XIGDUO 5mg / 1000mg tablets merkblatt medikamente

Xigduo 5 mg/850 mg Filmtabletten

Xigduo 5 mg/1000 mg Filmtabletten

Xigduo 5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg Dapagliflozinund 850 mg Metforminhydrochlorid.

Xigduo 5 mg/1000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Dapagliflozin-(2S)-Propan-1,2-diol (1:1) 1 H2O, entsprechend 5 mg Dapagliflozinund 1000 mg Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Xigduo 5 mg/850 mg Filmtabletten

Braune, bikonvexe, 9,5 x 20 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '5/850“ auf der einen und der

Prägung '1067“ auf der anderen Seite.

Xigduo 5 mg/1000 mg Filmtabletten

Gelbe, bikonvexe, 10,5 x 21,5 mm große, ovale Filmtabletten mit der Prägung '5/1000“ auf der einen undder Prägung '1069“ auf der anderen Seite.

Xigduo ist bei erwachsenen Patienten für die Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus indiziert als

Ergänzung zu Diät und Bewegung:

* bei Patienten, bei denen der Blutzucker mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin alleinunzureichend kontrolliert wird

* in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes bei Patienten, die mit

Metformin und diesen Arzneimitteln unzureichend kontrolliert sind

* bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Dapagliflozin und Metformin als separate

Tabletten behandelt werden.

Zu Studienergebnissen im Hinblick auf Kombinationen von Behandlungen, die Wirkung auf die

Blutzuckerkontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse sowie die untersuchten Populationen, siehe

Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 90 ml/min)

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Jede Tablette enthält eine fixe Dosis von

Dapagliflozin und Metformin (siehe Abschnitt 2).

Für Patienten, die mit einer Metformin-Monotherapie oder mit Metformin in Kombination mit anderen

Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes unzureichend kontrolliert sind

Patienten, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des

Diabetes unzureichend kontrolliert sind, sollten eine Tagesgesamtdosis von Xigduo erhalten, die 10 mg

Dapagliflozin entspricht, zuzüglich der Tagesgesamtdosis von Metformin oder der Dosis, die dertherapeutisch angemessenen Dosis am nächsten kommt, die bereits eingenommen wird. Wenn Xigduo in

Kombination mit Insulin oder einem insulinotropen Wirkstoff, wie einem Sulfonylharnstoff, angewendetwird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Sulfonylharnstoffs in Erwägung gezogen werden,um das Risiko für eine Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Für Patienten, die von separaten Dapagliflozin- und Metformin-Tabletten umgestellt werden

Patienten, die von separaten Tabletten mit Dapagliflozin (Tagesgesamtdosis 10 mg) und Metformin auf

Xigduo umgestellt werden, sollten die gleiche Tagesdosis von Dapagliflozin und Metformin erhalten, diesie bereits einnehmen bzw. die Metformin-Dosis, die der therapeutisch angemessenen am nächstenkommt.

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlichsollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der

Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle3 - 6 Monate, kontrolliert werden.

Die tägliche Maximaldosis von Metformin sollte vorzugsweise in 2 - 3 Tagesdosen aufgeteilt werden.

Bevor der Beginn einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min in Erwägunggezogen wird, müssen zunächst Faktoren bewertet werden, die das Risiko für das Auftreten einer

Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4) erhöhen können.

Falls keine angemessene Stärke von Xigduo erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die

Einzelsubstanzen angewendet werden.

Tabelle 1. Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

GFR ml/min Metformin Dapagliflozin

Die tägliche Maximaldosis beträgt Die tägliche Maximaldosis beträgt60-89 3000 mg. Eine Dosisreduktion sollte in 10 mg.

Abhängigkeit von der Abnahme der

Nierenfunktion in Betracht gezogenwerden.

Die tägliche Maximaldosis beträgt Die tägliche Maximaldosis beträgt45-59 2000 mg. 10 mg.

Die Anfangsdosis beträgt höchstensdie Hälfte der Maximaldosis.

Die tägliche Maximaldosis beträgt Die tägliche Maximaldosis beträgt30-44 1000 mg. 10 mg.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens Die glucosesenkende Wirksamkeitdie Hälfte der Maximaldosis. von Dapagliflozin ist reduziert.

Die tägliche Maximaldosis beträgt10 mg.

Aufgrund begrenzter Erfahrung wirdder Beginn einer Behandlung mit< 30 Metformin ist kontraindiziert. Dapagliflozin bei Patienten mit einer

GFR < 25 ml/min nicht empfohlen.

Die glucosesenkende Wirksamkeitvon Dapagliflozin bleibtwahrscheinlich aus.

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Da Metformin teilweise über die Nieren ausgeschieden wird und weil ältere Patienten eher eineverminderte Nierenfunktion haben, muss dieses Arzneimittel mit zunehmendem Alter mit Vorsichtangewendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist notwendig, insbesondere bei älteren

Patienten, um einer Metformin-assoziierten Laktatazidose vorzubeugen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis < 18 Jahrenist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Xigduo sollte zweimal täglich mit einer Mahlzeit gegeben werden, um die mit Metformin verbundenengastrointestinalen Nebenwirkungen zu vermindern.

Xigduo ist kontraindiziert bei Patienten mit:

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile;

- jeder Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose);

- diabetischem Präkoma;

- schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2);

- akuten Erkrankungen, die potenziell die Nierenfunktion beeinflussen können, wie:

- Dehydratation,

- schwere Infektion,

- Schock;

- einer akuten oder chronischen Erkrankung, die zu einer Gewebehypoxie führen kann, wie:

- Herz- oder Lungeninsuffizienz,

- kürzlich erlittener Myokardinfarkt,

- Schock;

- Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2);

- akuter Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitt 4.5).

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten beiakuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Beiakuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risikoeiner Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Xigduo vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arztaufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und nichtsteroidalen Antirheumatika [NSARs]) sollte bei mit Metforminbehandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sindübermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes

Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von

Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Xigduo beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind einverringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhungder Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung

Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit

Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter Diabetesmit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risiko einer

Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer

Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndrom oder

MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Metformin unverzüglich abzusetzen und eine sofortigediagnostische Untersuchung einzuleiten.

Nierenfunktion

Die glucosesenkende Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig und ist bei

Patienten mit einer GFR < 45 ml/min reduziert und bleibt wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung aus (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2).

Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und eine moderate bis schwere Niereninsuffizienz erhöhtdas Risiko für eine Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4). Die Nierenfunktion sollte vor Beginn der

Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2). Metformindarf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet werden und sollte in Situationen, die die

Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei älteren Patienten ist eine verminderte Nierenfunktion häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsichtist in Situationen geboten, in denen die Nierenfunktion beeinträchtigt werden kann, z. B. bei Beginn einerantihypertensiven oder diuretischen Therapie oder zu Beginn einer Behandlung mit einem NSAR.

Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, dies kann zu einer mäßigen

Blutdrucksenkung führen, welches in klinischen Studien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.1). Dieskann bei Patienten mit hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.

Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Dapagliflozin-induzierter

Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten, die eine antihypertensive

Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.

Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z. B. einegastrointestinale Erkrankung), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche

Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschließlich Hämatokrit und Elektrolyte)empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der

Behandlung mit diesem Arzneimittel empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe

Abschnitt 4.8).

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle,wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit Inhibitoren des

Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT-2) einschließlich Dapagliflozin erhielten. In einer Reihe von

Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von

Dapagliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom

Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidosehin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die

Behandlung mit Dapagliflozin sofort abzusetzen.

Bei Patienten, die wegen eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheithospitalisiert werden, ist die Behandlung zu unterbrechen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachungder Ketonkörperkonzentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkonzentration im Blut ist der

Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit Dapagliflozin kann fortgesetztwerden, wenn die Ketonkörperkonzentration normal ist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Dapagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn füreine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptidoder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA] oder Patienten mit anamnestisch bekannter

Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer

Dehydratation führen, Patienten, bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird, und Patienten mit erhöhtem

Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen

Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen,die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, eswurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xigduo bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nicht belegt und

Xigduo sollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden. In

Typ-1-Diabetes-mellitus-Studien wurde DKA häufig berichtet.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hemmereinnahmen (siehe Abschnitt 4.8). Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes undpotenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlungmit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des

Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei

Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Xigduo abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabevon Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für

Harnwegsinfektionen verbunden; daher sollte eine zeitweilige Unterbrechung der Therapie während der

Behandlung einer Pyelonephritis oder Urosepsis in Betracht gezogen werden.

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit

Diuretika wahrscheinlicher sein.

Bei älteren Patienten sind eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit

Antihypertensiva, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie angiotensin-converting enzymeinhibitors (ACE-I) und Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptorblockern (ARB), wahrscheinlicher. Hinsichtlichder Nierenfunktion gelten für ältere Patienten die gleichen Empfehlungen wie für alle Patienten (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Erfahrungen mit Dapagliflozin bei Patienten mit New York Heart Association (NYHA)-Klasse IV sindbegrenzt.

Erhöhte Hämatokrit-Werte

Unter Behandlung mit Dapagliflozin wurden erhöhte Hämatokrit-Werte beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit ausgeprägten Hämatokritwerterhöhungen sollen überwacht und auf zugrunde liegendehämatologische Erkrankungen untersucht werden.

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind inlaufenden klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sichhierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist eswichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Aufgrund des Wirkmechanismus fällt der Test auf Glucose im Harn bei Patienten, die dieses Arzneimitteleinnehmen, positiv aus.

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Xigduo muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Xigduo muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme deroralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliertwurde und sich als stabil erwiesen hat.

