XTANDI 40mg weichkapseln merkblatt medikamente

Xtandi 40 mg Weichkapseln

Xtandi 40 mg Weichkapseln

Jede Weichkapsel enthält 40 mg Enzalutamid.

Jede Weichkapsel enthält 57,8 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel.

Weiße bis cremefarbene, längliche Weichkapseln (ca. 20 mm x 9 mm), auf einer Seite mit 'ENZ“ inschwarzer Tinte bedruckt.

Xtandi ist angezeigt:

* als Monotherapie oder in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie zur Behandlungerwachsener Männer mit nicht metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC), die ein biochemisches Rezidiv(biochemical recurrence, BCR) mit hohem Risiko aufweisen und für eine

Salvagestrahlentherapie ungeeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

* in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie zur Behandlung erwachsener Männer mitmetastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (metastatic hormone-sensitive prostatecancer, mHSPC) (siehe Abschnitt 5.1).

* zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem

Hochrisiko-Prostatakarzinom (castration-resistant prostate cancer, CRPC) (siehe

Abschnitt 5.1).

* zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem CRPC mit asymptomatischem odermild symptomatischem Verlauf nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine

Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

* zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem CRPC, deren Erkrankung währendoder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fortschreitet.

Die Behandlung mit Enzalutamid sollte von einem spezialisierten Arzt mit Erfahrung in dermedizinischen Behandlung des Prostatakarzinoms begonnen und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg Enzalutamid (vier 40 mg Weichkapseln) oral als tägliche

Einmalgabe.

Eine medikamentöse Kastration mit einem Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-

Analogon soll während der Behandlung von Patienten mit CRPC oder mHSPC, die nicht chirurgischkastriert sind, fortgeführt werden.

Patienten mit nmHSPC BCR mit hohem Risiko können mit Xtandi mit oder ohne einem LHRH-

Analogon behandelt werden. Bei Patienten, die Xtandi mit oder ohne einem LHRH-Analogonerhalten, kann die Therapie ausgesetzt werden, wenn der PSA-Wert nach 36 Therapiewochen nichtnachweisbar ist (< 0,2 ng/ml). Die Behandlung sollte bei Patienten nach erfolgter radikaler

Prostatektomie bei Anstieg des PSA-Werts auf ≥ 2,0 ng/ml bzw. bei Patienten nach erfolgter

Strahlentherapie als Primärtherapie bei Anstieg des PSA-Werts auf ≥ 5,0 ng/ml wieder aufgenommenwerden. Falls der PSA-Wert nach 36 Therapiewochen nachweisbar ist (≥ 0,2 ng/ml), sollte die

Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Sollte der Patient die Einnahme von Xtandi zur üblichen Zeit vergessen haben, sollte dieverschriebene Dosis möglichst zeitnah zur üblichen Zeit eingenommen werden. Wenn der Patient die

Dosis über einen gesamten Tag vergessen hat, sollte die Behandlung am nächsten Tag mit derüblichen Tagesdosis fortgesetzt werden.

Falls bei Patienten toxische Wirkungen vom Schweregrad ≥ 3 oder eine intolerable Nebenwirkungauftreten, sollte die Behandlung für eine Woche unterbrochen bzw. erst dann fortgesetzt werden, wenndie toxischen Symptome auf einen Schweregrad ≤ 2 zurückgegangen sind. Danach soll mit dergleichen bzw. einer niedrigeren Dosis (120 mg oder 80 mg) weiterbehandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren während der Behandlung sollte nach

Möglichkeit vermieden werden. Bei Patienten, bei denen eine Begleittherapie mit einem starken

CYP2C8-Inhibitor erforderlich ist, sollte die Dosis von Enzalutamid auf 80 mg einmal täglichreduziert werden. Nach Absetzen des starken CYP2C8-Inhibitors sollte die Dosis von Enzalutamidwieder auf die Dosis vor Einnahme des starken CYP2C8-Inhibitors erhöht werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, Bbzw. C) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungwurde jedoch eine verlängerte Halbwertszeit von Enzalutamid beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich(siehe Abschnitt 5.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oderterminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt im Anwendungsgebiet 'Behandlung erwachsener Männer mit CRPC, mHSPC oder nmHSPC

BCR mit hohem Risiko“ keinen relevanten Nutzen von Enzalutamid bei Kindern und Jugendlichen.

Patienten mit Schluckschwierigkeiten/Dysphagie in der Vorgeschichte

Enzalutamid ist auch als Tabletten (40 mg und 80 mg) für Patienten erhältlich die Schwierigkeitenhaben, große Kapseln zu schlucken, oder für Patienten mit Dysphagie in der Vorgeschichte.

Xtandi ist zum Einnehmen bestimmt. Die Weichkapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnetwerden, sondern müssen als Ganzes mit einer ausreichenden Menge Wasser geschluckt werden undkönnen zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden können (siehe Abschnitte 4.6 und 6.6).

Die Anwendung von Enzalutamid war mit Krampfanfällen verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Die

Entscheidung, die Behandlung fortzusetzen, sollte bei Patienten, die Krampfanfälle entwickeln, von

Fall zu Fall getroffen werden.

Es liegen seltene Berichte über posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei

Patienten vor, die mit Xtandi behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine seltene, reversibleneurologische Störung, die mit schnell entstehenden Symptomen, einschließlich Krampfanfall,

Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen, mitoder ohne assoziierter Hypertonie, auftreten kann. Die Diagnose eines PRES bedarf der Bestätigungdurch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie(MRT). Es wird empfohlen, Xtandi bei Patienten, die PRES entwickeln, abzusetzen.

In klinischen Studien wurden Fälle von sekundären Primärtumoren bei Patienten berichtet, die mit

Enzalutamid behandelt wurden. In klinischen Phase-III-Studien waren die am häufigsten berichteten

Ereignisse bei mit Enzalutamid behandelten Patienten, die auch häufiger als unter Placebo auftraten,

Blasenkrebs (0,3 %), Adenokarzinom des Kolons (0,2 %), Übergangszellkarzinom (0,2 %) undmalignes Melanom (0,2 %).

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen, wenn sie währendder Behandlung mit Enzalutamid Anzeichen von gastrointestinaler Blutung, makroskopischer

Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder Harndrang bemerken.

Enzalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und kann zu einem Verlust der Effektivität vielergängiger Arzneimittel führen (siehe Beispiele in Abschnitt 4.5). Bevor die Behandlung mit

Enzalutamid begonnen wird, sollte man sich einen Überblick über die gleichzeitig angewendeten

Arzneimittel verschaffen. Die gleichzeitige Anwendung von Enzalutamid mit Arzneimitteln, dieempfindliche Substrate für viele metabolisierende Enzyme oder Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5),sollte grundsätzlich vermieden werden, falls deren therapeutische Wirkung für den Patienten sehrwichtig ist und falls Dosisanpassungen, basierend auf der Bestimmung der Effektivität oder der

Plasmakonzentrationen, nicht einfach durchzuführen sind.

Die gleichzeitige Behandlung mit Warfarin und Cumarin-artigen Antikoagulanzien sollte vermiedenwerden. Wird Xtandi gleichzeitig mit einem Antikoagulans gegeben, das durch CYP2C9 metabolisiertwird (wie z. B. Warfarin oder Acenocumarol), sollte der International Normalised Ratio (INR)-Wertzusätzlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Da bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen Erfahrungen mit Enzalutamidvorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine verlängerte Halbwertszeit von

Enzalutamid, möglicherweise bedingt durch eine Zunahme der Verteilung ins Gewebe, beobachtet.

Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist weiterhin unbekannt. Eine Verlängerung der Zeit biszum Erreichen der Steady State-Konzentrationen ist jedoch zu erwarten, und die Zeit bis zummaximalen pharmakologischen Effekt sowie die Zeit bis zum Einsetzen und Rückgang der

Enzyminduktion (siehe Abschnitt 4.5) kann verlängert sein.

Patienten mit einem vor Kurzem erlittenen Myokardinfarkt (innerhalb der vergangenen 6 Monate)oder mit instabiler Angina pectoris (innerhalb der vergangenen 3 Monate), mit Herzinsuffizienz im

New York Heart Association (NYHA)-Stadium III oder IV (außer bei einer linksventrikulären

Auswurffraktion [LVEF] ≥ 45 %), mit Bradykardie oder mit unkontrolliertem Bluthochdruck wurdenaus den Phase-III-Studien ausgeschlossen. Dies sollte berücksichtigt werden, falls Xtandi für solche

Patienten verschrieben wird.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung oder mit Risikofaktoren für eine

QT-Verlängerung und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das

QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollten die Ärzte das Nutzen-Risiken-Verhältniseinschließlich dem möglichen Auftreten von Torsade de Pointes abwägen, bevor die Behandlung mit

Xtandi begonnen wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xtandi bei gleichzeitiger Anwendung mit einer zytotoxischen

Chemotherapie ist nicht erwiesen. Die gleichzeitige Anwendung von Enzalutamid hat keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von intravenösem Docetaxel (siehe Abschnitt 4.5);jedoch kann ein vermehrtes Auftreten von durch Docetaxel induzierter Neutropenie nichtausgeschlossen werden.

Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) einschließlich des potenzielllebensbedrohlichen oder tödlichen Stevens-Johnson-Syndroms wurden unter der Behandlung mit

Enzalutamid berichtet.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiertund engmaschig bezüglich Hautreaktionen überwacht werden.

Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktion hinweisen, muss Enzalutamidunverzüglich abgesetzt und gegebenenfalls eine alternative Behandlung erwogen werden.

Unter Enzalutamid wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, die sich durch Symptome,wie zum Beispiel Hautausschlag oder Ödem von Gesicht, Zunge, Lippen oder Pharynx manifestierten(siehe Abschnitt 4.8).

Xtandi als Monotherapie bei Patienten mit nmHSPC BCR mit hohem Risiko

Die Ergebnisse der EMBARK Studie legen nahe, dass Xtandi als Monotherapie und in Kombinationmit einer Androgenentzugstherapie keine gleichwertigen Behandlungsoptionen bei Patienten mitnmHSPC BCR mit hohem Risiko sind (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Xtandi in Kombination miteiner Androgenentzugstherapie wird als bevorzugte Behandlungsoption angesehen, außer in Fällen, indenen die zusätzliche Androgenentzugstherapie zu inakzeptablen Toxizitäten oder Risiken führenkönnte.

Dysphagie im Zusammenhang mit der Produktformulierung

Es gab Berichte über Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Xtandi hatten, einschließlich

Berichten über Würgeanfälle. Die Schluckschwierigkeiten und Würgeanfälle wurden hauptsächlich im

Zusammenhang mit der Kapselformulierung berichtet, was mit der größeren Produktgrößezusammenhängen könnte. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapseln als Ganzes miteiner ausreichenden Menge Wasser zu schlucken.

Bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, große Kapseln zu schlucken, oder bei Patienten mit

Dysphagie in der Vorgeschichte wird empfohlen, stattdessen Enzalutamid-Tablettenformulierungen zuverwenden.

Xtandi enthält 57,8 mg Sorbitol (E 420) pro Weichkapsel.

CYP2C8 spielt eine wichtige Rolle bei der Elimination von Enzalutamid und bei der Bildung seinesaktiven Metaboliten. Nach oraler Gabe des starken CYP2C8-Inhibitors Gemfibrozil (600 mg zweimaltäglich) bei gesunden männlichen Probanden stieg die AUC von Enzalutamid um 326 % an, während

Cmax von Enzalutamid um 18 % abnahm. Für die Gesamtheit von ungebundenem Enzalutamid plusungebundenem aktivem Metaboliten stieg die AUC um 77 % an, während Cmax um 19 % abnahm.

