XEPLION 50mg retard-injektionssuspension merkblatt medikamente

Xeplion 25 mg Depot-Injektionssuspension

Xeplion 50 mg Depot-Injektionssuspension

Xeplion 75 mg Depot-Injektionssuspension

Xeplion 100 mg Depot-Injektionssuspension

Xeplion 150 mg Depot-Injektionssuspension

25 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 39 mg Paliperidonpalmitat in 0,25 ml entsprechend 25 mg Paliperidon.

50 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 78 mg Paliperidonpalmitat in 0,5 ml entsprechend 50 mg Paliperidon.

75 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 117 mg Paliperidonpalmitat in 0,75 ml entsprechend 75 mg Paliperidon.

100 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 156 mg Paliperidonpalmitat in 1 ml entsprechend 100 mg Paliperidon.

150 mg Depot-Injektionssuspension

Jede Fertigspritze enthält 234 mg Paliperidonpalmitat in 1,5 ml entsprechend 150 mg Paliperidon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Depot-Injektionssuspension

Die Suspension ist weiß bis gebrochen weiß. Die Suspension hat einen neutralen pH-Wert (ca. 7,0).

Xeplion wird zur Erhaltungstherapie der Schizophrenie bei erwachsenen Patienten angewendet, dieauf Paliperidon oder Risperidon eingestellt wurden.

Bei bestimmten erwachsenen Patienten mit Schizophrenie und früherem Ansprechen auf orales

Paliperidon oder Risperidon kann Xeplion ohne vorherige Einstellung auf eine orale Behandlungangewendet werden, wenn die psychotischen Symptome leicht bis mittelschwer sind und eine

Behandlung mit einem Depot-Antipsychotikum erforderlich ist.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Xeplion mit einer Dosis von 150 mg an Behandlungs-tag 1 und 100 mg eine Woche später (Tag 8) zu beginnen. Beide Dosen sollten in den Deltamuskelverabreicht werden, um schnell therapeutische Konzentrationen zu erreichen (siehe Abschnitt 5.2). Diedritte Dosis soll einen Monat nach der zweiten Initialdosis verabreicht werden. Die empfohlenemonatliche Erhaltungsdosis beträgt 75 mg. Einige Patienten können je nach individueller

Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb desempfohlenen Bereichs von 25 bis 150 mg profitieren. Für Patienten, die übergewichtig oder adipössind, können Dosen im oberen Bereich erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2). Nach der zweiten

Initialdosis können die monatlichen Erhaltungsdosen entweder in den Deltamuskel oder den

Glutealmuskel verabreicht werden.

Die Anpassung der Erhaltungsdosis kann monatlich erfolgen. Bei Dosisanpassung muss die verzögerte

Wirkstofffreisetzung von Xeplion berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2), da die vollständige

Auswirkung der Erhaltungsdosen erst nach einigen Monaten erkennbar sein kann.

Umstellung von oralem retardiertem Paliperidon oder oralem Risperidon auf Xeplion

Die Behandlung mit Xeplion sollte, wie in Abschnitt 4.2 oben beschrieben, begonnen werden.

Während der Erhaltungstherapie mit monatlichen Xeplion-Dosen können Patienten, die bisher aufverschiedene Dosen der Paliperidon-Retardtabletten stabil eingestellt waren, eine vergleichbare

Paliperidon-Exposition im Steady-State durch Injektion erreichen. Die Xeplion-Erhaltungsdosen, diezur Erreichung vergleichbarer Steady-State-Expositionen notwendig sind, sind in folgender Tabelledargestellt:

Dosen von Paliperidon-Retardtabletten und Xeplion, die zur Erreichung einer vergleichbaren

Paliperidon-Exposition während der Erhaltungstherapie erforderlich sind

Bisherige Dosis der Paliperidon-Retardtablette Xeplion-Injektion3 mg täglich 25-50 mg einmal pro Monat6 mg täglich 75 mg einmal pro Monat9 mg täglich 100 mg einmal pro Monat12 mg täglich 150 mg einmal pro Monat

Die bisherige Einnahme von oralem Paliperidon oder Risperidon kann mit Beginn der Behandlung mit

Xeplion beendet werden. Einige Patienten können von einem allmählichen Absetzen profitieren.

Einige Patienten, die von höheren oralen Paliperidondosen (z.B. 9-12 mg täglich) zu glutealen

Injektionen mit Xeplion wechseln, können während der ersten 6 Monate nach der Umstellungniedrigere Plasmaexpositionen haben. Daher können während der ersten 6 Monate der Umstellungalternativ deltoidale Injektionen in Betracht gezogen werden.

