XOLAIR 75mg pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

Xolair 75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 75 mg Omalizumab*.

Nach der Rekonstitution enthält eine Durchstechflasche 125 mg/ml Omalizumab (75 mg in 0,6 ml).

*Omalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der in einer Säugetier-Zelllinie aus dem

Ovar des chinesischen Hamsters (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pulver: weißes bis cremefarbenes Lyophilisat

Lösungsmittel: klare und farblose Lösung

Allergisches Asthma

Xolair wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (6 bis <12 Jahre).

Die Behandlung mit Xolair sollte nur bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen von einem

IgE-(Immunglobulin E-)vermittelten Asthma ausgegangen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerempersistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder In-vitro-

Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und sowohl eine reduzierte

Lungenfunktion (FEV1 <80 %) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages odernächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen

Kortikosteroiden und einem langwirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfach dokumentierte,schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Kinder (6 bis <12 Jahre)

Xolair wird als Zusatztherapie zur verbesserten Asthmakontrolle bei Patienten mit schwerempersistierendem allergischem Asthma angewendet, die einen positiven Hauttest oder In-vitro-

Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen zeigen und unter häufigen Symptomenwährend des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und trotz täglicher Therapie mit hoch dosierteninhalativen Kortikosteroiden und einem langwirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrfachdokumentierte, schwere Asthma-Exazerbationen hatten.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Xolair wird als Zusatztherapie zu intranasalen Kortikosteroiden (INCS) zur Behandlung von

Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit schwerer CRSwNP angewendet, bei denen durch eine Therapie mit

INCS keine ausreichende Krankheitskontrolle erzielt wird.

Die Behandlung sollte von Ärzten eingeleitet werden, die Erfahrung mit der Diagnose und der

Behandlung von schwerem persistierendem Asthma oder chronischer Rhinosinusitis mit

Nasenpolypen (CRSwNP) haben.

Die Dosierung bei allergischem Asthma und CRSwNP folgt den gleichen Dosierungsprinzipien. Diegeeignete Dosierung und Häufigkeit der Anwendung von Omalizumab bei diesen Erkrankungen wirdanhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen IgE-Basiswertes (I.E./ml) und des Körpergewichts(kg) bestimmt. Zur Dosisfestlegung ist es erforderlich, vor der ersten Anwendung den IgE-Wert des

Patienten mit einem handelsüblichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Basierend auf diesen

Messungen können pro Verabreichung 75 bis 600 mg Omalizumab in Form von 1 bis 4 Injektionenbenötigt werden.

Für Patienten mit allergischem Asthma mit einem IgE-Basiswert unter 76 I.E./ml war ein Nutzenweniger wahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.1). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapiesicherstellen, dass erwachsene und jugendliche Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml und

Kinder (6 bis <12 Jahre) mit einem IgE-Wert unter 200 I.E./ml eine eindeutige In-vitro-Reaktivität(RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 für das Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisbestimmung.

Patienten, deren IgE-Basiswert oder Körpergewicht in Kilogramm außerhalb der Grenzen der

Dosierungstabelle liegen, sollten nicht mit Omalizumab behandelt werden.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 600 mg Omalizumab alle zwei Wochen.

Tabelle 1 Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Durchstechflaschen, die Anzahl der

Injektionen und die Gesamtinjektionsmenge pro Verabreichung

Dosis (mg) Anzahl der Anzahl der Injektionen Gesamtinjektionsmenge (ml)

Durchstechflaschen75 mg a 150 mg b75 1c 0 1 0,6150 0 1 1 1,2225 1c 1 2 1,8300 0 2 2 2,4375 1c 2 3 3,0450 0 3 3 3,6525 1c 3 4 4,2600 0 4 4 4,8a 0,6 ml = Maximalmenge pro Durchstechflasche (Xolair 75 mg).b 1,2 ml = Maximalmenge pro Durchstechflasche (Xolair 150 mg).

c oder 0,6 ml aus einer 150 mg Durchstechflasche.

Tabelle 2 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN. Dosierung von Omalizumab (Milligrammpro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 4 Wochen

Körpergewicht (kg)

IgE-

Basiswert 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125-(I.E./ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 15030-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600>200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600>300-400 225 225 300 450 450 450 600 600>400-500 225 300 450 450 600 600>500-600 300 300 450 600 600>600-700 300 450 600>700-800>800-900 VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN

SIEHE TABELLE 3>900-1 000>1 000-1 100

*Körpergewichte unter 30 kg wurden in den Zulassungsstudien zu CRSwNP nicht untersucht.

Tabelle 3 VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Dosierung von Omalizumab (Milligrammpro Dosis) bei subkutaner Injektion alle 2 Wochen

Körpergewicht (kg)

IgE-

Basiswert 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125-(I.E./ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 15030-100 VERABREICHUNG ALLE4 WOCHEN SIEHE TABELLE 2>100-200>200-300 375>300-400 450 525>400-500 375 375 525 600>500-600 375 450 450 600>600-700 225 375 450 450 525>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600>800-900 225 225 300 375 450 525 600>900- 225 300 375 450 525 6001 000>1 000- 225 300 375 450 6001 100>1 100- 300 300 450 525 600 Unzureichende Datenlage für eine1 200 Dosisempfehlung>1 200- 300 375 450 5251 300>1 300- 300 375 525 6001 500

*Körpergewichte unter 30 kg wurden in den Zulassungsstudien zu CRSwNP nicht untersucht.

