderungen der Konzentrationen von für die Leukozytenmigrationverantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1 und ICAM-1 mit einem IC50 von 0,1 - 0,2nM).

Nach Behandlung mit Adalimumab wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine im Vergleich zuden Ausgangswerten rasche Konzentrationsabnahme der Akute-Phase-Entzündungsparameter(C-reaktives Protein(CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) und der Serumzytokine (IL-6)beobachtet. Die Serumspiegel von Matrixmetalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die die für die

Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren nach der Verabreichung von

Adalimumab ebenfalls vermindert. Bei mit Adalimumab behandelten Patienten besserte sich im

Allgemeinen die mit einer chronischen Entzündung einhergehende Veränderung der Blutwerte.

Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulärer juvenileridiopathischer Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach Behandlungmit Adalimumab beobachtet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zellen, die

Entzündungsmarker im Kolon exprimieren, reduziert (einschließlich einer signifikanten Reduzierung der

TNF-Expression). Endoskopiestudien an intestinaler Mukosa zeigten, dass die Mukosa bei Patienten, diemit Adalimumab behandelt wurden, abheilte.

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis wurde Adalimumab bei mehr als3 000 Patienten untersucht. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab wurden in fünfrandomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht. Einige Patienten wurden übereinen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt. Die Schmerzen an der Injektionsstelle von

Adalimumab 40 mg/0,4 ml wurden in zwei randomisierten, einfachblinden, zweiphasigen Crossover-

Studien mit aktiver Kontrolle beurteilt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisuntersucht.

Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Behandlung mit mindestens einem krankheitsmodifizierenden

Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Methotrexat in Dosen von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-

Intoleranz) pro Woche zeigte eine unzureichende Wirkung, und die Methotrexat-Dosis lag gleichbleibendbei 10 bis 25 mg pro Woche. Während eines Zeitraums von 24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosenvon 20, 40 oder 80 mg Adalimumab oder Placebo verabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis teil.

Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, und die Behandlung mit mindestens einem krankheitsmodifizierenden

Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Adalimumab wurde über 26 Wochen als subkutane Injektion in

Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit Placeboinjektion in den dazwischen liegenden

Wochen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mg wöchentlich verabreicht; Placebo wurde während desselben

Zeitraums wöchentlich verabreicht. Andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA-Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Arthritisdurchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes Ansprechen auf Methotrexat in Dosenvon 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Unverträglichkeit gegenüber 10 mg Methotrexat pro Wocheaufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Behandlungsgruppen. Die erste Gruppe erhielt über einen

Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjektion. Die zweite Gruppe wurde 52 Wochen langmit wöchentlich 20 mg Adalimumab behandelt. Die dritte Gruppe erhielt jede zweite Woche 40 mg

Adalimumab mit Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen. Nach Abschluss der ersten52 Wochen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphase überführt und erhielten bis zu 10 Jahrelang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab/MTX.

In der RA-Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiverrheumatoider Arthritis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige Therapiemit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre bestehende antirheumatische

Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagen unverändert. Diese

Therapien schließen Methotrexat, Leflunomid, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und/oder Goldsalze ein.

Nach Randomisierung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen jede zweite Woche40 mg Adalimumab oder Placebo.

In die RA-Studie V wurden 799 erwachsene Methotrexat-naive Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiverfrüher rheumatoider Arthritis (mittlere Erkrankungsdauer weniger als 9 Monate) eingeschlossen. Diese

Studie untersuchte die Wirksamkeit von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche in Kombination mit

Methotrexat, von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche als Monotherapie und von Methotrexat als

Monotherapie im Hinblick auf die Verringerung der klinischen Anzeichen und Symptome sowie des

Fortschreitens der Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis über einen Zeitraum von 104 Wochen.

Nach Abschluss der ersten 104 Wochen wurden 497 Patienten in eine bis zu 10-jährige offene

Fortsetzungsphase überführt, in der sie alle zwei Wochen 40 mg Adalimumab erhielten.

In den RA-Studien VI und VII wurden jeweils 60 Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiverrheumatoider Arthritis untersucht, die ≥ 18 Jahre alt waren. Die in die Studien aufgenommenen Patientenwendeten entweder aktuell 40 mg/0,8 ml Adalimumab an und stuften ihre Schmerzen an der

Injektionsstelle als mindestens 3 cm (auf einer visuellen Analogskala [VAS] von 0 bis 10 cm) ein oderwaren bisher nicht mit Biologika behandelt und begannen eine Behandlung mit 40 mg/0,8 ml

Adalimumab. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten eine Einzeldosis 40 mg/0,8 ml

Adalimumab oder 40 mg/0,4 ml Adalimumab, gefolgt von einer Einzelinjektion der jeweils anderen

Behandlung bei der nächsten Dosisverabreichung.

Der primäre Endpunkt der RA-Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA-Studie IV war derprozentuale Anteil derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR-20-Ansprechratenerreichten. Der primäre Endpunkt in der RA-Studie V war der prozentuale Anteil derjenigen Patienten, dienach 52 Wochen ein ACR-50-Ansprechen erreichten. Ein weiterer primärer Endpunkt in den

RA-Studien III und V war die Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit (ermittelt durch

Röntgenergebnisse) nach 52 Wochen. In der RA-Studie III wurde darüber hinaus die Veränderung der

Lebensqualität als primärer Endpunkt erfasst. Der primäre Endpunkt bei den Studien VI und VII warendie anhand einer VAS von 0 bis 10 cm gemessenen Schmerzen an der Injektionsstelle unmittelbar nachder Injektion.

Der prozentuale Anteil der mit Adalimumab behandelten Patienten, die ACR-20-, ACR-50- oder ACR-70-

Ansprechraten erreichten, war in den RA-Studien I, II und III vergleichbar. Die Behandlungsergebnissemit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5

ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien(prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen RA-Studie Ia** RA-Studie IIa** RA-Studie IIIa**

Placebo/MTXc Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/MTXc Adalimumabb/

MTXc MTXcn = 60 n = 63 n = 110 n = 113 n = 200 n = 207

ACR-206 Monate 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 %12 Monate n. z. n. z. n. z. n. z. 24,0 % 58,9 %

ACR-506 Monate 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 %12 Monate n. z. n. z. n. z. n. z. 9,5 % 41,5 %

ACR-706 Monate 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 %12 Monate n. z. n. z. n. z. n. z. 4,5 % 23,2 %a RA-Studie I nach 24 Wochen, RA-Studie II nach 26 Wochen und RA-Studie III nach 24 und52 Wochenb 40 mg Adalimumab jede zweite Wochec MTX = Methotrexat

**p < 0,01; Adalimumab gegenüber Placebon. z. = nicht zutreffend

In den RA-Studien I - IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserungaller individuellen ACR-Ansprechkriterien festgestellt (Anzahl der druckschmerzempfindlichen undgeschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und Patienten,

Ausmaß der körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire, HAQ) und CRP-

Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-

Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von 207 Patienten,die zu 40 mg Adalimumab alle 2 Wochen randomisiert wurden, erhielten 114 Patienten eine

Dauertherapie von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten 86 Patienten(75,4 %) ein ACR-20-Ansprechen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50-Ansprechen und 41 Patienten(36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 207 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre lang mit 40 mg

Adalimumab jede zweite Woche weiterbehandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %) ein ACR-20-

Ansprechen; 56 Patienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %) ein ACR-70-

Ansprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR-20-Ansprechrate bei Patienten, die mit Adalimumab plus

Therapiestandard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus

Therapiestandard erhielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Adalimumab behandelten Patienten in den RA-Studien I - IVbereits ein bis zwei Wochen nach Behandlungsbeginn statistisch signifikante ACR-20- und ACR-50-

Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat bei Methotrexat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Arthritis nach 52 Wochen zu einem schnelleren und signifikantgrößeren ACR-Ansprechen als unter Methotrexat-Monotherapie und Adalimumab-Monotherapie. Das

Ansprechen wurde bis Woche 104 aufrechterhalten (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6.

ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V(prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen MTX Adalimumab Adalimumab /MTXn = 257 n = 274 n = 268 p-Werta p-Wertb p-Wertc

ACR-20

Woche 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043

Woche 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140

ACR-50

Woche 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317

Woche 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162

ACR-70

Woche 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656

Woche 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen

Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die40 mg Adalimumab-Gruppe (alle zwei Wochen) randomisiert worden waren, wendeten 170 Patientendieses Behandlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Patienten(90,6 %) ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Ansprechen und 102 Patienten(60 %) ein ACR-70-Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Adalimumab und

Methotrexat erhielten, eine klinische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten20,6 % der Patienten unter Methotrexat- und 23,4 % der Patienten unter Adalimumab-Monotherapie eineklinische Remission. Die Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat war in klinischer undstatistischer Hinsicht beim Erreichen einer geringen Krankheitsaktivität bei Patienten mit kürzlichdiagnostizierter mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis gegenüber einer Monotherapie mitentweder Methotrexat (p < 0,001) oder Adalimumab (p < 0,001) überlegen. Die Ansprechraten in denbeiden Behandlungsarmen unter Monotherapie waren vergleichbar (p = 0,447). Von den 342 Patienten,die ursprünglich in die Gruppe unter Adalimumab-Monotherapie oder unter Kombinationstherapie aus

Adalimumab und Methotrexat randomisiert worden waren und die in die offene Fortsetzungsphaseeingeschlossen wurden, setzten 171 die Adalimumab-Behandlung über einen Zeitraum von 10 Jahren fort.

Von diesen 171 Patienten waren 109 (63,7 %) nach 10-jähriger Therapie in Remission.

Die in der RA-Studie III mit Adalimumab behandelten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahre anrheumatoider Arthritis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst und als

Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores (Total Sharp Score, TSS) und seiner Komponenten,dem Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt.

Die mit Adalimumab und Methotrexat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten radiologischeine signifikant geringere Progression als Patienten, die nur Methotrexat erhielten (siehe Tabelle 7).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III ist die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen

Schädigung in einer Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhalten worden. Nach8 Jahren wurden 81 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Adalimumabbehandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein Fortschreiten derstrukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oderweniger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg

Adalimumab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 40 kein Fortschreitender strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oderweniger.

Tabelle 7

Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

Placebo/ Adalimumab/MTX Placebo/MTX-

MTXa 40 mg jede zweite Adalimumab/MTX (95-%- p-Wert

Woche Konfidenzintervallb)

Gesamt-Sharp-Score 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001c

Erosions-Score 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001

JSNd-Score 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002a Methotrexatb 95-%-Konfidenzintervalle (95-%-KI) für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen

Methotrexat und Adalimumab.c basierend auf Rangsummentestd JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

In der RA-Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als

Veränderung des modifizierten Gesamt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Tabelle 9).

Tabelle 8

Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

MTX Adalimumab Adalimumab/n = 257 n = 274 MTX(95-%-KI) (95-%-KI) n = 268 p-Werta p-Wertb p-Wertc(95-%-KI)

Gesamt- 5,7 (4,2 - 7,3) 3,0 (1,7 - 4,3) 1,3 (0,5 - 2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

Sharp-Score

Erosions-Score 3,7 (2,7 - 4,7) 1,7 (1,0 - 2,4) 0,8 (0,4 - 1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

JSN-Score 2,0 (1,2, 2,8) 1,3 (0,5 - 2,1) 0,5 (0 - 1,0) < 0,001 0,0037 0,151a Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Methotrexat-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Adalimumab/Methotrexat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Adalimumab-Monotherapie und der

Methotrexat-Monotherapie unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Tests.

Der prozentuale Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des modifizierten

Gesamt-Sharp-Scores gegenüber dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw.104 Behandlungswochenunter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat (63,8 % bzw. 61,2 %) signifikant höherals unter der Methotrexat-Monotherapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001) und der Adalimumab-

Monotherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V betrug die mittlere Veränderung gegenüber Baselinenach 10 Jahren beim modifizierten Gesamt-Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich in die Gruppeunter Methotrexat-Monotherapie randomisiert worden waren, 9,2 bei Patienten unter Adalimumab-

Monotherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Adalimumab und Methotrexat. Dieentsprechenden Anteile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare Progression waren 31,3 %,23,7 % und 36,7 %.

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualität unddie körperliche Funktionsfähigkeit anhand des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (Health

Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA-Studie III bildete die gesundheitsbezogene

Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, primären Endpunkt. Vom

Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen Dosen/Behandlungsschemen von

Adalimumab eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere Verbesserung der körperlichen

Funktionseinschränkung (HAQ).

In der RA-Studie III wurde nach 52 Wochen dasselbe beobachtet. Die in den vier Studien für alle

Dosen/Behandlungsschemen gefundenen Ergebnisse des Gesundheitsfragebogens Short Form Health

Survey (SF 36) unterstützen diese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Behandlung mit40 mg Adalimumab jede zweite Woche für die körperliche Funktionsfähigkeit (Physical Component

Summary, PCS) sowie für den Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Einestatistisch signifikante Verringerung der Abgeschlagenheit, gemessen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-Therapy (FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien beobachtet, in denen dieser Punktbewertet wurde (RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche Funktionsfähigkeitverbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen Fortsetzungsphase die Verbesserungüber den Behandlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate) aufrechterhalten. Die Verbesserung der

Lebensqualität wurde bis zu 156 Wochen (36 Monate) bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen

Zeitraum an.

In der RA-Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Adalimumab und

Methotrexat nach 52 Wochen eine im Vergleich zur Methotrexat- und Adalimumab-Monotherapiestärkere Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und derphysischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Patienten, die die offene

Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen

Funktionsfähigkeit über den 10-jährigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten werden.

Bei den gepoolten Crossover-RA-Studien VI und VII wurde ein statistisch signifikanter Unterschied in

Bezug auf die Schmerzen an der Injektionsstelle direkt nach Dosisverabreichung zwischen 40 mg/0,8 ml

Adalimumab und 40 mg/0,4 ml Adalimumab festgestellt (mittlerer VAS-Wert 3,7 cm gegenüber 1,2 cm,

Skala 0 bis 10 cm, p < 0,001). Dies stellt eine Reduktion der Schmerzen an der Injektionsstelle im Medianum 84 % dar.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer

Plaque-Psoriasis (≥ 10 % KOF-Beteiligung und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12 oder ≥ 10)untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie in randomisierten

Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeitvon Adalimumab wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Psoriasisstudie III) auch anerwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mit gleichzeitiger

Hand- und/oder Fußpsoriasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie waren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden 1.212 Patienten innerhalb von drei Behandlungsperiodenuntersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg

Adalimumab, danach 40 mg jede zweite Woche, zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis. Nach16 Behandlungswochen traten Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen (Verbesserung des PASI-

Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Ausgangswert) in Periode B ein und erhielten 40 mg

Adalimumab unverblindet jede zweite Woche. Patienten, die bis Woche 33 mindestens ein ≥ PASI-75-

Ansprechen aufrechterhielten und ursprünglich in Periode A randomisiert der aktiven Therapie zugeteiltworden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten 40 mg Adalimumab jede zweite

Woche oder Placebo für weitere 19 Wochen. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug derdurchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der Ausgangswert im Physician’s Global Assessment(PGA) lag im Bereich zwischen 'mittelschwer” (53 % der Studienteilnehmer), 'schwer” (41 %) und 'sehrschwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab im

Vergleich zu Methotrexat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten über einen

Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Methotrexat in einer Induktionsdosis von 7,5 mg undnachfolgender Dosiseskalation auf eine Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Woche 12, oder eine

Adalimumab-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Wochenach der Induktionsdosis). Es liegen keine Daten eines Vergleichs von Adalimumab und Methotrexat übereinen Behandlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Methotrexat erhielten und nach 8und/oder 12 Wochen mindestens ein PASI-50-Ansprechen erreicht hatten, erhielten keine weitere

Dosiseskalation. Für alle Behandlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des

PASI 19,7 und der Ausgangswert des PGA lag im Bereich zwischen 'leicht” (< 1 %), 'mittelschwer”(48 %), 'schwer” (46 %) und 'sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase-III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene

Fortsetzungsstudie aufgenommen werden, in der Adalimumab mindestens weitere 108 Wochenverabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstudien I und II war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen im

Vergleich zum Ausgangswert ein PASI-75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 9 und 10).