Starke Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) von CYP2C8 sollten während der Behandlung mit Enzalutamidvermieden oder mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, bei denen eine Begleittherapie miteinem starken CYP2C8-Inhibitor erforderlich ist, sollte die Dosis von Enzalutamid auf 80 mg einmaltäglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

CYP3A4 spielt eine untergeordnete Rolle bei der Metabolisierung von Enzalutamid. Nach oraler Gabedes starken CYP3A4-Inhibitors Itraconazol (200 mg einmal täglich) bei gesunden männlichen

Probanden stieg die AUC von Enzalutamid um 41 % an, während Cmax unverändert blieb. Für die

Gesamtheit von ungebundenem Enzalutamid plus ungebundenem aktivem Metaboliten stieg die AUCum 27 % an, während Cmax wiederum unverändert blieb. Bei Anwendung von Xtandi zusammen mit

Inhibitoren von CYP3A4 ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nach oraler Gabe des moderaten CYP2C8- und starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (600 mgeinmal täglich) bei gesunden männlichen Probanden nahm die AUC von Enzalutamid sowie desaktiven Metaboliten um 37 % ab, während die Cmax unverändert blieb. Bei der Anwendung von Xtandizusammen mit Induktoren von CYP2C8 und CYP3A4 ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Enzalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und verstärkt die Synthese verschiedener Enzyme und

Transporter; daher sind Interaktionen mit vielen gängigen Arzneimitteln, die Substrate von Enzymenoder Transportern sind, zu erwarten. Die Abnahme der Plasmakonzentration kann erheblich sein undzu einer Reduktion oder einem Verlust der klinischen Wirkung führen. Zudem besteht das Risiko einerverstärkten Bildung aktiver Metaboliten. Enzyme, die induziert werden könnten, schließen CYP3A4 inder Leber und im Darm, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und

Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferase (UGT - Glucuronid-konjugierende Enzyme) ein. Einige

Transporter könnten ebenso induziert werden, z. B. Multidrug Resistance-Associated Protein 2(MRP2) und Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1).

In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid ein starker Induktor von CYP3A4 und ein moderater

Induktor von CYP2C9 und CYP2C19 ist. Die gleichzeitige Gabe von Enzalutamid (160 mg einmaltäglich) mit einer oralen Einmalgabe von sensitiven CYP-Substraten an Patienten mit

Prostatakarzinom führte zu einer Abnahme der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 86 %,einer Abnahme der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 56 % und einer Abnahme der AUCvon Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 70 %. UGT1A1 könnte ebenfalls induziert werden. In einerklinischen Studie bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC)hatte Xtandi (160 mg einmal täglich) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik vonintravenös verabreichtem Docetaxel (75 mg/m2 als Infusion alle 3 Wochen). Die AUC von Docetaxelsank um 12 % [Verhältnis der geometrischen Mittel (GMR) = 0,882 (90 %-KI: 0,767; 1,02)] währenddie Cmax um 4 % [GMR = 0,963 (90 %-KI: 0,834; 1,11)] abnahm.

Interaktionen mit bestimmten Arzneimitteln, die über den Metabolismus oder über aktiven Transporteliminiert werden, sind zu erwarten. Falls deren therapeutische Wirkung für den Patienten sehr wichtigist und Dosisanpassungen, basierend auf der Bestimmung der Effektivität oder der

Plasmakonzentrationen, nicht einfach durchzuführen sind, sollten diese Arzneimittel vermieden odermit Vorsicht eingesetzt werden. Die Gefahr einer Leberschädigung nach Paracetamolgabe ist bei

Patienten, die gleichzeitig mit einem Enzyminduktor behandelt werden, vermutlich höher.

Unter anderem können folgende Arzneimittelgruppen beeinflusst werden:

* Analgetika (z. B. Fentanyl, Tramadol)

* Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Doxycyclin)

* Krebsarzneimittel (z. B. Cabazitaxel)

* Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Clonazepam, Phenytoin, Primidon, Valproinsäure)

* Antipsychotika (z. B. Haloperidol)

* Antithrombotika (z. B. Acenocumarol, Warfarin, Clopidogrel)

* Betablocker (z. B. Bisoprolol, Propranolol)

* Kalziumantagonisten (z. B. Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil)

* Herzglykoside (z. B. Digoxin)

* Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Prednisolon)

* antivirale HIV-Arzneimittel (z. B. Indinavir, Ritonavir)

* Hypnotika (z. B. Diazepam, Midazolam, Zolpidem)

* Immunsuppressiva (z. B. Tacrolimus)

* Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol)

* Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Atorvastatin, Simvastatin)

* Schilddrüsenhormone (z. B. Levothyroxin)

Das volle Induktionspotenzial von Enzalutamid zeigt sich eventuell erst einen Monat nach

Behandlungsbeginn, wenn der Steady State der Plasmakonzentration von Enzalutamid erreicht ist,obwohl einige Induktionseffekte auch schon vorher auftreten können. Bei Patienten, die Arzneimitteleinnehmen, die Substrate von CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 sind, solltewährend des ersten Behandlungsmonats mit Enzalutamid auf einen möglichen Verlust derpharmakologischen Wirkungen (oder eine Verstärkung der Wirkung, wenn aktive Metabolitengebildet werden) geachtet und gegebenenfalls eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Enzalutamid (5,8 Tage, siehe Abschnitt 5.2) kann die

Wirkung auf die CYP-Enzyme für einen Monat oder auch länger anhalten. Eine schrittweise

Dosisreduktion der gleichzeitig gegebenen Arzneimittel könnte erforderlich sein, wenn die

Behandlung mit Enzalutamid beendet wird.

Enzalutamid (160 mg einmal täglich) führte zu keiner klinisch relevanten Änderung der AUC oder

Cmax von Coffein (CYP1A2-Substrat) oder Pioglitazon (CYP2C8-Substrat). Die AUC von Pioglitazonerhöhte sich um 20 %, während Cmax um 18 % abnahm. Die AUC und Cmax von Coffein nahmen um11 % bzw. 4 % ab. Bei Anwendung von Xtandi zusammen mit einem CYP1A2- oder

CYP2C8-Substrat ist keine Dosisanpassung erforderlich.

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Enzalutamid ein Inhibitor des Effluxtransporters P-gp seinkönnte. In einer Studie mit Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des P-gp-

Probesubstrats Digoxin vor sowie gleichzeitig mit Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige

Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmal täglichen Gabe von 160 mg

Enzalutamid), wurde eine leicht hemmende Wirkung von Enzalutamid im Steady State auf P-gpbeobachtet. Die AUC und Cmax von Digoxin erhöhten sich um 33 % bzw. 17 %. Arzneimittel mitgeringer therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp sind (z. B. Colchicin, Dabigatranetexilat,

Digoxin), sollten bei gleichzeitiger Gabe von Xtandi mit Vorsicht eingesetzt werden. Eventuell ist eine

Dosisreduktion erforderlich, um optimale Plasmakonzentrationen zu gewährleisten.

Im Steady State rief Enzalutamid bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine einzelne orale Dosis des

Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Probesubstrats Rosuvastatin vor sowie gleichzeitig mit

Enzalutamid erhielten (die gleichzeitige Verabreichung erfolgte mindestens 55 Tage nach der einmaltäglichen Gabe von 160 mg Enzalutamid), keine klinisch bedeutsame Veränderung der Exposition mit

Rosuvastatin hervor. Die AUC von Rosuvastatin nahm um 14 % ab, während die Cmax sich um 6 %erhöhte. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn ein BCRP-Substrat gleichzeitig mit Xtandiverabreicht wird.

Basierend auf In-vitro-Daten kann die Inhibierung von MRP2 (im Darm) und des Organic Anion

Transporter 3 (OAT3) sowie des Organic Cation Transporter 1 (OCT1) (systemisch) nichtausgeschlossen werden. Theoretisch ist eine Induktion dieser Transporter ebenso möglich, der

Nettoeffekt ist derzeit aber unbekannt.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige

Anwendung von Xtandi und Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern,oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes hervorrufen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA(z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),

Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Nahrung hat keine klinisch relevante Wirkung auf das Ausmaß der Exposition mit Enzalutamid. Inklinischen Studien wurde Xtandi ohne Berücksichtigung der Nahrungsaufnahme gegeben.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Xtandi in der Schwangerschaft beim Menschen vor. Dieses

Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt. Dieses Arzneimittelkann Schäden beim ungeborenen Kind oder einen Abort verursachen, wenn es von schwangeren

Frauen genommen wird (siehe Abschnitte pct. 4.3, 5.3 und 6.6).

Es ist nicht bekannt, ob Enzalutamid oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Ein Kondomist während und für 3 Monate nach Ende der Behandlung mit Enzalutamid erforderlich, wenn der

Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer

Frau im gebärfähigen Alter, ist sowohl ein Kondom als auch eine andere zuverlässige

Verhütungsmethode während der Behandlung und für 3 Monate danach erforderlich. Studien an

Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Enzalutamid ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt. Enzalutamid ist kontraindiziert bei

Frauen, die schwanger sind oder werden können (siehe Abschnitte pct. 4.3, 5.3 und 6.6).

Enzalutamid ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt. Es ist nicht bekannt, ob Enzalutamid indie Muttermilch übergeht. Enzalutamid und/oder seine Metaboliten werden in die Rattenmilchausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Enzalutamid das Reproduktionssystem bei männlichen

Ratten und Hunden beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Xtandi könnte einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben, da von psychischen und neurologischen Effekten einschließlich

Krampfanfällen berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf das potenzielle Risikoeines psychischen oder neurologischen Ereignisses beim Fahren oder Bedienen von Maschinenhingewiesen werden. Es wurden keine wissenschaftlichen Studien durchgeführt, um die

Auswirkungen von Enzalutamid auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen zu bewerten.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Asthenie/Fatigue, Hitzewallungen, Hypertonie,

Frakturen und Stürze. Weitere wichtige Nebenwirkungen schließen ischämische Herzerkrankung und

Krampfanfälle ein.

Ein Krampfanfall trat bei 0,6 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten, bei 0,1 % der Patienten,die Placebo erhielten und bei 0,3 % der mit Bicalutamid behandelten Patienten auf.

Seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms wurden bei mit Enzalutamidbehandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Stevens-Johnson-Syndrom wurde unter der Behandlung mit Enzalutamid berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, nach ihrer

Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehrhäufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000,< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem

Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in kontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführungaufgetreten sind

Organklasse nach dem Nebenwirkung und Häufigkeit

MedDRA System

Erkrankungen des Blutes und Gelegentlich: Leukopenie, Neutropeniedes Lymphsystems Nicht bekannt*: Thrombozytopenie

Erkrankungen des Nicht bekannt*: Gesichtsödem, Zungenödem, Lippenödem,

Immunsystems Pharynxödem

Stoffwechsel- und Nicht bekannt*: verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Angst

Gelegentlich: visuelle Halluzinationen

Erkrankungen des Häufig: Kopfschmerzen, Gedächtnisstörung, Amnesie,

Nervensystems Aufmerksamkeitsstörung, Dysgeusie, Restless-Legs-Syndrom,kognitive Störung

Gelegentlich: Krampfanfall¥

Nicht bekannt*: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Herzerkrankungen Häufig: ischämische Herzerkrankung†

Nicht bekannt*: QT-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hitzewallungen, Hypertonie

Erkrankungen des Nicht bekannt*: Dysphagie∞, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Gastrointestinaltrakts

Leber- und Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Häufig: trockene Haut, Juckreizdes Unterhautzellgewebes Nicht bekannt*: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig: Frakturen‡

Bindegewebs- und Nicht bekannt*: Myalgie, Muskelkrämpfe, muskuläre Schwäche,

Knochenerkrankungen Rückenschmerzen

Erkrankungen der Häufig: Gynäkomastie, Brustwarzenschmerz#, Brust

Geschlechtsorgane und der schmerzempfindlich#

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: Asthenie, Fatigue

Beschwerden am

Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und Sehr häufig: Stürzedurch Eingriffe bedingte

Komplikationen

* Spontanmeldungen nach Markteinführung.¥ Beurteilt mit Hilfe der narrow SMQs von ‘Konvulsionen’, einschließlich Krampfanfall, Grand-Mal-Anfall, komplexepartielle Krampfanfälle, partielle Krampfanfälle und Status epilepticus. Dies schließt seltene Fälle von Krampfanfällenmit tödlich verlaufenden Komplikationen ein.

† Beurteilt mit Hilfe der narrow SMQs von ‘Myokardinfarkt’ und ‘Andere ischämische Herzerkrankung’, einschließlich derfolgenden bevorzugten Bezeichnungen, die in randomisierten placebokontrollierten Phase-III-Studien bei mindestenszwei Patienten beobachtet wurden: Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkte, akuter Myokardinfarkt,akutes Koronarsyndrom, instabile Angina pectoris, Myokardischämie und Koronaratherosklerose.

‡ Beinhalten alle bevorzugten Bezeichnungen mit dem Wort ‚Fraktur‘ der Knochen.# Nebenwirkungen für Enzalutamid als Monotherapie.

∞ Es gab Berichte über Dysphagie, einschließlich Berichten über Würgeanfälle. Beide Ereignisse wurden hauptsächlich mitder Kapselformulierung berichtet, was mit der größeren Produktgröße zusammenhängen könnte (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten klinischen Studien kam es bei 31 von 5.110 Patienten (0,6 %), die mit einertäglichen Dosis von 160 mg Enzalutamid behandelt wurden, zu einem Krampfanfall, wohingegenvier Patienten (0,1 %), die Placebo erhielten, und ein Patient (0,3 %), der Bicalutamid erhielt, einen

Krampfanfall erlitten. Die Dosis scheint einen entscheidenden Einfluss auf das Anfallsrisiko zu haben,wie präklinische Daten und Daten aus einer Dosiseskalationsstudie zeigen. Aus den kontrollierten

Studien wurden Patienten mit einem Krampfanfall in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren füreinen Krampfanfall ausgeschlossen.

In der einarmigen Studie 9785-CL-0403 (UPWARD) zur Beurteilung der Inzidenz von

Krampfanfällen bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für einen Krampfanfall (davon hatten1,6 % Krampfanfälle in der Vorgeschichte) erlitten 8 von 366 (2,2 %) Patienten, die Enzalutamiderhielten, einen Krampfanfall. Die mediane Behandlungsdauer betrug 9,3 Monate.

Über welchen Mechanismus Enzalutamid möglicherweise die Krampfschwelle senkt, ist nichtbekannt, könnte aber mit Daten aus In-vitro-Studien erklärt werden, die zeigten, dass Enzalutamid undsein aktiver Metabolit an den GABA-aktivierten Chloridkanal binden und diesen inhibieren können.

In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien trat bei 3,5 % der Patienten, die mit

Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie behandelt wurden, eine ischämische Herzerkrankung aufim Vergleich zu 2 % der Patienten, die Placebo plus Androgenentzugstherapie erhielten. Bei14 (0,4 %) Patienten, die mit Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie behandelt wurden, und3 (0,1 %) Patienten, die mit Placebo plus Androgenentzugstherapie behandelt wurden, kam es zu einerischämischen Herzerkrankung mit Todesfolge.

In der Studie EMBARK trat ischämische Herzerkrankung bei 5,4 % der Patienten auf, die mit

Enzalutamid plus Leuprorelin behandelt wurden, und bei 9 % der Patienten, die Enzalutamid als

Monotherapie erhielten. Bei keinen der Patienten, die mit Enzalutamid plus Leuprorelin behandeltwurden, und bei einem Patienten (0,3 %), der Enzalutamid als Monotherapie erhielt, kam es zu einerischämischen Herzerkrankung mit Todesfolge.

Gynäkomastie

In der Studie EMBARK wurde Gynäkomastie (alle Grade) bei 29 von 353 Patienten (8,2 %)beobachtet, die mit Enzalutamid plus Leuprorelin behandelt wurden, und bei 159 von 354 Patienten(44,9 %), die Enzalutamid als Monotherapie erhielten. Gynäkomastie Grad 3 oder höher wurde beikeinen der Patienten beobachtet, die mit Enzalutamid plus Leuprorelin behandelt wurden, und bei3 Patienten (0,8 %), die Enzalutamid als Monotherapie erhielten.

Brustwarzenschmerz

In der Studie EMBARK wurde Brustwarzenschmerz (alle Grade) bei 11 von 353 Patienten (3,1 %)beobachtet, die mit Enzalutamid plus Leuprorelin behandelt wurden, und bei 54 von 354 Patienten(15,3 %), die Enzalutamid als Monotherapie erhielten. Brustwarzenschmerz Grad 3 oder höher wurdebei keinen der Patienten beobachtet, die mit Enzalutamid plus Leuprorelin oder mit Enzalutamid als

Monotherapie behandelt wurden.

Schmerzempfindliche Brust

In der Studie EMBARK wurde eine schmerzempfindliche Brust (alle Grade) bei 5 von 353 Patienten(1,4 %) beobachtet, die mit Enzalutamid plus Leuprorelin behandelt wurden, und bei 51 von354 Patienten (14,4 %), die Enzalutamid als Monotherapie erhielten. Schmerzempfindliche Brust

Grad 3 oder höher wurde bei keinen der Patienten beobachtet, die mit Enzalutamid plus Leuprorelinoder mit Enzalutamid als Monotherapie behandelt wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt kein Antidot für Enzalutamid. Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit

Enzalutamid abgesetzt und allgemeine supportive Maßnahmen sollten eingeleitet werden, wobei die

Halbwertszeit von 5,8 Tagen zu berücksichtigen ist. Nach einer Überdosierung können Patienten einerhöhtes Risiko für Krampfanfälle haben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene,

ATC-Code: L02BB04.

Das Prostatakarzinom ist bekanntermaßen ein androgensensitiver Tumor und spricht auf eine

Inhibition des Androgenrezeptors an. Trotz niedriger bzw. nicht mehr nachweisbarer Konzentrationenan Serumandrogenen schreitet die Krankheit über den Androgenrezeptor-Signalweg fort. Die

Stimulation des Tumorzellwachstums über den Androgenrezeptor erfordert die nukleäre Translokationund die Bindung an die DNA. Enzalutamid ist ein starker Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs,der mehrere Schritte in diesem Signalweg blockiert. Enzalutamid hemmt kompetitiv die

Androgenbindung an Androgenrezeptoren und hemmt infolgedessen die Translokation aktivierter

Rezeptoren in den Nukleus sowie die Bindung an die DNA, sogar bei Überexpression von

Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinomzellen, die resistent gegenüber Antiandrogenen sind. Die

Behandlung mit Enzalutamid verringert das Wachstum der Prostatakarzinomzellen und kann den

Zelltod der Krebszellen und eine Tumorregression induzieren. In präklinischen Studien zeigte

Enzalutamid keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor.

In einer klinischen Phase-III-Studie (AFFIRM) mit Patienten, bei denen eine vorangegangene

Chemotherapie mit Docetaxel versagt hatte, war bei 54 % der mit Enzalutamid behandelten Patientenein Rückgang der PSA-Werte um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert zu verzeichnen. Im

Placebo-Arm war dies dagegen nur bei 1,5 % der Patienten der Fall.

In einer weiteren klinischen Phase-III-Studie (PREVAIL) mit Chemotherapie-naiven Patienten zeigtendie Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiertals eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten,78,0 % gegenüber 3,5 % (Differenz = 74,5 %, p < 0,0001).

In einer klinischen Phase-II-Studie (TERRAIN) mit Chemotherapie-naiven Patienten, zeigten die

Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiert alseine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die Bicalutamid erhielten,82,1 % gegenüber 20,9 % (Differenz = 61,2 %, p < 0,0001).

In einer einarmigen Studie (9785-CL-0410) mit Patienten, die zuvor mindestens 24 Wochen mit

Abirateron (plus Prednison) behandelt wurden, war bei 22,4 % eine Reduktion der PSA-Werte um≥ 50 % vom Ausgangswert zu verzeichnen. Bezüglich vorangegangener Chemotherapie in der

Anamnese zeigten 22,1 % der Patientengruppe ohne vorangegangene Chemotherapie eine ≥ 50 %

Reduktion der PSA-Werte und 23,2 % nach vorangegangener Chemotherapie.

In der klinischen Studie MDV3100-09 (STRIVE) zu nicht metastasiertem und metastasiertem CRPCzeigten die Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere bestätigte Gesamt-PSA-

Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die

Bicalutamid erhielten: 81,3 % gegenüber 31,3 % (Differenz = 50,0 %, p < 0,0001).

In der klinischen Studie MDV3100-14 (PROSPER) zu nicht metastasiertem CRPC zeigten die

Patienten, die Enzalutamid erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, einesignifikant höhere bestätigte PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom

Ausgangswert): 76,3 % gegenüber 2,4 % (Differenz = 73,9 %, p < 0,0001).

Die Wirksamkeit von Enzalutamid wurde in drei randomisierten, placebokontrollierten,multizentrischen klinischen Phase-III-Studien [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM),

MDV3100-03 (PREVAIL)] bei Patienten mit progredientem Prostatakarzinom nach Progression der

Erkrankung unter Androgenentzugstherapie [LHRH-Analogon oder nach bilateraler Orchiektomie]nachgewiesen. Die PREVAIL-Studie schloss Chemotherapie-naive Patienten mit metastasiertem

CRPC ein, wohingegen die AFFIRM-Studie Patienten mit metastasiertem CRPC einschloss, dievorher Docetaxel erhalten hatten, und die PROSPER-Studie Patienten mit nicht metastasiertem CRPCeinschloss. Die Wirksamkeit bei Patienten mit mHSPC wurde in einer randomisierten,placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie [9785-CL-0335 (ARCHES)]nachgewiesen. In einer weiteren randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen

Phase-III-Studie [MDV3100-13 (EMBARK)] wurde die Wirksamkeit bei Patienten mit nmHSPC

BCR mit hohem Risiko nachgewiesen. Alle Patienten erhielten eine Therapie mit LHRH-Analogaoder hatten eine bilaterale Orchiektomie, sofern nicht anders angegeben.

In den aktiven Behandlungsarmen wurde Xtandi oral in einer Dosierung von 160 mg täglich gegeben.

In den fünf klinischen Studien (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM und PREVAIL) erhieltendie Patienten im Kontrollarm Placebo und es war nicht erforderlich, dass die Patienten Prednisoneinnehmen.