Therapiedauer, Überwachung und Dosisanpassung

Allergisches Asthma

Xolair ist angezeigt für die Langzeitbehandlung. Klinische Studien zeigten, dass es mindestens12-16 Wochen dauert, bis die Behandlung eine Wirkung zeigt. 16 Wochen nach Beginn der Therapiemit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden,bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Nach dem 16-Wochen-Zeitpunkt oder auch später solltedie Entscheidung zur Weiterbehandlung auf einer merklichen Verbesserung der gesamten Asthma-

Kontrolle basieren (siehe Abschnitt 5.1, Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der

Behandlung).

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

In klinischen Studien zu CRSwNP wurden nach 4 Wochen Veränderungen im Nasenpolypenscore(NPS) und im Score für nasale Kongestion (NCS) beobachtet. Die Notwendigkeit einer fortlaufenden

Therapie sollte regelmäßig neu bewertet werden, basierend auf dem Schweregrad der Erkrankung des

Patienten und des Grades der Symptomkontrolle.

Allergisches Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Ein Absetzen der Behandlung führt im Allgemeinen zu einer Rückkehr zu erhöhten Werten vonfreiem IgE und den damit verbundenen Symptomen. Der Gesamt-IgE-Spiegel ist während der

Behandlung erhöht und bleibt bis zu einem Jahr nach Absetzen der Behandlung erhöht. Deshalb kanneine erneute Messung des IgE-Spiegels während der Behandlung nicht als Richtwert für die

Dosisfestsetzung verwendet werden. Die Dosisfestsetzung nach Unterbrechungen der Behandlung umweniger als ein Jahr muss anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, die bei der ursprünglichen

Dosisfestsetzung ermittelt wurden. Die Gesamt-Serum-IgE-Spiegel sollten für die Dosisfestsetzungerneut bestimmt werden, wenn die Behandlung für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Bei erheblichen Veränderungen des Körpergewichts sollte die Dosis angepasst werden (siehe

Tabellen 2 und 3).

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Omalizumab bei Patienten über 65 Jahren vor, aber esgibt keine Hinweise, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist als bei jüngerenerwachsenen Patienten.

Beeinträchtigung der Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine Studien zum Einfluss einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die

Pharmakokinetik von Omalizumab durchgeführt. Da bei klinischen Dosen die Omalizumab-Clearancedurch das retikuloendotheliale System (RES) bei Weitem überwiegt, ist eine Beeinflussung durch eineeingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion unwahrscheinlich. Obwohl keine besondere

Dosisanpassung für diese Patienten empfohlen wird, muss die Anwendung von Omalizumab mit

Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in der Behandlung von allergischem Asthma bei

Patienten unter 6 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in der Behandlung von CRSwNP bei Patientenunter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur subkutanen Anwendung. Omalizumab darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendetwerden.

Dosen von mehr als 150 mg (Tabelle 1) sollten auf zwei oder mehr Injektionsstellen verteilt werden.

Die Verabreichung von Xolair Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ist nurdurch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und auch im

Abschnitt 'Informationen für medizinisches Fachpersonal“ der Gebrauchsinformation.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Omalizumab ist nicht angezeigt für die Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen, akuten

Bronchospasmen oder eines Status asthmaticus.

Omalizumab wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom oderallergischer bronchopulmonarer Aspergillose oder zur Vorbeugung von anaphylaktischen Reaktionen,einschließlich durch Nahrungsmittelallergien, atopischer Dermatitis oder allergischer Rhinitisausgelöster Anaphylaxien. Omalizumab ist für die Behandlung dieser Zustände nicht angezeigt.

Die Therapie mit Omalizumab wurde bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten,immunkomplexvermittelten Erkrankungen sowie mit vorgeschädigter Niere oder Leber (siehe

Abschnitt 4.2) nicht untersucht. Bei der Verabreichung von Omalizumab an diese Patienten ist

Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie von allergischem Asthma oder CRSwNP mit Omalizumab wird einplötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine

Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfallsstufenweise durchgeführt werden.

Allergische Reaktionen Typ I

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen vom

Typ I einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können sogar nacheiner längeren Behandlungsdauer eintreten. Allerdings traten die meisten dieser Reaktionen innerhalbvon 2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Omalizumab auf, aber mancheereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Diemeisten anaphylaktischen Reaktionen traten bei den ersten 3 Anwendungen von Omalizumab auf.

Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit Omalizumab stand, kann einen

Risikofaktor für das Auftreten von Anaphylaxie nach Verabreichung von Omalizumab darstellen.

Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen

Einsatz nach der Verabreichung von Omalizumab vorhanden sein. Tritt eine anaphylaktische oder eineandere schwerwiegende allergische Reaktion auf, muss die Verabreichung von Omalizumab sofortabgebrochen und eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Die Patienten müssen darüberinformiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlungerforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten.

In klinischen Studien wurden bei einer geringen Anzahl von Patienten Antikörper gegen Omalizumabnachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Relevanz von Anti-Omalizumab-Antikörpern istnoch nicht gut verstanden.

Serumkrankheit

Bei Patienten, die mit humanisierten monoklonalen Antikörpern wie Omalizumab behandelt wurden,wurden Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen, die verzögerte allergische Typ-III-

Reaktionen sind, festgestellt. Der vermutliche pathophysiologische Mechanismus beinhaltet die

Bildung von Immunkomplexen und deren Ausfällung aufgrund der Entstehung von Antikörpern gegen

Omalizumab. Das Auftreten der Symptome erfolgte typischerweise 1-5 Tage nach Verabreichung derersten oder einer der folgenden Injektionen, aber auch nach längerer Dauer der Behandlung. Typische

Symptome der Serumkrankheit sind Arthritis/Arthralgien, Ausschlag (Urtikaria oder andere Formen),

Fieber und Lymphadenopathie. Zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung können

Antihistaminika und Kortikosteroide verwendet werden. Patienten sollen angehalten werden,sämtliche vermuteten Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles

Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

In seltenen Fällen können Patienten, die mit Arzneimitteln gegen Asthma einschließlich Omalizumabbehandelt werden, eine systemische Eosinophilie oder Vaskulitis aufweisen oder entwickeln. Diese

Ereignisse sind häufig mit der Reduktion einer oralen Kortikosteroid-Therapie vergesellschaftet.