Tabelle 9

Psoriasisstudie I (REVEAL) - Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Adalimumab 40 mg jede zweite Wochen = 398 n = 814n (%) n (%)≥ PASI-75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI-100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: erscheinungsfrei/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)ba Prozentsatz Patienten mit PASI-75-Ansprechen wurde als prüfzentrumadjustierte Rate berechnetb p < 0,001; Adalimumab vs. Placebo

Tabelle 10.

Psoriasisstudie II (CHAMPION) - Wirksamkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Placebo Methotrexat Adalimumab 40 mgn = 53 n = 110 jede zweite Wochen (%) n (%) n = 108n (%)≥ PASI-75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b

PASI-100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d

PGA: erscheinungsfrei/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)a, ba p < 0,001 Adalimumab vs. Placebob p < 0,001 Adalimumab vs. Methotrexatc p < 0,01 Adalimumab vs. Placebod p < 0,05 Adalimumab vs. Methotrexat

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen gezeigt hatten und in

Woche 33 bei der erneuten Randomisierung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen 'Verlust desadäquaten Ansprechens“ (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im Vergleich zum

Studienbeginn zu einem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei einer gleichzeitigen Zunahme des

PASI-Wertes um mindestens 6 Punkte im Vergleich zu Woche 33). Im Vergleich dazu erfuhren 5 % der

Patienten, die weiterhin Adalimumab erhielten (p < 0,001), einen 'Verlust des adäquaten Ansprechens“. Vonden Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten

Ansprechens zeigten und anschließend in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI-75-

Ansprechen.

Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten,erhielten in der Psoriasisstudie I für 52 Wochen eine Adalimumab-Dauertherapie und wurden mit

Adalimumab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, war bei diesen Patienten nachweiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. In einer Non-

Responder-Imputation (NRI)-Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden, die ausder Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschieden oder bei denen die

Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen,definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, nach weiteren 108 Wochen der offenen

Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 % bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft ansprachen, nahmen an einer Analyse einer

Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme in einer offenen Fortsetzungsstudie teil. Während der

Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasissymptome im Verlauf der Zeit mit einerdurchschnittlichen Rückfallzeit von etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf'mittelschwer“ oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der

Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die

Behandlung wiederaufgenommen wurde, hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein

PGA-Ansprechen, definiert als PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'minimal“, unabhängig davon, ob siewährend des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patienten, diewährend der Phase der Behandlungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfall hatten).

Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde,beobachtet wie vor der Behandlungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI (Dermatology Life Quality Index) gegenüber dem Ausgangswertim Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Methotrexat (Studie II) wurden in Woche 16 festgestellt.

In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen SF-36-Komponenten im

Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In einer offenen Fortsetzungsstudie mit Patienten, bei denen wegen eines PASI-Ansprechens von unter50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, erzielten 26,4 %(92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patienten ein PASI-75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus

Placebo an 72 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Hand- und/oder

Fußpsoriasis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach einer Induktionsdosis von 80 mg Adalimumabjede zweite Woche 40 mg Adalimumab (beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis) oder Placebo.

In Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten, die Adalimumab erhielten,den PGA 'erscheinungsfrei“ oder 'fast erscheinungsfrei“ für die Hände und/oder Füße im Vergleich zu

Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [P = 0,014]).

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Adalimumab versus Placebo an217 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach einer Anfangsdosis von 80 mg

Adalimumab erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Adalimumab (beginnendeine Woche nach der Anfangsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über 26 weitere Wocheneine offene Adalimumab-Behandlung. Die Nagelpsoriasis wurde anhand des Modified Nail Psoriasis

Severity Index (mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA-F) und des

Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Tabelle 11). Adalimumab zeigte einentherapeutischen Nutzen bei Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß der Hautbeteiligung(KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 % der Patienten)).

Tabelle 11

Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

Endpunkt Woche 16 Woche 26 Woche 52placebokontrolliert placebokontrolliert offen

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumabn = 108 40 mg alle 2 Wo. n = 108 40 mg alle 40 mg allen = 109 2 Wo. 2 Wo.n = 109 n = 80≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3erscheinungsfrei/minimal und Verbesserungum ≥ 2 Stufen (%)

Prozentuale -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

Veränderung des

NAPSI bei allen

Fingernägeln (%)a p < 0,001, Adalimumab gegenüber Placebo

Die mit Adalimumab behandelten Patienten erreichten in Woche 26 statistisch signifikante

Verbesserungen im DLQI verglichen mit Placebo.

Hidradenitis suppurativa

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie an erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (HS) untersucht. Diese Patienten wiesen eine

Unverträglichkeit, eine Kontraindikation oder ein unzureichendes Ansprechen gegenüber einersystemischen antibiotischen Therapie nach einem mindestens 3-monatigen Behandlungsversuch auf. Die

Patienten in den Studien HS-I und HS-II waren in Hurley-Stadium II oder III der Krankheit mitmindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.

In der Studie HS-I (PIONEER I) wurden 307 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. Eine gleichzeitige

Behandlung mit Antibiotika war während der Studie nicht erlaubt. Nach einer 12-wöchigen Behandlungwurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in Periode B erneut in eine von drei

Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumab wöchentlich, 40 mg Adalimumab jede zweite

Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35). Patienten, die in Periode A Placebo erhalten hatten,wurden einer Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlich in Periode B zugeteilt.

In der Studie HS-II (PIONEER II) wurden 326 Patienten in 2 Behandlungsperioden untersucht. In

Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, danach 80 mg in Woche 2 und ab Woche 4 bis Woche 11 40 mg wöchentlich. 19,3 % der

Patienten erhielten während der Studie eine fortgesetzte Basistherapie mit oralen Antibiotika. Nach einer12-wöchigen Behandlung wurden die Patienten, die in Periode A Adalimumab erhalten hatten, in

Periode B erneut in eine von drei Behandlungsgruppen randomisiert (40 mg Adalimumab wöchentlich,40 mg Adalimumab jede zweite Woche oder Placebo von Woche 12 bis Woche 35). Patienten, die in

Periode A Placebo erhalten hatten, wurden in Periode B der Placebogruppe zugeteilt.

Patienten, die an Studie HS-I oder HS-II teilgenommen hatten, waren für die Aufnahme in eine offene

Fortsetzungsstudie geeignet, in der 40 mg Adalimumab wöchentlich verabreicht wurden. Diedurchschnittliche Exposition lag in allen Adalimumab-Populationen bei 762 Tagen. Während aller drei

Studien wendeten die Patienten täglich eine topische antiseptische Waschlösung an.

Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der Abszesseund dränierenden Fisteln wurden anhand des Hidradenitis Suppurativa Clinical Response beurteilt(HiSCR; eine mindestens 50%ige Abnahme der Gesamtzahl an Abszessen und entzündlichen Knoten undkeine Zunahme der Anzahl an Abszessen sowie der Anzahl an dränierenden Fisteln gegenüber Baseline).

Die Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen wurde mithilfe einer numerischen Bewertungsskalabei Patienten beurteilt, die auf einer Skala mit 11 Punkten zu Beginn der Studie einen Score von 3 oderhöher aufwiesen.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der mit Adalimumab behandelten

Patienten ein HiSCR-Ansprechen in Woche 12. In Woche 12 wies ein signifikant höherer Anteil an

Patienten in Studie HS-II eine klinisch relevante Verringerung der HS-bezogenen Hautschmerzen auf(siehe Tabelle 12). Bei den mit Adalimumab behandelten Patienten war das Risiko eines

Krankheitsschubes während der ersten 12 Behandlungswochen signifikant reduziert.

