Packungsbeilage XTANDI 40mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Antiandrogene,

ATC-Code: L02BB04.

Das Prostatakarzinom ist bekanntermaßen ein androgensensitiver Tumor und spricht auf eine

Inhibition des Androgenrezeptors an. Trotz niedriger bzw. nicht mehr nachweisbarer Konzentrationenan Serumandrogenen schreitet die Krankheit über den Androgenrezeptor-Signalweg fort. Die

Stimulation des Tumorzellwachstums über den Androgenrezeptor erfordert die nukleäre Translokationund die Bindung an die DNA. Enzalutamid ist ein starker Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs,der mehrere Schritte in diesem Signalweg blockiert. Enzalutamid hemmt kompetitiv die

Androgenbindung an Androgenrezeptoren und hemmt infolgedessen die Translokation aktivierter

Rezeptoren in den Nukleus sowie die Bindung an die DNA, sogar bei Überexpression von

Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinomzellen, die resistent gegenüber Antiandrogenen sind. Die

Behandlung mit Enzalutamid verringert das Wachstum der Prostatakarzinomzellen und kann den

Zelltod der Krebszellen und eine Tumorregression induzieren. In präklinischen Studien zeigte

Enzalutamid keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor.

In einer klinischen Phase-III-Studie (AFFIRM) mit Patienten, bei denen eine vorangegangene

Chemotherapie mit Docetaxel versagt hatte, war bei 54 % der mit Enzalutamid behandelten Patientenein Rückgang der PSA-Werte um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert zu verzeichnen. Im

Placebo-Arm war dies dagegen nur bei 1,5 % der Patienten der Fall.

In einer weiteren klinischen Phase-III-Studie (PREVAIL) mit Chemotherapie-naiven Patienten zeigtendie Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiertals eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten,78,0 % gegenüber 3,5 % (Differenz = 74,5 %, p < 0,0001).

In einer klinischen Phase-II-Studie (TERRAIN) mit Chemotherapie-naiven Patienten, zeigten die

Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere Gesamt-PSA-Ansprechrate (definiert alseine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die Bicalutamid erhielten,82,1 % gegenüber 20,9 % (Differenz = 61,2 %, p < 0,0001).

In einer einarmigen Studie (9785-CL-0410) mit Patienten, die zuvor mindestens 24 Wochen mit

Abirateron (plus Prednison) behandelt wurden, war bei 22,4 % eine Reduktion der PSA-Werte um≥ 50 % vom Ausgangswert zu verzeichnen. Bezüglich vorangegangener Chemotherapie in der

Anamnese zeigten 22,1 % der Patientengruppe ohne vorangegangene Chemotherapie eine ≥ 50 %

Reduktion der PSA-Werte und 23,2 % nach vorangegangener Chemotherapie.

In der klinischen Studie MDV3100-09 (STRIVE) zu nicht metastasiertem und metastasiertem CRPCzeigten die Patienten, die Enzalutamid erhielten, eine signifikant höhere bestätigte Gesamt-PSA-

Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), verglichen mit Patienten, die

Bicalutamid erhielten: 81,3 % gegenüber 31,3 % (Differenz = 50,0 %, p < 0,0001).

In der klinischen Studie MDV3100-14 (PROSPER) zu nicht metastasiertem CRPC zeigten die

Patienten, die Enzalutamid erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhielten, einesignifikant höhere bestätigte PSA-Ansprechrate (definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom

Ausgangswert): 76,3 % gegenüber 2,4 % (Differenz = 73,9 %, p < 0,0001).

Die Wirksamkeit von Enzalutamid wurde in drei randomisierten, placebokontrollierten,multizentrischen klinischen Phase-III-Studien [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM),

MDV3100-03 (PREVAIL)] bei Patienten mit progredientem Prostatakarzinom nach Progression der

Erkrankung unter Androgenentzugstherapie [LHRH-Analogon oder nach bilateraler Orchiektomie]nachgewiesen. Die PREVAIL-Studie schloss Chemotherapie-naive Patienten mit metastasiertem

CRPC ein, wohingegen die AFFIRM-Studie Patienten mit metastasiertem CRPC einschloss, dievorher Docetaxel erhalten hatten, und die PROSPER-Studie Patienten mit nicht metastasiertem CRPCeinschloss. Die Wirksamkeit bei Patienten mit mHSPC wurde in einer randomisierten,placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie [9785-CL-0335 (ARCHES)]nachgewiesen. In einer weiteren randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen

Phase-III-Studie [MDV3100-13 (EMBARK)] wurde die Wirksamkeit bei Patienten mit nmHSPC BCRmit hohem Risiko nachgewiesen. Alle Patienten erhielten eine Therapie mit LHRH-Analoga oderhatten eine bilaterale Orchiektomie, sofern nicht anders angegeben.

In den aktiven Behandlungsarmen wurde Xtandi oral in einer Dosierung von 160 mg täglich gegeben.

In den fünf klinischen Studien (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM und PREVAIL) erhieltendie Patienten im Kontrollarm Placebo und es war nicht erforderlich, dass die Patienten Prednisoneinnehmen.

Änderungen in der PSA-Konzentration im Serum sind unabhängig betrachtet nicht immer ein Hinweisauf einen klinischen Nutzen. Aus diesem Grund wurde in den fünf Studien empfohlen, die Patientenmit ihrer Studienmedikation weiter zu behandeln, bis die Kriterien zum Aussetzen oder Absetzen, wiefür jede Studie unten angegeben, erfüllt waren.

Studie MDV3100-13 (EMBARK) (Patienten mit nicht metastasiertem HSPC BCR mit hohem Risiko)

In der Studie EMBARK wurden 1.068 Patienten mit nmHSPC BCR mit hohem Risiko aufgenommenund im Verhältnis 1:1:1 der Behandlung mit Enzalutamid zum Einnehmen bei einer Dosis von 160 mgeinmal täglich mit gleichzeitiger Androgenentzugstherapie (N = 355), der Behandlung mit

Enzalutamid zum Einnehmen bei einer Dosis von 160 mg einmal täglich als unverblindete

Monotherapie (N = 355) oder der Behandlung mit Placebo zum Einnehmen einmal täglich mitgleichzeitiger Androgenentzugstherapie (N = 358) zugewiesen (Androgenentzugstherapie definiert als

Leuprorelin). Alle Patienten hatten zuvor eine lokale Therapie mit radikaler Prostatektomie oder

Strahlentherapie (einschließlich Brachytherapie) erhalten oder beides, mit kurativer Absicht. Die

Patienten mussten eine durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (blinded independentcentral review, BICR) bestätigte nicht metastasierte Krankheit sowie ein BCR mit hohem Risiko(definiert als PSA-Verdopplungszeit ≤ 9 Monate) aufweisen. Die Patienten mussten zudem PSA-

Werte von ≥ 1 ng/ml aufweisen, wenn sie zuvor eine radikale Prostatektomie (mit oder ohne

Strahlentherapie) als Primärbehandlung ihres Prostatakarzinoms erhalten hatten, oder PSA-Werte vonmindestens 2 ng/ml über dem Nadir, wenn sie zuvor nur eine Strahlentherapie erhalten hatten.