Bei diesen Patienten sollten Ärzte mit der Entwicklung einer ausgeprägten Eosinophilie, einesvaskulitischen Exanthems, einer Verschlechterung pulmonaler Symptome, Anomalien der

Nasennebenhöhlen, kardialen Komplikationen und/oder einer Neuropathie rechnen.

Das Absetzen von Omalizumab sollte bei allen schwerwiegenden Fällen der oben erwähnten

Erkrankungen des Immunsystems in Erwägung gezogen werden.

Parasitäre (Wurm-)Infektionen

IgE kann in die Immunantwort auf manche Wurminfektionen involviert sein. In einerplacebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem hohem Risiko für eine Wurminfektionzeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab, obgleich der Verlauf, die

Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion unverändert waren. Die Häufigkeit der

Wurminfektionen war im gesamten klinischen Programm, das nicht dafür ausgelegt war, solche

Infektionen zu erfassen, kleiner als 1 von 1 000 Patienten. Bei Patienten mit einem hohen Risiko füreine Wurminfektion kann jedoch Vorsicht geboten sein, insbesondere bei Reisen in Gebiete mitendemischen Wurminfektionen. Wenn Patienten nicht auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlungansprechen, sollte ein Absetzen der Behandlung mit Omalizumab erwogen werden.

Da IgE an der Immunantwort auf manche Wurminfektionen beteiligt sein kann, kann Omalizumabindirekt die Wirksamkeit von Arzneimitteln zur Behandlung von Wurm- oder anderen parasitären

Infektionen verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Cytochrom-P450-Enzyme, Austausch-Pumpen und proteinbindende Mechanismen sind nicht an der

Clearance von Omalizumab beteiligt; deshalb besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für

Wechselwirkungen. Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln oder

Impfstoffen mit Omalizumab durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund,

Wechselwirkungen von üblicherweise zur Behandlung von Asthma oder CRSwNP verschriebenen

Arzneimitteln mit Omalizumab zu erwarten.

Allergisches Asthma

In klinischen Studien wurde Omalizumab im Allgemeinen zusammen mit inhalativen und oralen

Kortikosteroiden, inhalativen kurz- und langwirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien-

Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminika eingesetzt. Es gab keine Anzeichen,dass die Sicherheit von Omalizumab in Kombination mit diesen anderen, allgemein gegen Asthmaverwendeten Arzneimitteln verändert war. Es sind begrenzte Daten zur Anwendung von Omalizumabin Kombination mit spezifischer Immuntherapie (Hyposensibilisierungstherapie) vorhanden. In einerklinischen Studie, in der Omalizumab zusammen mit einer Immuntherapie angewendet wurde, wurdefestgestellt, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in Kombination mit einerspezifischen Immuntherapie nicht verschieden war von der von Omalizumab allein.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

In klinischen Studien wurde Omalizumab in Verbindung mit intranasalem Mometasonspray gemäß

Protokoll angewendet. Andere, häufig angewendete Begleitmedikationen umfassten andere intranasale

Kortikosteroide, Bronchodilatatoren, Antihistaminika, Leukotrienrezeptorantagonisten,

Adrenergika/Sympathomimetika und lokale Nasenanästhetika. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die

Sicherheit von Omalizumab durch die gleichzeitige Anwendung dieser häufig angewendeten

Arzneimittel verändert war.

Die überschaubare Menge an Daten über schwangere Frauen (zwischen 300 und1 000 Schwangerschaftsverläufe), die auf einem Schwangerschaftsregister und Spontanberichten nachdem Inverkehrbringen basieren, zeigen keine Hinweise auf Fehlbildungen oder fötale/neonatale

Toxizität. Eine prospektive Schwangerschafts-Registerstudie (EXPECT) an 250 schwangeren Frauenmit Asthma, die mit Omalizumab behandelt wurden, zeigte, dass die Prävalenz der wesentlichenkongenitalen Fehlbildungen zwischen EXPECT-Patientinnen und Asthma-Patientinnen allgemein(mittelschweres und schweres Asthma) vergleichbar war (8,1 % vs. 8,9 %). Die Interpretation der

Daten kann aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich einer geringen Stichprobengrößeund eines nicht-randomisierten Designs, beeinträchtigt sein.

Omalizumab durchdringt die Plazentaschranke. Allerdings ergaben tierexperimentelle Studien keine

Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen bezogen auf die

Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Omalizumab wurde mit altersabhängiger Abnahme von Blutplättchen bei nicht-humanen Primaten in

Verbindung gebracht, mit einer höheren relativen Empfindlichkeit bei Jungtieren (siehe

Abschnitt 5.3).

Bei klinischer Notwendigkeit kann die Anwendung von Omalizumab während der Schwangerschaft in

Betracht gezogen werden.

Immunglobuline G (IgGs) sind in der Muttermilch vorhanden und daher ist davon auszugehen, dass

Omalizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von nicht-humanen

Primaten zeigten, dass Omalizumab in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Die EXPECT-Studie mit 154 Säuglingen, die während der Schwangerschaft und durch das Stillen

Omalizumab ausgesetzt waren, zeigte keine negativen Auswirkungen auf das gestillte Kind. Die

Interpretation der Daten kann aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich einer geringen

Stichprobengröße und eines nicht-randomisierten Designs, beeinträchtigt sein.