Tabelle 12

Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit nach 12 Wochen, Studie HS-I und HS-II

Studie HS-I Studie HS-II

Adalimumab Adalimumab

Placebo 40 mg Placebo 40 mgwöchentlich wöchentlich

Hidradenitis Suppurativa n = 154 n = 153 n = 163 n = 163

Clinical Response (HiSCR)a 40 (26,0 %) 64 (41,8 %)* 45 (27,6 %) 96 (58,9 %)***≥ 30%ige Verringerung der n = 109 n = 122 n = 111 n = 105

Hautschmerzenb 27 (24,8 %) 34 (27,9 %) 23 (20,7 %) 48 (45,7 %)***

* p < 0,05, *** p < 0,001, Adalimumab gegenüber Placeboa Unter allen randomisierten Patientenb Unter den Patienten mit einer anfänglichen Einstufung der HS-bezogenen Hautschmerzen ≥ 3 auf

Basis einer numerischen Bewertungsskala von 0 bis 10; 0 = keine Hautschmerzen, 10 = dieschlimmsten vorstellbaren Hautschmerzen.

Die Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlich führte zu einer signifikanten Verringerung des

Risikos einer Verschlimmerung von Abszessen und dränierenden Fisteln. Etwa doppelt so viele Patientenin der Placebogruppe wiesen im Vergleich zur Adalimumab-Gruppe in den ersten 12 Wochen der Studien

HS-I und HS-II eine Verschlimmerung der Abszesse (23,0 % gegenüber 11,4 %) und dränierenden Fisteln(30,0 % gegenüber 13,9 %) auf.

In Woche 12 wurden gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo größere Verbesserungenhinsichtlich der anhand des Dermatology Life Quality Index (DLQI; Studie HS-I und HS-II) gemessenenhautspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, der anhand des Treatment Satisfaction

Questionnaire - Medication (TSQM; Studie HS-I und HS-II) gemessenen allgemeinen Zufriedenheit der

Patienten mit der medikamentösen Behandlung und der anhand des Physical Component Summary Scoredes SF-36-Fragebogens (Studie HS-I) gemessenen körperlichen Gesundheit festgestellt.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung mit 40 mg Adalimumabwöchentlich angesprochen haben, war die HiSCR-Rate in Woche 36 höher bei Patienten, die weiterhinwöchentlich mit Adalimumab behandelt wurden, als bei Patienten, deren Dosisintervall auf jede zweite

Woche verlängert wurde oder bei denen die Behandlung abgesetzt wurde (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13

Anteil der Patientena unter wöchentlicher Behandlung mit Adalimumab in Woche 12, die nach

Neuzuweisung der Behandlung HiSCRb in Woche 24 und 36 erreichten

Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40 mg(Behandlungsabbruch) jede zweite Woche wöchentlichn = 73 n = 70 n = 70

Woche 24 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)

Woche 36 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)a Patienten mit einem mindestens teilweisen Ansprechen auf 40 mg Adalimumabwöchentlich nach 12 Behandlungswochen.

b Patienten, die die im Prüfplan festgelegten Kriterien im Hinblick auf einen Verlust des

Ansprechens oder keine Verbesserung erfüllten, mussten aus den Studien ausscheidenund wurden als Non-Responder gewertet.

Unter den Patienten, die in Woche 12 mindestens teilweise auf die Behandlung angesprochen haben unddie weiterhin mit Adalimumab behandelt wurden, betrug die HiSCR-Rate in Woche 48 68,3 % und in

Woche 96 65,1 %. Bei einer langfristigen Behandlung mit Adalimumab 40 mg wöchentlich über96 Wochen wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit identifiziert.

Unter den Patienten in den Studien HS-I und HS-II, deren Behandlung mit Adalimumab in Woche 12abgesetzt wurde, war die HiSCR-Rate 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung mit 40 mg

Adalimumab wöchentlich vergleichbar mit der Rate vor dem Absetzen der Behandlung (56,0 %).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden bei über 1 500 Patienten mit mittelschwerembis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 und ≤ 450) inrandomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine Begleitmedikation ingleichbleibender Dosierung mit Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva warerlaubt, und bei 80 % der Patienten wurde mindestens eines dieser Medikamente fortgeführt.

Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-Studie I(CLASSIC I) und MC-Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Studie-I wurden 299 Patienten, die zuvornicht mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, in eine von vier Behandlungsgruppen randomisiert:

Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0und 40 mg in Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2. In der MC-Studie II wurden325 Patienten, die nicht mehr ausreichend auf Infliximab ansprachen oder eine Unverträglichkeitgegenüber Infliximab zeigten, randomisiert und erhielten entweder 160 mg Adalimumab in Woche 0 und80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und 2. Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte,wurden aus diesen Studien ausgeschlossen und nicht weiter untersucht.

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC-Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen

Induktionsphase der MC-Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2. In

Woche 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen, 40 mg jede

Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, die auf die Therapieansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert und unabhängig von denen, diebis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Ausschleichen der Kortikosteroide war ab der8. Woche erlaubt.

Die klinischen Remissions- und Ansprechraten für die MC-Studie I und die MC-Studie II sind in

Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14

Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

MC-Studie I: MC-Studie II:

Infliximab-naive Patienten Infliximab-erfahrene Patienten

Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab80/40 mg 160/80 mg 160/80 mgn = 74 n = 75 n = 76 n = 166 n = 159

Woche 4

Klinische Remission 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Klinisches Ansprechen 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**(CR-100)

Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

*p < 0,001

**p < 0,01

Die Remissionsraten in Woche 8 für die Induktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg warenvergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet.

In Woche 4 zeigten in der MC-Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen undwurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 4hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten erhalten. Die Raten der anhaltenden Remission und des

Ansprechens sind in Tabelle 15 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission waren weitgehendkonstant, unabhängig davon, ob früher bereits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

Adalimumab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthalte und Operationenin Woche 56 signifikant.

Tabelle 15

Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens(Prozent der Patienten)

Placebo 40 mg Adalimumab 40 mg Adalimumabjede zweite Woche jede Woche

Woche 26 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 17 % 40 %* 47 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Patienten in steroidfreier

Remission ≥ 90 Tagea 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

Woche 56 n = 170 n = 172 n = 157

Klinische Remission 12 % 36 %* 41 %*

Klinisches Ansprechen (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Patienten in steroidfreier

Remission ≥ 90 Tagea 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

*p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placebo

**p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Adalimumab versus Placeboa Von den Patienten, die Kortikosteroide zu Beginn erhalten haben

Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit Adalimumabbehandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der Placebopatienten. Diese

Ergebnisse lassen vermuten, dass einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapieangesprochen haben, von einer Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine

Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keine signifikant höhere Ansprechrate (siehe

Abschnitt 4.2).

117 von 276 Patienten aus der MC-Studie I und 272 von 777 aus den MC Studien II und III wurdenmindestens 3 Jahre in einer offenen Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patientenblieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klinisches Ansprechen (CR-100) wurde bei 102 bzw.233 Patienten erhalten.

In der MC-Studie I und der MC-Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung imkrankheitsspezifischen IBDQ (Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire)-Gesamtscore in Woche 4 bei

Patienten, die in die Adalimumab-Gruppen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im Vergleichzur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC-Studie III in Woche 26 und 56 in den Adalimumab-

Behandlungsgruppen im Vergleich zur Placebogruppe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab-Mehrfachdosen wurden bei erwachsenen Patienten mitmittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis3) in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht.

In der UC-I-Studie wurden 390 Patienten, die gegenüber TNF-Antagonisten naiv waren, randomisiert: sieerhielten entweder Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in

Woche 2 oder 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach Woche 2 erhieltendie Patienten in beiden Adalimumab-Armen jede zweite Woche 40 mg. Eine klinische Remission(definiert als Mayo-Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1) wurde in Woche 8 bewertet.

In der UC-II-Studie erhielten 248 Patienten 160 mg Adalimumab in Woche 0, 80 mg in Woche 2 unddanach jede zweite Woche 40 mg und 246 Patienten erhielten Placebo. Die klinischen Ergebnisse wurdenauf Einleitung einer Remission in Woche 8 und Bestehen der Remission in Woche 52 bewertet.

Eine klinische Remission zu einem statistisch signifikanten größeren Prozentsatz gegenüber Placeboerreichten Patienten mit einer Induktionsdosis von 160/80 mg Adalimumab in Woche 8 in der UC-I-

Studie (18 % unter Adalimumab vs. 9 % unter Placebo; p = 0,031) und UC-II-Studie (17 % unter

Adalimumab vs. 9 % unter Placebo; p = 0,019). In der UC-II-Studie waren unter Adalimumab-

Behandlung 21/41 (51 %) Patienten, die in Woche 8 in Remission waren, in Woche 52 in Remission.

