XILIARX 50mg tabletten merkblatt medikamente

Xiliarx 50 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 50 mg Vildagliptin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 47,82 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette.

Weiße bis hell-gelbliche, runde (8 mm Durchmesser), flache Tablette mit abgeschrägter Kante. Aufeiner Seite ist 'NVR“ eingeprägt, auf der anderen Seite 'FB“.

Vildagliptin wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diätund Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle:

* als Monotherapie bei Patienten, für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder

Unverträglichkeiten nicht geeignet ist.

* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, einschließlich Insulin,wenn diese zu keiner ausreichenden glykämischen Kontrolle führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5und 5.1 für verfügbare Daten zu verschiedenen Kombinationen).

Die empfohlene Tagesdosis Vildagliptin beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei 50-mg-Dosen morgens undabends, wenn es als Monotherapie, in Kombination mit Metformin, in Kombination mit

Thiazolidindion, in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder in Kombinationmit Insulin (mit oder ohne Metformin) gegeben wird.

Wenn Vildagliptin in einer Zweifach-Kombinationstherapie mit einem Sulfonylharnstoff angewendetwird, beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal täglich morgens. In dieser Patientengruppe war100 mg Vildagliptin täglich nicht wirksamer als 50 mg Vildagliptin einmal täglich.

Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffsin Betracht gezogen werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu reduzieren.

Höhere Dosen als 100 mg werden nicht empfohlen.

Wenn eine Einnahme von Xiliarx vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patientsich daran erinnert. Am gleichen Tag sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Vildagliptin in einer oralen Dreifach-Kombination mit

Metformin und einem Thiazolidindion sind nicht nachgewiesen worden.

Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe auch Abschnitte 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Funktion der Niere

Bei Patienten mit einer leichten Funktionsstörung der Niere (Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min) ist eine

Dosisanpassung nicht erforderlich. Für Patienten mit einer mittelschweren bis schweren

Nierenfunktionsstörung oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wird eine Dosis von50 mg Xiliarx einmal täglich empfohlen (siehe auch Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Eingeschränkte Funktion der Leber

Bei Patienten mit einer Funktionsstörung der Leber sollte Xiliarx nicht angewendet werden. Diesschließt Patienten ein, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase(ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 3-Fache der Obergrenze des

Normbereichs (ULN) hatten (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).

Xiliarx wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre). Die

Sicherheit und Wirksamkeit von Xiliarx bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor (siehe auch Abschnitt 5.1).

Zum Einnehmen

Xiliarx kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe auch Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Xiliarx ist kein Ersatz für Insulin bei insulinbedürftigen Patienten. Xiliarx darf nicht zur Behandlungvon Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendetwerden.

Die Erfahrungen mit Patienten, die unter einer Nierenerkrankung im Endstadium leiden und dialysiertwerden, sind begrenzt. Xiliarx sollte deshalb mit Vorsicht bei diesen Patienten eingesetzt werden(siehe auch Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit einer Funktionsstörung der Leber sollte Xiliarx nicht angewendet werden. Diesschließt Patienten ein, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von ALT oder AST auf mehr alsdas 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs hatten (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2).

Monitoring der Leberenzyme

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschließlich Hepatitis) berichtet. In diesen

Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen

Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. Vor

Beginn der Behandlung mit Xiliarx sind Leberfunktionstests durchzuführen, um die Ausgangswertedes Patienten zu bestimmen. Während der Behandlung mit Xiliarx ist die Leberfunktion im ersten Jahralle drei Monate und danach in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Bei Patienten, die erhöhte

Transaminasespiegel entwickeln, sollte der Befund ein zweites Mal überprüft werden, um das

Ergebnis zu bestätigen. Bis zur Normalisierung der/des abnormen Werte(s) sollte die Leberfunktiondieser Patienten häufig kontrolliert werden. Bei einem Anstieg von AST oder ALT auf das 3-Facheder Obergrenze des Normbereichs oder darüber hinaus wird empfohlen, Xiliarx abzusetzen.

Patienten, die Gelbsucht oder andere Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörunghindeuten, müssen Xiliarx absetzen.

Nach Absetzen der Behandlung mit Xiliarx und Normalisierung der Leberfunktionswerte darf die

Behandlung mit Xiliarx nicht wieder begonnen werden.

Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA(New York Heart

Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu

Placebo nicht zu einer Veränderung der linksventrikulären Funktion oder zur Verschlechterung einerbestehenden kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptinbehandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt, und die Ergebnisse sind nichtbeweiskräftig (siehe Abschnitt 5.1).

Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit

Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patientennicht empfohlen.

In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an

Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt 5.3). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte

Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mitdiabetischen Hautkomplikationen. Des Weiteren wurden nach der Markteinführung bullöse undexfoliative Hautläsionen berichtet. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich

Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.

Die Anwendung von Vildagliptin wurde mit dem Risiko in Verbindung gebracht, eine akute

Pankreatitis zu entwickeln. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einerakuten Pankreatitis informiert werden.

Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Vildagliptin abgesetzt werden; ist eine akute Pankreatitisbestätigt, sollte Vildagliptin nicht wieder eingenommen werden. Bei Patienten mit einer akuten

Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämien

Sulfonylharnstoffe sind als Ursache von Hypoglykämie bekannt. Patienten, die Vildagliptin in

Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sind möglicherweise einem Hypoglykämierisikoausgesetzt. Daher kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht gezogen werden,um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Vildagliptin hat ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit gleichzeitig angewendeten anderen

Arzneimitteln. Da Vildagliptin kein Substrat für das Enzym Cytochrom P (CYP) 450 ist und CYP-450-Enzyme weder hemmt noch induziert, ist eine Interaktion mit gleichzeitig gegebenen

Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden, es hemmen oder induzieren, nichtwahrscheinlich.

Kombination mit Pioglitazon, Metformin und Glibenclamid

Ergebnisse aus Studien, die mit diesen oralen Antidiabetika durchgeführt wurden, zeigten keineklinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Digoxin (Pgp-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat)

Klinische Studien mit gesunden Probanden zeigten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen. Dies wurde jedoch nicht in der Zielpopulation nachgewiesen.

Kombination mit Amlodipin, Ramipril, Valsartan oder Simvastatin

Mit Amlodipin, Ramipril, Valsartan oder Simvastatin wurden Arzneimittelinteraktionsstudien angesunden Probanden durchgeführt. In diesen Studien beobachtete man keine klinisch relevantenpharmakokinetischen Wechselwirkungen nach gleichzeitiger Anwendung mit Vildagliptin.

Kombination mit ACE-Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer einnehmen, kann das Risiko eines Angioödems erhöhtsein (siehe Abschnitt 4.8).

Wie auch bei anderen oralen Antidiabetika könnte die blutzuckersenkende Wirkung von Vildagliptindurch bestimmte Wirkstoffe, einschließlich Thiaziden, Kortikosteroiden, Schilddrüsenarzneimittelnund Sympathomimetika verringert werden.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildagliptin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund fehlender Datenzur Anwendung beim Menschen darf Xiliarx während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien habeneine Ausscheidung von Vildagliptin in die Milch gezeigt. Xiliarx sollte während der Stillzeit nichtangewendet werden.

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Xiliarx auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt(siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei denen Schwindel als Nebenwirkung auftritt,sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Daten zur Unbedenklichkeit liegen für insgesamt 5 451 Patienten vor, die in randomisiertendoppelblinden placebokontrollierten Studien von mindestens 12-wöchiger Dauer Vildagliptin in einer

Dosis von 100 mg (50 mg zweimal täglich) erhielten. Von diesen Patienten erhielten 4 622 Patienten

Vildagliptin als Monotherapie, und 829 Patienten erhielten Placebo.

Die meisten Nebenwirkungen in diesen Studien waren leicht und vorübergehend; ein Absetzen des

Arzneimittels war nicht erforderlich. Es fanden sich keine Abhängigkeiten zwischen Nebenwirkungenund Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Expositionsdauer oder Tagesdosis. Hypoglykämien wurden bei

Patienten berichtet, die Vildagliptin zusammen mit Sulfonylharnstoff und Insulin erhielten. Das Risikoeiner akuten Pankreatitis wurde bei der Anwendung von Vildagliptin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen, die in Doppelblind-Studien von Patienten berichtet wurden, die Xiliarx als

Monotherapie oder als Zweifach-Kombinationen erhielten, sind im Folgenden für jede Indikation nach

Organsystemklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei der Bewertung wurden folgende

Häufigkeitsklassen zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten ( 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeitauf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werdendie Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen bei Patienten, die Vildagliptin als Monotherapie oder als Add-on-

Therapie in kontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung erhielten

Systemorganklasse - Nebenwirkung Häufigkeit

Nasopharyngitis Sehr häufig

Infektionen der oberen Atemwege Häufig

Hypoglykämie Gelegentlich

Schwindel Häufig

Kopfschmerzen Häufig

Tremor Häufig

Verschwommenes Sehen Häufig

Obstipation Häufig

Übelkeit Häufig

Refluxösophagitis Häufig

Diarrhö Häufig

Abdominelle Schmerzen einschließlich Oberbauch Häufig

Erbrechen Häufig

Flatulenz Gelegentlich

Pankreatitis Selten

Hepatitis Nicht bekannt*

Hyperhidrose Häufig

Ausschlag Häufig

Pruritus Häufig

Dermatitis Häufig

Urtikaria Gelegentlich

Exfoliative und bullöse Hautläsionen, einschließlich bullösem Nicht bekannt*

Pemphigoid

Kutane Vaskulitis Nicht bekannt*

Arthralgie Häufig

Myalgie Häufig

Erektile Dysfunktion Gelegentlich

Asthenie Häufig

Periphere Ödeme Häufig

Fatigue Gelegentlich

Schüttelfrost Gelegentlich

Untersuchungen

Anormale Leberfunktionstests Gelegentlich

Gewichtszunahme Gelegentlich

* Basierend auf Spontanmeldungen nach Markteinführung

Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschließlich Hepatitis) berichtet. In diesen

Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen

Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. Inkontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die

Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs und darüberhinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen oder bei der letzten Visitewährend der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0,2 %, unter Vildagliptin 50 mgzweimal täglich 0,3 % und unter allen Vergleichswirkstoffen 0,2 %. Diese Erhöhungen der

Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestaseoder Gelbsucht assoziiert.

Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödemen berichtet, ähnlich der Zahl in der

Kontrollgruppe. Über eine größere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptinmit Angiotensin-Conversions-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmer) berichtet. Der Großteil der

Ereignisse war schwach ausgeprägt und verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung.

Eine Hypoglykämie trat gelegentlich auf, wenn Vildagliptin (0,4 %) als Monotherapie invergleichenden kontrollierten Monotherapiestudien mit einem aktiven Komparator oder Placebo(0,2 %) verwendet wurde. Es wurden keine schweren oder schwerwiegenden Ereignisse einer

Hypoglykämie berichtet. Bei Verwendung als Add-on zu Metformin trat eine Hypoglykämie bei 1 %der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Wenn Pioglitazon hinzugefügt wurde, trat bei 0,6 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten undbei 1,9 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoffhinzugefügt wurde, trat bei 1,2 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 0,6 % der mit

Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Wenn Sulfonylharnstoff und Metforminhinzugefügt wurden, trat bei 5,1 % der mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 1,9 % der mit

Placebo behandelten Patienten eine Hypoglykämie auf. Bei Patienten, die Vildagliptin in Kombinationmit Insulin erhielten, betrug die Inzidenz einer Hypoglykämie 14 % für Vildagliptin und 16 % für

Placebo.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Informationen zu Überdosierungen mit Vildagliptin sind begrenzt.

Informationen über die wahrscheinlichen Symptome einer Überdosierung stammen aus einer

Verträglichkeitsstudie mit gesunden Probanden, die 10 Tage lang Xiliarx mit ansteigender Dosierungerhielten. Bei 400 mg traten in drei Fällen Muskelschmerzen auf sowie in Einzelfällen leichte undvorübergehende Parästhesien, Fieber, Ödeme und ein vorübergehender Anstieg der Lipasespiegel. Bei600 mg hatte ein Proband Ödeme an Füßen und Händen und einen Anstieg der Creatinphosphokinase(CPK), der Aspartat-Aminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins (CRP) und der

Myoglobinkonzentrationen. Drei weitere Probanden hatten Ödeme der Füße, zwei von ihnen mit

Parästhesien. Alle Symptome und abnormalen Laborwerte waren nach Absetzen der

Studienmedikation reversibel.

Falls eine Überdosierung erfolgt, werden supportive Behandlungsmaßnahmen empfohlen. Vildagliptinkann durch Dialyse nicht entfernt werden. Allerdings kann der Hauptmetabolit der Hydrolysierung(LAY 151) mittels Hämodialyse entfernt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren, ATC-

Code: A10BH02

Vildagliptin gehört zur Klasse der Substanzen, die die Inselzellfunktion verstärken, und ist einpotenter und selektiv wirkender DPP-4-Inhibitor.

Die Gabe von Vildagliptin führt zu einer raschen und vollständigen Hemmung der DPP-4-Aktivität,die sowohl nüchtern als auch postprandial zu erhöhten endogenen Konzentrationen der

Inkretinhormone GLP-1 (glucagon-like peptide 1) und GIP (glucose-dependent insulinotropicpolypeptide) führt.

Durch Erhöhung der endogenen Konzentrationen dieser Inkretinhormone steigert Vildagliptin die

Sensitivität der Betazellen gegenüber Glucose und verbessert dadurch die glucoseabhängige

Insulinsekretion. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter Behandlung mit täglich 50-100 mg

Vildagliptin besserten sich bei Testmahlzeiten signifikant die Marker der Beta-Zellfunktioneinschließlich HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), das Verhältnis Proinsulin zu Insulinsowie die Beta-Zell-Antwort. Bei Nicht-Diabetikern (normoglykämischen Personen) stimuliert

Vildagliptin weder die Insulinsekretion noch senkt es den Glucosespiegel.

Durch die Steigerung der endogenen GLP-1-Konzentrationen verstärkt Vildagliptin auch die

Sensitivität der Alphazellen gegenüber Glucose und führt so zu einer verbesserten bedarfsgerechten

Das durch erhöhte Inkretinhormone vermittelte stärkere Ansteigen des Insulin/Glucagon-Quotientenwährend der Hyperglykämie führt zu einer Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion, sowohlnüchtern als auch postprandial, und damit zu einer geringeren Glykämie.

Der für erhöhte GLP-1-Konzentrationen bekannte Effekt einer verzögerten Magenentleerung wird beider Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.

Mehr als 15 000 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an Doppelblind-Studien von mehr alszweijähriger Behandlungsdauer mit einer Kontrolle durch Placebo oder einen Vergleichswirkstoff teil.