Patienten nach erfolgter Prostatektomie, die gemäß Beurteilung des Prüfarztes auch geeignete

Kandidaten für eine Salvagestrahlentherapie waren, wurden von der Studie ausgeschlossen.

Die Patienten wurden nach folgenden Kriterien stratifiziert: PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt(≤ 10 ng/ml vs. > 10 ng/ml), PSA-Verdopplungszeit (≤ 3 Monate vs. > 3 Monate bis ≤ 9 Monate) undvorherige Hormontherapie (vorherige Hormontherapie vs. keine vorherige Hormontherapie). Bei

Patienten mit nicht nachweisbaren PSA-Werten (< 0,2 ng/ml) in Woche 36 wurde die Behandlung in

Woche 37 ausgesetzt und dann wieder fortgesetzt, wenn die PSA-Werte auf ≥ 2,0 ng/ml für Patientennach erfolgter Prostatektomie oder ≥ 5,0 ng/ml für Patienten ohne vorherige Prostatektomie gestiegenwaren. Bei Patienten mit nachweisbaren PSA-Werten in Woche 36 (≥ 0,2 ng/ml) wurde die

Behandlung ohne Aussetzung fortgesetzt, bis die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen der

Behandlung erfüllt waren. Die Behandlung wurde dauerhaft abgesetzt, wenn die Entwicklung einerradiologischen Progression durch die zentrale Beurteilung nach erster lokaler Auswertung bestätigtwurde.

Die demographischen und Ausgangscharakteristika waren zu Beginn der Studie zwischen den drei

Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Gesamtalter bei Randomisierung betrug 69 Jahre(Bereich: 49,0-93,0). Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren weiß (83,2 %), 7,3 %waren asiatisch und 4,4 % waren Schwarz. Die mediane PSA-Verdopplungszeit lag bei 4,9 Monaten.

Vierundsiebzig Prozent (74 %) der Patienten hatten zuvor eine lokale Therapie mit radikaler

Prostatektomie, 75 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie (einschließlich Brachytherapie)und 49 % der Patienten hatten zuvor eine Therapie mit beidem. Zweiunddreißig Prozent (32 %) der

Patienten hatten einen Gleason-Score von ≥ 8. Der Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG PS) betrug bei Studienbeginn bei 92 % der Patienten 0 und bei 8 % der

Patienten 1.

Der primäre Endpunkt war das metastasenfreie Überleben (metastasis-free survival, MFS) bei

Patienten, die zu Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu

Patienten, die zu Placebo plus Androgenentzugstherapie randomisiert wurden. Das metastasenfreie

Überleben war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression oderbis zum Tod während der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat.

Zu den auf Multiplizität geprüften sekundären Endpunkten zählten die Zeit bis zur PSA-Progression,die Zeit bis zur ersten Anwendung einer antineoplastischen Therapie sowie das Gesamtüberleben. Einweiterer auf Multiplizität geprüfter sekundärer Endpunkt war das MFS bei Patienten, die zu

Enzalutamid als Monotherapie randomisiert wurden, im Vergleich zu Patienten, die zu Placebo plus

Androgenentzugstherapie randomisiert wurden.

Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie und als Monotherapie zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung des MFS gegenüber Placebo plus Androgenentzugstherapie. Die wichtigsten

Wirksamkeitsendpunkte sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten in der Studie EMBARK, dieentweder mit Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie, Placebo plus

Androgenentzugstherapie oder Enzalutamid als Monotherapie behandelt wurden (Intent-to-

Treat-Analyse)

Enzalutamid plus Placebo plus Enzalutamid als

Androgenentzugstherapie Androgenentzugstherapie Monotherapie(N = 355) (N = 358) (N = 355)

Metastasenfreies Überleben1

Anzahl der Ereignisse (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7)

Median, Monate (95-%-

KI)3 n.e. (n.e., n.e.) n.e. (85,1; n.e.) n.e. (n.e., n.e.)

Hazard Ratio in Relationzu Placebo plus

Androgenentzugstherapie 0,42 (0,30; 0,61) -- 0,63 (0,46; 0,87)(95-%-KI)4

P-Wert für den Vergleichmit Placebo plus p < 0,0001 -- p = 0,0049

Androgenentzugstherapie5

Zeit bis PSA-Progression6

Anzahl der Ereignisse (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4)

Enzalutamid plus Placebo plus Enzalutamid als

Androgenentzugstherapie Androgenentzugstherapie Monotherapie(N = 355) (N = 358) (N = 355)

Median, Monate (95-%-

KI)3 n.e. (n.e., n.e.) n.e. (n.e., n.e.) n.e. (n.e., n.e.)

Hazard Ratio in Relationzu Placebo plus

Androgenentzugstherapie 0,07 (0,03; 0,14) -- 0,33 (0,23; 0,49)(95-%-KI)4

P-Wert für den Vergleichmit Placebo plus p < 0,0001 -- p < 0,0001

Androgenentzugstherapie5

Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie

Anzahl der Ereignisse (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7)

Median, Monate (95-%-

KI)3 n.e. (n.e., n.e.) 76,2 (71,3; n.e.) n.e. (n.e., n.e.)

Hazard Ratio in Relationzu Placebo plus

Androgenentzugstherapie 0,36 (0,26; 0,49) -- 0,54 (0,41; 0,71)(95-%-KI)4

P-Wert für den Vergleichmit Placebo plus p < 0,0001 -- p < 0,0001

Androgenentzugstherapie5n.e. = nicht erreicht.1. Mediane Nachbeobachtungszeit 61 Monate.2. Basierend auf dem frühesten beitragenden Ereignis (radiologische Progression oder Tod).3. Basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung.4. Die Hazard Ratio basiert auf einem Cox-Regressionsmodell, das nach PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt, PSA-

Verdopplungszeit und nach erfolgter Hormontherapie stratifiziert ist.5. Der zweiseitige p-Wert basiert auf einem Log-Rang-Test, der nach PSA-Wert zum Screening-Zeitpunkt, PSA-

Verdopplungszeit und nach erfolgter Hormontherapie stratifiziert ist.6. Basierend auf PSA-Progression gemäß Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2.7. Basierend auf der ersten Anwendung antineoplastischer Therapie gegen Prostatakarzinom nach Studienbeginn.