Tabelle 16 zeigt die Ergebnisse aus der gesamten Population von UC-II-Studie.

Tabelle 16

Ansprechen, Remission und Mukosaheilung in der UC-II-Studie(prozentualer Anteil der Patienten)

Placebo Adalimumab 40 mg jede zweite Woche

Woche 52 n = 246 n = 248

Klinisches Ansprechen 18 % 30 %*

Klinische Remission 9 % 17 %*

Mukosaheilung 15 % 25 %*

Steroidfreie Remission ≥ 90 Tagea 6 % 13 %*(n = 140) (n = 150)

Woche 8 und 52

Anhaltendes Ansprechen 12 % 24 %**

Anhaltende Remission 4 % 8 %*

Anhaltende Mukosaheilung 11 % 19 %*

Klinische Remission bedeutet Mayo-Score ≤ 2 mit keinem Subscore > 1;

Klinisches Ansprechen bedeutet eine Abnahme im Mayo-Score gegenüber Studienbeginn um ≥ 3 Punkteund ≥ 30 % plus eine Abnahme im rektalen Blutungs-Subscore [RBS] ≥ 1 oder einen absoluten RBS von0 oder 1;

*p < 0,05 für Adalimumab versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteile

**p < 0,001 für Adalimumab versus Placebo paarweiser Vergleich der Anteilea Verabreichung von Kortikosteroiden zu Studienbeginn

Von den Patienten mit einem Ansprechen in Woche 8 sprachen in Woche 52 47 % an, waren 29 % in

Remission, hatten 41 % eine Mukosaheilung und waren 20 % in steroidfreier Remission für ≥ 90 Tage.

Bei annähernd 40 % der Patienten der UC-II-Studie hatte zuvor die Anti-TNF-Behandlung mit Infliximabversagt. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die Anti-

TNF naiv waren, verringert. Unter den Patienten, bei denen zuvor eine Anti-TNF-Behandlung versagthatte, wurde bei 3 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 10 % der Patienten, die

Adalimumab erhalten hatten, in Woche 52 eine Remission erreicht.

Patienten aus den UC-I- und UC-II-Studien hatten die Möglichkeit, an einer offenen Langzeit-

Fortsetzungsstudie (UC-III) teilzunehmen. Nach Behandlung mit Adalimumab über 3 Jahre waren 75 %(301/402) nach Partial-Mayo-Score weiterhin in klinischer Remission.

Innerhalb der 52 Wochen der Studien UC-I und UC-II wurden für den Adalimumab-Behandlungsarm im

Vergleich zum Placeboarm niedrigere Raten bezüglich allgemeiner sowie Colitis-ulcerosa-bedingter

Krankenhausaufenthalte beobachtet. Die Zahl an allgemeinen Hospitalisierungen betrug in der

Adalimumab-Behandlungsgruppe 0,18 pro Patientenjahr gegenüber 0,26 pro Patientenjahr in der

Placebogruppe, und die entsprechenden Zahlen für Colitis-ulcerosa-verursachte Hospitalisierungen waren0,12 pro Patientenjahr gegenüber 0,22 pro Patientenjahr.

In der Studie UC-II resultierte die Behandlung mit Adalimumab in einer Verbesserung des Inflammatory-

Bowel-Disease-Questionnaire (IBDQ)-Score.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in zwei randomisierten, doppelmaskierten,placebokontrollierten Studien (UV I und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser Uveitisintermedia, Uveitis posterior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitisanterior. Die Patienten erhielten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab, gefolgt von40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine Begleitmedikation ingleichbleibender Dosierung mit einem nicht biologischen Immunsuppressivum war erlaubt.

In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Behandlung mit Kortikosteroiden(Prednison oral in einer Dosierung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle Patientenerhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag.

Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis Woche 15vollständig abgesetzt waren.

In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Baseline zur Kontrolleihrer Erkrankung dauerhaft mit Kortikosteroiden behandelt werden mussten (Prednison oral 10 bis35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kortikosteroide bis

Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das

Behandlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in einer der vier Komponenten:entzündliche Läsionen der Ader- und Netzhaut und/oder entzündliche Gefäßläsionen der Netzhaut, Gradder Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus (best corrected visualacuity, BCVA).

Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine unkontrollierte

Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit einer ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossenwerden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen, bis sie Zugangzu Adalimumab hatten.

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos eines

Behandlungsversagens bei Patienten unter Behandlung mit Adalimumab gegenüber Patienten, die Placeboerhielten (siehe Tabelle 17). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitig einsetzendeund anhaltende Auswirkung von Adalimumab auf die Rate an Behandlungsversagen (siehe Abbildung 1).

Tabelle 17

Dauer bis zum Behandlungsversagen in den Studien UV I und UV II

Auswertung n Versagen n Dauer (Median) bis zum p-

Behandlung (%) Versagen (Monate) HRa 95 %-KIfür HRa Wertb

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 in der Studie UV I

Primäre Auswertung (Intent-to-treat (ITT)-Population)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

Dauer bis zum Behandlungsversagen in oder nach Woche 2 in der Studie UV II

Primäre Auswertung (ITT-Population)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --

Adalimumab 115 45 (39,1) n. b.c 0,57 0,39; 0,84 0,004

Hinweis: Ein Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2(Studie UV II) wurde als Ereignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als

Behandlungsversagen wurde zum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.

a HR von Adalimumab gegenüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Behandlung als Faktorb 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Testc n. b. = nicht bestimmbar. Bei weniger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu einem

Ereignis.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum

Behandlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Ereignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = Adalimumab (Anzahl an

Ereignissen/Anzahl Risikopatienten).

In der Studie UV I wurden für jede Komponente des Behandlungsversagens statistisch signifikante

Unterschiede zugunsten von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt. In der Studie UV II wurdenstatistisch signifikante Unterschiede nur für die Sehschärfe festgestellt, doch die Ergebnisse der anderen

Komponenten fielen numerisch zugunsten von Adalimumab aus.

Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den Studien

UV I und UV II eingeschlossen waren, erwiesen sich 60 Studienteilnehmer als nicht auswertbar (z. B.aufgrund von Abweichungen oder durch Komplikationen nachrangig einer diabetischen Retinopathie, dieauf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernung zurückzuführen waren). Sie wurdendeshalb von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 364 verbleibenden Patientenwaren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochen noch auf Adalimumab-Therapie. Basierend auf dembetrachteten datenbasierten Ansatz waren 216 (80,3 %) Patienten symptomfrei (keine aktivenentzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤ 0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤ 0,5+) miteiner einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und 178 (66,2 %) waren in einer steroidfreien

Ruhephase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen der bestkorrigierte Visus (best corrected visualacuity, BCVA) entweder verbessert oder erhalten (< 5 Zeichen der Verschlechterung). Die Daten, die überdie Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im Allgemeinen übereinstimmend mit diesen Daten, aber die

Anzahl von eingeschlossenen Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich fürdie vorzeitige Beendigung der Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Nebenwirkungen und in8 % der Fälle ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit Adalimumab.

In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (patient reported outcome,

PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten Subscoresfielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Adalimumab aus - ein statistisch signifikanter mittlerer

Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei Augenschmerzen, Nahsicht,mentaler Gesundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beim allgemeinen Sehvermögen und dermentalen Gesundheit. Weitere Wirkungen in Bezug auf das Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim

Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, dem peripheren Sehen und der Nahsicht numerischnicht zugunsten von Adalimumab aus.

Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten

Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von Anti-Adalimumab-

Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen

Zusammenhang.

Patienten der Studien I, II und III zu rheumatoider Arthritis wurden zu mehreren Zeitpunkten während der

Monate 6 bis 12 auf Anti-Adalimumab-Antikörper untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 5,5 %(58/1 053) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper festgestellt, im

Vergleich zu 0,5 % (2/370) der Patienten unter Placebo. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexat-

Behandlung betrug die Häufigkeit 12,4 %, im Vergleich zu einer Häufigkeit von 0,6 % bei Kombinationvon Adalimumab mit Methotrexat.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurden bei 7/269 Patienten (2,6 %) und bei Patienten mit Colitisulcerosa bei 19/487 Patienten (3,9 %) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.