Änderungen in der PSA-Konzentration im Serum sind unabhängig betrachtet nicht immer ein Hinweisauf einen klinischen Nutzen. Aus diesem Grund wurde in den fünf Studien empfohlen, die Patientenmit ihrer Studienmedikation weiter zu behandeln, bis die Kriterien zum Aussetzen oder Absetzen, wiefür jede Studie unten angegeben, erfüllt waren.

Studie MDV3100-13 (EMBARK) (Patienten mit nicht metastasiertem HSPC BCR mit hohem Risiko)

In der Studie EMBARK wurden 1.068 Patienten mit nmHSPC BCR mit hohem Risiko aufgenommenund im Verhältnis 1:1:1 der Behandlung mit Enzalutamid zum Einnehmen bei einer Dosis von 160 mgeinmal täglich mit gleichzeitiger Androgenentzugstherapie (N = 355), der Behandlung mit

Enzalutamid zum Einnehmen bei einer Dosis von 160 mg einmal täglich als unverblindete

Monotherapie (N = 355) oder der Behandlung mit Placebo zum Einnehmen einmal täglich mitgleichzeitiger Androgenentzugstherapie (N = 358) zugewiesen (Androgenentzugstherapie definiert als

Leuprorelin). Alle Patienten hatten zuvor eine lokale Therapie mit radikaler Prostatektomie oder

Strahlentherapie (einschließlich Brachytherapie) erhalten oder beides, mit kurativer Absicht. Die

Patienten mussten eine durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independentcentral review, BICR) bestätigte nicht metastasierte Krankheit sowie ein BCR mit hohem Risiko(definiert als PSA-Verdopplungszeit ≤ 9 Monate) aufweisen. Die Patienten mussten zudem PSA-

Werte von ≥ 1 ng/ml aufweisen, wenn sie zuvor eine radikale Prostatektomie (mit oder ohne

Strahlentherapie) als Primärbehandlung ihres Prostatakarzinoms erhalten hatten, oder PSA-Werte vonmindestens 2 ng/ml über dem Nadir, wenn sie zuvor nur eine Strahlentherapie erhalten hatten.

Patienten nach erfolgter Prostatektomie, die gemäß Beurteilung des Prüfarztes auch geeignete

Kandidaten für eine Salvagestrahlentherapie waren, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden nach folgenden Kriterien stratifiziert: PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt(≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), PSA-Verdopplungszeit (≤ 3 Monate vs. > 3 Monate bis ≤ 9 Monate) undvorherige Hormontherapie (vorherige Hormontherapie vs. keine vorherige Hormontherapie). Bei

Patienten mit nicht nachweisbaren PSA-Werten (< 0,2 ng/ml) in Woche 36 wurde die Behandlung in

Woche 37 ausgesetzt und dann wieder fortgesetzt, wenn die PSA-Werte auf ≥ 2,0 ng/ml für Patientennach erfolgter Prostatektomie oder ≥ 5,0 ng/ml für Patienten ohne vorherige Prostatektomie gestiegenwaren. Bei Patienten mit nachweisbaren PSA-Werten in Woche 36 (≥ 0,2 ng/ml) wurde die

Behandlung ohne Aussetzung fortgesetzt, bis die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen der

Behandlung erfüllt waren. Die Behandlung wurde dauerhaft abgesetzt, wenn die Entwicklung einerradiologischen Progression durch die zentrale Beurteilung nach erster lokaler Auswertung bestätigtwurde.

Die demographischen und Ausgangscharakteristika waren zu Beginn der Studie zwischen den drei

Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Gesamtalter bei Randomisierung betrug 69 Jahre(Bereich: 49,0-93,0). Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren weiß (83,2 %), 7,3 %waren asiatisch und 4,4 % waren Schwarz. Die mediane PSA-Verdopplungszeit lag bei 4,9 Monaten.

Vierundsiebzig Prozent (74 %) der Patienten hatten zuvor eine lokale Therapie mit radikaler

Prostatektomie, 75 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie (einschließlich Brachytherapie)und 49 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit beidem. Zweiunddreißig Prozent (32 %) der

Patienten hatten einen Gleason-Score von ≥ 8. Der Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG PS) betrug bei Studienbeginn bei 92 % der Patienten 0 und bei 8 % der

Patienten 1.

Der primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (metastasis-free survival, MFS) bei

Patienten, die zu Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu

Patienten, die zu Placebo plus Androgenentzugstherapie randomisiert wurden. Das metastasenfreie

Überleben war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression oderbis zum Tod während der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat.

Zu den auf Multiplizität geprüften sekundären Endpunkten zählten die Zeit bis zur PSA-Progression,die Zeit bis zur ersten Anwendung einer antineoplastischen Therapie sowie das Gesamtüberleben. Einweiterer auf Multiplizität geprüfter sekundärer Endpunkt war das MFS bei Patienten, die zu

Enzalutamid als Monotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die zu Placebo plus

Androgenentzugstherapie randomisiert wurden.

Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie und als Monotherapie zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung des MFS gegenüber Placebo plus Androgenentzugstherapie. Die wichtigsten

Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten in der Studie EMBARK, dieentweder mit Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie, Placebo plus

Androgenentzugstherapie oder Enzalutamid als Monotherapie behandelt wurden (Intent-to-

Treat-Analyse)

Enzalutamid plus Placebo plus Enzalutamid als

Androgenentzugstherapie Androgenentzugstherapie Monotherapie(N = 355) (N = 358) (N = 355)

Metastasenfreies Überleben1

Anzahl der Ereignisse (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7)

Median, Monate (95-%-

KI)3 n.e. (n.e., n.e.) n.e. (85,1; n.e.) n.e. (n.e., n.e.)

Hazard Ratio in Relationzu Placebo plus

Androgenentzugstherapie 0,42 (0,30; 0,61) -- 0,63 (0,46; 0,87)(95-%-KI)4

Enzalutamid plus Placebo plus Enzalutamid als

Androgenentzugstherapie Androgenentzugstherapie Monotherapie(N = 355) (N = 358) (N = 355)

P-Wert für den Vergleichmit Placebo plus p < 0,0001 -- p = 0,0049

Androgenentzugstherapie5

Zeit bis PSA-Progression6

Anzahl der Ereignisse (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4)

Median, Monate (95-%-

KI)3 n.e. (n.e., n.e.) n.e. (n.e., n.e.) n.e. (n.e., n.e.)

Hazard Ratio in Relationzu Placebo plus

Androgenentzugstherapie 0,07 (0,03; 0,14) -- 0,33 (0,23; 0,49)(95-%-KI)4

P-Wert für den Vergleichmit Placebo plus p < 0,0001 -- p < 0,0001

Androgenentzugstherapie5

Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie

Anzahl der Ereignisse (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7)

Median, Monate (95-%-

KI)3 n.e. (n.e., n.e.) 76,2 (71,3; n.e.) n.e. (n.e., n.e.)

Hazard Ratio in Relationzu Placebo plus

Androgenentzugstherapie 0,36 (0,26; 0,49) -- 0,54 (0,41; 0,71)(95-%-KI)4

P-Wert für den Vergleichmit Placebo plus p < 0,0001 -- p < 0,0001

Androgenentzugstherapie5

Gesamtüberleben8

Anzahl der Ereignisse (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8)

Median, Monate (95-%-

KI)3 n.e. (n.e., n.e.) n.e. (n.e., n.e.) n.e. (n.e., n.e.)

Hazard Ratio in Relationzu Placebo plus

Androgenentzugstherapie 0,59 (0,38; 0,91) -- 0,78 (0,52; 1,17)(95-%-KI)4

P-Wert für den Vergleichmit Placebo plus p = 0,01539 -- p = 0,23049

Androgenentzugstherapie5n.e. = nicht erreicht.1. Mediane Nachbeobachtungszeit 61 Monate.2. Basierend auf dem frühesten beitragenden Ereignis (radiologische Progression oder Tod).3. Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.4. Die Hazard Ratio basiert auf einem Cox-Regressionsmodell, das nach PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt, PSA-

Verdopplungszeit und nach erfolgter Hormontherapie stratifiziert ist.5. Der zweiseitige p-Wert basiert auf einem Log-Rang-Test, der nach PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt, PSA-

Verdopplungszeit und nach erfolgter Hormontherapie stratifiziert ist.6. Basierend auf PSA-Progression gemäß Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.7. Basierend auf der ersten Anwendung antineoplastischer Therapie gegen Prostatakarzinom nach Studienbeginn.8. Basierend auf einer vorab spezifizierten Zwischenanalyse mit Datenstichtag 31. Januar 2023 und einer medianen

Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten.9. Das Ergebnis hat das vorab spezifizierte zweiseitige Signifikanzniveau von p ≤ 0,0001 nicht erreicht.

20 Behandlung

Treatment No. of SubjecAtsnzahl Teilnehmer15 EnEznazluatlaumtaimd +id Ae+ndArDogTenentzugs3th5e5rapie 35510 PlPaclaecbeob +o A+AndDroTgenentzugsthera3p5i8e 3585 SSttrraattiiffiizeiedr tLeor gLo-Rg-aRnakn Tg-eTset:s tp: =p <= 0<. 000,0001010 SSttrraattiiffiizeiedr tHe aHzaazradr dR Raatitoio ( (9955%-% C-KI)I):: 00.,442244 ((00,.229966,, 00,6.60077) )0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

MMoonnthat

EEnnzzaalluuttaammidid +e +AAndDrTog: enentzugstherapie:

PRiastikieonptast iaetn tReins k 355 331 324 318 304 292 281 265 251 234 180 116 60 24 6 0 0

PPllaacceebboo ++ AADndTro: genentzugstherapie:

PRiastikieonptast iaetn tReins k 358 335 321 303 280 259 238 221 203 183 138 88 32 15 6 1 0

Ab bil dun g 1: K ap lan -Me ier -Kur v en fü r das MF S in d en B eha n d lung s armen En z aluta mid plus

Androgenentzugstherapie vs. Placebo plus And rogenentzugstherapie in der Studie EMBARK(Intent-to-Tr eat-A naly se)40 A hl T il h20 BTerehaatnmdleunntg ANnoz.a ohfl TSeuiblnjeehcmtser15 EEnnzzaalluuttaammidid-Me oMnootnhoetrhaepriea py 35510 Pllaceebboo + ADndTrogenentzugstherapie 3585 SSttrraattiiffizieiedr tLeor Lgo-Rg-aRnakn Tg-eTsets: tp: =p =0 .00,00409490 Strattiiffizieiedr tHe aHzaazradr dR Raatitoio ((9955%-% C-KII)):: 0.,631 (0,.45566, ,0 0,8.87711) )0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

MMoonnatht

EEnnzzaaluluttaammidid-Me oMnootnhoetrhaepriea:p y:

RPiastikieonptast iaent tRenis k 355 342 328 309 287 273 260 247 228 209 171 108 52 26 5 0 0

PPllaacceebboo ++ AAnDdTro: genentzugstherapie:

RPiastikieonptast iaent tRenis k 358 335 321 303 280 259 238 221 203 183 138 88 32 15 6 1 0

Ab bil d un g 2 : K ap lan-Me ier-K u r ven fü r d as MFS in den B e h and lu ngsarm e n Enz alutam id als

Mo nothera pie vs . Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Stud ie EMB AR K (Intent-to-

Treat-Analyse)

Nach Verabreichung von Androgenentzugstherapie als Enzalutamid plus Androgenentzugstherapieoder Placebo plus Androgenentzugstherapie sanken die Testosteronwerte schnell auf

Kastrationsniveau ab und blieben bis zur Behandlungsunterbrechung in Woche 37 niedrig. Nach der

Unterbrechung stiegen die Testosteronwerte allmählich wieder auf ein Niveau nahe der Werte zu

Beginn der Studie an. Nach Wiederaufnahme der Behandlung, fielen sie wieder auf Kastrationsniveauab. Im Arm mit Enzalutamid als Monotherapie stiegen die Testosteronwerte nach Einleitung der

Behandlung und kehrten nach Unterbrechung der Behandlung wieder in die Nähe der Werte zu Beginnder Studie zurück. Sie stiegen wieder, nachdem die Behandlung mit Enzalutamid wiederaufgenommen wurde.