Veränderung des klinischen Status von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ-2-Diabetes

Da dieses Arzneimittel Metformin enthält, sollte ein damit zuvor gut kontrollierter

Typ-2-Diabetes-Patient, der abnorme Laborwerte oder klinische Erkrankungen (insbesondere unklare undschlecht zu definierende Erkrankungen) entwickelt, umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidosehin untersucht werden. Die Bewertung sollte Serum-Elektrolyte und Ketone, Blutzucker und, fallsindiziert, pH-Wert des Blutes, Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel umfassen. Sollte eine Azidose inirgendeiner Form auftreten, muss die Behandlung sofort abgesetzt werden und andere geeignete

Korrekturmaßnahmen müssen ergriffen werden.

Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel

Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-Spiegelssteigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit Risikofaktoren,die bekanntermaßen einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel(wie z. B. bei Anämie oder Neuropathie) sollte der Vitamin-B12-Serumspiegel überwacht werden. Bei

Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel könnte eine regelmäßige Vitamin-B12-

Überwachung erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sietoleriert wird und nicht kontraindiziert ist, und eine geeignete Korrekturbehandlung bei Vitamin-B12-

Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Dapagliflozin und Metformin veränderte bei gesunden

Personen weder die Pharmakokinetik von Dapagliflozin noch die von Metformin wesentlich.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Xigduo durchgeführt. Die folgenden

Aussagen geben die für die einzelnen Wirkstoffe verfügbaren Informationen wieder.

Dieses Arzneimittel kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das

Risiko für eine Dehydratation und eine Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, wie Sulfonylharnstoffe, verursachen Hypoglykämie. Daher kanneine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs erforderlich sein, um das Risiko füreine Hypoglykämie bei Anwendung in Kombination mit Dapagliflozin zu senken (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Die Metabolisierung von Dapagliflozin erfolgt hauptsächlich über Glukuronid-Konjugation, vermitteltüber die UDP-Glukuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

In In-vitro-Studien hemmte Dapagliflozin weder Cytochrom-P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, noch induzierte es CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Daher ist nicht zu erwarten, dass dieses Arzneimittel die metabolische Clearance von gleichzeitigangewendeten Arzneimitteln verändert, die über diese Enzyme metabolisiert werden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein

Einzeldosis-Design angewendet wurde, deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Dapagliflozindurch Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Voglibose, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan oder

Simvastatin nicht verändert wird.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Rifampicin (einem Induktor verschiedener aktiver

Transporter und wirkstoffmetabolisierender Enzyme) wurde eine 22%ige Abnahme der systemischen

Exposition (AUC) gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedoch ohne klinisch bedeutsame Auswirkungenauf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Ein klinisch relevanter Effekt mit anderen Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) istnicht zu erwarten.

Nach gleichzeitiger Anwendung von Dapagliflozin und Mefenaminsäure (einem UGT1A9-Inhibitor)wurde eine 55%ige Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Dapagliflozin beobachtet, jedochohne klinisch bedeutsame Auswirkungen auf die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden.

Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Auswirkungen von Dapagliflozin auf andere Arzneimittel

Dapagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die

Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin häufigerüberwacht werden. Bitte überweisen Sie den Patienten an den Arzt, der Lithium verschrieben hat, um die

Serumkonzentration von Lithium zu überwachen.

In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Probanden, in denen hauptsächlich ein

Einzeldosis-Design angewendet wurde, veränderte Dapagliflozin nicht die Pharmakokinetik von

Pioglitazon, Sitagliptin, Glimepirid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid, Valsartan, Digoxin (einem

P-gp-Substrat) oder Warfarin (S-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat) oder die blutgerinnungshemmenden

Wirkungen von Warfarin gemäß INR-Messung. Die Kombination einer Dapagliflozin-Einzeldosis von20 mg und Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 19%igen Anstieg der AUC von

Simvastatin und zu einem 31%igen Anstieg der AUC von Simvastatinsäure. Die Erhöhung der

Expositionen gegenüber Simvastatin und Simvastatinsäure wird nicht als klinisch relevant erachtet.

Störung des 1,5-Anhydroglucitol(1,5-AG) Assays

Die Überwachung der glykämischen Kontrolle mit einem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da1,5-AG-Messungen bei Patienten, die SGLT-2-Inhibtoren einnehmen, für die Bewertung derglykämischen Kontrolle nicht zuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung derglykämischen Kontrolle zu verwenden.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kationische Substanzen, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin), könnendurch Konkurrenz um gemeinsame renale tubuläre Transportsysteme mit Metformin interagieren. Eine ansieben normalen, gesunden Probanden durchgeführte Studie ergab, dass Cimetidin, 400 mg zweimaltäglich angewendet, die systemische Exposition (AUC) von Metformin um 50 % und die Cmax-Werte um81 % erhöhte. Daher sollten eine enge Überwachung der Blutzuckerkontrolle, eine Dosisanpassunginnerhalb der empfohlenen Dosierung sowie eine Änderung der Diabetesbehandlung in Betracht gezogenwerden, wenn kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden,gleichzeitig angewendet werden.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung durch den Wirkstoff

Metformin in diesem Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4). Der Konsum von Alkohol und alkoholhaltigen

Arzneimitteln sollte vermieden werden.

Die intravaskuläre Anwendung von jodierten Kontrastmitteln kann zu Kontrastmittel-induzierter

Nephropathie führen, aus der sich eine Metformin-Akkumulation und ein erhöhtes Risiko für eine

Laktatazidose ergeben können. Die Behandlung mit Xigduo muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Glukokortikoide (systemisch und lokal angewendet), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eineintrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient sollte darüber informiert, und häufigere

Blutzuckermessungen sollten vorgenommen werden, vor allem zu Beginn der Behandlung mit solchen

Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der

Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie nach dessen Absetzen angepasst werden.

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu

Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit

Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe

Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, wie Sulfonylharnstoffe, verursachen Hypoglykämie. Daher kanneine niedrigere Dosis des Insulins oder des insulinotropen Wirkstoffs erforderlich sein, um das Risiko füreine Hypoglykämie bei Anwendung in Kombination mit Metformin zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und4.8).

Zur Anwendung von Xigduo oder Dapagliflozin bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Studien an

Ratten, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, haben eine Toxizität bezüglich der Nierenausbildungwährend des Zeitraums gezeigt, der dem zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel beim Menschenentspricht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die Anwendung dieses Arzneimittels während des zweitenund dritten Schwangerschaftsdrittels nicht empfohlen. Eine begrenzte Datenmenge deutet nicht darauf hin,dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen mit einem erhöhten Risiko für angeborene

Missbildungen verbunden ist. Tierstudien mit Metformin weisen nicht auf schädliche Wirkungen in Bezugauf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung hin (siehe

Abschnitt 5.3).

Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant sowie während der Schwangerschaft, wird empfohlen,den Diabetes nicht mit diesem Arzneimittel zu behandeln, sondern Insulin anzuwenden, um den

Blutzuckerspiegel so nah wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko für Missbildungen des

Fötus im Zusammenhang mit abnormen Blutzuckerspiegeln zu senken.

Ob dieses Arzneimittel oder Dapagliflozin (und/oder seine Metaboliten) in die Muttermilch übertreten, istnicht bekannt. Vorhandene pharmakodynamische/toxikologische Daten aus tierexperimentellen Studienhaben eine Ausscheidung von Dapagliflozin/Metaboliten in die Milch gezeigt, ebenso wiepharmakologisch vermittelte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen (siehe Abschnitt 5.3).

Metformin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ein Risiko für die Neugeborenen/Säuglingekann nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Wirkung dieses Arzneimittels oder von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nichtuntersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen

Auswirkungen auf die Fertilität. In Bezug auf Metformin haben tierexperimentelle Studien keine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Xigduo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass das

Risiko für eine Hypoglykämie besteht, wenn dieses Arzneimittel in Kombination mit anderenblutzuckersenkenden Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen eine Hypoglykämieverursachen können.

Es wurde gezeigt, dass Xigduo mit gleichzeitig angewendetem Dapagliflozin und Metforminbioäquivalent ist (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit

Xigduo-Tabletten durchgeführt.

Dapagliflozin plus Metformin

In einer Analyse von 5 Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin in der Add-on-Therapie mit

Metformin ähnelten die Ergebnisse zur Sicherheit den Ergebnissen einer vorab spezifizierten, gepoolten

Analyse von 13 Placebo-kontrollierten Dapagliflozin-Studien (siehe unten Dapagliflozin,

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils). In der Dapagliflozin-plus-Metformin-Gruppe wurden keinezusätzlichen Nebenwirkungen identifiziert im Vergleich zu denen, die für die Einzelwirkstoffe berichtetwurden. In der separaten, gepoolten Analyse von Dapagliflozin in der Add-on-Therapie mit Metforminwurden 623 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on zu Metformin und 523 mit Placebo plus

Metformin behandelt.

In den klinischen Typ-2-Diabetes-Studien sind mehr als 15 000 Patienten mit Dapagliflozin behandeltworden.

Die primäre Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte im Rahmen einer vorab spezifizierten,gepoolten Analyse von 13 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien (bis zu 24 Wochen), in denen2360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2295 mit Placebo behandelt wurden.

In der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Dapagliflozin (DECLARE, siehe Abschnitt 5.1), erhielten8574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8569 erhielten Placebo über eine mediane Expositionszeit von48 Monaten. Insgesamt betrug die Expositionszeit mit Dapagliflozin 30 623 Patientenjahre.