Bei 77 von 920 erwachsenen Psoriasispatienten (8,4 %) wurden unter Adalimumab-Monotherapie Anti-

Adalimumab-Antikörper festgestellt.

Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhieltenund die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde,war der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich (11 von482 Patienten; 2,3 %) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtet wurde (11 von 590 Patienten;1,9 %).

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa wurden bei 10 von 99 Patienten(10,1 %) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt.

Bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem, aktivem pädiatrischem Morbus Crohn betrug unter der

Behandlung mit Adalimumab die Rate der Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern 3,3 %.

Bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitis wurden bei 4,8 % der Patienten (12/249) Anti-

Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver pädiatrischer Colitis ulcerosa betrug die Rate der

Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern unter Behandlung mit Adalimumab 3 %.

Da die Immunogenitätsanalysen produktspezifisch sind, ist ein Vergleich mit den Antikörperraten anderer

Produkte nicht sinnvoll.

Hidradenitis suppurativa bei Jugendlichen

Es gibt keine klinischen Studien mit Adalimumab bei jugendlichen Patienten mit Hidradenitis suppurativa(HS). Es ist zu erwarten, dass Adalimumab bei der Behandlung von jugendlichen Patienten mit HSwirksam ist, da die Wirksamkeit und die Dosis-Wirkungsbeziehung bei erwachsenen HS-Patientennachgewiesen wurde und es wahrscheinlich ist, dass Krankheitsverlauf, Pathophysiologie und

Arzneimittelwirkungen bei gleicher Exposition im Wesentlichen ähnlich sind wie bei Erwachsenen. Die

Sicherheit der empfohlenen Adalimumab-Dosis bei Jugendlichen mit HS basiert auf demindikationsübergreifenden Sicherheitsprofil von Adalimumab bei Erwachsenen sowie Kindern und

Jugendlichen bei ähnlicher Dosierung oder häufigerer Gabe (siehe Abschnitt 5.2).

Adalimumab wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden klinischen Studie untersucht,um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Induktions- und Dauertherapie zu evaluieren. Es wurden192 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mit mittelschwerem bisschwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI)-Score> 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht (< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossenwurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-Therapie (einschließlich eines Kortikosteroidsund/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienten eingeschlossen, die unter

Infliximab-Therapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelthatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichts zu

Studienbeginn: 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 für Patienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und 40 mgfür Patienten < 40 kg.

In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder einem

Behandlungsschema mit niedriger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe

Tabelle 18).

Tabelle18

Patientengewicht Niedrige Dosis Standarddosis< 40 kg 10 mg jede zweite Woche 20 mg jede zweite Woche≥ 40 kg 20 mg jede zweite Woche 40 mg jede zweite Woche

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-Score≤ 10.

Die Raten zur klinischen Remission und zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im

PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn) sind in Tabelle 19 dargestellt.

Die Raten zum Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 20.

Tabelle 19

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Klinische Remission und Ansprechen nach PCDAI

Standarddosis 40/20 mg Niedrige Dosis 20/10 mg p-Wert*jede zweite Woche jede zweite Wochen = 93 n = 95

Woche 26

Klinische Remission 38,7 % 28,4 % 0,075

Klinisches Ansprechen 59,1 % 48,4 % 0,073

Woche 52

Klinische Remission 33,3 % 23,2 % 0,100

Klinisches Ansprechen 41,9% 28,4 % 0,038

* p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis.

Tabelle 20

Morbus-Crohn-Studie bei Kindern und Jugendlichen

Absetzen von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Remission von Fisteln

Standarddosis Niedrige Dosis p-Wert140/20 mg jede 20/10 mg jedezweite Woche zweite Woche

Abgesetzte Kortikosteroide n = 33 n = 38

Woche 26 84,8 % 65,8 % 0,066

Woche 52 69,7 % 60,5 % 0,420

Absetzen von Immunsuppressiva2 n = 60 n = 57

Woche 52 30,0 % 29,8 % 0,983

Fistelremission3 n = 15 n = 21

Woche 26 46,7 % 38,1 % 0,608

Woche 52 40,0 % 23,8 % 0,3031 p-Wert für Vergleich von Standarddosis gegenüber Niedrigdosis2 Behandlung mit Immunsuppressiva konnte nach Ermessen des Prüfers erst zu oder nach

Woche 26 beendet werden, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechenerfüllte3 definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln,nachgewiesen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf.

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zum Studienbeginn wurden im Body-

Mass-Index und der Körpergröße in Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppen beobachtet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch inbeiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III)beobachtet.

Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in einer offenen

Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Adalimumab-Therapie wiesen74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische Remission und 92,0 %(46/50) ein klinisches Ansprechen nach PCDAI auf.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer multizentrischen, randomisiertendoppelblinden Studie bei 93 Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 bis 17 Jahren mit mittelschwererbis schwerer Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3, bestätigt durchzentral ausgewertete endoskopische Aufnahmen) und unzureichendem Ansprechen auf oder

Unverträglichkeit gegenüber konventionellen Therapien untersucht. Bei etwa 16 % der Patienten der

Studie hatte zuvor eine Anti-TNF-Behandlung versagt. Bei Patienten, die bei Aufnahme in die Studie

Kortikosteroide erhielten, war ein Ausschleichen nach Woche 4 erlaubt.

In der Induktionsphase der Studie wurden 77 Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten einedoppelblinde Behandlung mit Adalimumab: eine Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in

Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2 bzw. 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in

Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2. Beide Behandlungsarmeerhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in Woche 4 und Woche 6. Nach einer Änderung des Studiendesignserhielten die verbleibenden 16 Patienten, die in die Induktionsphase aufgenommen wurden, eine offene

Behandlung mit Adalimumab in der Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und

Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2.

In Woche 8 wurden 62 Patienten, die nach Partial-Mayo-Score (PMS, definiert als Abnahme um≥ 2 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline) ein klinisches Ansprechen aufwiesen, im Verhältnis 1:1randomisiert und erhielten eine doppelblinde Erhaltungstherapie mit Adalimumab in einer Dosis von0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich oder jede zweite Woche. Vor der Änderung des Studiendesignswurden 12 weitere Patienten, die nach PMS ein klinisches Ansprechen aufwiesen, randomisiert underhielten Placebo, wurden aber nicht in die konfirmatorische Auswertung zur Wirksamkeit einbezogen.

Ein Krankheitsschub wurde definiert als Zunahme des PMS um mindestens 3 Punkte (bei Patienten miteinem PMS von 0-2 in Woche 8), mindestens 2 Punkte (bei Patienten mit einem PMS von 3-4 in

Woche 8) oder mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem PMS von 5-6 in Woche 8).

Patienten, die in oder nach Woche 12 die Kriterien für einen Krankheitsschub erfüllten, wurdenrandomisiert und erhielten entweder eine erneute Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) odereine Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) und führten anschließend die Behandlung in ihrer jeweiligen

Erhaltungsdosis fort.

Die koprimären Endpunkte der Studie waren die klinische Remission nach PMS (definiert als PMS ≤ 2und kein einzelner Subscore > 1) in Woche 8 und die klinische Remission nach vollständigem Mayo-

Score (Full Mayo Score, FMS, definiert als Mayo-Score von ≤ 2 und kein einzelner Subscore > 1) in

Woche 52 bei Patienten, die in Woche 8 ein klinisches Ansprechen nach PMS erreichten.

Die Raten der klinischen Remission nach PMS in Woche 8 für Patienten in jedem der Behandlungsarmemit doppelblinder Adalimumab-Induktionstherapie sind in Tabelle 21 dargestellt.

Tabelle 21

Klinische Remission nach PMS in Woche 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximal 160 mg in Maximal 160 mg in Woche 0

Woche 0/Placebo in Woche 1 und Woche 1n = 30 n = 47

Klinische Remission 13/30 (43,3 %) 28/47 (59,6 %)a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg)in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in

Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in

Woche 4 und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die den

Endpunkt nicht erreichten.