MMeettaassttaasseisn-fFrerieees SÜubervrlievbael n(% (%) ) MeMtaestatasstaiss-eFnrfereei eSsu Ürvbievralel b(%en) (%)

In die ARCHES-Studie wurden 1.150 Patienten mit mHSPC eingeschlossen, welche im Verhältnis 1:1randomisiert wurden, um eine Behandlung mit Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie oder

Placebo plus Androgenentzugstherapie (Androgenentzugstherapie war definiert als LHRH-Analogonoder bilaterale Orchiektomie) zu erhalten. Die Patienten erhielten 160 mg Enzalutamid einmal täglich(N = 574) oder Placebo (N = 576).

Für die Teilnahme geeignet waren Patienten, deren metastasiertes Prostatakarzinom durch einenpositiven Befund im Knochenszintigramm (bei Knochenläsionen) oder metastatische Läsionen im CT-oder MRT-Scan (bei Weichteilläsionen) dokumentiert war. Nicht geeignet waren Patienten, deren

Erkrankungsprogression regional auf die Becken-Lymphknoten begrenzt war. Patienten, die bis zu6 Zyklen einer Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hatten, deren letzte Verabreichung bis 2 Monatevor Tag 1 beendet war, und bei denen während oder nach Beendigung der Chemotherapie mit

Docetaxel keine Progression der Erkrankung festgestellt wurde, konnten teilnehmen. Ausgeschlossenwaren Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen oder aktiver leptomeningealer

Erkrankung oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einer Erkrankung, die eine

Krampfanfallsneigung bedingen könnte.

Die demografischen und Ausgangscharakteristika waren zu Beginn der Studie zwischen den

Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug in beiden

Behandlungsgruppen 70 Jahre. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Kaukasier(80,5 %), 13,5 % waren Asiaten und 1,4 % Schwarze. Der Leistungsstatus nach der Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG PS) betrug bei Studienbeginn bei 78 % der Patienten 0 und bei22 % der Patienten 1. Die Patienten wurden nach niedriger oder hoher Tumorlast (low-volume diseaseoder high-volume disease) und vorheriger Chemotherapie mit Docetaxel für das Prostatakarzinomstratifiziert. Siebenunddreißig Prozent der Patienten hatten eine niedrige Tumorlast und 63 % der

Patienten hatten eine hohe Tumorlast. Zweiundachtzig Prozent der Patienten hatten keine vorherige

Chemotherapie mit Docetaxel erhalten, 2 % erhielten 1-5 Zyklen und 16 % erhielten 6 Zyklen vorab.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war nicht erlaubt.

Das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), basierend auf einer unabhängigen zentralen

Bewertung, war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum erstenobjektiven Nachweis einer radiologischen Krankheitsprogression oder bis zum Tod (aufgrundjeglicher Ursache vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 24 Wochen nach Absetzen der

Studienmedikation), je nachdem, was zuerst eintrat.

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einesrPFS-Ereignisses um 61 % [HR = 0,39 (95 %-KI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Übereinstimmende rPFS-

Ergebnisse wurden beobachtet bei Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast und Patienten mitoder ohne vorherige Chemotherapie mit Docetaxel. Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereigniswurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,0 Monate (95 %-KI: 16,6;22,2).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die im Rahmen der

ARCHES-Studie entweder mit Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-

Analyse)

Enzalutamid plus Placebo plus

Androgenentzugstherapie Androgenentzugstherapie(N = 574) (N = 576)

Radiologisch progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%) 91 (15,9) 201 (34,9)

Median, Monate (95 %-KI)1 nicht erreicht 19,0 (16,6; 22,2)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,39 (0,30; 0,50)p-Wert2 p < 0,00011. Berechnet unter Verwendung der Methode nach Brookmeyer und Crowley.

2. Stratifiziert nach Tumorlast (niedrig oder hoch) und vorheriger Anwendung von Docetaxel (ja oder nein).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des rPFS in der ARCHES-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeitbis zur PSA-Progression, die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie, die Ratenicht nachweisbarer PSA-Werte (Rückgang auf < 0,2 µg/l) und die objektive Ansprechrate(RECIST 1.1 laut unabhängiger Bewertung). Für all diese sekundären Endpunkte wurden statistischsignifikate Verbesserungen für mit Enzalutamid behandelte Patienten im Vergleich zu Placebogezeigt.

Ein weiterer wichtiger in der Studie beurteilter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das

Gesamtüberleben. Bei der zuvor geplanten abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens, die nach356 beobachteten Todesfällen durchgeführt wurde, zeigte sich eine statistisch signifikante

Verringerung des Sterberisikos um 34 % in der Gruppe, die zur Behandlung mit Enzalutamidrandomisiert worden war, im Vergleich zu der Gruppe, die zur Behandlung mit Placebo randomisiertworden war [HR = 0,66, (95 %-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das

Gesamtüberleben wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane

Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate (siehe Abbildung 4).

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der ARCHES-Studie (Intent-to-

Treat-Analyse)

Die PROSPER-Studie schloss 1.401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem

Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (definiert als LHRH-Analogon odervorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeitdes prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von≤ 10 Monate, einen PSA-Wert von ≥ 2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten

Erkrankung mittels einer verblindeten unabhängigen zentralen Bewertung aufweisen.

Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I oder II) in der Vorgeschichte und

Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können,waren erlaubt. Folgende Patienten waren ausgeschlossen: Patienten mit Krampfanfällen in der

Vorgeschichte, mit einer Erkrankung, die sie für Krampfanfälle prädisponieren könnte, oder mitbestimmten vorangegangenen Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms (d. h. Chemotherapie,

Ketoconazol, Abirateronacetat, Aminoglutethimid und/oder Enzalutamid).

Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Enzalutamid in einer Dosis von160 mg einmal täglich (N = 933) oder Placebo (N = 468). Die Patienten wurden nach der PSADT(< 6 Monate oder ≥ 6 Monate) und der Anwendung von gezielt in den Knochen wirkenden

Arzneimitteln (ja oder nein) stratifiziert.

Die demografischen und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gutausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im

Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71 %) in der Studie waren Kaukasier, 16 %waren Asiaten und 2 % Schwarze.

Einundachtzig Prozent (81 %) der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 und 19 % der

Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.

Das metastasenfreie Überleben (MFS) war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit ab der

Randomisierung bis zu radiologischer Progression oder Tod innerhalb von 112 Tagen nach Absetzender Behandlung ohne Nachweis einer radiologischen Progression, je nachdem, was zuerst eintrat.

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit biszur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie (TTA) und Gesamtüberleben (OS).

Weitere sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie und

Chemotherapie-freies Überleben. Ergebnisse siehe unten (Tabelle 4).

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen

Risikos von radiologischer Progression oder Tod um 71 % [HR = 0,29 (95 %-KI: 0,24; 0,35),p < 0,0001]. Das mediane MFS betrug 36,6 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-

Arm versus 14,7 Monate (95 %-KI: 14,2; 15,0) im Placebo-Arm. Übereinstimmende MFS-Ergebnissewurden auch in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet, zu denen die nach der

PSADT (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate), nach der demografischen Region (Nordamerika, Europa, Restder Welt), nach dem Alter (< 75 oder ≥ 75) und nach der vorangegangenen Anwendung von gezielt inden Knochen wirkenden Arzneimitteln (ja oder nein) Subgruppen gehörten (siehe Abbildung 5).

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der PROSPER-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid Placebo(N = 933) (N = 468)

Primärer Endpunkt

Metastasenfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%) 219 (23,5) 228 (48,7)

Median, Monate (95 %-KI)1 36,6 (33,1; nicht erreicht) 14,7 (14,2; 15,0)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,29 (0,24; 0,35)p-Wert3 p < 0,0001

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Gesamtüberleben4

Anzahl Ereignisse (%) 288 (30,9) 178 (38,0)

Median, Monate (95 %-KI)1 67,0 (64,0; nicht erreicht) 56,3 (54,4; 63,0)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,734 (0,608; 0,885)p-Wert3 p = 0,0011

Zeit bis zur PSA-Progression

Anzahl Ereignisse (%) 208 (22,3) 324 (69,2)

Median, Monate (95 %-KI)1 37,2 (33,1; nicht erreicht) 3,9 (3,8; 4,0)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,07 (0,05; 0,08)p-Wert3 p < 0,0001

Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie

Anzahl Ereignisse (%) 142 (15,2) 226 (48,3)

Median, Monate (95 %-KI)1 39,6 (37,7; nicht erreicht) 17,7 (16,2; 19,7)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,21 (0,17; 0,26)p-Wert3 p < 0,00011 Auf Basis von Kaplan-Meier-Schätzungen.2 Die HR basiert auf einem Cox-Regressionsmodell (mit Behandlung als einziger Kovariate), stratifiziert nach

PSA-Verdopplungszeit und vorangegangener oder aktueller Anwendung eines gezielt in den Knochen wirkenden

Arzneimittels. HR ist relativ zu Placebo mit < 1 zugunsten von Enzalutamid.

3 Der p-Wert basiert auf einem nach PSA Verdopplungszeit (< 6 Monate, ≥ 6 Monate) und vorangegangener oderaktueller Anwendung eines gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimittels (ja, nein) stratifizierten Log-Rank-Tests.

4 Basierend auf einer zuvor geplanten Zwischenauswertung mit Datenstichtag 15. Oktober 2019.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven des metastasenfreien Überlebens in der PROSPER-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

Bei der abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens nach 466 Todesfällen ergab sich für die

Patienten, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden waren, eine statistischsignifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Patienten, die zur Behandlung mit

Placebo randomisiert worden waren, mit einer Verringerung des Sterberisikos um 26,6 %[HR = 0,734, (95 %-KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (siehe Abbildung 6). Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 48,6 bzw. 47,2 Monate für die Enzalutamid- bzw. Placebo-Gruppe.

Dreiunddreißig Prozent der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 65 % der mit Placebobehandelten Patienten erhielten mindestens eine nachfolgende antineoplastische Therapie, welche das

Gesamtüberleben verlängern kann.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der PROSPER-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen

Risikos einer PSA-Progression um 93 % [HR = 0,07 (95 %-KI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Die mediane

Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Armversus 3,9 Monate (95 %-KI: 3,8; 4,0) im Placebo-Arm.

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zurersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie [HR = 0,21 (95 %-KI: 0,17; 0,26),p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapiebetrug 39,6 Monate (95 %-KI: 37,7; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 17,7 Monate(95 %-KI: 16,2; 19,7) im Placebo-Arm (siehe Abbildung 7).