In diesen Studien erhielten mehr als 9 000 Patienten Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mgeinmal täglich, 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich. Mehr als 5 000 männliche undmehr als 4 000 weibliche Patienten erhielten Vildagliptin 50 mg einmal täglich oder 100 mg täglich.

Von den Patienten, die einmal täglich 50 mg oder 100 mg Vildagliptin erhielten, waren mehr als 1 900≥ 65 Jahre. In diesen Studien wurde Vildagliptin entweder bei bisher nicht mit Antidiabetikavorbehandelten Typ-2-Diabetes-Patienten in Monotherapie eingesetzt oder in einer

Kombinationstherapie bei Patienten, die mit anderen Antidiabetika unzureichend eingestellt waren.

Insgesamt verbesserte Vildagliptin die Blutzuckerkontrolle bei Gabe als Monotherapie oder in

Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff und einem Thiazolidindion. Bei Messungen am

Studienendpunkt wurden klinisch relevante Senkungen des HbA1c-Werts gegenüber dem

Ausgangswert nachgewiesen (siehe Tabelle 2).

In klinischen Studien war das Ausmaß der HbA1c-Senkungen unter Vildagliptin größer bei Patientenmit hohen HbA1c-Ausgangswerten.

In einer kontrollierten Doppelblind-Studie über 52 Wochen reduzierte Vildagliptin (50 mg zweimaltäglich) den HbA1c-Wert gegenüber dem Ausgangspunkt um -1 %, verglichen mit -1,6 % unter

Metformin (auftitriert auf 2 g/Tag), die Nicht-Unterlegenheit (non-inferiority) konnte statistisch nichtgesichert werden. Die mit Vildagliptin behandelten Patienten berichteten über signifikant wenigergastrointestinale Nebenwirkungen im Vergleich zu den mit Metformin behandelten Patienten.

In einer kontrollierten Doppelblind-Studie über 24 Wochen wurde Vildagliptin (50 mg zweimaltäglich) mit Rosiglitazon (8 mg einmal täglich) verglichen. Bei Patienten mit einem mittleren

Ausgangs-HbA1c von 8,7 % betrug die mittlere Reduktion unter Vildagliptin -1,20 % und unter

Rosiglitazon -1,48 %. Patienten, die Rosiglitazon erhielten, nahmen durchschnittlich an Gewicht zu(+1,6 kg), während Patienten unter Vildagliptin nicht zunahmen (-0,3 kg). In der Vildagliptin-Gruppewar die Inzidenz von peripheren Ödemen niedriger als in der Rosiglitazon-Gruppe (2,1 % versus4,1 %).

In einer klinischen Studie über zwei Jahre wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gliclazid(bis zu 320 mg/Tag) verglichen. Nach zwei Jahren lag die mittlere Reduktion des HbA1c bei -0,5 % für

Vildagliptin und bei -0,6 % für Gliclazid bei einem mittleren Ausgangswert des HbA1c von 8,6 %.

Statistische Nicht-Unterlegenheit wurde nicht erreicht. Unter Vildagliptin traten seltener

Hypoglykämien (0,7 %) auf als unter Gliclazid (1,7 %).

In einer Studie über 24 Wochen wurde bei Patienten, die unzureichend mit Metformin eingestelltwaren (mittlere Tagesdosis: 2020 mg), Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Pioglitazon (30 mgeinmal täglich) verglichen. Die mittleren Reduktionen eines Ausgangs-HbA1c von 8,4 % betrugenunter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin -0,9 % und -1,0 % unter Pioglitazon zusätzlich zur

Metformingabe. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, wurde eine mittlere

Gewichtszunahme von +1,9 kg beobachtet, während Patienten, die Vildagliptin zusätzlich zu

Metformin erhielten, eine mittlere Gewichtszunahme von +0,3 kg aufwiesen.

In einer klinischen Studie mit zweijähriger Dauer wurde bei Patienten, die mit Metformin (mittlere

Tagesdosis: 1894 mg) behandelt wurden, Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Glimepirid (bis zu6 mg/Tag - durchschnittliche Dosis über 2 Jahre: 4,6 mg) verglichen. Nach einem Jahr betrugen diemittleren Reduktionen des HbA1c -0,4 % unter Vildagliptin zusätzlich zu Metformin und -0,5 % unter

Glimepirid zusätzlich zu Metformin, bei einem mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7,3 %. Die

Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin -0,2 kg versus +1,6 kg unter Glimepirid. Die

Inzidenz von Hypoglykämien war in der Vildagliptin Gruppe signifikant niedriger (1,7 %) als in der

Glimepirid Gruppe (16,2 %). Am Studienendpunkt (2 Jahre) war in beiden Behandlungsgruppen der

HbA1c ähnlich dem Ausgangswert und die Unterschiede im Körpergewicht und Hypoglykämienblieben erhalten.