In der finalen Analyse (medianer Nachbeobachtungszeitraum von 94,0 Monaten) zeigte Enzalutamidplus ADT eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placeboplus ADT [HR = 0,60, (95-%-KI: 0,44; 0,80), p = 0,0006]. Der Median für das Gesamtüberlebenwurde im Behandlungsarm Enzalutamid plus ADT nicht erreicht, und betrug 117,5 Monate (95-%-KI:109,8; n.e.) im Behandlungsarm Placebo plus ADT (Abbildung 3). Es wurde kein statistischsignifikanter Unterschied mit Enzalutamid als Monotherapie im Vergleich zu Placebo plus ADTbeobachtet (HR = 0,83; 95- %- KI: 0,63;1,10) (Abbildung 4).

Behandlung Anzahl Teilnehmer

Enzalutamid + Androgenentzugstherapie 355

Placebo + Androgenentzugstherapie 358

Stratifizierter Log-Rang-Test: p = < 0,0001

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI): 0,424 (0,296, 0,607)

Monat

Enzalutamid + Androgenentzugstherapie:

Risikopatienten

Placebo + Androgenentzugstherapie:

Risikopatienten

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für das MFS in den Behandlungsarmen Enzalutamid plus

Androgenentzugstherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Studie EMBARK(Intent-to-Treat-Analyse)

Behandlung Anzahl Teilnehmer

Enzalutamid-Monotherapie

Placebo + Androgenentzugstherapie

Stratifizierter Log-Rang-Test: p = 0,0049

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI): 0,631 (0,456, 0,871)

Monat

Enzalutamid-Monotherapie:

Risikopatienten

Placebo + Androgenentzugstherapie:

Risikopatienten

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für das MFS in den Behandlungsarmen Enzalutamid als

Monotherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Studie EMBARK (Intent-to-

Treat-Analyse)

Metastasenfreies Überleben (%) Metastasenfreies Überleben (%)

ENZA+LA

PBO+LA

Behandlung Anzahl Teilnehmer zensiert Ereignis Median 95-%-KI

ENZA+LA 282 (79 %) 73 (21 %) HR [HR, HR]

PBO+LA 247 (69 %) 111 (31 %) 117,5 [109,8, HR]

Stratifizierter Log-Rang-Test: p = 0,0006

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI): 0,597 (0,444, 0,804)

Gesamtüberleben (Monate)

ENZA+LA

Ereignis/Cum Envt

Riskikopatienten

PBO+LA

Ereignis/Cum Envt

Riskikopatienten

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in den Behandlungsarmen

Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der

Studie EMBARK (Intent-to-Treat-Analyse)

ENZA

PBO+LA

Behandlung Anzahl der Patienten zensiert Ereignis Median 95-%-KI

ENZA: 262 (74 %) 93 (26 %) 117,1 [117,1, HR]

PBO+LA 247 (69 %) 111 (31 %) 117,5 [109,8, HR]

Stratifizierter Log-Rang-Test: p = 0,1867

Stratifizierte Hazard Ratio (95-%-KI): 0,830 (0,630 1,095)

Gesamtüberleben (Monate)

ENZA:

Ereignis/Cum Envt

Risikopatienten

PBO+LA:

Ereignis/Cum Envt

Risikopatienten

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in den Behandlungsarmen

Enzalutamid als Monotherapie vs. Placebo plus Androgenentzugstherapie in der Studie

EMBARK (Intent-to-Treat-Analyse)

Nach Verabreichung von Androgenentzugstherapie als Enzalutamid plus Androgenentzugstherapieoder Placebo plus Androgenentzugstherapie sanken die Testosteronwerte schnell auf

Kastrationsniveau ab und blieben bis zur Behandlungsunterbrechung in Woche 37 niedrig. Nach der

Unterbrechung stiegen die Testosteronwerte allmählich wieder auf ein Niveau nahe der Werte zu

Beginn der Studie an. Nach Wiederaufnahme der Behandlung, fielen sie wieder auf Kastrationsniveauab. Im Arm mit Enzalutamid als Monotherapie stiegen die Testosteronwerte nach Einleitung der

Behandlung und kehrten nach Unterbrechung der Behandlung wieder in die Nähe der Werte zu Beginnder Studie zurück. Sie stiegen wieder, nachdem die Behandlung mit Enzalutamid wiederaufgenommen wurde.

Gesamtüberleben (%) Gesamtüberleben (%)

In die ARCHES-Studie wurden 1.150 Patienten mit mHSPC eingeschlossen, welche im Verhältnis 1:1randomisiert wurden, um eine Behandlung mit Enzalutamid plus Androgenentzugstherapie oder

Placebo plus Androgenentzugstherapie (Androgenentzugstherapie war definiert als LHRH-Analogonoder bilaterale Orchiektomie) zu erhalten. Die Patienten erhielten 160 mg Enzalutamid einmal täglich(N = 574) oder Placebo (N = 576).

Für die Teilnahme geeignet waren Patienten, deren metastasiertes Prostatakarzinom durch einenpositiven Befund im Knochenszintigramm (bei Knochenläsionen) oder metastatische Läsionen im CT-oder MRT-Scan (bei Weichteilläsionen) dokumentiert war. Nicht geeignet waren Patienten, deren

Erkrankungsprogression regional auf die Becken-Lymphknoten begrenzt war. Patienten, die bis zu6 Zyklen einer Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hatten, deren letzte Verabreichung bis 2 Monatevor Tag 1 beendet war, und bei denen während oder nach Beendigung der Chemotherapie mit

Docetaxel keine Progression der Erkrankung festgestellt wurde, konnten teilnehmen. Ausgeschlossenwaren Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen oder aktiver leptomeningealer

Erkrankung oder mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder einer Erkrankung, die eine

Krampfanfallsneigung bedingen könnte.