Die über die klinischen Studien hinweg am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren

Genitalinfektionen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit

Dapagliflozin plus Metformin, klinischen Studien mit Dapagliflozin, klinischen Studien mit Metforminund nach Markteinführung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die untenaufgeführten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen klassifiziert. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2. Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Dapagliflozin und schnellfreisetzendem

Metformin und Daten nach Markteinführunga

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltenorganklasse

Infektionen Vulvovagini- Pilz- Nekrotisie-und tis, Balanitis infektionen** rende Fasziitisparasitäre und des Perineums

Erkrankun- verwandte (Fournier-gen Infektionen Gangrän)b,jdes Genital-bereichs*,b,c

Harnwegs-infektion*,b,d

Stoff- Hypo- Vitamin- Volumen- Diabetische Laktatazidosewechsel- glykämie B - mangelb,e12 Ketoazidoseb,und (bei Anwen- Abnahme/ Durst** j,k

Ernährungs- dung mit SU -Mangelj,§störungen oder Insulin)b

Erkrankun- Geschmacks-gen des störungen§

Nerven- Schwindelsystems

Erkrankun- Gastro- Ver-gen des intestinale stopfung**

Gastro- Symptomeh,§ Mund-intestinal- trockenheit**trakts

Leber- und Leber-

Gallener- funktions-krankungen störungen§

Hepatitis§

Erkrankun- Hautaus- Urtikaria§gen der Haut schlagl Erythem§und des Pruritus§

Unterhaut-gewebes

Skelett- Rücken-muskulatur-, schmerzen*

Binde-gewebs-und

Knochener-krankungen

Erkrankun- Dysurie Nykturie** Tubulo-gen der Polyurie*,f interstitielle

Nieren und Nephritis

Harnwege

Erkrankun- Vulvovagi-gen der naler

Geschlechts- Pruritus**organe und Pruritusgenitalis**

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr seltenorganklasseder

Brustdrüse

Unter- Erhöhter Erhöhtessuchungen Hämatokritg Kreatinin im

Verminderte Blut zurenale Behand-

Kreatinin- lungs-

Clearance zu beginn**,b

Behand- Erhöhterlungsbeginnb Harnstoff im

Dyslipid- Blut**ämiei Gewichts-reduktion**aDie Tabelle zeigt Nebenwirkungen, die anhand von 24-Wochen-Daten (Kurzzeittherapie) ungeachtet einerglykämischen Rescue-Therapie ermittelt wurden, mit Ausnahme der mit § gekennzeichneten (siehe unten).bSiehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.cVulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schließen z. B. folgende vordefinierte

Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im

Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im

Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis,

Vulvaabszess.dHarnwegsinfektionen schließen die folgenden Standardbegriffe ein, aufgeführt in der Reihenfolge der berichteten

Häufigkeit: Harnwegsinfektionen, Cystitis, Harnwegsinfektionen mit Escherichia, Infektionen des Urogenitaltrakts,

Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektionen und Prostatitis.eVolumenmangel schließt z. B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydratation, Hypovolämie,

Hypotonie.fPolyurie schließt die folgenden Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.gMittlere Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen 2,30 % für Dapagliflozin 10 mgversus -0,33 % für Placebo. Hämatokritwerte > 55 % wurden bei 1,3 % der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten

Personen berichtet gegenüber 0,4 % der Personen, die Placebo erhielten.hGastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten meistzu Therapiebeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück.iDie mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo:

Gesamtcholesterin 2,5 % versus 0,0 %; HDL-Cholesterin 6,0 % versus 2,7 %; LDL-Cholesterin 2,9 % versus -1,0 %;

Triglyzeride -2,7 % versus -0,7 %.jSiehe Abschnitt 4.4.kBerichtet in der kardiovaskulären Outcome-Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten (DECLARE). Die Häufigkeitbasiert auf der jährlichen Rate.lNebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung bei Dapagliflozin identifiziert.

Hautausschlag schließt die folgenden Standardbegriffe ein, aufgeführt in der Reihenfolge der Häufigkeit inklinischen Studien: Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, juckender Hautausschlag, makulärer

Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, pustulöser Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag underythematöser Hautausschlag. In aktiv- und Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N = 5936, alle

Kontrollen, N = 3403) war die Häufigkeit von Hautausschlag bei Dapagliflozin (1,4 %) und allen Kontrollen (1,4 %)ähnlich.

*Berichtet bei ≥ 2 % der Personen und ≥ 1 % häufiger und bei mindestens 3 weiteren der mit Dapagliflozin 10 mgbehandelten Personen im Vergleich zu Placebo.

**Berichtet vom Prüfer als möglicherweise zusammenhängend, wahrscheinlich zusammenhängend oder mit der

Studienmedikation zusammenhängend und berichtet bei ≥ 0,2 % der Personen und ≥ 0,1 % häufiger und beimindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Personen im Vergleich zu Placebo.§Nebenwirkung und Häufigkeitsangaben für Metformin basieren auf Informationen der in der Europäischen Unionfür Metformin verfügbaren Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Dapagliflozin plus Metformin

In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on-Kombination mit Metformin wurde über leichte

Hypoglykämie-Ereignisse in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Metformin behandelten Gruppe (6,9 %)und in der mit Placebo-plus-Metformin-Gruppe (5,5 %) mit vergleichbarer Häufigkeit berichtet. Eswurden keine schweren Hypoglykämie-Ereignisse berichtet. Vergleichbare Beobachtungen wurden beider Kombination von Dapagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten gemacht.

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff wurde bis Woche 24über leichte Hypoglykämie-Ereignisse bei 12,8 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg plus

Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, und bei 3,7 % der Personen, die Placebo plus Metforminund einen Sulfonylharnstoff erhielten. Es wurden keine schweren Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.

Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des

Genitalbereichs bei 5,5 % bzw. 0,6 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placeboerhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der

Behandlung mit Dapagliflozin, und die Personen sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer

Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8,4 % und 1,2 % für Dapagliflozinbzw. Placebo), und bei Personen mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende

Infektion wahrscheinlicher.

In der DECLARE-Studie war die Anzahl an Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissenin Bezug auf Genitalinfektionen gering und ausgewogen: 2 Patienten in je der Dapagliflozin- und

Placebogruppe.

Im Zusammenhang mit Dapagliflozin wurde über Fälle von Phimose/erworbener Phimose zusammen mit

Infektionen des Genitalbereichs berichtet, und in einigen Fällen war eine Beschneidung erforderlich.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle einer Fournier-Gangrän bei Patienten gemeldet, die

SGLT-2-Hemmer einschließlich Dapagliflozin einnahmen (siehe Abschnitt 4.4).

In der DECLARE-Studie mit 17 160 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einer medianen

Expositionszeit von 48 Monaten wurden insgesamt 6 Fälle einer Fournier-Gangrän berichtet, einer in der

Dapagliflozin-Behandlungsgruppe und 5 in der Placebogruppe.

Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten

Hintergrundtherapie ab.

In Studien mit Dapagliflozin in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit

Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen beieiner Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschließlich der

Placebogruppe, ähnlich (< 5 %). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisseauf und waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden,vergleichbar. Bei einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurden höhere Hypoglykämieratenbeobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin über bis zu 104 Wochen wurde über schwere

Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0,5 % bzw. in Woche 104 bei 1,0 % der Personen berichtet,die Dapagliflozin 10 mg plus Insulin erhielten, und bei 0,5 % in der mit Placebo plus Insulin behandelten

Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104bei 40,3 % bzw. 53,1 % der Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg plus Insulin erhielten, und bei34,0 % bzw. 41,6 % der Personen, die Placebo plus Insulin erhielten.

In der DECLARE-Studie wurde kein erhöhtes Risiko einer schweren Hypoglykämie für die Behandlungmit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58(0,7 %) der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei 83 (1,0 %) der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet.

Auf einen Volumenmangel hinweisende Reaktionen (einschließlich Berichte von Dehydratation,

Hypovolämie oder Hypotonie) wurden im Sicherheitspool der 13 Studien bei 1,1 % bzw. 0,7 % der

Personen berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende Nebenwirkungentraten bei < 0,2 % der Personen auf und waren über die Dapagliflozin-10-mg- und Placebo-Gruppenhinweg ausgewogen (siehe Abschnitt 4.4).

In der DECLARE-Studie war die Anzahl an Patienten mit Ereignissen, die auf einen Volumenmangelhinweisen, zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen: 213 (2,5 %) und 207 (2,4 %) in der

Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 81 (0,9 %) bzw. 70(0,8 %) in der Dapagliflozin- bzw. Placebogruppe berichtet. Generell waren die Ereignisse zwischen den

Behandlungsgruppen über die Subgruppen Alter, Diuretika-Anwendung, Blutdruck und

ACE-Hemmer/ARB-Anwendung hinweg ausgeglichen. Bei Patienten mit einereGFR < 60 ml/min/1,73 m2 beim Ausgangswert traten in der Dapagliflozingruppe 19 schwereunerwünschte Ereignisse auf, die auf einen Volumenmangel hinwiesen, und in der Placebogruppe13 Ereignisse.

In der DECLARE-Studie mit einer medianen Expositionszeit von 48 Monaten wurden DKA-Ereignissebei 27 Patienten in der Dapagliflozin-10-mg-Gruppe und bei 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet.

Die Fälle traten über den Studienzeitraum gleichmäßig verteilt auf. Von den 27 Patienten mit

DKA-Ereignis in der Dapagliflozingruppe erhielten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses gleichzeitig eine

Behandlung mit Insulin. Auslösende Faktoren für die DKA waren so, wie für eine Population mit

Typ-2-Diabetes erwartet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Im Sicherheitspool der 13 Studien wurden Harnwegsinfektionen unter Dapagliflozin 10 mg häufiger alsunter Placebo berichtet (4,7 % bzw. 3,5 %; siehe Abschnitt 4.4). Die meisten Infektionen waren leicht bismoderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Personen sprachenauf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, undbei Personen mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektionwahrscheinlicher.