In Woche 52 wurden bei den Patienten, die Adalimumab doppelblind in der Erhaltungsdosis von maximal40 mg (0,6 mg/kg) jede zweite Woche bzw. maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlich erhielten, dieklinische Remission nach FMS bei Respondern in Woche 8, das klinische Ansprechen nach FMS(definiert als Abnahme des Mayo-Score um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 % gegenüber Baseline) bei Respondernin Woche 8, die Mukosaheilung nach FMS (definiert als endoskopischer Mayo-Score von ≤ 1) bei

Respondern in Woche 8, die klinische Remission nach FMS bei Patienten in Remission in Woche 8 sowieder Anteil der Studienteilnehmer in kortikosteroidfreier Remission nach FMS bei Respondern in Woche 8beurteilt (Tabelle 22).

Tabelle 22

Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 52

Adalimumaba Adalimumabb

Maximal 40 mg jede Maximal 40 mgzweite Woche wöchentlichn = 31 n = 31

Klinische Remission bei PMS-Respondernin Woche 8 9/31 (29,0 %) 14/31 (45,2 %)

Klinisches Ansprechen bei PMS-

Respondern in Woche 8 19/31 (61,3 %) 21/31 (67,7 %)

Mukosaheilung bei PMS-Respondern in

Woche 8 12/31 (38,7 %) 16/31 (51,6 %)

Klinische Remission bei Patienten in PMS-

Remission in Woche 8 9/21 (42,9 %) 10/22 (45,5 %)

Kortikosteroidfreie Remission bei PMS-

Respondern in Woche 8c 4/13 (30,8 %) 5/16 (31,3 %)a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wocheb Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlichc Bei Patienten, die bei Baseline begleitend Kortikosteroide erhielten

Hinweis: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurden hinsichtlich der Endpunktein Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Weitere explorative Wirksamkeitsendpunkte umfassten das klinische Ansprechen nach Paediatric

Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) (definiert als Abnahme des PUCAI um ≥ 20 Punkte gegenüber

Baseline) und die klinische Remission nach PUCAI (definiert als PUCAI < 10) in Woche 8 und Woche 52(Tabelle 23).

Tabelle 23

Ergebnisse zu den explorative n Endpunkten nach PUCAI

Woche 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximal 160 mg in Maximal 160 mg in

Woche 0/Placebo in Woche 1 Woche 0 und Woche 1n = 30 n = 47

Klinische Remission nach PUCAI 10/30 (33,3 %) 22/47 (46,8 %)

Klinisches Ansprechen nach 15/30 (50,0 %) 32/47 (68,1 %)

PUCAI

Woche 52

Adalimumabd Adalimumabe

Maximal 40 mg jede zweite Maximal 40 mg

Woche wöchentlichn = 31 n = 31

Klinische Remission nach PUCAI 14/31 (45,2 %) 18/31 (58,1 %)bei PMS-Respondern in Woche 8

Klinisches Ansprechen nach 18/31 (58,1 %) 16/31 (51,6 %)

PUCAI bei PMS-Respondern in

Woche 8a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0, Placebo in Woche 1 und 1,2 mg/kg(maximal 80 mg) in Woche 2b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal80 mg) in Woche 2c Ohne Patienten unter offener Adalimumab-Induktionsdosis von 2,4 mg/kg (maximal 160 mg) in

Woche 0 und Woche 1 und 1,2 mg/kg (maximal 80 mg) in Woche 2d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jede zweite Wochee Adalimumab 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich

Hinweis 1: Beide Behandlungsarme mit Induktionsphase erhielten 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) in

Woche 4 und Woche 6.

Hinweis 2: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 8 wurden als Patienten gewertet, die die

Endpunkte nicht erreichten.

Hinweis 3: Patienten mit fehlenden Werten in Woche 52 oder die randomisiert einer erneuten

Induktionstherapie oder der Erhaltungstherapie zugeteilt wurden, wurden hinsichtlich der

Endpunkte in Woche 52 als Non-Responder gewertet.

Von den mit Adalimumab behandelten Patienten, die während der Erhaltungsphase eine erneute

Induktionstherapie erhielten, erreichten 2 von 6 (33 %) in Woche 52 ein klinisches Ansprechen nach FMS.

In den mit Adalimumab behandelten Behandlungsarmen wurden bei den Scores zu IMPACT-III und WPAI(Work Productivity and Activity Impairment) der betreuenden Personen klinisch bedeutsame

Verbesserungen gegenüber Baseline beobachtet.

Klinisch bedeutsame Zunahmen (Verbesserungen) der Wachstumsgeschwindigkeit (Körperlänge)gegenüber Baseline wurden in den Behandlungsarmen beobachtet, die Adalimumab erhielten, und klinischbedeutsame Zunahmen (Verbesserungen) des Body-Mass-Index gegenüber Baseline wurden bei

Studienteilnehmern unter der hohen Erhaltungsdosis von maximal 40 mg (0,6 mg/kg) wöchentlichbeobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurden in einer randomisierten, doppelmaskierten,kontrollierten Studie mit 90 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die

Behandlung mit Methotrexat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder

Placebo oder 20 mg Adalimumab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Adalimumab (sofern ≥ 30 kg) jeweils in

Kombination mit ihrer Ausgangsdosis Methotrexat.

Der primäre Endpunkt war die 'Dauer bis zum Behandlungsversagen“. Das Behandlungsversagen wurdedefiniert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der

Augenentzündung, eine teilweise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden

Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbegleiterkrankungen, eine nichterlaubte Verwendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Behandlung für einenlängeren Zeitraum.

Adalimumab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Behandlungsversagen im Vergleich zu Placebo (siehe

Abbildung 2, P < 0,0001 beim Log-Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Behandlungsversagen lag bei24,1 Wochen für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, während die mittlere Zeit für das

Behandlungsversagen für mit Adalimumab behandelte Patienten nicht abschätzbar war, da weniger als die

Hälfte dieser Patienten ein Behandlungsversagen erfahren haben. Adalimumab verminderte signifikant das

Risiko eines Behandlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo, wie die Hazard Ratio (HR = 0,25[95-%-KI: 0,12; 0,49]) zeigt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Behandlungsversagen inder pädiatrischen Uveitis-Studie

Zeit (Wochen)

Behandlung Placebo Adalimumab

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten); A = Adalimumab (Anzahl Risikopatienten).

Nach subkutaner Gabe einer Einzeldosis von 40 mg waren die Resorption und Verteilung von Adalimumablangsam. Die maximalen Serumkonzentrationen wurden ungefähr 5 Tage nach Verabreichung erreicht. Dieauf Grundlage von drei Studien geschätzte, durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumabbetrug nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg 64 %. Nach intravenösen Einzeldosen von0,25 bis 10 mg/kg waren die Konzentrationen proportional zur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg (~ 40 mg)lag die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das Verteilungsvolumen (Vss) betrug 5 bis 6 Liter, und diemittlere terminale Halbwertszeit lag bei ungefähr zwei Wochen. Die Adalimumab-Konzentrationen in der

Synovialflüssigkeit mehrerer Patienten mit rheumatoider Arthritis lagen zwischen 31 % und 96 % der

Serumkonzentrationen.

Nach subkutaner Verabreichung von 40 mg Adalimumab jede zweite Woche an erwachsene Patienten mitrheumatoider Arthritis (RA) betrugen die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen ca. 5 µg/ml (ohnegleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 - 9 µg/ml (in Kombination mit Methotrexat). Im Steady Stateerhöhten sich die Talkonzentrationen der Adalimumab-Serumspiegel nach subkutaner Verabreichung von20, 40 und 80 mg entweder jede zweite oder jede Woche ungefähr proportional zur Dosis.

Bei erwachsenen Psoriasispatienten betrug unter Monotherapie mit 40 mg Adalimumab jede zweite Wochedie mittlere Steady-State-Talkonzentration 5 µg/ml.

Bei erwachsenen Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurden bei einer Dosis von 160 mg Adalimumabin Woche 0, gefolgt von 80 mg Adalimumab in Woche 2, Serumtalkonzentrationen für Adalimumab vonetwa 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und Woche 4 erreicht. Die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen in

Woche 12 bis Woche 36 betrugen unter der Behandlung mit 40 mg Adalimumab wöchentlich etwa 8 bis10 μg/ml.