Oral verabreichte Immunglobulin-G-Proteine unterliegen im Darm einer Proteolyse und haben einegeringe Bioverfügbarkeit. Es sind keine Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge zuerwarten. Folglich kann bei klinischer Notwendigkeit die Anwendung von Omalizumab während der

Stillzeit in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Omalizumab beim Menschen vor. In eigens geplantenpräklinischen Fertilitätsstudien an nicht-humanen Primaten, einschließlich Fortpflanzungsstudien,wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab mit Dosierungen von bis zu 75 mg/kg keine

Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität beobachtet. Des Weiteren wurden in einerseparaten präklinischen Genotoxizitätsstudie keine genotoxischen Effekte beobachtet.

Omalizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Allergisches Asthma und chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Während der klinischen Studien zu allergischem Asthma mit Erwachsenen und Jugendlichen ab12 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen ander Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellungen, Erythem und

Pruritus. In klinischen Studien mit Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren waren die am häufigstenberichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Fieber und Schmerzen im Oberbauch. Die Schwere dermeisten Reaktionen war leicht bis mittelschwer. In klinischen Studien zu CRSwNP mit Patienten≥18 Jahren waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Schwindel,

Arthralgie, Schmerzen im Oberbauch und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

In Tabelle 4 sind gemäß MedDRA-Organklassen und Häufigkeiten die Nebenwirkungen aufgeführt,die in klinischen Studien in der mit Xolair behandelten, gesamthaft überwachten Population mitallergischem Asthma und CRSwNP auftraten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wiefolgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten(1/10 000, <1/1 000) und sehr selten (<1/10 000). Reaktionen, die nach der Markteinführunggemeldet wurden, sind mit der Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Tabelle 4 Nebenwirkungen bei allergischem Asthma und CRSwNP

Gelegentlich Pharyngitis

Selten Parasitäre Infektion

Nicht bekannt Idiopathische Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle

Selten Anaphylaktische Reaktion, andere schwerwiegende allergische

Zustände, Bildung von Anti-Omalizumab-Antikörpern

Nicht bekannt Serumkrankheit, eventuell mit Fieber und Lymphadenopathie

Häufig Kopfschmerzen*

Gelegentlich Synkope, Parästhesie, Schläfrigkeit, Schwindel#

Gelegentlich Orthostasesyndrom, Flush

Gelegentlich Allergischer Bronchospasmus, Husten

Selten Larynxödem

Nicht bekannt Allergische granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom)

Häufig Schmerzen im Oberbauch**,#

Gelegentlich Dyspeptische Anzeichen und Symptome, Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich Photosensibilität, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus

Selten Angioödem

Nicht bekannt Haarausfall

Häufig Arthralgie†

Selten Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Nicht bekannt Muskelschmerzen, Gelenkschwellung

Sehr häufig Fieber**

Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle wie Schwellung, Erythem,

Schmerzen, Pruritus

Gelegentlich Grippeähnliches Krankheitsbild, Anschwellen der Arme,

Gewichtszunahme, Müdigkeit

*: Sehr häufig bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren

**: Bei Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren#: Häufig in Studien zu Nasenpolypen†: Häufigkeit nicht bekannt in Studien zu allergischem Asthma

Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Anaphylaktische Reaktionen traten in klinischen Studien selten auf. Jedoch ergaben Daten nach der

Markteinführung, basierend auf einer kumulativen Suche in der Sicherheitsdatenbank, eine

Gesamtanzahl von 898 Anaphylaxie-Fällen. Basierend auf einer geschätzten Exposition von566 923 Patientenbehandlungsjahren führt dies zu einer Melderate von ungefähr 0,20 %.

In kontrollierten klinischen Studien und bei Interimsanalysen einer Beobachtungsstudie wurde einnumerisches Ungleichgewicht von ATEs beobachtet. Die Definition des kombinierten Endpunkts ATEbeinhaltete Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Herzinfarkt, instabile Angina Pectorisund kardiovaskulären Tod (einschließlich Tod unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der

Beobachtungsstudie war die Rate an ATEs pro 1 000 Patientenjahren 7,52 (115/15 286 Patientenjahre)für mit Xolair behandelte Patienten und 5,12 (51/9 963 Patientenjahre) für Kontrollpatienten. In einermultivariaten Analyse lag unter Berücksichtigung der vorliegenden kardiovaskulären Grund-

Risikofaktoren die Hazard-Ratio bei 1,32 (95 %-Konfidenzintervall 0,91-1,91). In einer gesondertengepoolten Analyse, die alle randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studienmit einer Dauer von 8 Wochen oder länger einschloss, betrug die Rate für ATE pro1 000 Patientenjahre 2,69 (5/1 856 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 2,38(4/1 680 Patientenjahre) für Placebo-Patienten (Verhältnis der Häufigkeiten 1,13, 95 %-

Konfidenzintervall 0,24-5,71).

Blutplättchen

In den klinischen Studien war bei wenigen Patienten die Anzahl der Blutplättchen unterhalb des

Normalbereiches. Nach der Markteinführung wurden einzelne Fälle von idiopathischer

Thrombozytopenie, einschließlich schwerer Fälle, berichtet.

Parasitäre Infektionen

In einer placebokontrollierten Studie an Patienten mit chronischem, hohem Risiko für eine

Wurminfektion zeigte sich ein geringer Anstieg der Infektionsrate mit Omalizumab, der nichtstatistisch signifikant war. Der Verlauf, die Schwere und das Ansprechen auf die Behandlung der

Infektion waren nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von systemischem Lupuserythematodes (SLE) bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma und bei Patienten mitcsU berichtet. Über die Pathogenese von SLE ist wenig bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal tolerierte Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu4 000 mg wurden Patienten verabreicht ohne Anzeichen von dosislimitierender Toxizität. Die höchstean Patienten kumulativ verabreichte Dosis betrug 44 000 mg über einen Zeitraum von 20 Wochen unddies führte zu keinen ungünstigen Akuteffekten.