In der DECLARE-Studie wurden schwerwiegende Ereignisse von Harnwegsinfektionen weniger häufigunter Dapagliflozin 10 mg als unter Placebo beobachtet, 79 (0,9 %) bzw. 109 (1,3 %) Ereignisse.

Erhöhtes Kreatinin

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit erhöhtem Kreatinin wurden zusammengefasst (z. B. verminderterenale Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut und verminderteglomeruläre Filtrationsrate). Diese zusammengefassten Nebenwirkungen wurden bei 3,2 % der Personenberichtet, die Dapagliflozin 10 mg erhielten, bzw. bei 1,8 % der Personen, die Placebo erhielten. Bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR-Ausgangswert≥ 60 ml/min/1,73m2) wurden diese zusammengefassten Nebenwirkungen bei 1,3 % der Personenberichtet, die Dapagliflozin 10 mg erhielten, bzw. bei 0,8 % der Personen, die Placebo erhielten. Diese

Nebenwirkungen waren häufiger bei Patienten mit einem eGFR-Ausgangswert ≥ 30 und< 60 ml/min/1,73m2 (18,5 % Dapagliflozin 10 mg versus 9,3 % Placebo).

Eine weitere Bewertung von Patienten, die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den Nieren hatten,ergab, dass die meisten Serum-Kreatininänderungen von ≤ 44 Mikromol/l (≤ 0,5 mg/dl) gegenüber dem

Ausgangswert hatten. Die Kreatininerhöhungen waren während der laufenden Behandlung in der Regelvorübergehend oder reversibel nach Behandlungsabbruch.

In der DECLARE-Studie, einschließlich älterer Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörung(eGFR weniger als 60 ml/min/1,73 m2), nahm die eGFR in beiden Behandlungsgruppen mit der Zeit ab.

Zum Zeitpunkt nach 1 Jahr war die mittlere eGFR etwas geringer und zum Zeitpunkt nach 4 Jahren wardie mittlere eGFR in der Dapagliflozingruppe im Vergleich zur Placebogruppe etwas höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Elimination von Dapagliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht. Die wirksamste Methodezur Entfernung von Metformin und Laktat ist die Hämodialyse.

Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden keine Toxizität nach Einnahme von Einzeldosen von bis zu500 mg (dem 50-Fachen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen). Diese Personen hatten übereine dosisabhängige Zeitspanne (mindestens 5 Tage für die 500-mg-Dosis) nachweisbar Glucose im Urin,ohne dass über Dehydratation, Hypotonie oder unausgeglichenen Elektrolythaushalt berichtet wurde, undohne klinisch bedeutsamen Effekt auf das QTc-Intervall. Die Hypoglykämie-Inzidenz war ähnlich wieunter Placebo. In klinischen Studien, in denen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes2 Wochen lang 1-mal täglich Dosen von bis zu 100 mg (dem 10-Fachen der empfohlenen Maximaldosisfür den Menschen) gegeben wurden, war die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher als unter Placebound nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, einschließlich Dehydratation oder

Hypotonie, war ähnlich wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen

Veränderungen von Laborparametern, einschließlich Serumelektrolyten und Biomarkern für die

Nierenfunktion.

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten eineangemessene supportive Behandlung eingeleitet werden.

Eine starke Überdosierung oder die begleitenden Risiken von Metformin können zu einer Laktatazidoseführen. Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika,

ATC-Code: A10BD15

Xigduo kombiniert zwei antihyperglykämische Arzneimittel mit unterschiedlichen und komplementären

Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes:

Dapagliflozin, einen SGLT-2-Inhibitor, und Metforminhydrochlorid, einen Vertreter der Klasse der

Biguanide.

Dapagliflozin ist ein hoch potenter (Ki: 0,55 nM), selektiver und reversibler Inhibitor von SGLT-2.

Die Inhibition von SGLT-2 durch Dapagliflozin reduziert die Reabsorption von Glucose aus demglomerulären Filtrat im proximalen renalen Tubulus bei einer gleichzeitigen Reduktion der

Natrium-Reabsorption, was zu einer Exkretion von Glucose mit dem Urin und osmotischer Diurese führt.

Daher erhöht Dapagliflozin die Abgabe von Natrium in den distalen Tubulus, was die tubuloglomeruläre

Rückkopplung erhöht und den intraglomerulären Druck senkt. Kombiniert mit osmotischer Diurese führtdies zu einer Abnahme der Volumenüberladung, niedrigerem Blutdruck und einer geringeren Vorlast und

Nachlast, was günstige Effekte auf das kardiale Remodeling, die diastolische Funktion und den Erhalt der

Nierenfunktion haben kann. Die kardialen und renalen Vorteile von Dapagliflozin hängen nicht allein vom

Blutglucose-senkenden Effekt ab. Andere Effekte schließen eine Erhöhung des Hämatokriten und eine

Abnahme des Körpergewichts ein.

Dapagliflozin verbessert sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Plasma-Glucosespiegel, indemes die renale Glucose-Reabsorption senkt und zur Glucose-Ausscheidung mit dem Harn führt. Diese

Glucose-Ausscheidung (glucosurischer Effekt) wird nach der ersten Dosis beobachtet, hält über das24-stündige Dosisintervall an und wird für die Dauer der Behandlung aufrechterhalten. Die

Glucosemenge, die durch diesen Mechanismus über die Niere eliminiert wird, hängt von der

Blut-Glucosekonzentration und der GFR ab. Daher zeigt Dapagliflozin bei Personen mit normalem

Blutglucose-Wert eine geringe Neigung, eine Hypoglykämie zu verursachen. Dapagliflozin beeinträchtigtnicht die normale endogene Glucoseproduktion als Reaktion auf eine Hypoglykämie. Dapagliflozin wirktunabhängig von der Insulinsekretion und Insulinwirkung. In klinischen Studien mit Dapagliflozin wurdeeine Verbesserung in Bezug auf das homeostasis model assessment für die Betazell-Funktion (HOMAbeta-cell) beobachtet.

SGLT-2 wird selektiv in der Niere exprimiert. Dapagliflozin hemmt andere Glucose-Transporter nicht, diefür den Glucose-Transport in periphere Gewebe wichtig sind. Es ist > 1400-mal selektiver für SGLT-2 alsfür SGLT-1, den Haupttransporter im Darm, der für die Glucoseresorption verantwortlich ist.

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Effekten, das sowohl den basalen als auch denpostprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und erzeugt daher keine

Metformin kann über drei Mechanismen wirken:

- durch Verminderung der hepatischen Glucoseproduktion mittels Hemmung der Gluconeogeneseund der Glycogenolyse;

- durch maßvolle Erhöhung der Insulinsensitivität, Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahmeund -verwertung in der Muskulatur;

- durch Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glycogensynthese durch seine Wirkung auf die Glycogensynthase.

Metformin erhöht die Transportkapazität von spezifischen Arten membranständiger Glucosetransporter(GLUT-1 und GLUT-4).

Nach Gabe von Dapagliflozin wurde bei gesunden Probanden und bei Personen mit Typ-2-Diabetesmellitus ein Anstieg der mit dem Urin ausgeschiedenen Glucosemenge beobachtet. Bei Personen mit

Typ-2-Diabetes mellitus, die 10 mg/Tag Dapagliflozin über 12 Wochen erhielten, wurden pro Tag ca. 70 g

Glucose in den Urin ausgeschieden (entsprechend 280 kcal/Tag). Ein Beleg für eine anhaltende

Glucose-Exkretion wurde bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus gesehen, die Dapagliflozin10 mg/Tag bis zu 2 Jahre lang erhielten.

Die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn durch Dapagliflozin führt bei Personen mit Typ-2-Diabetesmellitus auch zu einer osmotischen Diurese und einer Erhöhung der Harnmenge. Die Erhöhung der

Harnmenge wurde bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Dapagliflozin 10 mg behandeltwurden, bis Woche 12 aufrechterhalten und belief sich auf ca. 375 ml/Tag. Die Erhöhung der Harnmengewar mit einem leichten und vorübergehenden Anstieg der Natriumausscheidung mit dem Urin verbunden,der nicht mit Veränderungen der Serum-Natriumkonzentrationen assoziiert war.

Die Harnsäure-Exkretion mit dem Harn war ebenfalls vorübergehend erhöht (für 3-7 Tage) und wurde voneiner anhaltenden Reduktion der Serum-Harnsäurekonzentration begleitet. Nach 24 Wochen bewegtensich die Reduktionen der Serum-Harnsäurekonzentrationen zwischen -48,3 und -18,3 Mikromol/l(-0,87 bis -0,33 mg/dl).

Bei gesunden Probanden wurde die Pharmakodynamik von 5 mg Dapagliflozin zweimal täglich und10 mg Dapagliflozin einmal täglich miteinander verglichen. Die Hemmung der renalen

Glucose-Rückresorption im steady state und die Menge der während eines 24-Stunden-Zeitraums überden Harn ausgeschiedenen Glucose waren bei beiden Dosierungsregimen gleich.

Unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel wirkt Metformin begünstigend auf den

Fettstoffwechsel beim Menschen. Dies wurde bei therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittel- oderlangfristigen klinischen Studien nachgewiesen: Metformin senkt das Gesamtcholesterin, die LDL- und die

Triglyzerid-Spiegel.