In einer Studie über 52 Wochen wurde Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) mit Gliclazid(durchschnittliche Tagesdosis 229,5 mg) an Patienten verglichen, die unzureichend auf Metformin(Metformin-Ausgangsdosis 1928 mg/Tag) eingestellt waren. Nach einem Jahr betrug die mittlere

Reduktion des HbA1c -0,81 % bei Gabe von Vildagliptin zusätzlich zu Metformin (mittlerer

Ausgangswert des HbA1c 8,4 %) und -0,85 % bei Gabe von Gliclazid zusätzlich zu Metformin(mittlerer Ausgangswert des HbA1c 8,5 %), wobei statistische Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde(95%-Konfidenzintervall 0,11-0,20). Die Veränderung des Körpergewichtes betrug unter Vildagliptin+0,1 kg verglichen mit +1,4 kg unter Gliclazid.

In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptinund Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Derdurchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6 % wurde durch die zweimal tägliche Gabe von50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um -1,82 %, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg

Vildagliptin/Metformin um -1,61 %, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1,36 % unddurch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1,09 % gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patientenmit einem mittleren Ausgangswert von ≥ 10 % war höher.

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde über 24 Wochendurchgeführt, um den Behandlungseffekt von 50 mg Vildagliptin einmal täglich im Vergleich zu

Placebo an 515 Patienten mit Typ-2-Diabetes und mittelschwerer Nierenerkrankung (N=294) oderschwerer Nierenerkrankung (N=221) zu evaluieren. 68,8 % bzw. 80,5 % der Patienten mitmittelschwerer bzw. schwerer Nierenerkrankung wurden zu Beginn mit Insulin behandelt (mittlere

Tagesdosis 56 Einheiten bzw. 51,6 Einheiten). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenerkrankungsenkte Vildagliptin den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo (Unterschied -0,53 %) bei einemdurchschnittlichen Ausgangswert von 7,9 %. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Nierenfunktion senkte Vildagliptin den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo(Unterschied -0,56 %) bei einem durchschnittlichen Ausgangswert von 7,7 %.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit318 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimaltäglich) in Kombination mit Metformin (≥ 1500 mg täglich) und Glimepirid (≥ 4 mg täglich) zuuntersuchen. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid senkte den HbA1c signifikantim Vergleich zu Placebo. Die Placebo-adjustierte Reduktion des vor Behandlungsbeginn mittleren

HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % betrug im Durchschnitt -0,76 %.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 24 Wochen wurde mit449 Patienten durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimaltäglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis von Basal-Insulin oder Mischinsulin (mittleretägliche Dosis von 41 Einheiten) zu untersuchen, mit gleichzeitiger Einnahme von Metformin(N=276) oder ohne gleichzeitige Einnahme von Metformin (N=173). Vildagliptin in Kombination mit

Insulin senkte den HbA1c signifikant im Vergleich zu Placebo. In der Gesamtpopulation betrug die

Placebo-adjustierte Reduktion des mittleren HbA1c-Ausgangswertes von 8,8 % im

Durchschnitt -0,72 %. In den Untergruppen, die mit Insulin mit oder ohne gleichzeitige Einnahme von

Metformin behandelt wurden, betrug die Placebo-adjustierte mittlere Reduktion des HbA1c -0,63 %bzw. -0,84 %. Die Inzidenz von Hypoglykämie in der Gesamtpopulation betrug 8,4 % und 7,2 % inden Vildagliptin- bzw. Placebo-Gruppen. Patienten, die Vildagliptin erhielten, zeigten keine

Gewichtszunahme (+0,2 kg) während die Patienten, die Placebo erhielten, eine Gewichtsabnahmezeigten (-0,7 kg).

In einer anderen Studie über 24 Wochen mit Patienten mit weiter fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes,die nicht adäquat mit Insulin (kurz und länger wirksam, durchschnittliche Insulindosis von80 I.E./Tag) eingestellt waren, war die mittlere Reduktion des HbA1c bei zusätzlicher Gabe von

Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) zu Insulin signifikant höher als unter Placebo plus Insulin (0,5 %vs. 0,2 %). Die Inzidenz von Hypoglykämie war in der Vildagliptin-Gruppe niedriger als in der

Placebo-Gruppe (22,9 % vs. 29,6 %).

In einer 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie an Patienten mit Typ-2-

Diabetes und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse I-III) wurde die Wirkung von

Vildagliptin 50 mg zweimal täglich (N=128) auf die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) im

Vergleich zu Placebo (N=126) beurteilt. Vildagliptin führte nicht zu einer Veränderung derlinksventrikulären Funktion oder zur Verschlechterung einer bestehenden kongestiven

Herzinsuffizienz. Die Inzidenz bewerteter kardiovaskulärer Ereignisse war insgesamt ausgeglichen.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III traten unter Vildagliptin mehr kardiale

Ereignisse auf als unter Placebo. Allerdings war die Placebogruppe bezüglich des kardiovaskulären

Ausgangsrisikos begünstigt, und die Anzahl der Ereignisse war gering, sodass keine gesicherten

Schlussfolgerungen möglich sind. Vildagliptin senkte in Woche 16 den HbA1c-Wert signifikant im

Vergleich zu Placebo (Unterschied 0,6 %) bei einem mittleren Ausgangswert von 7,8 %. In der

Untergruppe mit NYHA-Klasse III war die Senkung von HbA1c im Vergleich zu Placebo geringer(Unterschied 0,3 %), aber diese Schlussfolgerung ist durch die geringe Patientenzahl begrenzt (n=44).