Umstellung von Risperidon in Depotform auf Xeplion

Bei Patienten, die von Risperidon in Depotform umgestellt werden, kann anstelle der Verabreichungder nächsten vorgesehenen Injektion die Therapie mit Xeplion begonnen werden. Die Verabreichungvon Xeplion sollte dann in monatlichen Abständen fortgeführt werden. Das in Abschnitt 4.2 obenbeschriebene einwöchige Anfangsdosierungsschema einschließlich der intramuskulären Injektionen an

Tag 1 bzw. Tag 8 ist nicht erforderlich. Patienten, die zuvor auf verschiedene Dosen von Risperidon in

Depotform eingestellt wurden, können während der Erhaltungstherapie mit monatlichen Xeplion-

Dosen gemäß folgender Staffelung eine vergleichbare Steady-State-Paliperidon-Exposition erreichen:

Depot-Risperidon-Dosen und Xeplion-Dosen, die zur Erreichung einer vergleichbaren

Paliperidon-Exposition im Steady-State erforderlich sind

Bisherige Depot-Risperidon-Dosis Xeplion-Injektion25 mg alle 2 Wochen 50 mg einmal pro Monat37,5 mg alle 2 Wochen 75 mg einmal pro Monat50 mg alle 2 Wochen 100 mg einmal pro Monat

Das Absetzen der bisherigen antipsychotischen Arzneimittel sollte in Übereinstimmung mit denjeweiligen Fachinformationen erfolgen. Bei Absetzen von Xeplion muss die verzögerte

Wirkstofffreisetzung berücksichtigt werden. Die Notwendigkeit zur weiteren Verabreichung von

Arzneimitteln zur Behandlung fortbestehender extrapyramidaler Symptome (EPS) sollte regelmäßigüberprüft werden.

Vermeidung des Auslassens von Dosen

Es wird empfohlen, die zweite Anfangsdosis Xeplion eine Woche nach der ersten Dosis zuverabreichen. Um das Auslassen einer Dosis zu vermeiden, kann den Patienten die zweite Dosis4 Tage vor oder nach Ablauf dieser Woche (Tag 8) verabreicht werden. Ebenso wird empfohlen, diedritte und die nachfolgenden Injektionen nach dem Anfangsschema monatlich zu verabreichen. Umdas Auslassen einer monatlichen Dosis zu vermeiden, kann den Patienten die Injektion bis zu 7 Tagevor oder nach Ablauf des Monats verabreicht werden.

Wenn der Termin für die zweite Xeplion-Injektion (Tag 8 ± 4 Tage) verpasst wird, hängt derempfohlene Neubeginn von dem Zeitraum ab, der seit der ersten Injektion bei dem Patientenvergangen ist.

Zweite Anfangsdosis ausgelassen (< 4 Wochen nach der ersten Injektion)

Wenn seit der ersten Injektion weniger als 4 Wochen vergangen sind, sollte dem Patienten so schnellwie möglich die zweite Injektion von 100 mg in den Deltamuskel verabreicht werden. Eine dritte

Xeplion-Injektion von 75 mg sollte 5 Wochen nach der ersten Injektion (unabhängig vom Zeitpunktder zweiten Injektion) in den Deltamuskel oder den Glutealmuskel verabreicht werden. Danach sollteder normale monatliche Zyklus von 25-mg- bis 150-mg-Injektionen je nach Verträglichkeit und/oder

Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten in den Delta- oder Glutealmuskel angewendet werden.

Zweite Anfangsdosis ausgelassen (4 bis 7 Wochen nach der ersten Injektion)

Wenn seit der ersten Xeplion-Injektion 4 bis 7 Wochen vergangen sind, setzen Sie die Dosierung mitzwei Injektionen von 100 mg auf folgende Weise fort:1. so schnell wie möglich eine Injektion in den Deltamuskel2. eine weitere Injektion in den Deltamuskel eine Woche später3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Delta- oder

Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder

Zweite Anfangsdosis ausgelassen (> 7 Wochen nach der ersten Injektion)

Wenn seit der ersten Xeplion-Injektion mehr als 7 Wochen vergangen sind, beginnen Sie die

Dosierung entsprechend der Beschreibung oben für den empfohlenen Beginn der Behandlung mit

Xeplion.

Monatliche Erhaltungsdosis ausgelassen (1 Monat bis 6 Wochen)

Nach Behandlungsbeginn wird ein monatlicher Xeplion-Injektionszyklus empfohlen. Wenn seit derletzten Injektion weniger als 6 Wochen vergangen sind, sollte so schnell wie möglich die zuvoreingestellte Dosis verabreicht werden, gefolgt von Injektionen in monatlichen Abständen.