In klinischen Studien war die Anwendung von Metformin entweder mit einem stabilen Körpergewichtoder einem geringen Gewichtsverlust verbunden.

Sowohl die Verbesserung der glykämischen Kontrolle als auch die Senkung der kardiovaskulären

Morbidität und Mortalität stellen einen integralen Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes dar.

Die gleichzeitige Anwendung von Dapagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetesuntersucht, die mit Diät und Bewegung allein unzureichend kontrolliert waren, und bei Patienten, die mit

Metformin allein oder in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin), einem Sulfonylharnstoffoder Insulin unzureichend kontrolliert waren. Die Behandlung mit Dapagliflozin plus Metformin bewirktebei allen Dosierungen klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserungen des HbA1c-Wertsund der Nüchtern-Plasmaglucose-Werte (fasting plasma glucose, FPG) im Vergleich zur Kontrolle.

Klinisch relevante glykämische Wirkungen hielten während Langzeit-Verlängerungen bis zu 104 Wochenan. Senkungen des HbA1c-Wertes wurden über die Subgruppen hinweg einschließlich Geschlecht, Alter,ethnischer Zugehörigkeit, Erkrankungsdauer und Body-Mass-Index-Ausgangswert (BMI) beobachtet.

Zudem wurden bei der Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin und Metformin im Vergleich zur

Kontrolle in Woche 24 klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserungen der mittleren

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für das Körpergewicht beobachtet. Die Reduktion des

Körpergewichts hielt in Langzeit-Verlängerungen bis zu 208 Wochen an. Des Weiteren wurde gezeigt,dass eine zweimal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin zusätzlich zu Metformin bei Personen mit

Typ-2-Diabetes wirksam und sicher ist. Darüber hinaus wurden zwei 12-wöchige, Placebo-kontrollierte

Studien mit Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes und Hypertonie durchgeführt.

In der DECLARE-Studie senkte Dapagliflozin in Ergänzung zur Standardtherapie kardiovaskuläre undrenale Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Add-on-Kombinationstherapie

In einer 52-wöchigen, aktiv kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit 52- und 104-wöchigen

Verlängerungsperioden) wurde Dapagliflozin 10 mg bei Personen mit unzureichender glykämischer

Kontrolle (HbA1c > 6,5 % und ≤ 10 %) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem

Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im

Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswertbis Woche 52 und wiesen so eine Nicht-Unterlegenheit nach (Tabelle 3). In Woche 104 betrug dieadjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,32 % für

Dapagliflozin und -0,14 % für Glipizid. In Woche 208 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des

HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,10 % für Dapagliflozin bzw. 0,20 % für Glipizid.

Innerhalb der 52, 104 und 208 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einemsignifikant kleineren Anteil an Personen in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3,5 %, 4,3 % bzw.

5,0 %) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40,8 %, 47 % bzw. 50,0 %). Der

Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 und in Woche 208 in der mit

Dapagliflozin behandelten Gruppe 56,2 % bzw. 39,7 % und in der mit Glipizid behandelten Gruppe50,0 % bzw. 34,6 %.

Tabelle 3. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und

Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)

Dapagliflozin Glipizid

Parameter + Metformin + Metformin

Nb 400 401

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 7,69 7,74

Veränderung zum Ausgangswertc -0,52 -0,52

Differenz zu Glipizid + Metforminc 0,00d(95 % KI) (-0,11; 0,11)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert 88,44 87,60

Veränderung zum Ausgangswertc -3,22 1,44

*

Differenz zu Glipizid + Metforminc -4,65(95 % KI) (-5,14; -4,17)aLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten.bRandomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert.cLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.dnicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin.

*p-Wert < 0,0001.

Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin,einem Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel,einschließlich Metformin) führte zu statistisch signifikanten mittleren Reduktionen des HbA1c-Wertes in

Woche 24 verglichen mit Personen, die Placebo erhielten (p < 0,0001; Tabellen 4, 5 und 6).

Dapagliflozin 5 mg zweimal täglich bewirkte nach 16 Wochen statistisch signifikante Reduktionen des

HbA1c-Wertes im Vergleich zu Personen, die Placebo erhielten (p < 0,0001; Tabelle 4).

Die in Woche 24 beobachteten Reduktionen des HbA1c-Wertes blieben in den

Add-on-Kombinationsstudien erhalten. Im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metforminblieben die Reduktionen des HbA1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderunggegenüber dem Ausgangswert von -0,78 % und 0,02 % für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo). Für

Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für

Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,44 % bzw. 0,15 % in Woche 48. Im Rahmen der Studie mit Insulin(mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschließlich Metformin) betrug dieadjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0,71 %für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06 % für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 10 mg behandeltwurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 76 IU/Tag in Woche 48 und 104 im

Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem

Ausgangswert 10,5 IU/Tag bzw. 18,3 IU/Tag (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag)in Woche 48 bzw. in Woche 104. Der Anteil der Personen, die in der Studie verblieben, betrug in

Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4 % und in der mit Placebobehandelten Gruppe 54,8 %.

In einer separaten Analyse von Patienten, die mit Insulin plus Metformin behandelt wurden, wurden beiden mit Dapagliflozin mit Insulin plus Metformin behandelten Patienten ähnliche Reduktionen des

HbA1c-Wertes wie in der Gesamtstudienpopulation beobachtet. In Woche 24 betrug die Veränderung des

HbA1c-Wertes -0,93 % gegenüber dem Ausgangswert bei den Patienten, die mit Dapagliflozin plus

Insulin mit Metformin behandelt wurden.

Tabelle 4. Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozinals Add-on-Kombination mit Metformin oder Metformin plus Sitagliptin

Add-on-Kombination

Metformin1 Metformin1, b Metformin1 + Sitagliptin

Dapagliflozi Placeb Dapagliflozin Placeb Dapagliflozin Placebon o 5 mg BID o 10 mg QD QD10 mg QD QD BID

Nc 135 137 99 101 113 113

HbA1c (%)

Mittlerer

Ausgangswert 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87

Veränderungzum -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02

Ausgangswertd

Differenz zu -0,54* -0,35* -0,40*

Placebod (-0,74; -0,34) (-0,52; -0,18) (-0,58; -0,23)(95 % KI)

Personen (%),die einen HbA1c< 7 % erreichen:

Adjustiert nach

**

Ausgangswert 40,6 25,9 38,2** 21,4(N=90) (N=87)

Körpergewicht(kg)

Mittlerer

Ausgangswert 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17

Veränderungzum -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47

Ausgangswertd

Differenz zu -1,97* -1,88*** -1,87*

Placebod (-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13)(95 % KI)

Abkürzungen: QD: einmal täglich; BID: zweimal täglich.1Metformin ≥ 1500 mg/Tag.2Sitagliptin 100 mg/Tag.aLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie).bPlacebo-kontrollierte Studie über 16 Wochen.cAlle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis derdoppelblinden Studienmedikation einnahmen.dLeast Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

*p-Wert < 0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel.

**p-Wert < 0,05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel.

***Die prozentuale Veränderung des Körpergewichts wurde als ein wichtiger sekundärer Endpunkt analysiert(p < 0,0001); die absolute Veränderung des Körpergewichts (in kg) wurde mit einem nominalen p-Wert analysiert(p < 0,0001).

Tabelle 5. Ergebnisse einer 24-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in

Add-on-Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff

Add-on-Kombination

Sulfonylharnstoff+ Metformin1

Dapagliflozin Placebo10 mg

Na 108 108

HbA1c (%)b

Mittlerer Ausgangswert 8,08 8,24

Veränderung zum

Ausgangswertc -0,86 -0,17

*

Differenz zu Placeboc -0,69(95 % KI) (-0,89; -0,49)

Personen (%), die einen

HbA1c < 7 % erreichen:

Adjustiert nach

Ausgangswert 31,8* 11,1

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert 88,57 90,07

Veränderung zum

Ausgangswertc -2,65 -0,58

Differenz zu Placeboc -2,07*(95 % KI) (-2,79; -1,35)1Metformin (in schnellfreisetzenden oder retardierten Darreichungsformen) ≥ 1500 mg/Tag plus diemaximal verträgliche Dosis eines Sulfonylharnstoffs, die mindestens der halbmaximalen Dosis entsprechenmuss, über mindestens 8 Wochen vor Einschluss.aRandomisierte und behandelte Patienten mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach

Ausgangswert.

bHbA1c mittels LRM (Longitudinale Analyse wiederholter Messungen - longitudinal repeated measuresanalysis) analysiert.cLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

*p-Wert < 0,0001 versus Placebo + orale(s) blutzuckersenkende(s) Arzneimittel.

Tabelle 6. Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit

Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschließlich Metformin) in

Woche 24 (LOCFa)

Dapagliflozin 10 mg Placebo+ Insulin + Insulin± orale blutzuckersenkende ± orale blutzuckersenkende

Parameter Arzneimittel2 Arzneimittel2

Nb 194 193

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,58 8,46

Veränderung zum -0,90 -0,30

Ausgangswertc

Differenz zu Placeboc -0,60*(95 % KI) (-0,74; -0,45)

Körpergewicht (kg)

Mittlerer Ausgangswert 94,63 94,21

Veränderung zum -1,67 0,02

Ausgangswertc

Differenz zu Placeboc -1,68*(95 % KI) (-2,19; -1,18)

Mittlere tägliche

Insulin-Dosis (IU)1

Mittlerer Ausgangswert 77,96 73,96

Veränderung zum -1,16 5,08

Ausgangswertc

Differenz zu Placeboc -6,23*(95 % KI) (-8,84; -3,63)

Personen mit einermittleren täglichen

Insulin-Dosisreduktionvon mind. 10 % (%) 19,7** 11,0aLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration,falls erforderlich).bAlle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis derdoppelblinden Studienmedikation einnahmen.cLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralenblutzuckersenkenden Arzneimittels.