Die Inzidenz von Hypoglykämie in der Gesamtpopulation betrug 4,7 % und 5,6 % in den Vildagliptin-bzw. Placebo-Gruppen.

In einer fünfjährigen multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie (VERIFY) wurde bei neudiagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes die Wirkung einer frühen Kombinationstherapie mit

Vildagliptin und Metformin (N = 998) gegenüber einer standardmäßigen initialen Metformin-

Monotherapie mit anschließender Kombination mit Vildagliptin (sequenzielle Behandlungsgruppe)(N = 1 003) untersucht. Eine Kombinationsbehandlung mit Vildagliptin 50 mg zweimal täglich plus

Metformin führte zu einer statistisch und klinisch signifikanten relativen Reduktion des Risikos für die'Zeit bis zum bestätigten initialen Therapieversagen' (HbA1c-Wert ≥ 7 %) im Vergleich zur

Metformin-Monotherapie bei therapienaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes über die 5-jährige

Studiendauer (HR [95%-KI]: 0,51 [0,45-0,58]; p<0,001). Die Inzidenz des initialen Therapieversagens(HbA1c-Wert ≥ 7 %) lag bei 429 (43,6 %) Patienten in der Gruppe der Kombinationstherapie und bei614 (62,1 %) Patienten in der Gruppe der sequenziellen Behandlung.

Eine Metaanalyse von unabhängig und prospektiv bewerteten kardiovaskulären Ereignissen aus37 klinischen Phase-III- und IV-Monotherapie- und Kombinationstherapie-Studien mit einer Dauervon bis zu mehr als 2 Jahren (durchschnittliche Exposition von 50 Wochen für Vildagliptin und49 Wochen für Komparatoren) zeigte, dass Vildagliptin im Vergleich zu Komparatoren nicht miteinem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert war. Der kombinierte Endpunkt der bewertetenschwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) einschließlich akutem

Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses war für Vildagliptinund die kombinierten Wirkstoff- und Placebo-Komparatoren vergleichbar (Risikoverhältnis nach

Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 [95%-KI 0,61-1,11]). Ein MACE ereignete sich bei 83 von 9 599(0,86 %) mit Vildagliptin behandelten Patienten und bei 85 von 7 102 (1,20 %) mit Komparatorenbehandelten Patienten. Die Beurteilung jeder einzelnen MACE-Komponente zeigte kein erhöhtes

Risiko (ähnliches M-H RR). Bestätigte Herzinsuffizienz-Ereignisse definiert als Hospitalisierungwegen Herzinsuffizienz oder neues Auftreten von Herzinsuffizienz wurden in 41 (0,43 %) der mit

Vildagliptin behandelten Patienten und in 32 (0,45 %) der mit Komparator behandelten Patienten miteiner M-H RR von 1,08 (95%-KI 0,68-1,70) berichtet.

Tabelle 2 Daten zur Wirksamkeit von Vildagliptin als Monotherapeutikum inplacebokontrollierten Studien und als Add-on-Arzneimittel in

Kombinationstherapien (primäre Wirksamkeit für ITT-Population)

Placebo-kontrollierte Studien: Mittlerer Mittlere Placebo-

Als Monotherapeutikum HbA1c- Veränderung korrigierte

Ausgangswert gegenüber dem mittlere

HbA1c- Veränderung des

Ausgangswert HbA1c-Wertes (%)(%) nach nach 24 Wochen24 Wochen (95%-KI)

Studie 2301: 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8; -0,1)50 mg Vildagliptin zweimaltäglich (N=90)

Studie 2384: 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1; -0,4)50 mg Vildagliptin zweimaltäglich (N=79)

* p<0,05 für Vergleich versus Placebo

Add-on-Studien /

Kombinationstherapien50 mg Vildagliptin zweimal 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4; -0,8)täglich + Metformin (N=143)50 mg Vildagliptin täglich + 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9; -0,4)

Glimepirid (N=132)50 mg Vildagliptin zweimal 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9; -0,4)täglich + Pioglitazon (N=136)50 mg Vildagliptin zweimal 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0; -0,5)täglich + Metformin +

Glimepirid (N=152)

* p<0,05 für Vergleich versus Placebo +

Vergleichswirkstoff

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vildagliptin eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Typ-2-Diabetes mellitusgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Anwendung im nüchternen Zustand wird Vildagliptin rasch resorbiert und erreicht

Plasmaspitzenkonzentrationen nach 1,7 Stunden. Bei Gabe mit Nahrungsmitteln verlängert sich die

Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration geringfügig auf 2,5 Stunden, die

Gesamtexposition (AUC) ändert sich jedoch nicht. Die Gabe von Vildagliptin mit Nahrungsmittelnführte zu einem geringeren Cmax-Wert (19 %). Die Größe der Veränderung ist jedoch klinisch nichtrelevant, so dass Xiliarx mit oder ohne Nahrung gegeben werden kann. Die absolute Bioverfügbarkeitbeträgt 85 %.