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuenantineoplastischen Therapie in der PROSPER-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Studie MDV3100-09 (STRIVE) (Chemotherapie-naive Patienten mit nichtmetastasiertem/metastasiertem CRPC)

Die STRIVE-Studie schloss 396 Patienten mit nicht metastasiertem oder metastasiertem CRPC undserologischer oder radiologischer Krankheitsprogression trotz primärer Androgenentzugstherapie ein.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg einmal täglich(N = 198) oder Bicalutamid in einer Dosis von 50 mg einmal täglich (N = 198). PFS war der primäre

Endpunkt, definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum frühesten objektiven Nachweis vonradiologischer Progression, PSA-Progression oder Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug19,4 Monate (95 %-KI: 16,5; nicht erreicht) in der Enzalutamid-Gruppe versus 5,7 Monate (95 %-KI:5,6; 8,1) in der Bicalutamid-Gruppe [HR = 0,24 (95 %-KI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. In allenpräspezifizierten Patienten-Subgruppen wurde hinsichtlich des PFS ein übereinstimmender Vorteilvon Enzalutamid gegenüber Bicalutamid beobachtet. In der Subgruppe mit nicht metastasiertem

CRPC (N = 139) hatten insgesamt 19 der 70 (27,1 %) mit Enzalutamid behandelten Patienten und 49der 69 (71,0 %) mit Bicalutamid behandelten Patienten PFS-Ereignisse (insgesamt 68 Ereignisse). Die

Hazard Ratio betrug 0,24 (95 %-KI: 0,14; 0,42). Die mediane Zeit bis zu einem PFS-Ereignis wurde inder Enzalutamid-Gruppe nicht erreicht und betrug in der Bicalutamid-Gruppe 8,6 Monate (siehe

Abbildung 8).

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens in der STRIVE-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

In die TERRAIN-Studie wurden 375 Chemo- und Antiandrogen-Therapie-naive Patienten mitmetastasiertem CRPC eingeschlossen, welche randomisiert wurden, um entweder Enzalutamid in einer

Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 184) oder Bicalutamid in einer Dosis von 50 mg einmal täglich(N = 191) zu erhalten. Das mediane PFS betrug 15,7 Monate bei mit Enzalutamid behandelten

Patienten verglichen mit 5,8 Monaten bei mit Bicalutamid behandelten Patienten [HR = 0,44(95 %-KI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war definiert als objektiver

Nachweis einer radiologischen Progression mittels einer unabhängigen, zentralen Bewertung,skelettbezogene Ereignisse, Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie oder Tod jeglicher

Ursache, je nachdem, welches Ereignis zuerst aufgetreten ist. Ein konsistenter Vorteil bezüglich des

PFS wurde über alle vordefinierten Patienten-Subgruppen hinweg beobachtet.

Insgesamt wurden 1.717 asymptomatische oder mild symptomatische Chemotherapie-naive Patientenim Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enzalutamid oral in einer Dosierung von160 mg einmal täglich (N = 872) oder Placebo oral einmal täglich (N = 845). Patienten mit viszeralen

Erkrankungen sowie Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I oder II) inder Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Krampfschwelle herabsetzen,wurden zugelassen. Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Umständen, die zu

Krampfanfällen prädisponieren, und Patienten mit mäßigen oder starken Schmerzen, verursacht durchdas Prostatakarzinom, wurden ausgeschlossen. Die Studienmedikation wurde bis zum Fortschreitender Erkrankung (bestätigte radiologische Progression, Auftreten eines skelettbezogenen Ereignissesoder klinische Progression) und dem Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie oder der Therapie miteinem in der klinischen Prüfung befindlichen Wirkstoff oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Die Patienten wurden, bezogen auf ihre demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale, zu

Beginn der Studie gleichmäßig auf die beiden Behandlungsarme verteilt. Das mediane Alter betrug71 Jahre (Bereich 42-93 Jahre) und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war 77 % Kaukasier,10 % Asiaten, 2 % Schwarze und 11 % andere oder Patienten unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.

Achtundsechzig Prozent (68 %) der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 und 32 % der

Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1. Die Schmerzintensität, bewertet wie im Brief

Pain Inventory Short Form definiert (stärkste Schmerzen während der letzten 24 Stunden auf einer

Skala von 0 bis 10), betrug zu Beginn der Studie 0-1 (ohne Symptome) bei 67 % der Patienten und 2-3(leichte Symptome) bei 32 % der Patienten. Ungefähr 45 % der Patienten hatten messbare

Weichteilerkrankungen bei Eintritt in die Studie und 12 % der Patienten hatten viszerale (Lungeund/oder Leber) Metastasen.

Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben und radiologisch progressionsfreies

Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten wurde der Nutzen ebenfalls unter

Berücksichtigung der Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, des besten

Gesamtansprechens des Weichteilgewebes, der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis, des

PSA-Ansprechens (≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), der Zeit bis zur PSA-Progression und der

Zeit bis zum Abfall des FACT-P-Gesamtscores (Functional Assessment of Cancer Therapy -

Prostate) bewertet.

Die radiologische Progression wurde mittels sequenzieller bildgebender Verfahren, wie durch die

Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2)-Kriterien (für Knochen-Läsionen) und/oder durch die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1)-Kriterien (für

Weichteilläsionen) definiert, beurteilt. Für die Analyse des rPFS wurde eine zentral geprüfte

Bewertung der radiologischen Progression herangezogen.

In der zuvor geplanten Zwischenauswertung des Gesamtüberlebens nach 540 Todesfällen zeigte die

Behandlung mit Enzalutamid eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im

Vergleich zu Placebo mit einer Verringerung des Sterberisikos um 29,4 % [HR = 0,71, (95 %-KI:0,60; 0,84), p < 0,0001]. Nach 784 Todesfällen wurde eine aktualisierte Auswertung des Überlebensdurchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung waren mit denen der Zwischenauswertung(Tabelle 5) konsistent. In der aktualisierten Auswertung hatten 52 % der mit Enzalutamid behandelten

Patienten und 81 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine nachfolgende Therapie für metastasiertes

CRPC erhalten, welche das Gesamtüberleben verlängern kann.

Eine abschließende Analyse der 5-Jahres-Daten aus der Studie PREVAIL zeigte den Erhalt einerstatistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens bei den mit Enzalutamid behandelten

Patienten im Vergleich zu Placebo [HR = 0,835 (95 %-KI: 0,75; 0,93); p-Wert = 0,0008], obwohl28 % der Patienten unter Placebo zu Enzalutamid gewechselt waren. Die 5-Jahres-

Gesamtüberlebensrate betrug 26 % für den Enzalutamid-Arm und 21 % für den Placebo-Arm.

Tabelle 5: Gesamtüberleben der Patienten, die in der PREVAIL-Studie entweder Enzalutamidoder Placebo erhielten (Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid Placebo(N = 872) (N = 845)

Zuvor geplante Zwischenauswertung

Anzahl Todesfälle (%) 241 (27,6 %) 299 (35,4 %)

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 32,4 (30,1; nicht erreicht) 30,2 (28,0; nicht erreicht)p-Wert1 p < 0,0001

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,71 (0,60; 0,84)

Aktualisierte Untersuchung des Überlebens

Anzahl Todesfälle (%) 368 (42,2 %) 416 (49,2 %)

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 35,3 (32,2; nicht erreicht) 31,3 (28,8; 34,2)p-Wert1 p = 0,0002

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,77 (0,67; 0,88)5-Jahres-Überlebensanalyse

Anzahl Todesfälle (%) 689 (79) 693 (82)

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9; 33,8)p-Wert1 p = 0.0008

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,835 (0,75; 0,93)1 p-Wert berechnet mit einem nicht-stratifizierten Log-Rank-Test2 Hazard Ratio nach einem nicht-stratifizierten Proportional-Hazards-Modell; Hazard Ratio < 1 zugunsten von

Enzalutamid

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens, basierend auf der 5-Jahres-

Überlebensanalyse in der PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Abbildung 10: 5-Jahres-Auswertung des Gesamtüberlebens nach Subgruppe: Hazard Ratio und95-%-Konfidenzintervall in der PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Die zuvor geplante rPFS-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zwischen denbeiden Behandlungsgruppen bei einer Reduktion des Risikos einer radiologischen Progression oder zuversterben um 81,4 % [HR = 0,19 (95 %-KI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Bei 118 mit Enzalutamidbehandelten Patienten (14 %) und 321 Patienten (40 %), die Placebo erhielten, trat ein Ereignis auf.

Das mediane rPFS wurde bei der mit Enzalutamid behandelten Gruppe nicht erreicht (95 %-KI: 13,8;nicht erreicht) und betrug 3,9 Monate (95 %-KI: 3,7; 5,4) in der Gruppe, die Placebo erhielt(Abbildung 11). Ein konsistenter Vorteil bezüglich des rPFS wurde über alle vordefinierten

Patienten-Subgruppen hinweg beobachtet (z. B. Alter, ECOG-Leistungsstatus bei Studienbeginn,

PSA- und LDH-Wert bei Studienbeginn, Gleason-Score zum Zeitpunkt der Diagnose und viszerale

Erkrankungen beim Screening). Eine zuvor definierte Folgeuntersuchung basierend auf der

Beurteilung der radiologischen Progression durch den Prüfarzt zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung zwischen den beiden Behandlungsgruppen mit einer Reduktion des Risikos einerradiologischen Progression oder zu versterben um 69,3 % [HR = 0,31 (95 %-KI: 0,27; 0,35),p < 0,0001]. Das mediane rPFS betrug 19,7 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und 5,4 Monate in der

Placebo-Gruppe.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren 1.633 Patienten randomisiert.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven des radiologisch progressionsfreien Überlebens in der

PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Zusätzlich zu den co-primären Wirksamkeitsendpunkten wurde eine statistisch signifikante

Verbesserung auch bei den folgenden prospektiv definierten Endpunkten gezeigt.

Der mediane Zeitraum bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie betrug 28,0 Monate für

Patienten, die Enzalutamid erhielten, und 10,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,35;(95 %-KI: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Der Anteil von mit Enzalutamid behandelten Patienten mit nachweisbarer Erkrankung zu Beginn der

Studie, die ein objektives Ansprechen des Weichteilgewebes zeigten, betrug 58,8 % (95 %-KI: 53,8;63,7) verglichen mit 5,0 % (95 %-KI: 3,0; 7,7) der Patienten, die Placebo erhielten. Die absolute

Differenz in Bezug auf das objektive Ansprechen des Weichteilgewebes zwischen dem Enzalutamid-

Arm und dem Placebo-Arm betrug 53,9 % (95 %-KI: 48,5; 59,1, p < 0,0001). Ein vollständiges

Ansprechen wurde bei 19,7 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten berichtet, verglichen mit1,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, und partielles Ansprechen wurde für 39,1 % der mit

Enzalutamid behandelten Patienten berichtet gegenüber für 3,9 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Enzalutamid reduzierte signifikant das Risiko für das erste skelettbezogene Ereignis um 28 %[HR = 0,72 (95 %-KI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Ein skelettbezogenes Ereignis war definiert als

Knochenbestrahlung oder chirurgischer Eingriff am Knochen aufgrund des Prostatakarzinoms,pathologische Knochenfraktur, Rückenmarkkompression oder Änderung der antineoplastischen

Therapie, um Knochenschmerzen zu behandeln. Die Analyse schloss 587 skelettbezogene Ereignisseein, von denen es sich bei 389 Ereignissen (66,3 %) um Knochenbestrahlung, bei 79 Ereignissen(13,5 %) um Rückenmarkkompression, bei 70 Ereignissen (11,9 %) um pathologische Frakturen, bei45 Ereignissen (7,6 %) um Änderungen der antineoplastischen Therapie zur Behandlung der

Knochenschmerzen und bei 22 Ereignissen (3,7 %) um chirurgische Eingriffe am Knochen handelte.