*p-Wert < 0,0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel.

**p-Wert < 0,05 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel.1Auftitration des Insulin-Regimes (einschließlich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins)war nur erlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.2Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50 % erhielten1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppeerhielten 80 % Metformin allein, 12 % erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff unddie Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.

Insgesamt nahmen 1236 nicht vorbehandelte Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes(HbA1c ≥ 7.5 % und ≤ 12 %) an zwei aktiv kontrollierten Studien mit einer Dauer von 24 Wochen teil,um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin (5 mg oder 10 mg) in Kombinationmit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zur Behandlung mit den Einzelsubstanzenzu untersuchen.

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg in Kombination mit Metformin (bis zu 2000 mg pro Tag) führtezu signifikanten Verbesserungen des HbA1c-Wertes im Vergleich zur Behandlung mit den

Einzelsubstanzen (Tabelle 7) und führte zu größeren Reduktionen der FPG (im Vergleich zu den

Einzelsubstanzen) sowie des Körpergewichtes (im Vergleich zu Metformin).

Tabelle 7. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in

Kombinationsbehandlung mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten in Woche 24 (LOCFa)

Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 10 mg Metformin+

Parameter Metformin

Nb 211b 219b 208b

HbA1c (%)

Ausgangswert (Mittel) 9,10 9,03 9,03

Veränderung zum Ausgangswertc -1,98 -1,45 -1,44

Differenz zu Dapagliflozinc -0,53*(95 % KI) (-0,74; -0,32)

Differenz zu Metforminc -0,54* -0,01(95 % KI) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20)aLOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit rescue-Behandlung vor der rescue-

Behandlung).bAlle randomisierten Patienten, die zumindest eine Dosis der doppelt verblindeten Studienmedikation während derkurzzeitigen Doppelblindperiode einnahmen.cLeast-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

*p-Wert <0,0001.

Kombinationsbehandlung mit Depot-Exenatid

Die Kombination von Dapagliflozin und Depot-Exenatid (einem GLP-1-Rezeptoragonisten) wurde ineiner 28-wöchigen, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin allein und

Depot-Exenatid allein bei Personen verglichen, deren glykämische Kontrolle mit Metformin alleinunzureichend war (HbA1c ≥ 8 % und ≤ 12 %). Alle Behandlungsgruppen zeigten eine Reduktion des

HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Bezüglich der HbA1c-Senkung gegenüber dem Ausgangswertzeigte sich die Dapagliflozin-10-mg-und-Depot-Exenatid-Gruppe überlegen gegenüber Dapagliflozinallein und Depot-Exenatid allein (Tabelle 8).

Tabelle 8. Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Dapagliflozin und Depot-Exenatid im Vergleichzu Dapagliflozin allein und Depot-Exenatid allein, in Kombination mit Metformin(Intent-to-treat-Patienten)

Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 10 mg Depot-Exenatid

QD QD 2 mg QW+ + +

Depot-Exenatid 2 mg Placebo QW Placebo QD

Parameter QW

N 228 230 227

HbA1c (%)mittlerer Ausgangswert 9,29 9,25 9,26

Veränderung zuma -1,98 -1,39 -1,60

Ausgangswertmittlere Differenz der

Änderung zum Ausgangswert

- 0,59* -0,38**zwischen Kombination und

Einzelwirkstoff (95 % KI) (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13)

Personen (%), die einen44,7 19,1 26,9

HbA1c < 7 % erreichen

Körpergewicht (kg)mittlerer Ausgangswert 92,13 90,87 89,12

Veränderung zum

- 3,55 -2,22 -1,56

Ausgangswertamittlere Differenz der

Änderung zum Ausgangswertzwischen Kombination und -1,33* -2,00*

Einzelwirkstoff (95 % KI) (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20)

QD=einmal täglich, QW=einmal wöchentlich, N=Anzahl an Patienten, KI=Konfidenzintervall.aAdjustierte Least Squares-Mittelwerte (LS Mean) und Behandlungsgruppendifferenz(en) der Änderung der

Ausgangswerte in Woche 28 werden dargestellt anhand eines gemischten Modells mit wiederholten

Messungen (MMRM) einschließlich Behandlung, Region, HbA1c-Ausgangswert Stratum (< 9,0 % oder≥ 9,0 %), Woche sowie Behandlung durch wöchentliche Einwirkung als feststehende Faktoren und dem

Ausgangswert als Kovariate.

*p < 0,001, **p < 0,01.

p-Werte sind alle adjustierte p-Werte für Multiplizität.

Analysen schließen Messungen nach rescue-Therapie und nach vorzeitigem Absetzen der Studienmedikationaus.

Nüchtern-Plasma-Glucose (Fasting plasma glucose, FPG)

Die Behandlung mit Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit entweder Metformin allein(Dapagliflozin 10 mg QD oder Dapagliflozin 5 mg BID) oder Metformin plus Sitagliptin, einem

Sulfonylharnstoff oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen der FPG(-1,90 bis -1,20 mmol/l [-34,2 bis -21,7 mg/dl]) verglichen mit Placebo (-0,58 bis 0,18 mmol/l[-10,4 bis 3,3 mg/dl]) in Woche 16 (5 mg BID) oder in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der

Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 104 an.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab in Woche 28signifikant größere Reduktionen der FPG: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) im Vergleich zu -2,73 mmol/l(-49,2 mg/dl) für Dapagliflozin allein (p < 0,001) und -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) für Exenatid allein(p < 0,001).

In einer eigenen Studie mit Diabetes-Patienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 zeigte die

Behandlung mit Dapagliflozin eine Reduktion der FPG in Woche 24: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) im

Vergleich zu -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) für Placebo (p=0,001).

Postprandiale Glucose

Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin plus Metformin führte bis

Woche 24 zu Reduktionen der postprandialen Glucose nach 2 Stunden, die bis zu Woche 48 anhielten.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab in Woche 28signifikant größere Reduktionen der postprandialen Glucose nach 2 Stunden im Vergleich zum jeweiligen

Einzelwirkstoff.

Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin, einem

Sulfonylharnstoff oder Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel,einschließlich Metformin) führte nach 24 Wochen zu einer statistisch signifikanten Abnahme an

Körpergewicht (p < 0,0001, Tabellen 4, 5 und 6). Dieser Effekt wurde in Studien über einen längeren

Zeitraum aufrechterhalten. In Woche 48 betrug die Differenz für Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit

Metformin plus Sitagliptin im Vergleich zu Placebo -2,07 kg. In Woche 102 betrug die Differenz für

Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu Placebo -2,14 kg bzw. als

Add-on-Therapie mit Insulin im Vergleich zu Placebo -2,88 kg.

Dapagliflozin als Add-on-Therapie mit Metformin führte im Vergleich zu Glipizid nach 52 Wochen ineiner aktiv kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie zu einer statistisch signifikanten Abnahme an

Körpergewicht von -4,65 kg (p < 0,0001, Tabelle 3), die über den Zeitraum von 104 und 208 Wochen(-5,06 kg bzw. -4,38 kg) aufrechterhalten wurde.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab signifikant größere

Gewichtsreduktionen im Vergleich zum jeweiligen Einzelwirkstoff (Tabelle 8).

Eine 24-wöchige Studie zur Ermittlung der Körperzusammensetzung mittels

Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) mit 182 Diabetes-Patienten ergab für Dapagliflozin 10 mg plus

Metformin verglichen mit Placebo plus Metformin eher eine Abnahme des Körpergewichts und der

Körperfettmasse, wie mittels DXA gemessen, als einen Verlust an fettarmem Gewebe oder Flüssigkeit. Ineiner bildgebenden Magnetresonanz-Substudie ergab die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg plus

Metformin eine numerische Abnahme an viszeralem, adipösem Gewebe im Vergleich zu einer

Behandlung mit Placebo plus Metformin.

In einer vorab spezifizierten, gepoolten Analyse von 13 Placebo-kontrollierten Studien führte die

Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucksgegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHgversus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der

Placebo-Gruppe. Ähnliche Senkungen wurden bis zu Woche 104 beobachtet.

Die Kombinationsbehandlung mit Dapagliflozin 10 mg und Depot-Exenatid ergab in Woche 28 einesignifikant größere Reduktion des systolischen Blutdrucks (-4,3 mmHg) im Vergleich zu Dapagliflozinallein (-1,8 mmHg, p < 0,05) und Depot-Exenatid allein (-1,2 mmHg, p < 0,01).

In zwei 12-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien wurden insgesamt 1062 Patienten mit unzureichendkontrolliertem Typ-2-Diabetes und Hypertonie (trotz vorbestehender, stabiler Behandlung mit einem

ACE-Hemmer oder einem Angiotensinrezeptor-Blocker (ARB) in der einen Studie und einem

ACE-Hemmer oder ARB plus eine zusätzliche antihypertensive Behandlung in der anderen Studie) mit

Dapagliflozin 10 mg oder Placebo behandelt. In beiden Studien verbesserte Dapagliflozin 10 mg plus dieübliche antidiabetische Behandlung in Woche 12 den HbA1c-Wert und senkte den Placebo-korrigiertensystolischen Blutdruck durchschnittlich um 3,1 bzw. 4,3 mmHg.

In einer eigenen Studie mit Diabetes-Patienten mit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 zeigte die

Behandlung mit Dapagliflozin eine Reduktion des im Sitzen gemessenen systolischen Blutdrucks in

Woche 24: -4,8 mmHg im Vergleich zu -1,7 mmHg für Placebo (p < 0,05).

Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9 %

In einer vorab spezifizierten Analyse von Personen mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥ 9,0 % führte die

Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in

Woche 24 in der Add-on-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert: -1,32 % und -0,53 % für Dapagliflozin bzw. Placebo).

Glykämische Kontrolle bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung CKD 3A (eGFR ≥ 45 bis< 60 ml/min/1,73 m2)

Die Wirksamkeit von Dapagliflozin wurde in einer eigenen Studie mit Diabetes-Patienten mit einereGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 bewertet, deren glykämische Kontrolle unter der üblichen

Behandlung unzureichend war. Im Vergleich zu Placebo führte die Behandlung mit Dapagliflozin zu

Reduktionen des HbA1c-Wertes und des Körpergewichts (Tabelle 9).

Tabelle 9. Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin mit Diabetes-Patientenmit einer eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2 in Woche 24

Dapagliflozina Placeboa10 mg

Nb 159 161

HbA1c (%)mittlerer Ausgangswert 8,35 8,03

Veränderung zum Ausgangswertb -0,37 -0,03

Differenz gegenüber Placebob -0,34*(95 % KI) (-0,53; -0,15)

Körpergewicht (kg)mittlerer Ausgangswert 92,51 88,30

Prozentuale Veränderung zum

Ausgangswertc -3,42 -2,02

Differenz der prozentualen Veränderunggegenüber Placeboc -1,43*(95 % KI) (-2,15; -0,69)a Metformin oder Metforminhydrochlorid waren Teil der üblichen Behandlung bei 69,4 % bzw. 64,0 % der

Patienten in den Dapagliflozin- bzw. Placebogruppen.b Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.c Abgeleitet vom Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert.

* p < 0,001.

Kardiovaskuläre und renale Endpunkte

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events (DECLARE) war eine internationale, multizentrische,randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie, die durchgeführt wurde, um die

Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Endpunkte im Vergleich zu Placebo bei Anwendungzusätzlich zur bestehenden Hintergrundtherapie zu bestimmen. Alle Patienten hatten Typ-2-Diabetesmellitus und entweder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren (Alter ≥ 55 Jahre bei

Männern oder ≥ 60 Jahre bei Frauen und einen oder mehrere Faktoren von Dyslipidämie, Bluthochdruckoder gegenwärtiger Tabakkonsum) oder eine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung.

Von den 17 160 randomisierten Patienten hatten 6974 (40,6 %) eine bestehende kardiovaskuläre

Erkrankung und 10 186 (59,4 %) hatten keine bestehende kardiovaskuläre Erkrankung. 8582 Patientenwurden auf Dapagliflozin 10 mg und 8578 auf Placebo randomisiert und über einen Median von4,2 Jahren beobachtet.

Das mittlere Alter der Studienpopulation war 63,9 Jahre, 37,4 % waren weiblich. Insgesamt hatten 22,4 %seit ≤ 5 Jahren Diabetes, die mittlere Dauer des Diabetes betrug 11,9 Jahre. Der mittlere HbA1c-Wertbetrug 8,3 % und der mittlere BMI 32,1 kg/m2.

Zu Studienbeginn hatten 10,0 % der Patienten Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Die mittlere eGFRbetrug 85,2 ml/min/1,73 m2, 7,4 % der Patienten hatten eine eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und 30,3 % der

Patienten hatten Mikro- oder Makroalbuminurie (Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR] ≥ 30 bis≤ 300 mg/g bzw. > 300 mg/g).

Die meisten Patienten (98 %) wendeten zu Studienbeginn ein oder mehrere Arzneimittel zur Behandlungdes Diabetes an, einschließlich Metformin (82 %), Insulin (41 %) und Sulfonylharnstoff (43 %).

Die primären Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Ereignis aus dem kombinierten Endpunkt auskardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (MACE) und die Zeit bis zumersten Ereignis aus der Kombination aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oderkardiovaskulärem Tod. Die sekundären Endpunkte waren ein renaler kombinierter Endpunkt und

Gesamtmortalität.

Dapagliflozin 10 mg zeigte Nicht-Unterlegenheit gegenüber Placebo für den kombinierten Endpunkt auskardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder ischämischem Schlaganfall (einseitiger p-Wert < 0,001).

Dapagliflozin 10 mg zeigte Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Prävention des kombinierten

Endpunkts aus Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod (Abbildung 1).

Der Unterschied in Bezug auf den Behandlungseffekt wurde durch Hospitalisierung aufgrund von

Herzinsuffizienz verursacht, wobei es in Bezug auf kardiovaskulären Tod keinen Unterschied gab(Abbildung 2).

Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde bei Patienten mit und ohnebestehende kardiovaskuläre Erkrankung sowie mit und ohne Herzinsuffizienz zu Studienbeginnbeobachtet und war über die Hauptsubgruppen einschließlich Alter, Geschlecht, Nierenfunktion (eGFR)und Region hinweg konsistent.

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten von Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienzoder kardiovaskulärem Tod

Patienten mit Risiko entspricht der Anzahl an Patienten mit Risiko zu Beginn des Zeitraums.

HR=Hazard Ratio, KI=Konfidenzintervall.

Die Ergebnisse für die primären und sekundären Endpunkte sind in Abbildung 2 dargestellt. Die

Überlegenheit von Dapagliflozin gegenüber Placebo wurde für MACE nicht gezeigt (p=0,172). Der renalekombinierte Endpunkt sowie die Gesamtmortalität wurden daher im Rahmen der konfirmatorischen

Testprozedur nicht getestet.

Abbildung 2: Behandlungseffekte für die primären kombinierten Endpunkte und ihre

Komponenten sowie für die sekundären Endpunkte und Komponenten

Der renale kombinierte Endpunkt ist definiert als: anhaltende, bestätigte ≥ 40 %ige Abnahme der eGFR zu einereGFR < 60 ml/min/1,73 m2 und/oder terminale Niereninsuffizienz (Dialyse ≥ 90 Tage oder Nierentransplantation, anhaltendebestätigte eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) und/oder renaler oder kardiovaskulärer Tod.

Die p-Werte sind zweiseitig. Die p-Werte für die sekundären Endpunkte und für die einzelnen Komponenten sind nominal. Die

Zeit bis zum ersten Ereignis wurde mit einem Cox proportionalen Hazard Modell analysiert. Die Anzahl der ersten Ereignisse fürdie einzelnen Komponenten entspricht der tatsächlichen Anzahl an ersten Ereignissen für jede einzelne Komponente undsummiert nicht die Anzahl an Ereignissen des kombinierten Endpunkts auf.

KI=Konfidenzintervall.

Dapagliflozin reduzierte das Auftreten von Ereignissen im kombinierten Endpunkt aus bestätigter,anhaltender Abnahme der eGFR, terminaler Niereninsuffizienz und renalem oder kardiovaskulärem Tod.

Der Unterschied zwischen den Gruppen wurde durch weniger Ereignisse der renalen Komponentenverursacht: anhaltende Abnahme der eGFR, Abnahme von terminaler Niereninsuffizienz und renalem Tod(Abbildung 2).

Die Hazard Ratio für die Zeit bis zur Nephropathie (anhaltende eGFR-Abnahme, terminale

Niereninsuffizienz und renaler Tod) betrug 0,53 (95 % KI 0,43; 0,66) für Dapagliflozin gegenüber

Placebo.

Darüber hinaus senkte Dapagliflozin das erstmalige Auftreten von anhaltender Albuminurie (Hazard Ratio0,79 [95 % KI 0,72; 0,87]) und führte zu einer größeren Regression von Makroalbuminurie (Hazard Ratio1,82 [95 % KI 1,51; 2,20]) im Vergleich zu Placebo.

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven

Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Die Auswertung der Ergebnisse fürübergewichtige Patienten, die nach Versagen einer diätetischen Maßnahme allein mit Metforminbehandelt wurden, ergab:

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer jeglichen Diabetes-bedingten Komplikationin der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre) gegenüber einer Diät allein(43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, und gegenüber den kombinierten Gruppen mit

Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0034;

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer jeglichen Diabetes-bedingten Mortalität:

Metformin 7,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/1000 Patientenjahre,p=0,017;

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin13,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre gegenüber einer Diät allein20,6 Ereignisse/1000 Patientenjahre, (p=0,011), und gegenüber den kombinierten Gruppen mit

Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie 18,9 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,021);

- eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metformin11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xigduo eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des

Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Xigduo-Kombinationstabletten werden als bioäquivalent zur gleichzeitigen Anwendung derentsprechenden Dosen von Dapagliflozin und Metforminhydrochlorid als einzelne Tabletten erachtet.

Die Pharmakokinetik von 5 mg Dapagliflozin zweimal täglich und 10 mg Dapagliflozin einmal täglichwurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Anwendung von 5 mg Dapagliflozin zweimal täglichergab über einen Zeitraum von 24 Stunden ähnliche Gesamtexpositionen (AUCss) wie10 mg Dapagliflozin einmal täglich. Erwartungsgemäß führte Dapagliflozin 5 mg zweimal täglich im

Vergleich zu 10 mg Dapagliflozin einmal täglich zu niedrigeren maximalen Plasmakonzentrationen von

Dapagliflozin (Cmax) und höheren Dapagliflozin Trough-Plasmakonzentrationen (Cmin).