Die Plasmaproteinbindung von Vildagliptin ist gering (9,3 %) und Vildagliptin verteilt sich zugleichen Teilen auf Plasma und rote Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von

Vildagliptin im Steady-State nach intravenöser Anwendung (Vss) beträgt 71 Liter, was auf eineextravaskuläre Verteilung hinweist.

Die Metabolisierung von 69 % einer Dosis ist beim Menschen der wichtigste Eliminationsweg für

Vildagliptin. Der Hauptmetabolit (LAY 151) ist pharmakologisch inaktiv. Er ist das Hydrolyseproduktder Cyano-Hälfte und steht für 57 % der Dosis. Es folgt das Glucuronid (BQS867) und das Produktder Amidhydrolyse (4 % der Dosis). In-vitro-Daten humaner Nieren-Mikrosomen weisen darauf hin,dass die Niere eines der Hauptorgane ist, das Vildagliptin zu seinem inaktiven Hauptmetaboliten,

LAY 151, hydrolysiert. Wie eine In-vivo-Studie mit DPP-4-defizienten Ratten zeigte, trägt DPP-4teilweise zur Hydrolyse von Vildagliptin bei. Vildagliptin wird nicht von CYP-450-Enzymen in einemquantifizierbaren Ausmaß verstoffwechselt. Daher geht man davon aus, dass die metabolische

Clearance von Vildagliptin nicht durch gleichzeitig gegebene Arzneimittel beeinflusst wird, die

CYP-450 hemmen oder induzieren. In-vitro-Studien zeigten, dass Vildagliptin die CYP-450-Enzymenicht hemmt/induziert. Deshalb hat Vildagliptin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die metabolische

Clearance gleichzeitig gegebener Arzneimittel, die über CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5 verstoffwechselt werden.

Nach oraler Anwendung von [14C]-Vildagliptin wurden etwa 85 % der Dosis im Urin ausgeschiedenund 15 % der Dosis fanden sich in den Fäzes wieder. Nach oraler Anwendung wurden 23 % der Dosisunverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamtplasma-Clearance und die renale Clearancevon Vildagliptin betrugen bei gesunden Probanden nach intravenöser Anwendung 41 bzw. 13 l/h. Diemittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt nach intravenöser Anwendung etwa 2 Stunden, nach oraler

Anwendung etwa 3 Stunden.

Im Bereich therapeutischer Dosierungen stiegen die Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) für Vildagliptin annähernd proportional zur Dosis.

Charakteristika in besonderen Patientengruppen

Zwischen männlichen und weiblichen gesunden Probanden wurden über einen weiten Bereich von

Alter und Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetikvon Vildagliptin beobachtet. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 istgeschlechtsunabhängig.

Ältere

Bei gesunden älteren Probanden (≥ 70 Jahre) war im Vergleich zu gesunden jungen Probanden(18-40 Jahre) die Vildagliptin-Gesamtexposition (100 mg täglich) um 32 % und die

Plasmaspitzenkonzentration um 18 % erhöht. Diese Veränderungen werden jedoch nicht als klinischrelevant angesehen. Die Vildagliptin-vermittelte Hemmung von DPP-4 ist altersunabhängig.

Der Effekt einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vildagliptin wurde an

Patienten untersucht, die gemäß den Child-Pugh-Scores (von 6 für leicht bis 12 für schwer) an einerleichten, mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung litten, und mit gesunden Probandenverglichen. Die Vildagliptin-Exposition nach einer Einzeldosis war bei Patienten mit einer leichtenbzw. mittelschweren Leberfunktionsstörung verringert (20 % bzw. 8 %), bei Patienten mit einerschweren Leberfunktionsstörung um 22 % erhöht. Die maximale Veränderung der Vildagliptin-

Exposition (Zunahme oder Abnahme) beträgt ~30 %, was als nicht klinisch relevant betrachtet wird.

Es gab keine Korrelation zwischen dem Schweregrad der Lebererkrankung und den Veränderungender Vildagliptin-Exposition.

Um die Pharmakokinetik der niedrigeren therapeutischen Dosierung (50 mg einmal täglich) zuuntersuchen, wurde eine unverblindete Studie zur Mehrfachgabe von Vildagliptin bei Patienten mitverschiedenen Stadien der chronischen Nierenerkrankung - definiert durch die Kreatinin-Clearance(leicht: 50 bis < 80 ml/min, mittelschwer: 30 bis < 50 ml/min und schwer: < 30 ml/min) - im

Vergleich zu gesunden Probanden durchgeführt.