Die demografischen und Ausgangscharakteristika waren zu Beginn der Studie zwischen den

Behandlungsgruppen gut ausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug in beiden

Behandlungsgruppen 70 Jahre. Die meisten Patienten in der Gesamtpopulation waren Kaukasier(80,5 %), 13,5 % waren Asiaten und 1,4 % Schwarze. Der Leistungsstatus nach der Eastern

Cooperative Oncology Group (ECOG PS) betrug bei Studienbeginn bei 78 % der Patienten 0 und bei22 % der Patienten 1. Die Patienten wurden nach niedriger oder hoher Tumorlast (low-volume diseaseoder high-volume disease) und vorheriger Chemotherapie mit Docetaxel für das Prostatakarzinomstratifiziert. Siebenunddreißig Prozent der Patienten hatten eine niedrige Tumorlast und 63 % der

Patienten hatten eine hohe Tumorlast. Zweiundachtzig Prozent der Patienten hatten keine vorherige

Chemotherapie mit Docetaxel erhalten, 2 % erhielten 1-5 Zyklen und 16 % erhielten 6 Zyklen vorab.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Docetaxel war nicht erlaubt.

Das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), basierend auf einer unabhängigen zentralen

Bewertung, war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum erstenobjektiven Nachweis einer radiologischen Krankheitsprogression oder bis zum Tod (aufgrundjeglicher Ursache vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zu 24 Wochen nach Absetzen der

Studienmedikation), je nachdem, was zuerst eintrat.

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos einesrPFS-Ereignisses um 61 % [HR = 0,39 (95 %-KI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Übereinstimmende rPFS-

Ergebnisse wurden beobachtet bei Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast und Patienten mitoder ohne vorherige Chemotherapie mit Docetaxel. Die mediane Zeit bis zu einem rPFS-Ereigniswurde im Enzalutamid-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 19,0 Monate (95 %-KI: 16,6;22,2).

Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die im Rahmen der

ARCHES-Studie entweder mit Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-

Analyse)

Enzalutamid plus Placebo plus

Androgenentzugstherapie Androgenentzugstherapie(N = 574) (N = 576)

Radiologisch progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%) 91 (15,9) 201 (34,9)

Median, Monate (95 %-KI)1 nicht erreicht 19,0 (16,6; 22,2)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,39 (0,30; 0,50)p-Wert2 p < 0,00011. Berechnet unter Verwendung der Methode nach Brookmeyer und Crowley.2. Stratifiziert nach Tumorlast (niedrig oder hoch) und vorheriger Anwendung von Docetaxel (ja oder nein).

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des rPFS in der ARCHES-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeitbis zur PSA-Progression, die Zeit bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie, die Ratenicht nachweisbarer PSA-Werte (Rückgang auf < 0,2 µg/l) und die objektive Ansprechrate(RECIST 1.1 laut unabhängiger Bewertung). Für all diese sekundären Endpunkte wurden statistischsignifikate Verbesserungen für mit Enzalutamid behandelte Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt.

Ein weiterer wichtiger in der Studie beurteilter sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das

Gesamtüberleben. Bei der zuvor geplanten abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens, die nach356 beobachteten Todesfällen durchgeführt wurde, zeigte sich eine statistisch signifikante

Verringerung des Sterberisikos um 34 % in der Gruppe, die zur Behandlung mit Enzalutamidrandomisiert worden war, im Vergleich zu der Gruppe, die zur Behandlung mit Placebo randomisiertworden war [HR = 0,66, (95 %-KI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Die mediane Zeit für das

Gesamtüberleben wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die geschätzte mediane

Nachbeobachtungszeit für alle Patienten betrug 44,6 Monate (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der ARCHES-Studie (Intent-to-

Treat-Analyse)

Die PROSPER-Studie schloss 1.401 Patienten mit asymptomatischem, nicht metastasiertem

Hochrisiko-CRPC ein, die ihre Androgenentzugstherapie (definiert als LHRH-Analogon odervorangegangene bilaterale Orchiektomie) fortsetzten. Die Patienten mussten eine Verdopplungszeitdes prostataspezifischen Antigens (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) von≤ 10 Monate, einen PSA-Wert von ≥ 2 ng/ml und die Bestätigung einer nicht metastasierten

Erkrankung mittels einer verblindeten unabhängigen zentralen Bewertung aufweisen.

Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I oder II) in der Vorgeschichte und

Patienten, die Arzneimittel einnahmen, die zu einer Senkung der Krampfschwelle führen können,waren erlaubt. Folgende Patienten waren ausgeschlossen: Patienten mit Krampfanfällen in der

Vorgeschichte, mit einer Erkrankung, die sie für Krampfanfälle prädisponieren könnte, oder mitbestimmten vorangegangenen Therapien zur Behandlung des Prostatakarzinoms (d. h. Chemotherapie,

Ketoconazol, Abirateronacetat, Aminoglutethimid und/oder Enzalutamid).

Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Enzalutamid in einer Dosis von160 mg einmal täglich (N = 933) oder Placebo (N = 468). Die Patienten wurden nach der PSADT(< 6 Monate oder ≥ 6 Monate) und der Anwendung von gezielt in den Knochen wirkenden

Arzneimitteln (ja oder nein) stratifiziert.

Die demografischen und Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gutausgewogen. Das mediane Alter bei Randomisierung betrug im Enzalutamid-Arm 74 Jahre und im

Placebo-Arm 73 Jahre. Die meisten Patienten (annähernd 71 %) in der Studie waren Kaukasier, 16 %waren Asiaten und 2 % Schwarze. Einundachtzig Prozent (81 %) der Patienten hatten einen ECOG-

Leistungsstatus von 0 und 19 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1.

Das metastasenfreie Überleben (MFS) war der primäre Endpunkt, definiert als die Zeit ab der

Randomisierung bis zu radiologischer Progression oder Tod innerhalb von 112 Tagen nach Absetzender Behandlung ohne Nachweis einer radiologischen Progression, je nachdem, was zuerst eintrat.

Wichtigste in der Studie beurteilte sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit biszur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie (TTA) und Gesamtüberleben (OS).

Weitere sekundäre Endpunkte waren Zeit bis zur Anwendung einer zytotoxischen Chemotherapie und

Chemotherapie-freies Überleben. Ergebnisse siehe unten (Tabelle 4).

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen

Risikos von radiologischer Progression oder Tod um 71 % [HR = 0,29 (95 %-KI: 0,24; 0,35),p < 0,0001]. Das mediane MFS betrug 36,6 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-

Arm versus 14,7 Monate (95 %-KI: 14,2; 15,0) im Placebo-Arm. Übereinstimmende MFS-Ergebnissewurden auch in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet, zu denen die nach der

PSADT (< 6 Monate oder ≥ 6 Monate), nach der demografischen Region (Nordamerika, Europa, Restder Welt), nach dem Alter (< 75 oder ≥ 75) und nach der vorangegangenen Anwendung von gezielt inden Knochen wirkenden Arzneimitteln (ja oder nein) Subgruppen gehörten (siehe Abbildung 7).