Falls eine Überdosierung vermutet wird, sollte der Patient hinsichtlich abnormer Anzeichen oder

Symptome überwacht werden. Eine medizinische Behandlung sollte erfolgen und entsprechendeingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, andere Mittel beiobstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung, ATC-Code: R03DX05

Omalizumab ist ein rekombinanter, aus DNA abgeleiteter, humanisierter monoklonaler Antikörper,der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet und somit die Bindung von IgE an den

FcRI (hochaffiner IgE-Rezeptor) auf Basophilen und Mastzellen verhindert, wodurch die Menge anfreiem IgE reduziert wird, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist. Es handelt sichum einen IgG1kappa-Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessenkomplementaritätsbestimmende Regionen muriner Herkunft sind und an IgE binden.

Die Behandlung von atopischen Patienten mit Omalizumab führt zu einer merklichen Herabregulationder FcRI-Rezeptordichte auf den Basophilen. Omalizumab hemmt die IgE-vermittelte Entzündung,belegt durch eine reduzierte Anzahl an Blut- und Gewebe-Eosinophilen und reduzierte

Entzündungsmediatoren, einschließlich IL-4, IL-5 und IL-13 durch angeborene, adaptive und Nicht-

Immunzellen.

Allergisches Asthma

Die In-vitro-Histamin-Freisetzung aus Basophilen, die von mit Omalizumab behandelten Patientenisoliert wurden, war nach Stimulation mit einem Allergen um etwa 90 % reduziert im Vergleich zuden Werten vor der Behandlung.

In klinischen Studien an Patienten mit allergischem Asthma wurde der Serum-Spiegel an freiem IgEdosisabhängig innerhalb 1 Stunde nach der ersten Dosis reduziert und zwischen den Verabreichungenbeibehalten. Ein Jahr nach Absetzen von Omalizumab kehrten die IgE-Spiegel zu den Werten vor der

Behandlung zurück, wobei nach dem Auswaschen des Arzneimittels kein Rebound beobachtet wurde.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

In klinischen Studien an Patienten mit CRSwNP führte die Omalizumab-Behandlung zu einer

Verringerung des freien IgE im Serum (ca. 95 %) und zu einem Anstieg des Gesamt-IgE-Spiegels im

Serum, und zwar in einem ähnlichen Ausmaß, wie es bei Patienten mit allergischem Asthmabeobachtet wurde. Die Gesamt-IgE-Spiegel im Serum stiegen aufgrund der Bildung von Omalizumab-

IgE-Komplexen, die im Vergleich zum freien IgE eine langsamere Eliminationsrate aufweisen, an.

Allergisches Asthma

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Omalizumab wurde in einer doppelblindenplacebokontrollierten Studie über 28 Wochen (Studie 1) nachgewiesen, die 419 Patienten mitschwerem allergischem Asthma im Alter von 12-79 Jahren einschloss. Die Patienten hatten einereduzierte Lungenfunktion (FEV1 40-80 % des Referenzwertes) und wiesen trotz einer Therapie mithoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem langwirkenden inhalativen Beta2-Agonisteneine schlechte Kontrolle der Asthma-Symptome auf. Geeignete Patienten hatten im letzten Jahr trotzeiner kontinuierlichen Behandlung mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einemlangwirkenden inhalativen Beta2-Agonisten mehrere Asthma-Exazerbationen erfahren, die eine

Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig machten, oder wurden wegen einer schweren

Asthma-Exazerbation hospitalisiert oder waren in einer Notfallambulanz. Omalizumab oder Placebowurde subkutan verabreicht als Zusatz-Therapie zu >1 000 Mikrogramm Beclometasondipropionat(oder Äquivalent) und einem langwirkenden Beta2-Agonisten. Erhaltungstherapien mit oralen

Kortikoiden, Theophyllin und Leukotrien-Rezeptorantagonisten waren erlaubt (je 22 %, 27 % und35 % der Patienten).

Den primären Endpunkt stellte die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut-

Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der

Asthma-Exazerbationen um 19 % (p = 0,153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz(p <0,05) zu Gunsten von Omalizumab zeigten, beinhalteten die Reduzierung von schweren

Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60 % des persönlichen

Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und asthmabedingtes

Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschließlich Hospitalisierungen, Notfallambulanz und nichtgeplante Arztbesuche) sowie Verbesserungen der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der

Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der

In einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml vor der Behandlungwar ein klinisch relevanter Nutzen von Omalizumab wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten reduzierte

Omalizumab in Studie 1 die Asthma-Exazerbationsrate um 40 % (p = 0,002). Zusätzlich zeigten im

Studienprogramm zu Omalizumab bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-

Gesamtwert ≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen. Tabelle 5 beinhaltet die

Ergebnisse für die Gesamtpopulation der Studie 1.

Tabelle 5 Ergebnisse der Studie 1

Gesamtpopulation der Studie 1

Omalizumab Placebon=209 n=210

Asthma-Exazerbationen

Häufigkeit pro 28 Wochen 0,74 0,92% Reduktion, p-Wert für 19,4 %, p = 0,153

Verhältnis der Häufigkeiten

Schwere Asthma-

Häufigkeit pro 28 Wochen 0,24 0,48% Reduktion, p-Wert für 50,1 %, p = 0,002

Verhältnis der Häufigkeiten

Notfallambulanzbesuche

Häufigkeit pro 28 Wochen 0,24 0,43% Reduktion, p-Wert für 43,9 %, p = 0,038

Verhältnis der Häufigkeiten

Ärztliche Gesamtbewertung% Responder* 60,5 % 42,8 %p-Wert** <0,001

AQL-Verbesserungen% Patienten mit einer 60,8 % 47,8 %

Verbesserung ≥0,5p-Wert 0,008

* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle

** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung

In Studie 2 wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Omalizumab in einer Population von312 Patienten mit schwerem allergischem Asthma untersucht, die der Population in Studie 1entspricht. In dieser offenen Studie führte die Behandlung mit Omalizumab zu einer 61%igen

Reduktion der klinisch relevanten Exazerbationsrate im Vergleich zur gängigen Asthma-Therapiealleine.