Verglichen mit gesunden Probanden, vergrößerte Vildagliptin die AUC im Durchschnitt um das 1,4-,1,7- bzw. 2-Fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenerkrankung. Die

AUC der Metaboliten LAY 151 und BQS867 vergrößerte sich im Durchschnitt um das 1,5-, 3- bzw. 7-

Fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenerkrankung. Begrenzte Datenvon Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die

Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Nierenfunktion. Die Konzentrationen an LAY 151 waren ungefähr 2- bis 3-fach höher als bei

Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmaß entfernt (3 % durch eine 3- bis4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).

Die begrenzten Daten weisen darauf hin, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen großen Einfluss aufdie Pharmakokinetik von Vildagliptin hat.

Bei Hunden wurde eine verzögerte Reizleitungsstörung des Herzens beobachtet. Die No-Effect-Dosiswar 15 mg/kg (das 7-Fache der Exposition des Menschen, basierend auf Cmax).

In der Lunge von Ratten und Mäusen wurden Akkumulationen vakuolisierter alveolärer Makrophagenbeobachtet. Die No-Effect-Dosis bei Ratten war 25 mg/kg (das 5-Fache der Exposition des Menschen,basierend auf der AUC) und bei Mäusen 750 mg/kg (das 142-Fache der Exposition des Menschen).

Gastrointestinale Symptome, vor allem weiche Stühle, schleimige Stühle, Durchfall und bei höheren

Dosen Blut im Stuhl wurden bei Hunden beobachtet. Eine No-Effect-Dosis konnte nicht bestimmtwerden.

In konventionellen In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität war Vildagliptin nicht mutagen.

Eine Studie mit Ratten zu Fertilität und früher Embryonalentwicklung ergab keine Hinweise auf eine

Beeinträchtigung der Fertilität, der Reproduktionsleistung oder der frühen Embryonalentwicklungdurch Vildagliptin. Die embryofetale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen untersucht.

Verkrümmte Rippen traten bei Ratten mit erhöhter Inzidenz in Verbindung mit vermindertenmütterlichen Körpergewicht-Parametern auf; die No-Effect-Dosis war 75 mg/kg (das 10-Fache der

Exposition des Menschen). Bei Kaninchen wurden ein verringertes Gewicht des Feten und

Skelettveränderungen, die auf eine verzögerte Entwicklung hinwiesen, nur bei schwerer maternaler

Toxizität beobachtet; die No-Effect-Dosis war 50 mg/kg (das 9-Fache der Exposition des Menschen).

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde an Ratten durchgeführt. Befunde wurden nurim Zusammenhang mit maternal toxischen Dosen ≥ 150 mg/kg beobachtet, wie eine vorübergehende

Abnahme des Körpergewichts und geringere motorische Aktivität der F1-Generation.

An Ratten wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie mit oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg(etwa das 200-Fache der Exposition des Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis) durchgeführt. Eswurde kein Anstieg der Tumorinzidenz beobachtet, der auf Vildagliptin zurückzuführen war. Eineweitere zweijährige Kanzerogenitätsstudie wurde an Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von bis zu1000 mg/kg erhielten. Adenokarzinome der Mamma und Hämangiosarkome wurden mit erhöhter

Inzidenz beobachtet; die No-Effect-Dosis war 500 mg/kg (das 59-Fache der Exposition des Menschen)bzw. 100 mg/kg (das 16-Fache der Exposition des Menschen). Die erhöhte Inzidenz dieser Tumore bei

Mäusen wird nicht als Hinweis auf ein signifikantes Risiko für den Menschen gewertet, da

Vildagliptin und sein Hauptmetabolit nicht genotoxisch wirken, die Tumore nur in einer Speziesauftraten und die Tumore nur unter hoher systemischer Exposition beobachtet wurden.

In einer 13-wöchigen Studie zur Toxizität mit Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥ 5 mg/kg/Tag

Hautläsionen beobachtet, die einheitlich an den Extremitäten lokalisiert waren (Hände, Füße, Ohrenund Schwanz). Bei 5 mg/kg/Tag (etwa entsprechend der Exposition des Menschen nach der 100-mg-

Dosis gemäß AUC) wurden nur Blasen beobachtet. Sie bildeten sich trotz Fortsetzung der Behandlungzurück und waren nicht mit histopathologischen Auffälligkeiten verbunden. Hautabschuppungen,

Hautabschälungen, Schorfbildung und wunde Schwänze mit entsprechenden histopathologischen

Veränderungen wurden bei Dosen ≥ 20 mg/kg/Tag (etwa das 3-Fache der Exposition des Menschennach der 100-mg-Dosis gemäß AUC) festgestellt. Nekrotische Läsionen am Schwanz zeigten sich bei≥ 80 mg/kg/Tag. Die Hautläsionen waren bei den Affen, denen 160 mg/kg/Tag gegeben wurden,während einer 4-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel.

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al)-Blisterpackung

Packungen mit 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 oder 336 Tabletten und Bündelpackungen mit336 (3 Packungen mit 112) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

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Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/08/486/001-011

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. November 2013

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.