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der PROSPER-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid Placebo(N = 933) (N = 468)

Primärer Endpunkt

Metastasenfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%) 219 (23,5) 228 (48,7)

Median, Monate (95 %-KI)1 36,6 (33,1; nicht erreicht) 14,7 (14,2; 15,0)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,29 (0,24; 0,35)p-Wert3 p < 0,0001

Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

Gesamtüberleben4

Anzahl Ereignisse (%) 288 (30,9) 178 (38,0)

Median, Monate (95 %-KI)1 67,0 (64,0; nicht erreicht) 56,3 (54,4; 63,0)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,734 (0,608; 0,885)p-Wert3 p = 0,0011

Zeit bis zur PSA-Progression

Anzahl Ereignisse (%) 208 (22,3) 324 (69,2)

Median, Monate (95 %-KI)1 37,2 (33,1; nicht erreicht) 3,9 (3,8; 4,0)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,07 (0,05; 0,08)p-Wert3 p < 0,0001

Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie

Anzahl Ereignisse (%) 142 (15,2) 226 (48,3)

Median, Monate (95 %-KI)1 39,6 (37,7; nicht erreicht) 17,7 (16,2; 19,7)

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,21 (0,17; 0,26)p-Wert3 p < 0,00011 Auf Basis von Kaplan-Meier-Schätzungen.2 Die HR basiert auf einem Cox-Regressionsmodell (mit Behandlung als einziger Kovariate), stratifiziert nach

PSA-Verdopplungszeit und vorangegangener oder aktueller Anwendung eines gezielt in den Knochen wirkenden

Arzneimittels. HR ist relativ zu Placebo mit < 1 zugunsten von Enzalutamid.

3 Der p-Wert basiert auf einem nach PSA Verdopplungszeit (< 6 Monate, ≥ 6 Monate) und vorangegangener oderaktueller Anwendung eines gezielt in den Knochen wirkenden Arzneimittels (ja, nein) stratifizierten Log-Rank-Tests.

4 Basierend auf einer zuvor geplanten Zwischenauswertung mit Datenstichtag 15. Oktober 2019.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven des metastasenfreien Überlebens in der PROSPER-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

Bei der abschließenden Analyse des Gesamtüberlebens nach 466 Todesfällen ergab sich für die

Patienten, die zur Behandlung mit Enzalutamid randomisiert worden waren, eine statistischsignifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Patienten, die zur Behandlung mit

Placebo randomisiert worden waren, mit einer Verringerung des Sterberisikos um 26,6 %[HR = 0,734, (95 %-KI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (siehe Abbildung 8). Die mediane

Nachbeobachtungszeit betrug 48,6 bzw. 47,2 Monate für die Enzalutamid- bzw. Placebo-Gruppe.

Dreiunddreißig Prozent der mit Enzalutamid behandelten Patienten und 65 % der mit Placebobehandelten Patienten erhielten mindestens eine nachfolgende antineoplastische Therapie, welche das

Gesamtüberleben verlängern kann.

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der PROSPER-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des relativen

Risikos einer PSA-Progression um 93 % [HR = 0,07 (95 %-KI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Die mediane

Zeit bis zur PSA-Progression betrug 37,2 Monate (95 %-KI: 33,1; nicht erreicht) im Enzalutamid-Armversus 3,9 Monate (95 %-KI: 3,8; 4,0) im Placebo-Arm.

Enzalutamid zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verzögerung der Zeit bis zurersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapie [HR = 0,21 (95 %-KI: 0,17; 0,26),p < 0,0001]. Die mediane Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuen antineoplastischen Therapiebetrug 39,6 Monate (95 %-KI: 37,7; nicht erreicht) im Enzalutamid-Arm versus 17,7 Monate(95 %-KI: 16,2; 19,7) im Placebo-Arm (siehe Abbildung 9).

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zur ersten Anwendung einer neuenantineoplastischen Therapie in der PROSPER-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Studie MDV3100-09 (STRIVE) (Chemotherapie-naive Patienten mit nichtmetastasiertem/metastasiertem CRPC)

Die STRIVE-Studie schloss 396 Patienten mit nicht metastasiertem oder metastasiertem CRPC undserologischer oder radiologischer Krankheitsprogression trotz primärer Androgenentzugstherapie ein.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder Enzalutamid in einer Dosis von 160 mg einmal täglich(N = 198) oder Bicalutamid in einer Dosis von 50 mg einmal täglich (N = 198). PFS war der primäre

Endpunkt, definiert als die Zeit ab Randomisierung bis zum frühesten objektiven Nachweis vonradiologischer Progression, PSA-Progression oder Tod während der Studie. Das mediane PFS betrug19,4 Monate (95 %-KI: 16,5; nicht erreicht) in der Enzalutamid-Gruppe versus 5,7 Monate (95 %-KI:5,6; 8,1) in der Bicalutamid-Gruppe [HR = 0,24 (95 %-KI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. In allenpräspezifizierten Patienten-Subgruppen wurde hinsichtlich des PFS ein übereinstimmender Vorteil von

Enzalutamid gegenüber Bicalutamid beobachtet. In der Subgruppe mit nicht metastasiertem CRPC(N = 139) hatten insgesamt 19 der 70 (27,1 %) mit Enzalutamid behandelten Patienten und 49 der 69(71,0 %) mit Bicalutamid behandelten Patienten PFS-Ereignisse (insgesamt 68 Ereignisse). Die

Hazard Ratio betrug 0,24 (95 %-KI: 0,14; 0,42). Die mediane Zeit bis zu einem PFS-Ereignis wurde inder Enzalutamid-Gruppe nicht erreicht und betrug in der Bicalutamid-Gruppe 8,6 Monate (siehe

Abbildung 10).

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens in der STRIVE-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

In die TERRAIN-Studie wurden 375 Chemo- und Antiandrogen-Therapie-naive Patienten mitmetastasiertem CRPC eingeschlossen, welche randomisiert wurden, um entweder Enzalutamid in einer

Dosis von 160 mg einmal täglich (N = 184) oder Bicalutamid in einer Dosis von 50 mg einmal täglich(N = 191) zu erhalten. Das mediane PFS betrug 15,7 Monate bei mit Enzalutamid behandelten

Patienten verglichen mit 5,8 Monaten bei mit Bicalutamid behandelten Patienten [HR = 0,44(95 %-KI: 0,34, 0,57), p < 0,0001]. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war definiert als objektiver

Nachweis einer radiologischen Progression mittels einer unabhängigen, zentralen Bewertung,skelettbezogene Ereignisse, Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie oder Tod jeglicher

Ursache, je nachdem, welches Ereignis zuerst aufgetreten ist. Ein konsistenter Vorteil bezüglich des

PFS wurde über alle vordefinierten Patienten-Subgruppen hinweg beobachtet.