Patienten, die Enzalutamid erhielten, zeigten insgesamt eine signifikant höhere PSA-Ansprechrate(definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert) von 78,0 % im Vergleich zu 3,5 % bei

Patienten, die Placebo erhielten (Unterschied = 74,5 %, p < 0,0001).

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien betrug 11,2 Monatebei Patienten, die mit Enzalutamid behandelt wurden, und 2,8 Monate für Patienten, die Placeboerhielten [HR = 0,17, (95 %-KI: 0,15; 0,20), p < 0,0001].

Die Behandlung mit Enzalutamid verringerte das Risiko einer Verschlechterung des

FACT-P-Gesamtscores um 37,5 % im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zur

Verschlechterung des FACT-P-Gesamtscores betrug 11,3 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und5,6 Monate in der Placebo-Gruppe.

Studie CRPC2 (AFFIRM) (Patienten mit metastasiertem CRPC, die zuvor Chemotherapie erhaltenhatten)

In einer randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie wurdendie Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid bei Patienten mit metastasiertem CRPC untersucht.

Diese Patienten waren vorher mit Docetaxel behandelt worden und erhielten ein LHRH-Analogonoder hatten sich bereits einer Orchiektomie unterzogen. Insgesamt wurden 1.199 Patienten im

Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten oral entweder Enzalutamid 160 mg einmal täglich (N = 800)oder einmal täglich Placebo (N = 399). Die Einnahme von Prednison (Tageshöchstdosis von 10 mg

Prednison oder einem Äquivalent) war erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Bei den randomisierten

Patienten beider Gruppen wurde die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung (definiert alsbestätigte radiologische Progression oder als Auftreten eines skelettbezogenen Ereignisses) und zur

Einleitung einer neuen systemischen antineoplastischen Therapie bzw. bis zu inakzeptabler Toxizitätoder bis zum Studienabbruch durchgeführt.

Die folgenden demografischen Merkmale der Patienten und ihre Krankheitsmerkmale waren zu

Studienbeginn gleichmäßig auf die beiden Behandlungsgruppen verteilt. Das mediane Alter betrug69 Jahre (Bereich 41-92 Jahre) und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt: 93 %

Kaukasier, 4 % Schwarze, 1 % Asiaten und 2 % andere. 91,5 % der Patienten hatten einen

ECOG-Leistungsstatus von 0-1 und 8,5 % der Patienten von 2; bei 28 % der Patienten lag der mittlere

Score im Brief Pain Inventory bei ≥ 4 (Mittelwert der von den Patienten angegebenen stärksten

Schmerzen innerhalb der letzten 24 Stunden in den 7 Tagen vor der Randomisierung). Die meisten

Patienten (91 %) hatten Knochenmetastasen und 23 % viszerale Lungen- und/oder Lebermetastasen.

Bei Studieneintritt war bei 41 % der randomisierten Patienten nur eine PSA-Progression, bei 59 % der

Patienten eine radiologische Progression beobachtet worden. Bei Studienbeginn wurden 51 % der

Patienten mit Bisphosphonaten behandelt.

Aus der AFFIRM-Studie wurden folgende Patienten ausgeschlossen: Für einen Krampfanfallprädisponierte Patienten (siehe Abschnitt 4.8) und Patienten, die eine Behandlung mit Arzneimittelnerhielten, die die Krampfschwelle herabsetzen, sowie Patienten mit klinisch signifikantenkardiovaskulären Erkrankungen, wie z. B. nicht kontrolliertem Bluthochdruck, kürzlichem

Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz mit New York Heart Association(NYHA)-Stadium III oder IV (außer bei einer Auswurffraktion ≥ 45 %), klinisch signifikantenventrikulären Arrhythmien oder AV-Block (ohne dauerhaften Herzschrittmacher).

Die im Protokoll zuvor festgelegte Zwischenanalyse nach 520 Todesfällen zeigte bei den mit

Enzalutamid behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheitim Hinblick auf das Gesamtüberleben (Tabelle 6 und Abbildungen 12 und 13).

Tabelle 6: Gesamtüberleben der Patienten, die in der AFFIRM-Studie entweder mit

Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid (N = 800) Placebo (N = 399)

Todesfälle (%) 308 (38,5 %) 212 (53,1 %)

Medianes Überleben (Monate) (95 %-KI) 18,4 (17,3; nicht erreicht) 13,6 (11,3; 15,8)p-Wert1 p < 0,0001

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,63 (0,53; 0,75)1 p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus (0-1 vs. 2) und mittlerem

Schmerzscore (< 4 vs. ≥ 4)2 Hazard Ratio nach einem stratifizierten Proportional-Hazards-Modell; Hazard Ratio < 1 zugunsten von Enzalutamid

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der AFFIRM-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory Short Form; PSA: prostataspezifisches Antigen

Abbildung 13: Gesamtüberleben nach Subgruppe in der AFFIRM-Studie - Hazard Ratio und95-%-Konfidenzintervall

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens fielen die wichtigsten sekundären

Endpunkte (PSA-Progression, radiologisch progressionsfreies Überleben und Zeit bis zum erstenskelettbezogenen Ereignis) zugunsten von Enzalutamid aus und waren nach Anpassung für multiples

Testen statistisch signifikant.

Das radiologisch progressionsfreie Überleben, das durch den Prüfarzt nach den RECIST-Kriterien(V1.1) für Weichteilläsionen und das Auftreten von 2 oder mehr Knochenläsionen im

Knochenszintigramm bestimmt wurde, betrug 8,3 Monate für die mit Enzalutamid behandelten

Patienten und 2,9 Monate für die Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,40 (95 %-KI: 0,35; 0,47),p < 0,0001]. Die Analyse schloss 216 Todesfälle ohne eine dokumentierte Progression und645 dokumentierte Progressionen ein, von denen 303 (47 %) das Weichteilgewebe, 268 (42 %)

Knochenläsionen und 74 (11 %) beide, d. h. Weichteilläsionen und Knochenläsionen, betrafen.

Ein Rückgang des PSA-Werts um 50 % bzw. 90 % wurde bei 54,0 % bzw. 24,8 % der mit

Enzalutamid behandelten Patienten bestätigt und bei 1,5 % bzw. 0,9 % der Patienten, die Placeboerhielten. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 8,3 Monate für die Patienten im

Enzalutamid-Arm und 3,0 Monate für die Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,25 (95 %-KI: 0,20;0,30), p < 0,0001].

Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines skelettbezogenen Ereignisses betrug 16,7 Monate bei denmit Enzalutamid behandelten Patienten und 13,3 Monate bei den Patienten, die Placebo erhielten[HR = 0,69 (95 %-KI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. Ein skelettbezogenes Ereignis war definiert als

Knochenbestrahlung oder chirurgischer Eingriff am Knochen, pathologische Fraktur,

Rückenmarkkompression oder Wechsel in der antineoplastischen Therapie, um die

Knochenschmerzen zu behandeln. Im Rahmen der Analyse wurden 448 skelettbezogene Ereignisseuntersucht; dabei handelte es sich in 277 Fällen (62 %) um eine Knochenbestrahlung, in 95 Fällen(21 %) um eine Rückenmarkkompression, in 47 Fällen (10 %) um pathologische Frakturen, in36 Fällen (8 %) um einen Wechsel in der antineoplastischen Therapie und in 7 Fällen (2 %) um einenchirurgischen Eingriff am Knochen.

Studie 9785-CL-0410 (Enzalutamid nach Abirateron bei Patienten mit metastasiertem CRPC)

Die Studie war eine einarmige Studie mit 214 Patienten mit fortschreitendem metastasiertem CRPC,die nach mindestens 24 Wochen Behandlung mit Abirateronacetat plus Prednison, Enzalutamid(160 mg einmal täglich) erhielten. Das mediane rPFS (radiologisch progressionsfreies Überleben, derprimäre Endpunkt der Studie) betrug 8,1 Monate (95 %-KI: 6,1; 8,3). Das mediane OS wurde nichterreicht. Das PSA-Ansprechen (definiert als ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert) betrug 22,4 %(95 %-KI: 17,0; 28,6).

Für die 69 Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, betrug das mediane rPFS7,9 Monate (95 %-KI: 5,5; 10,8). Das PSA-Ansprechen betrug 23,2 % (95 %-KI: 13,9; 34,9).

Für die 145 Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, betrug das mediane rPFS8,1 Monate (95 %-KI: 5,7; 8,3). Das PSA-Ansprechen betrug 22,1 % (95 %-KI: 15,6; 29,7).

Obwohl es bei einigen Patienten ein begrenztes Ansprechen auf die Behandlung mit Enzalutamid nach

Abirateron gab, ist der Grund für diesen Befund derzeit unbekannt. Das Studiendesign konnte wederdie Patienten identifizieren, die wahrscheinlich profitieren, noch die Reihenfolge, in der Enzalutamidund Abirateron optimal nacheinander eingesetzt werden sollten.

Von den 5.110 Patienten in den kontrollierten klinischen Studien, die Enzalutamid erhielten, waren3.988 Patienten (78 %) 65 Jahre alt oder älter und 1.703 Patienten (33 %) waren 75 Jahre alt oder älter.

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen älteren

Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Xtandi eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Prostatakarzinomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Enzalutamid ist schlecht wasserlöslich. Die Wasserlöslichkeit von Enzalutamid wurde durch

Caprylocaproyl-Macrogolglyceride als Emulgator/Tensid erhöht. In präklinischen Studien war die

Resorption von Enzalutamid erhöht, wenn es in Caprylocaproyl-Macrogolglyceriden gelöst wurde.

Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde bei Patienten mit Prostatakarzinom und bei gesundenmännlichen Probanden untersucht. Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) von Enzalutamid bei

Patienten beträgt nach einer oralen Einzelgabe 5,8 Tage (2,8-10,2 Tage), und der Steady State wirdnach ungefähr einem Monat erreicht. Bei täglicher oraler Einnahme akkumuliert Enzalutamid auf ca.das 8,3-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die Tagesschwankungen der Plasmakonzentrationsind gering (Peak-to-Trough-Quotient 1,25). Die Ausscheidung von Enzalutamid erfolgt primär überden Metabolismus in der Leber, bei der ein aktiver Metabolit gebildet wird, der genauso wirksam wie

Enzalutamid ist und im Blut etwa die gleiche Plasmakonzentration aufweist wie Enzalutamid.

Nach oraler Gabe von Enzalutamid beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentration (Cmax) 1 bis 2 Stunden. Basierend auf einer Massenbilanzstudie am Menschenwird die Resorption von Enzalutamid auf mindestens 84,2 % geschätzt. Enzalutamid ist kein Substratder Effluxtransporter P-gp oder BCRP. Im Steady State beträgt der mittlere Cmax-Wert für Enzalutamidplus seinen aktiven Metaboliten 16,6 μg/ml (23 % Variationskoeffizient [CV]) bzw. 12,7 μg/ml(30 % CV).

Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf das Ausmaß der Resorption. In klinischen

Studien wurde Xtandi ohne Berücksichtigung der Nahrungseinnahme gegeben.

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Enzalutamid bei Patienten nach einer oralen

Einzelgabe beträgt 110 l (29 % CV). Das Verteilungsvolumen von Enzalutamid ist größer als das

Volumen des Gesamtkörperwassers, sodass von einer ausgeprägten extravasalen Verteilungauszugehen ist. Aus Studien an Nagern geht hervor, dass Enzalutamid und sein aktiver Metabolit die

Bluthirnschranke passieren können.