In vier weiteren großen placebokontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis52 Wochen mit 1 722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und

Verträglichkeit von Omalizumab bei Patienten mit schwerem persistierendem Asthma untersucht. Diemeisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für

Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3-5 hatten Exazerbationen als primären

Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Omalizumab behandelten Patienten jeweils Reduktionen der

Exazerbationsraten von 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p <0,001) bzw. 57,6 % (p <0,001) im Vergleichzu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma unter Omalizumabin der Lage, ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle ihre Fluticason-Dosis auf500 Mikrogramm/Tag zu reduzieren (60,3 %), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45,8 %, p <0,05).

Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des asthmabezogenen Lebensqualitäts-Fragebogens nach Juniperermittelt. Bei allen sechs Studien zeigte sich bei Omalizumab-Patienten im Vergleich zur Placebo-oder Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der Lebensqualität.

Ärztliche Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung:

Eine ärztliche Gesamtbewertung wurde in fünf der oben angeführten Studien als eine umfassende

Beurteilung der Asthma-Kontrolle durch den behandelnden Arzt durchgeführt. Der Arzt konnte PEF(exspiratorischer Peak-Flow), Tages- und Nachtsymptome, Gebrauch von Notfallmedikation,

Spirometrie und Exazerbationen berücksichtigen. In allen fünf Studien wurde im Vergleich zu

Placebo-Patienten ein signifikant größerer Teil der mit Omalizumab behandelten Patienteneingeschätzt, entweder eine merkliche Verbesserung oder eine völlige Kontrolle ihrer Asthma-

Symptome erreicht zu haben.

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab in der Altersgruppevon 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrolliertenmultizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine placebokontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (n=235) von Patientennach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-

Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte

Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen

Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischen (oral oderintravenös) Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten,zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an klinisch signifikanten

Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der

Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34 % (Verhältnis der Raten 0,662, p =0,047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen

Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-

Patienten eine um 63 % (Verhältnis der Raten 0,37, p <0,001) geringere Rate im Verhältnis zu Placeboerzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mitkonstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die

Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0,504,p <0,001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine größere Abnahme des

Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der

Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der

Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der

Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden undgleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit 'exzellentem“

Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der

Patienten mit 'moderatem“ oder 'schlechtem“ Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppegeringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistischsignifikant (p <0,001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine

Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studien an Patienten mit CRSwNP untersucht (Tabelle 7). Die Patientenerhielten Omalizumab oder Placebo subkutan alle 2 oder 4 Wochen (siehe Abschnitt 4.2). Alle

Patienten erhielten während der gesamten Studie eine intranasale Mometason-Hintergrundtherapie.

Ein vorheriger chirurgischer Eingriff an der Nasenhöhle oder den Nasennebenhöhlen oder dievorherige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden war für den Einschluss in die Studien nichterforderlich. Die Patienten erhielten 24 Wochen lang Omalizumab oder Placebo, gefolgt von einer 4-wöchigen Nachbeobachtungsphase. Demografische Angaben und Charakteristika zu Studienbeginn,einschließlich allergischer Komorbiditäten, sind in Tabelle 6 beschrieben.

Tabelle 6 Demografische Angaben und Charakteristika zu Studienbeginn in den

Nasenpolypenstudien

Parameter Nasenpolypenstudie 1 Nasenpolypenstudie 2n=138 n=127

Mittleres Alter (in Jahren) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9)(SD)% Männlich 63,8 65,4

Patienten mit systemischer 18,8 26,0

Kortikosteroid-Behandlung im

Vorjahr (%)

Bilateraler endoskopischer 6,2 (1,0) 6,3 (0,9)

Nasenpolypenscore (NPS):

Mittelwert (SD), Bereich 0-8

Score für nasale Kongestion 2,4 (0,6) 2,3 (0,7)(NCS): Mittelwert (SD),

Bereich 0-3

Score des Geruchssinns: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7)

Mittelwert (SD), Bereich 0-3

SNOT-22 Gesamtscore: 60,1 (17,7) 59,5 (19,3)

Mittelwert (SD) Bereich 0-110

Blut-Eosinophile (Zellen/µl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6)

Mittelwert (SD)

Gesamt-IgE I.E./ml: Mittelwert 160,9 (139,6) 190,2 (200,5)(SD)

Asthma (%) 53,6 60,6leicht (%) 37,8 32,5mittelschwer (%) 58,1 58,4schwer (%) 4,1 9,1

Aspirin-Intoleranz-Syndrom 19,6 35,4(%)

Allergische Rhinitis 43,5 42,5

SD = Standardabweichung (Standard Deviation); SNOT-22 = Sino-nasaler Ergebnistest, bestehendaus 22 Fragen (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE = Immunoglobulin E; I.E.=

Internationale Einheiten. Bei NPS, NCS und SNOT-22 deuten höhere Werte auf einen höheren

Schweregrad der Erkrankung hin.