Insgesamt wurden 1.717 asymptomatische oder mild symptomatische Chemotherapie-naive Patientenim Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enzalutamid oral in einer Dosierung von160 mg einmal täglich (N = 872) oder Placebo oral einmal täglich (N = 845). Patienten mit viszeralen

Erkrankungen sowie Patienten mit leichter bis mäßiger Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I oder II) inder Vorgeschichte und Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die die Krampfschwelle herabsetzen,wurden zugelassen. Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder Umständen, die zu

Krampfanfällen prädisponieren, und Patienten mit mäßigen oder starken Schmerzen, verursacht durchdas Prostatakarzinom, wurden ausgeschlossen. Die Studienmedikation wurde bis zum Fortschreitender Erkrankung (bestätigte radiologische Progression, Auftreten eines skelettbezogenen Ereignissesoder klinische Progression) und dem Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie oder der Therapie miteinem in der klinischen Prüfung befindlichen Wirkstoff oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Die Patienten wurden, bezogen auf ihre demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale, zu

Beginn der Studie gleichmäßig auf die beiden Behandlungsarme verteilt. Das mediane Alter betrug71 Jahre (Bereich 42-93 Jahre) und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war 77 % Kaukasier,10 % Asiaten, 2 % Schwarze und 11 % andere oder Patienten unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.

Achtundsechzig Prozent (68 %) der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 und 32 % der

Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1. Die Schmerzintensität, bewertet wie im Brief

Pain Inventory Short Form definiert (stärkste Schmerzen während der letzten 24 Stunden auf einer

Skala von 0 bis 10), betrug zu Beginn der Studie 0-1 (ohne Symptome) bei 67 % der Patienten und 2-3(leichte Symptome) bei 32 % der Patienten. Ungefähr 45 % der Patienten hatten messbare

Weichteilerkrankungen bei Eintritt in die Studie und 12 % der Patienten hatten viszerale (Lungeund/oder Leber) Metastasen.

Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben und radiologisch progressionsfreies

Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten wurde der Nutzen ebenfalls unter

Berücksichtigung der Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, des besten

Gesamtansprechens des Weichteilgewebes, der Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis, des

PSA-Ansprechens (≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert), der Zeit bis zur PSA-Progression und der

Zeit bis zum Abfall des FACT-P-Gesamtscores (Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate)bewertet.

Die radiologische Progression wurde mittels sequenzieller bildgebender Verfahren, wie durch die

Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2)-Kriterien (für Knochen-Läsionen) und/oder durch die Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1)-Kriterien (für

Weichteilläsionen) definiert, beurteilt. Für die Analyse des rPFS wurde eine zentral geprüfte

Bewertung der radiologischen Progression herangezogen.

In der zuvor geplanten Zwischenauswertung des Gesamtüberlebens nach 540 Todesfällen zeigte die

Behandlung mit Enzalutamid eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im

Vergleich zu Placebo mit einer Verringerung des Sterberisikos um 29,4 % [HR = 0,71, (95 %-KI:0,60; 0,84), p < 0,0001]. Nach 784 Todesfällen wurde eine aktualisierte Auswertung des Überlebensdurchgeführt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung waren mit denen der Zwischenauswertung(Tabelle 5) konsistent. In der aktualisierten Auswertung hatten 52 % der mit Enzalutamid behandelten

Patienten und 81 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine nachfolgende Therapie für metastasiertes

CRPC erhalten, welche das Gesamtüberleben verlängern kann.

Eine abschließende Analyse der 5-Jahres-Daten aus der Studie PREVAIL zeigte den Erhalt einerstatistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens bei den mit Enzalutamid behandelten

Patienten im Vergleich zu Placebo [HR = 0,835 (95 %-KI: 0,75; 0,93); p-Wert = 0,0008], obwohl28 % der Patienten unter Placebo zu Enzalutamid gewechselt waren. Die 5-Jahres-

Gesamtüberlebensrate betrug 26 % für den Enzalutamid-Arm und 21 % für den Placebo-Arm.

Tabelle 5: Gesamtüberleben der Patienten, die in der PREVAIL-Studie entweder Enzalutamidoder Placebo erhielten (Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid Placebo(N = 872) (N = 845)

Zuvor geplante Zwischenauswertung

Anzahl Todesfälle (%) 241 (27,6 %) 299 (35,4 %)

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 32,4 (30,1; nicht erreicht) 30,2 (28,0; nicht erreicht)p-Wert1 p < 0,0001

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,71 (0,60; 0,84)

Aktualisierte Untersuchung des Überlebens

Anzahl Todesfälle (%) 368 (42,2 %) 416 (49,2 %)

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 35,3 (32,2; nicht erreicht) 31,3 (28,8; 34,2)p-Wert1 p = 0,0002

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,77 (0,67; 0,88)5-Jahres-Überlebensanalyse

Anzahl Todesfälle (%) 689 (79) 693 (82)

Medianes Überleben, Monate (95 %-KI) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9; 33,8)p-Wert1 p = 0.0008

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,835 (0,75; 0,93)1 p-Wert berechnet mit einem nicht-stratifizierten Log-Rank-Test2 Hazard Ratio nach einem nicht-stratifizierten Proportional-Hazards-Modell; Hazard Ratio < 1 zugunsten von Enzalutamid

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens, basierend auf der 5-Jahres-

Überlebensanalyse in der PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Abbildung 12: 5-Jahres-Auswertung des Gesamtüberlebens nach Subgruppe: Hazard Ratio und95-%-Konfidenzintervall in der PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Die zuvor geplante rPFS-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung zwischen denbeiden Behandlungsgruppen bei einer Reduktion des Risikos einer radiologischen Progression oder zuversterben um 81,4 % [HR = 0,19 (95 %-KI: 0,15; 0,23), p < 0,0001]. Bei 118 mit Enzalutamidbehandelten Patienten (14 %) und 321 Patienten (40 %), die Placebo erhielten, trat ein Ereignis auf.