Die Plasmaproteinbindung von Enzalutamid beträgt 97 % bis 98 %, wobei vor allem die Bindung an

Albumin eine Rolle spielt. Der aktive Metabolit ist zu 95 % an Plasmaproteine gebunden. Es fandin vitro keine gegenseitige Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung zwischen Enzalutamid undanderen stark proteingebundenen Arzneimitteln (Warfarin, Ibuprofen und Salicylsäure) statt.

Enzalutamid wird in großem Ausmaß metabolisiert. Die beiden Hauptmetaboliten im menschlichen

Plasma sind N-Demethyl-Enzalutamid (aktiv) und ein Carboxylsäure-Derivat (inaktiv). Enzalutamidwird vor allem über CYP2C8 verstoffwechselt und in geringerem Maße über CYP3A4/5 (siehe

Abschnitt 4.5), die beide bei der Bildung des aktiven Metaboliten eine Rolle spielen. In vitro wird

N-Demethyl-Enzalutamid durch Carboxylesterase 1, die auch eine untergeordnete Rolle in der

Metabolisierung von Enzalutamid zum Carboxylsäure-Metaboliten spielt, zum

Carboxylsäure-Metaboliten verstoffwechselt. N-Demethyl-Enzalutamid wurde in vitro nicht durch

CYP metabolisiert.

Im klinischen Gebrauch ist Enzalutamid ein starker Induktor von CYP3A4, ein moderater Induktorvon CYP2C9 und CYP2C19 und hat keine klinisch relevante Wirkung auf CYP2C8 (siehe

Abschnitt 4.5).

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) von Enzalutamid reicht bei Patienten von 0,520 bis0,564 l/h.

Nach oraler Gabe von 14C-Enzalutamid wurden 77 Tage nach Einnahme der Dosis 84,6 % der

Radioaktivität gemessen: 71,0 % der radioaktiven Dosis im Urin (hauptsächlich als inaktiver

Metabolit mit Spuren von Enzalutamid und dem aktiven Metaboliten) und 13,6 % in den Fäzes(0,39 % der Dosis als unverändertes Enzalutamid).

In-vitro-Daten zeigen, dass Enzalutamid kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1 und

N-Demethyl-Enzalutamid kein Substrat von P-gp oder BCRP ist.

In-vitro-Daten zeigen, dass Enzalutamid und seine Hauptmetaboliten in klinisch relevanten

Konzentrationen keine hemmende Wirkung auf die folgenden Transporter zeigen: OATP1B1,

OATP1B3, OCT2 oder OAT1.

Es wurden keine größeren Abweichungen von der Dosislinearität im Dosisbereich von 40 bis 160 mgbeobachtet. Der Cmin-Wert von Enzalutamid und seinem aktiven Metaboliten im Steady State blieb beijenen Patienten konstant, bei denen länger als ein Jahr eine chronische Therapie durchgeführt wurde.

Dies zeigt, dass eine lineare Pharmakokinetik vorliegt, sobald der Steady State erreicht ist.

Bisher wurde noch keine formale Studie mit Enzalutamid bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungabgeschlossen. Patienten mit einem Serumkreatinin > 177 μmol/l (2 mg/dl) wurden von klinischen

Studien ausgeschlossen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse muss bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (berechnet nach der

Cockcroft-Gault-Formel) keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Enzalutamid wurde bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienznicht untersucht, weshalb diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden sollten. Es istunwahrscheinlich, dass Enzalutamid durch intermittierende Hämodialyse oder kontinuierlicheambulante Peritonealdialyse vollständig eliminiert wird.

Eine Leberfunktionsstörung hatte keine ausgeprägte Auswirkung auf die Gesamtexposition gegenüber

Enzalutamid oder seinem aktiven Metaboliten. Die Halbwertszeit von Enzalutamid war jedoch bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe doppelt solang (10,4 Tage versus 4,7 Tage), möglicherweise bedingt durch eine Zunahme der Verteilung ins

Gewebe.

Die Pharmakokinetik von Enzalutamid wurde bei Probanden, die bei Studienbeginn eine leichte(N = 6), mäßige (N = 8) oder schwere (N = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw.

C) aufwiesen, sowie bei 22 Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleichzu gesunden Probanden stiegen nach oraler Einmalgabe von 160 mg Enzalutamid die AUC und die

Cmax von Enzalutamid bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 5 % bzw. 24 % an,während bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung die AUC um 29 % anstieg und die Cmax um11 % abnahm bzw. bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung die AUC von Enzalutamid um5 % anstieg und die Cmax von Enzalutamid um 41 % abnahm. Im Vergleich zu gesunden Probandenstiegen für die Gesamtheit von ungebundenem Enzalutamid plus ungebundenem aktivem Metabolitendie AUC und die Cmax bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 14 % bzw. 19 % an,während bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung die AUC um 14 % anstieg und die Cmax um17 % abnahm bzw. bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die AUC um 34 % anstieg unddie Cmax um 27 % abnahm.

Die Mehrheit der Patienten in den kontrollierten klinischen Studien (> 75 %) waren Kaukasier.

Ausgehend von den pharmakokinetischen Daten aus Studien mit japanischen und chinesischen

Patienten mit Prostatakarzinom gibt es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Expositionzwischen den Populationen. Es stehen keine ausreichenden Daten zur Bewertung potenzieller

Unterschiede in der Pharmakokinetik von Enzalutamid in anderen ethnischen Gruppen zur Verfügung.

In der populationspharmakokinetischen Analyse mit älteren Personen wurde kein klinisch relevanter

Effekt des Alters auf die Pharmakokinetik von Enzalutamid festgestellt.

Die Behandlung von trächtigen Mäusen mit Enzalutamid führte zu einer erhöhten Inzidenz vonembryofetalem Tod und äußeren und skelettalen Veränderungen. Es wurden keine Studien zur

Fertilität mit Enzalutamid durchgeführt. In Studien an Ratten (4 und 26 Wochen) und Hunden (4, 13und 39 Wochen) wurden Atrophie, Aspermie/Hypospermie und Hypertrophie/Hyperplasie im

Reproduktionssystem festgestellt, was in Einklang mit der pharmakologischen Aktivität von

Enzalutamid steht. In Studien an Mäusen (4 Wochen), Ratten (4 und 26 Wochen) und Hunden (4, 13und 39 Wochen) wurde folgende Veränderung in den Reproduktionsorganen beobachtet, die mit der

Gabe von Enzalutamid assoziiert war: Abnahme des Organgewichts mit Atrophie der Prostata und

Nebenhoden. Bei Mäusen (4 Wochen) und Hunden (39 Wochen) wurde eine Hypertrophie und/oder

Hyperplasie der Leydig-Zellen beobachtet. Zusätzlich kam es zu Veränderungen im

Reproduktionsgewebe, einschließlich Hypertrophie/Hyperplasie der Hypophyse und Atrophie der

Samenbläschen bei Ratten. Bei Hunden wurden eine testikuläre Hypospermie und eine Degenerationder Hodenkanälchen beobachtet. Geschlechtsspezifische Unterschiede wurden bei den Ratten in der

Brustdrüse festgestellt (Atrophie bei den männlichen Tieren, lobuläre Hyperplasie bei den weiblichen

Tieren). Veränderungen in den Reproduktionsorganen wurden bei beiden Tierspezies festgestellt, wasin Einklang mit der pharmakologischen Aktivität von Enzalutamid steht. Diese Veränderungen hattensich nach einer 8-wöchigen Erholungsphase ganz oder teilweise zurückgebildet. In anderen Organen,wie z. B. der Leber, wurden hingegen bei beiden Tierspezies weder im Hinblick auf dieklinisch-pathologischen noch die histopathologischen Befunde bedeutsame Veränderungenfestgestellt.

Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten auf Fötenübertragen werden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem 14C-Enzalutamid in einer

Dosis von 30 mg/kg (~ 1,9-mal der maximalen humantherapeutischen Dosis) an Ratten an Tag 14 der

Trächtigkeit wurde die maximale Radioaktivität im Fötus 4 Stunden nach der Verabreichung erreichtund war niedriger als im mütterlichen Plasma mit einem Gewebe-/Plasma-Verhältnis von 0,27. Die

Radioaktivität im Fötus sank 72 Stunden nach der Verabreichung auf das 0,08-Fache der maximalen

Konzentration.

Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten in

Rattenmilch ausgeschieden werden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem14C-Enzalutamid an laktierende Ratten in einer Dosis von 30 mg/kg (~ 1,9-mal der für Menschenangegebenen maximalen Dosis) wurde die maximale Radioaktivität in der Milch 4 Stunden nach der

Verabreichung erreicht und war bis zu 3,54-fach höher als im mütterlichen Plasma.

Untersuchungsergebnisse haben auch gezeigt, dass Enzalutamid und/oder seine Metaboliten über die

Milch auf Säuglingsrattengewebe übertragen und anschließend eliminiert werden.

Enzalutamid wurde in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests zur Genotoxizität alsgenotoxisch negativ getestet. In einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen zeigte

Enzalutamid kein kanzerogenes Potenzial (Fehlen von neoplastischen Befunden) in Dosen bis zu20 mg/kg pro Tag (AUC24h ~317 µg*h/ml), die zu einer Plasmaexposition führten, die der klinischen

Exposition (AUC24h ~322 µg*h/ml) bei mCRPC-Patienten, die täglich 160 mg erhalten, ähnlich war.

Die tägliche Verabreichung von Enzalutamid für einen Zeitraum von zwei Jahren an Ratten führte zueiner erhöhten Inzidenz neoplastischer Befunde. Dazu gehörten benigne Thymome, Fibroadenome inden Brustdrüsen, benigne Leydig-Zell-Tumore in den Hoden und Urothelpapillome und

Harnblasenkarzinome bei männlichen Ratten; benigne Granulosazelltumore in den Ovarien beiweiblichen Ratten und Adenome in der Pars distalis der Hypophyse bei Ratten beiderlei Geschlechts.

Eine Relevanz der Thymome, Hypophysenadenome und Fibroadenome der Brust sowie

Urothelpapillome und Karzinome der Harnblase für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Enzalutamid war in vitro nicht phototoxisch.

Macrogolglycerolcaprylocaprat 400

Butylhydroxyanisol (E 320)

Butylhydroxytoluol (E 321)

Gelatine

Lösung von partiell dehydratisiertem Sorbitol (Sorbitol, Sorbitan)

Glycerol

Titandioxid (E 171)

Gereinigtes Wasser

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Poly(phthalsäure-co-vinylacetat)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Walletkartonage (Wallet), die eine PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackung mit 28 Weichkapselnenthält. Jeder Umkarton enthält 4 Wallets (112 Weichkapseln).

Xtandi darf nicht von Personen außer den Patienten oder ihren Pflegekräften gehandhabt werden.

Aufgrund seines Wirkmechanismus und der bei Mäusen beobachteten embryofetalen Toxizität kann

Xtandi einem sich entwickelnden Fetus schaden. Frauen, die schwanger sind oder schwanger werdenkönnen, sollten beschädigte oder geöffnete Xtandi-Kapseln nicht ohne Schutz, z. B. durch

Handschuhe, handhaben. Siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten zur Sicherheit.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 622333 BE Leiden

Niederlande

EU/1/13/846/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Juni 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Februar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.