Die co-primären Endpunkte waren der bilaterale Nasenpolypenscore (NPS) und der durchschnittlichetägliche Score für nasale Kongestion (NCS) in Woche 24. In den beiden Nasenpolypenstudien 1 und 2zeigten sich bei Patienten, die Omalizumab erhielten, in Woche 24 statistisch signifikant größere

Verbesserungen des NPS und des wöchentlichen Durchschnitts des NCS gegenüber dem

Ausgangswert im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Ergebnisse der

Nasenpolypenstudien 1 und 2 sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7 Veränderung der klinischen Scores der Nasenpolypenstudie 1, der

Nasenpolypenstudie 2 und der gepoolten Daten gegenüber den Ausgangswerten in

Woche 24

Gepoolte Ergebnisse

Nasenpolypenstudie 1 Nasenpolypenstudie 2 Nasenpolypen

Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumabn 66 72 65 62 131 134

Nasenpolypenscore

Mittelwert des 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31

Ausgangswertes

Änderung des LS- 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -1,14 (-1,59; -0,69) -0,59 (-1,05; -0,12) -0,86 (-1,18; -0,54)p-Wert <0,0001 0,0140 <0,00017-Tagesdurchschnittdes täglichen Scoresfür nasale Kongestion

Mittelwert des 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34

Ausgangswertes

Änderung des LS- -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -0,55 (-0,84; -0,25) -0,50 (-0,80; -0,19) -0,52 (-0,73; -0,31)p-Wert 0,0004 0,0017 <0,0001

TNSS9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47

Mittelwert des

Ausgangswertes

Änderung des LS- -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -1,91 (-2,85; -0,96) -2,09 (-3,00; -1,18) -1,98 (-2,63; -1,33)p-Wert 0,0001 <0,0001 <0,0001

SNOT-22

Mittelwert des 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54

Ausgangswertes

Änderung des LS- -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) -16,12 (-21,86; -10,38) -15,04 (-21,26; -8,82) -15,36 (-19,57; -11,16)p-Wert <0,0001 <0,0001 <0,0001(MID = 8,9)

UPSIT

Mittelwert des 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82

Ausgangswertes

Änderung des LS- 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38

Mittelwertes in

Woche 24

Differenz (95 %-KI) 3,81 (1,38; 6,24) 3,86 (1,57; 6,15) 3,84 (2,17; 5,51)p-Wert 0,0024 0,0011 <0,0001

LS = Methode der kleinsten Quadrate (least-square); KI = Konfidenzintervall; TNSS = Nasaler

Gesamtsymptomscore (Total nasal symptom score); SNOT-22 = Sino-nasaler Ergebnistest, bestehend aus22 Fragen (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = Riechtest der Universität von Pennsylvania(University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = Minimaler bedeutsamer Unterschied (minimalimportant difference).

Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung des Scores für nasale Kongestion gegenüber dem

Ausgangswert und durchschnittliche Veränderung des Nasenpolypenscoresgegenüber dem Ausgangswert nach Behandlungsgruppe in den

Nasenpolypenstudien 1 und 20,25 Studie 1/Placebo (n=66) Studie 2/Placebo (n=65) 0,25 Studie 1/Placebo (n=66) Studie 2/Placebo (n=65)

Studie 1/Omalizumab (n=72) Studie 2/Omalizumab (n=62) Studie 1/Omalizumab (n=72) Studie 2/Omalizumab (n=62)0,00 0,00

- 0,25 -0,25

- 0,50 -0,50

- 0,75 -0,75

- 1,00 -1,00

- 1,25 Sekundäre Primäre -1,25 Sekundäre Primäre

Wirksamkeitsanalyse Wirksamkeitsanalyse Wirksamkeitsanalyse Wirksamkeitsanalsye

Ausgangswert 4 8 12 16 20 24 Ausgangswert 4 8 12 16 20 24

Woche Woche

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse der Notfallbehandlung (systemische Kortikosteroide für3 aufeinander folgende Tage oder nasale Polypektomie) während der 24-wöchigen

Behandlungsdauer war der Anteil der Patienten, die eine Notfallbehandlung benötigten, bei

Omalizumab im Vergleich zu Placebo niedriger (2,3 % gegenüber 6,2 %). Das relative Risiko (oddsratio) einer Notfallbehandlung bei Omalizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,38 (95 %-KI: 0,10;1,49). In beiden Studien wurden keine sino-nasalen Eingriffe berichtet.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Omalizumab bei Patienten mit CRSwNP, die an den

Nasenpolypenstudien 1 und 2 teilgenommen hatten, wurden in einer Open-Label-Extension-Studieuntersucht. Die Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie deuten darauf hin, dass der klinische Nutzen, dersich in Woche 24 einstellte, bis Woche 52 anhielt. Die Sicherheitsdaten stimmten insgesamt mit dembekannten Sicherheitsprofil von Omalizumab überein.

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde an erwachsenen und jugendlichen Patienten mitallergischem Asthma untersucht sowie bei erwachsenen Patienten mit CRSwNP. Die allgemeinenpharmakokinetischen Eigenschaften von Omalizumab sind in diesen Patientengruppen vergleichbar.

Nach subkutaner Verabreichung wird Omalizumab mit einer durchschnittlichen absoluten

Bioverfügbarkeit von 62 % resorbiert. Nach einer einzelnen subkutanen Dosis bei erwachsenen undjugendlichen Patienten mit Asthma wurde Omalizumab langsam resorbiert und erreichte einemaximale Serumkonzentration nach durchschnittlich 7-8 Tagen. Die Pharmakokinetik von

Omalizumab verläuft bei Dosen von mehr als 0,5 mg/kg linear. Nach mehreren Dosen Omalizumabwaren die Flächen unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Tag 0 bis Tag 14 unter Steady-

State-Bedingungen bis zu 6-fach höher als nach der ersten Dosis.