Die Anwendung dieses Arzneimittels nach einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Anwendung imnüchternen Zustand führte bei gesunden Probanden zum gleichen Expositionsausmaß sowohl gegenüber

Dapagliflozin als auch Metformin. Die Mahlzeit führte dazu, dass die maximale Plasmakonzentration 1bis 2 Stunden später erreicht wurde und sich die maximale Plasmakonzentration bei Dapagliflozin um29 % und bei Metformin um 17 % verringerte. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsamerachtet.

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Die folgenden Angaben geben die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe dieses

Arzneimittels wieder.

Nach oraler Gabe wurde Dapagliflozin schnell und gut resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen(Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen

Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen diegeometrischen Mittel der Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw.

628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10-mg-Dosis beträgt78 %.

Dapagliflozin ist zu etwa 91 % proteingebunden. Die Proteinbindung war bei verschiedenen

Krankheitszuständen (z. B. Nieren- oder Leberfunktionsstörungen) nicht verändert. Das mittlere

Verteilungsvolumen von Dapagliflozin im steady state betrug 118 l.

Dapagliflozin wird extensiv metabolisiert, wobei hauptsächlich der inaktive Metabolit

Dapagliflozin-3-O-glucuronid entsteht. Dapagliflozin-3-O-glucuronid oder andere Metaboliten tragennicht zur blutzuckersenkenden Wirkung bei. Die Bildung von Dapagliflozin-3-O-glucuronid wird über

UGT1A9, ein Enzym, das in der Leber und der Niere vorkommt, vermittelt. Die CYP-vermittelte

Metabolisierung war ein untergeordneter Abbauweg beim Menschen.

Die mittlere terminale Plasma-Halbwertszeit (t1/2) betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen

Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Die mittlere systemische Gesamtclearancevon intravenös angewendetem Dapagliflozin betrug 207 ml/min. Dapagliflozin und dazugehörige

Metaboliten werden hauptsächlich über den Harn eliminiert, wobei weniger als 2 % als unverändertes

Dapagliflozin ausgeschieden werden. Nach Gabe einer 50-mg-Dosis von [14C]-Dapagliflozin wurden96 % wiedergefunden, 75 % im Urin und 21 % in den Fäzes. In den Fäzes wurden etwa 15 % der Dosisals unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im

Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht bei wiederholter täglicher

Dosierung über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen.

Im steady state (einmal täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die

Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32 %, 60 % bzw.

87 % höher waren als die von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und normaler Nierenfunktion. Imsteady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Maße von der

Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 und 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörungausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.

Bei Personen mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) waren diemittleren Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin um bis zu 12 % bzw. 36 % höher verglichen mit denender entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch bedeutsamerachtet. Bei Personen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) waren die mittleren

Cmax- und AUC-Werte von Dapagliflozin um 40 % bzw. 67 % höher als die der entsprechenden gesunden

Kontrollpersonen.

Bei Personen bis zu einem Alter von 70 Jahren gibt es keinen klinisch bedeutsamen Anstieg der

Exposition, der allein auf dem Alter beruht. Jedoch kann eine erhöhte Exposition aufgrund deraltersbedingten Abnahme der Nierenfunktion erwartet werden. Es gibt keine ausreichenden Daten, um

Schlussfolgerungen in Bezug auf die Exposition bei Patienten > 70 Jahre zu ziehen.

Die mittlere Dapagliflozin-AUCss ist bei Frauen geschätzt etwa 22 % höher als bei Männern.

Es gab zwischen weißen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine klinisch relevanten

Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.

Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben

Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mithohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Expositionwurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Glucosurie) bei Kindern mit Typ-2-Diabetes mellitus im

Alter von 10 bis 17 Jahren waren ähnlich wie bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus.

Nach einer oralen Dosis von Metformin wird tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeiteiner 500-mg- oder 850-mg-Tablette Metformin beträgt bei gesunden Probanden ungefähr 50-60 %. Nacheiner oralen Dosis betrug der nicht resorbierte, in den Fäzes wiedergefundene Anteil 20-30 %.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin sättigbar und unvollständig. Es wird angenommen,dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nicht linear ist. Bei den üblichen Metformin-Dosenund Dosierungsregimes werden die steady state-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 Stundenerreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studienüberstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierungnicht 5 μg/ml.

Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über. Der

Maximalwert im Blut ist niedriger als im Plasma und stellt sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Die roten

Blutkörperchen stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Der mittlere Vd-Wertlag zwischen 63-276 l.

Metformin wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine

Metaboliten identifiziert.

Die renale Clearance von Metformin ist > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durchglomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt dieapparente terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Stunden.

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (auf Grundlage der ermittelten Kreatinin-Clearance) ist die

Halbwertszeit von Metformin im Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance ist proportional zur

Verringerung der Kreatinin-Clearance herabgesetzt. Dies führt zu erhöhten Metforminkonzentrationen im

Plasma.

Gleichzeitige Anwendung von Dapagliflozin und Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die folgenden Angaben spiegeln die präklinischen Sicherheitsdaten der einzelnen Wirkstoffe in Xigduowider.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte

Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder bei Mäusen noch bei Ratten Tumore.

Die direkte Gabe von Dapagliflozin an nicht mehr gesäugte Jungratten und die indirekte Exposition am

Ende der Trächtigkeit (Zeitspannen entsprechend dem zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester in

Bezug auf die menschliche renale Reifung) und während der Stillzeit sind jeweils mit einer erhöhten

Inzidenz und/oder Schwere von Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli bei den

Nachkommen verbunden.

In einer Toxizitätsstudie mit Jungtieren, bei der junge Ratten postnatal von Tag 21 bis Tag 90 direkt eine

Dapagliflozin-Dosis erhielten, wurde über Dilatationen des Nierenbeckens und der Nierentubuli über alle

Dosisbereiche hinweg berichtet; die Welpen-Expositionen bei der niedrigsten getesteten Dosisentsprachen dem ≥ 15-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen. Diese Befunde warenmit dosisabhängigen Erhöhungen des Nierengewichts und einer makroskopischen Nierenvergrößerungverbunden, die über alle Dosen hinweg beobachtet wurden. Die bei Jungtieren beobachteten Dilatationendes Nierenbeckens und der Nierentubuli waren innerhalb der etwa 1-monatigen Genesungsperiode nichtvollständig reversibel.

In einer separaten Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung erhielten trächtige Ratten ab Tag 6 der

Tragzeit bis Tag 21 nach der Geburt Dosierungen, und die Welpen wurden der Substanz indirekt in uteround während der Stillzeit ausgesetzt. (Es wurde eine Satellitenstudie durchgeführt, um die Dapagliflozin-

Expositionen in der Milch und in den Welpen zu bewerten.) Eine erhöhte Inzidenz oder Schwere von

Dilatationen des Nierenbeckens wurde bei den erwachsenen Nachkommen der behandelten Muttertierebeobachtet, allerdings nur bei der höchsten getesteten Dosis (die damit verbundenen

Dapagliflozin-Expositionen bei Muttertier und Welpen betrugen das 1415-Fache bzw. 137-Fache der

Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Eine zusätzliche

Entwicklungstoxizität beschränkte sich auf eine dosisabhängige Gewichtsabnahme der Welpen und wurdenur bei Dosen von ≥ 15 mg/kg/Tag beobachtet (in Verbindung mit Welpen-Expositionen entsprechenddem  29-Fachen der Humanwerte bei der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen). Einematernale Toxizität war nur bei der getesteten Höchstdosis evident; sie war auf vorübergehende

Reduktionen des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme beschränkt. Der no observed adverse effectlevel (NOAEL) für Entwicklungstoxizität, die niedrigste getestete Dosis, ist mit einem Vielfachen dermaternalen systemischen Exposition verbunden, die etwa dem 19-Fachen der Humanwerte bei der für den

Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht.

In zusätzlichen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen wurde Dapagliflozin in

Intervallen gegeben, die mit den Hauptperioden der Organogenese bei den jeweiligen Spezieszusammenfielen. Über alle getesteten Dosierungen hinweg wurden am Kaninchen weder maternale noch

Entwicklungstoxizitäten beobachtet; die getestete Höchstdosis ist mit einem Vielfachen der systemischen

Exposition verbunden, die etwa dem 1191-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosisentspricht. Bei Ratten war Dapagliflozin weder embryoletal noch teratogen bei Expositionen bis zum1441-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassendie präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Hyprolose (E463)

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Xigduo 5 mg/850 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Xigduo 5 mg/1000 mg Filmtabletten

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Macrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackung.

Packungsgrößen14, 28, 56 und 60 Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen.

60x1 Filmtabletten in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Bündelpackung mit 196 (2 Packungen mit 98) Filmtabletten in nicht perforierten Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

Xigduo 5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/13/900/001 Xigduo 5 mg/850 mg 14 Tabletten

EU/1/13/900/002 Xigduo 5 mg/850 mg 28 Tabletten

EU/1/13/900/003 Xigduo 5 mg/850 mg 56 Tabletten

EU/1/13/900/004 Xigduo 5 mg/850 mg 60 Tabletten

EU/1/13/900/005 Xigduo 5 mg/850 mg 60 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/13/900/006 Xigduo 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) Tabletten (Bündelpackung)

Xigduo 5 mg/1000 mg Filmtabletten

EU/1/13/900/007 Xigduo 5 mg/1000 mg 14 Tabletten

EU/1/13/900/008 Xigduo 5 mg/1000 mg 28 Tabletten

EU/1/13/900/009 Xigduo 5 mg/1000 mg 56 Tabletten

EU/1/13/900/010 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 Tabletten

EU/1/13/900/011 Xigduo 5 mg/1000 mg 60 x 1 Tablette (Einzeldosis)

EU/1/13/900/012 Xigduo 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) Tabletten (Bündelpackung)

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. September 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.