Das mediane rPFS wurde bei der mit Enzalutamid behandelten Gruppe nicht erreicht (95 %-KI: 13,8;nicht erreicht) und betrug 3,9 Monate (95 %-KI: 3,7; 5,4) in der Gruppe, die Placebo erhielt(Abbildung 13). Ein konsistenter Vorteil bezüglich des rPFS wurde über alle vordefinierten

Patienten-Subgruppen hinweg beobachtet (z. B. Alter, ECOG-Leistungsstatus bei Studienbeginn,

PSA- und LDH-Wert bei Studienbeginn, Gleason-Score zum Zeitpunkt der Diagnose und viszerale

Erkrankungen beim Screening). Eine zuvor definierte Folgeuntersuchung basierend auf der

Beurteilung der radiologischen Progression durch den Prüfarzt zeigte eine statistisch signifikante

Verbesserung zwischen den beiden Behandlungsgruppen mit einer Reduktion des Risikos einerradiologischen Progression oder zu versterben um 69,3 % [HR = 0,31 (95 %-KI: 0,27; 0,35),p < 0,0001]. Das mediane rPFS betrug 19,7 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und 5,4 Monate in der

Placebo-Gruppe.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse waren 1.633 Patienten randomisiert.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven des radiologisch progressionsfreien Überlebens in der

PREVAIL-Studie (Intent-to-Treat-Analyse)

Zusätzlich zu den co-primären Wirksamkeitsendpunkten wurde eine statistisch signifikante

Verbesserung auch bei den folgenden prospektiv definierten Endpunkten gezeigt.

Der mediane Zeitraum bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie betrug 28,0 Monate für

Patienten, die Enzalutamid erhielten, und 10,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,35;(95 %-KI: 0,30; 0,40), p < 0,0001].

Der Anteil von mit Enzalutamid behandelten Patienten mit nachweisbarer Erkrankung zu Beginn der

Studie, die ein objektives Ansprechen des Weichteilgewebes zeigten, betrug 58,8 % (95 %-KI: 53,8;63,7) verglichen mit 5,0 % (95 %-KI: 3,0; 7,7) der Patienten, die Placebo erhielten. Die absolute

Differenz in Bezug auf das objektive Ansprechen des Weichteilgewebes zwischen dem Enzalutamid-

Arm und dem Placebo-Arm betrug 53,9 % (95 %-KI: 48,5; 59,1, p < 0,0001). Ein vollständiges

Ansprechen wurde bei 19,7 % der mit Enzalutamid behandelten Patienten berichtet, verglichen mit1,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, und partielles Ansprechen wurde für 39,1 % der mit

Enzalutamid behandelten Patienten berichtet gegenüber für 3,9 % der Patienten, die Placebo erhielten.

Enzalutamid reduzierte signifikant das Risiko für das erste skelettbezogene Ereignis um 28 %[HR = 0,72 (95 %-KI: 0,61; 0,84), p < 0,0001]. Ein skelettbezogenes Ereignis war definiert als

Knochenbestrahlung oder chirurgischer Eingriff am Knochen aufgrund des Prostatakarzinoms,pathologische Knochenfraktur, Rückenmarkkompression oder Änderung der antineoplastischen

Therapie, um Knochenschmerzen zu behandeln. Die Analyse schloss 587 skelettbezogene Ereignisseein, von denen es sich bei 389 Ereignissen (66,3 %) um Knochenbestrahlung, bei 79 Ereignissen(13,5 %) um Rückenmarkkompression, bei 70 Ereignissen (11,9 %) um pathologische Frakturen, bei45 Ereignissen (7,6 %) um Änderungen der antineoplastischen Therapie zur Behandlung der

Knochenschmerzen und bei 22 Ereignissen (3,7 %) um chirurgische Eingriffe am Knochen handelte.

Patienten, die Enzalutamid erhielten, zeigten insgesamt eine signifikant höhere PSA-Ansprechrate(definiert als eine ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert) von 78,0 % im Vergleich zu 3,5 % bei

Patienten, die Placebo erhielten (Unterschied = 74,5 %, p < 0,0001).

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression entsprechend der PCWG2-Kriterien betrug 11,2 Monate bei

Patienten, die mit Enzalutamid behandelt wurden, und 2,8 Monate für Patienten, die Placebo erhielten[HR = 0,17, (95 %-KI: 0,15; 0,20), p < 0,0001].

Die Behandlung mit Enzalutamid verringerte das Risiko einer Verschlechterung des

FACT-P-Gesamtscores um 37,5 % im Vergleich zu Placebo (p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zur

Verschlechterung des FACT-P-Gesamtscores betrug 11,3 Monate in der Enzalutamid-Gruppe und5,6 Monate in der Placebo-Gruppe.

Studie CRPC2 (AFFIRM) (Patienten mit metastasiertem CRPC, die zuvor Chemotherapie erhaltenhatten)

In einer randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie wurdendie Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid bei Patienten mit metastasiertem CRPC untersucht.

Diese Patienten waren vorher mit Docetaxel behandelt worden und erhielten ein LHRH-Analogonoder hatten sich bereits einer Orchiektomie unterzogen. Insgesamt wurden 1.199 Patienten im

Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten oral entweder Enzalutamid 160 mg einmal täglich (N = 800)oder einmal täglich Placebo (N = 399). Die Einnahme von Prednison (Tageshöchstdosis von 10 mg

Prednison oder einem Äquivalent) war erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Bei den randomisierten

Patienten beider Gruppen wurde die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung (definiert alsbestätigte radiologische Progression oder als Auftreten eines skelettbezogenen Ereignisses) und zur

Einleitung einer neuen systemischen antineoplastischen Therapie bzw. bis zu inakzeptabler Toxizitätoder bis zum Studienabbruch durchgeführt.

Die folgenden demografischen Merkmale der Patienten und ihre Krankheitsmerkmale waren zu

Studienbeginn gleichmäßig auf die beiden Behandlungsgruppen verteilt. Das mediane Alter betrug69 Jahre (Bereich 41-92 Jahre) und die Aufteilung nach ethnischer Zugehörigkeit war wie folgt: 93 %

Kaukasier, 4 % Schwarze, 1 % Asiaten und 2 % andere. 91,5 % der Patienten hatten einen

ECOG-Leistungsstatus von 0-1 und 8,5 % der Patienten von 2; bei 28 % der Patienten lag der mittlere

Score im Brief Pain Inventory bei ≥ 4 (Mittelwert der von den Patienten angegebenen stärksten

Schmerzen innerhalb der letzten 24 Stunden in den 7 Tagen vor der Randomisierung). Die meisten

Patienten (91 %) hatten Knochenmetastasen und 23 % viszerale Lungen- und/oder Lebermetastasen.

Bei Studieneintritt war bei 41 % der randomisierten Patienten nur eine PSA-Progression, bei 59 % der

Patienten eine radiologische Progression beobachtet worden. Bei Studienbeginn wurden 51 % der

Patienten mit Bisphosphonaten behandelt.