Die Verabreichung von Xolair, hergestellt als lyophilisierte oder flüssige Formulierung, ergabähnliche Serumkonzentrations-Kinetiken von Omalizumab.

Durchschnittliche Veränderung des

Nasenpolypenscores gegenüber dem Ausgangswert

Durchschnittliche Veränderung des Scores für nasale

Kongestion gegenüber dem Ausgangswert

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe von begrenzter Größe. Komplexe, die ausfallen, und

Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als einer Million Dalton wurden weder in vitronoch in vivo beobachtet. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Patienten nach einersubkutanen Verabreichung 78 ± 32 ml/kg.

Die Clearance von Omalizumab ist sowohl mit Clearance-Prozessen von IgG als auch mit Clearanceüber spezifische Bindung und Komplexbildung mit seinem Zielliganden IgE verbunden. Eliminationvon IgG über die Leber umfasst den Abbau im retikuloendothelialen System und in Endothelzellen.

Intaktes IgG wird auch in die Galle sezerniert. Bei Asthma-Patienten betrug die mittlere Halbwertszeitfür die Elimination von Omalizumab aus dem Serum 26 Tage, mit einer scheinbaren mittleren

Clearance von 2,4  1,1 ml/kg/Tag. Außerdem führte ein doppeltes Körpergewicht näherungsweise zueiner doppelten scheinbaren Clearance.

Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht, Body-Mass-Index

Die Pharmakokinetik von Omalizumab wurde in verschiedenen Populationen analysiert, um Effektevon demografischen Besonderheiten zu bewerten. Die Analyse dieser begrenzten Daten deutet daraufhin, dass keine Dosisanpassungen bezüglich Alter (6 bis 76 Jahre für Patienten mit allergischem

Asthma; 18 bis 75 Jahre für Patienten mit CRSwNP), ethnischer Herkunft, Geschlecht oder Body-

Mass-Index benötigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Renale und hepatische Störungen

Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bei Patienten mit renalen oderhepatischen Störungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Sicherheit von Omalizumab wurde an Cynomolgusaffen untersucht, da Omalizumab an

Cynomolgus- und humanes IgE mit ähnlicher Affinität bindet. Antikörper gegen Omalizumab wurdenbei manchen Affen nach einer wiederholten subkutanen oder intravenösen Verabreichung gefunden.

Jedoch wurde keine offensichtliche Toxizität wie eine durch Immunkomplexe vermittelte Erkrankungoder eine Komplement-abhängige Zytotoxizität gesehen. Es gab bei Cynomolgusaffen keine Hinweiseauf eine anaphylaktische Reaktion aufgrund von Mastzelldegranulation.

Die chronische Anwendung von Omalizumab in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (mindestens das14-Fache der höchsten empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg gemäß der empfohlenen

Dosistabelle) wurde von nicht-humanen Primaten gut vertragen (sowohl bei erwachsenen als auch beijuvenilen Tieren), mit Ausnahme einer dosis- und altersabhängigen Verminderung der Plättchenzahl,mit einer höheren Empfindlichkeit bei Jungtieren. Die Serumkonzentration, die bei erwachsenen

Cynomolgusaffen für einen 50%igen Abfall der Plättchenzahl vom Basiswert nötig war, war etwa 4-bis 20-fach höher als die zu erwartende maximale klinische Serumkonzentration. Außerdem wurdenbei Cynomolgusaffen akute Hämorrhagie und Entzündung an der Injektionsstelle beobachtet.

Formale Karzinogenitätsstudien wurden mit Omalizumab nicht durchgeführt.

In Reproduktionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten subkutane Dosen bis zu 75 mg/kg pro Woche(mindestens das 8-Fache der höchsten empfohlenen klinischen Dosierung in mg/kg über einen

Zeitraum von 4 Wochen), die während der Organogenese verabreicht wurden, keine Toxizität bei den

Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Außerdem wurden bei einer Verabreichung währendder späten Schwangerschaftsphase, der Entbindung und des Stillens keine nachteiligen Effekte auf dasfetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Omalizumab wird in die Muttermilch von Cynomolgusaffen sezerniert. Die Spiegel von Omalizumabin der Milch betrugen 0,15 % der mütterlichen Serumkonzentration.

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels wurde für 8 Stunden bei2 °C - 8 °C und für 4 Stunden bei 30 °C gezeigt.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Rekonstitutionverbraucht werden. Falls es nicht unmittelbar verbraucht wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als8 Stunden bei 2 °C - 8 °C oder 2 Stunden bei 25 °C betragen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche für Pulver: Durchstechflasche aus klarem, farblosem Glas, Typ I, mit einem

Butylgummistopfen und einer grauen Flip-off-Kappe.

Lösungsmittelampulle: Klare, farblose Typ-I-Glasampulle mit 2 ml Wasser für Injektionszwecke.

Die Packung enthält eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung undeine Ampulle mit Wasser für Injektionszwecke.

Xolair 75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird in einer Durchstechflasche zumeinmaligen Gebrauch geliefert.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel unmittelbar nach der Rekonstitutionverbraucht werden (siehe Abschnitt 6.3).

Das lyophilisierte Arzneimittel benötigt 15-20 Minuten, um sich komplett aufzulösen, in manchen

Fällen kann es auch länger dauern. Das vollständig rekonstituierte Arzneimittel ist klar bis leichtopaleszierend, farblos bis schwach bräunlich-gelb, mit wenigen kleinen Blasen oder Schaum am Randder Durchstechflasche. Wegen der Viskosität des rekonstituierten Arzneimittels muss auf daskomplette Aufziehen des Arzneimittels aus der Durchstechflasche geachtet werden, bevor Luft oderüberschüssige Lösung aus der Spritze gedrückt wird, um 0,6 ml zu erhalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/05/319/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Juni 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.