Die Adalimumab-Exposition bei jugendlichen HS-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen

Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis der indikationsübergreifenden Pharmakokinetik beianderen Kindern und Jugendlichen (Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis,

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis-assoziierte Arthritis) bestimmt. Dasempfohlene Dosierungsschema bei Jugendlichen mit HS ist 40 mg jede zweite Woche. Da die Körpergrößeeinen möglichen Einfluss auf die Aufnahme von Adalimumab hat, kann für Jugendliche mit einem höheren

Körpergewicht und einem nicht ausreichenden Ansprechen auf Adalimumab die empfohlene

Erwachsenendosierung von 40 mg wöchentlich von Nutzen sein.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde mit der Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0,gefolgt von 40 mg Adalimumab in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca.5,5 µg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Mit einer Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in

Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 wurde eine Talkonzentration im Serum von ca. 12 µg/ml währendder Induktionsphase erreicht. Die durchschnittliche Talkonzentration lag bei ca. 7 µg/ml bei Patienten mit

Morbus Crohn, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen erhielten.

Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn war die offene

Induktionsdosis von Adalimumab 160/80 mg oder 80/40 mg in Woche 0 bzw. 2, abhängig vom

Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. In Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres

Körpergewichts 1:1 entweder zur Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite Woche)oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren (± SD)

Serumtalkonzentrationen von Adalimumab, die in Woche 4 erreicht wurden, betrugen für Patienten ≥ 40 kg(160/80 mg) 15,7 ± 6,6 µg ml und für Patienten < 40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 µg/ml.

Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen in Woche 52 die mittleren (± SD)

Serumtalkonzentrationen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 µg /ml für die Gruppe mit Standarddosis und3,5 ± 2,2 µg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzentrationen blieben bei

Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Adalimumab-Behandlung erhielten, 52 Wochen langerhalten. Für Patienten mit Dosiseskalation (Verabreichung wöchentlich statt jede zweite Woche) betrugendie mittleren (± SD) Serumtalkonzentrationen von Adalimumab in Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg,wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Adalimumab in Woche 0,gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 µg/ml währendder Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Talkonzentration lag bei ca. 8 µg/ml bei Patientenmit Colitis ulcerosa, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen erhielten.

Nach subkutaner Verabreichung einer körpergewichtsbasierten Dosis von 0,6 mg/kg (maximal 40 mg) jedezweite Woche bei Kindern und Jugendlichen mit Colitis ulcerosa betrug die mittlere Steady-State-

Talkonzentration des Adalimumab-Serumspiegels in Woche 52 5,01 ± 3,28 µg/ml. Bei Patienten, die0,6 mg/kg (maximal 40 mg) wöchentlich erhielten, betrug die mittlere (±SD) Steady-State-Talkonzentrationdes Adalimumab-Serumspiegels in Woche 52 15,7 ± 5,60 μg/ml.

Bei erwachsenen Patienten mit Uveitis wurde mit einer Induktionsdosis von 80 mg Adalimumab in Woche 0,gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen ab Woche 1, eine mittlere Steady-State-Konzentration vonca. 8 bis 10 μg/ml erreicht.

Die Adalimumab-Exposition bei pädiatrischen Uveitis-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen

Populationsmodellen und von Simulationen auf Basis der indikationsübergreifenden Pharmakokinetik beianderen Kindern und Jugendlichen (Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Arthritis,

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis-assoziierte Arthritis) bestimmt. Es gibt keineklinischen Expositionsdaten für die Verwendung einer Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren. Dieprognostizierten Expositionen weisen darauf hin, dass in der Abwesenheit von Methotrexat eine

Induktionsdosis zu einem anfänglichen Anstieg der systemischen Exposition führen könnte.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle und Simulationen sagten für Patienten, die mit80 mg jede zweite Woche behandelt wurden, eine vergleichbare Adalimumab-Exposition und Wirksamkeitvoraus wie bei Patienten, die mit 40 mg jede Woche behandelt wurden (eingeschlossen waren erwachsene

Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), Hidradenitis suppurativa (HS), Colitis ulcerosa (CU), Morbus

Crohn (MC) oder Psoriasis (Pso), jugendliche Patienten mit HS sowie Kinder und Jugendliche mit MC und

CU ≥ 40 kg).

Auf Basis klinischer Studiendaten von Patienten mit JIA (pJIA und EAA) wurde eine Dosis-

Wirkungsbeziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und dem PedACR-50-Ansprechen bestimmt. Die

Adalimumab-Plasmakonzentration, die offenbar zur mittleren maximalen Wahrscheinlichkeit eines

PedACR-50-Ansprechens (EC50) führt, lag bei 3 µg/ml (95-%-KI: 1 - 6 µg/ml).

Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen der Adalimumab-Konzentration und der Wirksamkeit bei Kindernund Jugendlichen mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis wurden für den PASI-75 bzw. die PGA-Scores'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ festgelegt. Die Häufigkeiten des PASI-75 und der

PGA-Scores 'klares Hautbild“ oder 'nahezu klares Hautbild“ nahmen mit zunehmender Adalimumab-

Konzentration zu, beide mit einer offensichtlich vergleichbaren EC50 von etwa 4,5 µg/ml (95-%-KI0,4 - 47,6 beziehungsweise 1,9 - 10,5).

Pharmakokinetische Analysen anhand des Datenbestandes von über 1.300 RA-Patienten ergaben eine

Tendenz zu einer höheren scheinbaren Adalimumab-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Nach

Korrektur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede schien der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die

Adalimumab-Clearance gering zu sein. Die Serumkonzentrationen an freiem, nicht an Anti-Adalimumab-

Antikörper (AAA) gebundenem Adalimumab waren niedriger bei Patienten mit messbaren AAA.

Adalimumab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Basierend auf den Studien zur Einzeldosistoxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizitätlassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahren für Menschen erkennen.

Eine Studie zur Toxizität der embryofetalen/perinatalen Entwicklung wurde bei Cynomolgus-Affen mit 0,30 und 100 mg/kg (9 - 17 Affen/Gruppe) durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine Schädigung der

Feten durch Adalimumab. Weder Kanzerogenitätsstudien noch eine Standardstudie zur Fertilität und

Postnataltoxizität wurden mit Adalimumab durchgeführt, da entsprechende Modelle für einen Antikörpermit begrenzter Kreuzreaktivität mit Nagetier-TNF nicht vorhanden sind und die Entwicklungneutralisierender Antikörper bei Nagetieren fehlt.

Essigsäure

Natriumacetat-Trihydrat

Glycin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze bzw. den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine einzelne Yuflyma-Fertigspritze bzw. ein einzelner Yuflyma-Fertigpen darf für bis zu 31 Tage bei

Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Fertigspritze oder der Fertigpen müssen vor

Licht geschützt werden und müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 31 Tage verwendetwerden.

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Glasart I) mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer

Nadel mit Nadelkappe (thermoplastisches Elastomer).

Packungen mit:

* 1 Fertigspritze (0,8 ml sterile Lösung) mit 2 Alkoholtupfern.

Die Spritze besteht aus Glas (Glasart I) und hat einen Kolbenstopfen (Brombutylgummi) und eine Nadelmit Nadelkappe (thermoplastisches Elastomer).

Packungen mit:

* Fertigspritze mit Nadelschutz (0,8 ml sterile Lösung) mit 2 Alkoholtupfern

Injektionslösung im Fertigpen, der eine vorgefüllte Spritze zum Gebrauch durch den Patienten enthält. Die

Spritze im Inneren des Pens ist aus Glas (Glasart I) und hat einen Kolbenstopfen (Brombutylgummi) undeine Nadel mit Nadelkappe (thermoplastisches Elastomer).

Packungen mit:

* 1 Fertigpen (0,8 ml sterile Lösung) mit 2 Alkoholtupfern.

* 3 Fertigpens (0,8 ml sterile Lösung) mit 4 Alkoholtupfern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

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Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

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EU/1/20/1513/014

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EU/1/20/1513/016

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.