Aus der AFFIRM-Studie wurden folgende Patienten ausgeschlossen: Für einen Krampfanfallprädisponierte Patienten (siehe Abschnitt 4.8) und Patienten, die eine Behandlung mit Arzneimittelnerhielten, die die Krampfschwelle herabsetzen, sowie Patienten mit klinisch signifikantenkardiovaskulären Erkrankungen, wie z. B. nicht kontrolliertem Bluthochdruck, kürzlichem

Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz mit New York Heart Association(NYHA)-Stadium III oder IV (außer bei einer Auswurffraktion ≥ 45 %), klinisch signifikantenventrikulären Arrhythmien oder AV-Block (ohne dauerhaften Herzschrittmacher).

Die im Protokoll zuvor festgelegte Zwischenanalyse nach 520 Todesfällen zeigte bei den mit

Enzalutamid behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Überlegenheitim Hinblick auf das Gesamtüberleben (Tabelle 6 und Abbildungen 14 und 15).

Tabelle 6: Gesamtüberleben der Patienten, die in der AFFIRM-Studie entweder mit

Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden (Intent-to-Treat-Analyse)

Enzalutamid (N = 800) Placebo (N = 399)

Todesfälle (%) 308 (38,5 %) 212 (53,1 %)

Medianes Überleben (Monate) (95 %-KI) 18,4 (17,3; nicht erreicht) 13,6 (11,3; 15,8)p-Wert1 p < 0,0001

Hazard Ratio (95 %-KI)2 0,63 (0,53; 0,75)1 p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Leistungsstatus (0-1 vs. 2) und mittlerem

Schmerzscore (< 4 vs. ≥ 4)2 Hazard Ratio nach einem stratifizierten Proportional-Hazards-Modell; Hazard Ratio < 1 zugunsten von Enzalutamid

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens in der AFFIRM-Studie(Intent-to-Treat-Analyse)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF: Brief Pain Inventory Short Form; PSA: prostataspezifisches Antigen

Abbildung 15: Gesamtüberleben nach Subgruppe in der AFFIRM-Studie - Hazard Ratio und95-%-Konfidenzintervall

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens fielen die wichtigsten sekundären

Endpunkte (PSA-Progression, radiologisch progressionsfreies Überleben und Zeit bis zum erstenskelettbezogenen Ereignis) zugunsten von Enzalutamid aus und waren nach Anpassung für multiples

Testen statistisch signifikant.

Das radiologisch progressionsfreie Überleben, das durch den Prüfarzt nach den RECIST-Kriterien(V1.1) für Weichteilläsionen und das Auftreten von 2 oder mehr Knochenläsionen im

Knochenszintigramm bestimmt wurde, betrug 8,3 Monate für die mit Enzalutamid behandelten

Patienten und 2,9 Monate für die Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,40 (95 %-KI: 0,35; 0,47),p < 0,0001]. Die Analyse schloss 216 Todesfälle ohne eine dokumentierte Progression und645 dokumentierte Progressionen ein, von denen 303 (47 %) das Weichteilgewebe, 268 (42 %)

Knochenläsionen und 74 (11 %) beide, d. h. Weichteilläsionen und Knochenläsionen, betrafen.

Ein Rückgang des PSA-Werts um 50 % bzw. 90 % wurde bei 54,0 % bzw. 24,8 % der mit

Enzalutamid behandelten Patienten bestätigt und bei 1,5 % bzw. 0,9 % der Patienten, die Placeboerhielten. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 8,3 Monate für die Patienten im

Enzalutamid-Arm und 3,0 Monate für die Patienten, die Placebo erhielten [HR = 0,25 (95 %-KI: 0,20;0,30), p < 0,0001].

Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines skelettbezogenen Ereignisses betrug 16,7 Monate bei denmit Enzalutamid behandelten Patienten und 13,3 Monate bei den Patienten, die Placebo erhielten[HR = 0,69 (95 %-KI: 0,57; 0,84), p < 0,0001]. Ein skelettbezogenes Ereignis war definiert als

Knochenbestrahlung oder chirurgischer Eingriff am Knochen, pathologische Fraktur,

Rückenmarkkompression oder Wechsel in der antineoplastischen Therapie, um die

Knochenschmerzen zu behandeln. Im Rahmen der Analyse wurden 448 skelettbezogene Ereignisseuntersucht; dabei handelte es sich in 277 Fällen (62 %) um eine Knochenbestrahlung, in 95 Fällen(21 %) um eine Rückenmarkkompression, in 47 Fällen (10 %) um pathologische Frakturen, in36 Fällen (8 %) um einen Wechsel in der antineoplastischen Therapie und in 7 Fällen (2 %) um einenchirurgischen Eingriff am Knochen.

Studie 9785-CL-0410 (Enzalutamid nach Abirateron bei Patienten mit metastasiertem CRPC)

Die Studie war eine einarmige Studie mit 214 Patienten mit fortschreitendem metastasiertem CRPC,die nach mindestens 24 Wochen Behandlung mit Abirateronacetat plus Prednison, Enzalutamid(160 mg einmal täglich) erhielten. Das mediane rPFS (radiologisch progressionsfreies Überleben, derprimäre Endpunkt der Studie) betrug 8,1 Monate (95 %-KI: 6,1; 8,3). Das mediane OS wurde nichterreicht. Das PSA-Ansprechen (definiert als ≥ 50 % Reduktion vom Ausgangswert) betrug 22,4 %(95 %-KI: 17,0; 28,6).

Für die 69 Patienten, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, betrug das mediane rPFS7,9 Monate (95 %-KI: 5,5; 10,8). Das PSA-Ansprechen betrug 23,2 % (95 %-KI: 13,9; 34,9).

Für die 145 Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, betrug das mediane rPFS8,1 Monate (95 %-KI: 5,7; 8,3). Das PSA-Ansprechen betrug 22,1 % (95 %-KI: 15,6; 29,7).

Obwohl es bei einigen Patienten ein begrenztes Ansprechen auf die Behandlung mit Enzalutamid nach

Abirateron gab, ist der Grund für diesen Befund derzeit unbekannt. Das Studiendesign konnte wederdie Patienten identifizieren, die wahrscheinlich profitieren, noch die Reihenfolge, in der Enzalutamidund Abirateron optimal nacheinander eingesetzt werden sollten.

Von den 5.110 Patienten in den kontrollierten klinischen Studien, die Enzalutamid erhielten, waren3.988 Patienten (78 %) 65 Jahre alt oder älter und 1.703 Patienten (33 %) waren 75 Jahre alt oder älter.

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen älteren

Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Xtandi eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Prostatakarzinom gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).