Monatliche Erhaltungsdosis ausgelassen (> 6 Wochen bis 6 Monate)

Wenn mehr als 6 Wochen seit der letzten Xeplion-Injektion vergangen sind, sollte folgendermaßenvorgegangen werden:

Bei Patienten, die mit einer Dosis von 25 bis 100 mg eingestellt wurden1. so schnell wie möglich eine Injektion in der gleichen Dosismenge, auf die der Patient zuvoreingestellt wurde in den Deltamuskel2. eine weitere Injektion in den Deltamuskel (gleiche Dosis) eine Woche später (Tag 8)3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Delta- oder

Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei demjeweiligen Patienten.

Bei Patienten, die mit 150 mg eingestellt wurden1. so schnell wie möglich eine Injektion in der 100-mg-Dosis in den Deltamuskel2. eine weitere Injektion in der 100-mg-Dosis in den Deltamuskel eine Woche später (Tag 8)3. Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Delta- oder

Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei demjeweiligen Patienten.

Monatliche Erhaltungsdosis ausgelassen (> 6 Monate)

Wenn seit der letzten Xeplion-Injektion mehr als 6 Monate vergangen sind, beginnen Sie die

Dosierung entsprechend der Beschreibung oben für den empfohlenen Beginn der Behandlung mit

Xeplion.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei älteren Patienten > 65 Jahre ist nicht erwiesen.

Die empfohlene Xeplion-Dosierung für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion entspricht im

Allgemeinen der Dosierung für jüngere erwachsende Patienten mit normaler Nierenfunktion. Da beiälteren Patienten jedoch eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegen kann, ist u. U. eine Anpassungder Dosis erforderlich (siehe Einschränkung der Nierenfunktion unten für Dosierungsempfehlungenbei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Xeplion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 50 bis< 80 ml/min) wird empfohlen, die Xeplion-Behandlung mit einer Dosis von 100 mg an

Behandlungstag 1 und 75 mg eine Woche später, jeweils in den Deltamuskel verabreicht, zu beginnen.

Die empfohlene monatliche Erhaltungsdosis beträgt 50 mg bzw. 25 bis 100 mg je nach individueller

Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit.

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-

Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von Xeplion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4,4).

Basierend auf den Erfahrungswerten für orales Paliperidon ist bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Anpassung der Dosis erforderlich. Da Paliperidon in

Bezug auf Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurde, ist bei diesen

Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeplion bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Xeplion ist nur zur intramuskulären Anwendung bestimmt. Es darf nicht auf andere Art angewendetwerden. Es ist langsam und tief in den Delta- oder Glutealmuskel zu injizieren. Jede Injektion solltevon einer medizinischen Fachkraft vorgenommen werden. Die Verabreichung sollte als

Einzelinjektion erfolgen. Die Dosis sollte nicht in mehreren Injektionen gegeben werden.

Die Anfangsdosen an Tag 1 und Tag 8 müssen jeweils in den Deltamuskel verabreicht werden, umschnell therapeutische Konzentrationen zu erreichen (siehe Abschnitt 5.2). Nach der zweiten

Initialdosis können die monatlichen Erhaltungsdosen entweder in den Deltamuskel oder den

Glutealmuskel verabreicht werden. Bei Schmerzen an der Injektionsstelle sollte ein Wechsel vom

Gluteal- zum Deltamuskel (oder umgekehrt) erwogen werden, wenn die Beschwerden an der

Injektionsstelle nicht gut toleriert werden (siehe Abschnitt 4.8). Es wird zudem empfohlen, zwischender linken und der rechten Seite zu wechseln (siehe unten).

Anweisungen zur Anwendung und Handhabung von Xeplion siehe 'Die folgenden Informationen sindnur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt“ am Ende der Packungsbeilage.

Verabreichung in den Deltamuskel

Die empfohlene Kanülengröße für die Verabreichung der Anfangsdosen und der Erhaltungsdosis von

Xeplion in den Deltamuskel richtet sich nach dem Gewicht des Patienten. Für Patienten  90 kg wirddie 22-G-Kanüle mit 1½ Zoll (38,1 mm x 0,72 mm) empfohlen. Für Patienten < 90 kg wird die 23-G-

Kanüle mit 1 Zoll (25,4 mm x 0,64 mm) empfohlen. Deltoidale Injektionen sollten abwechselnd inbeide Deltamuskeln erfolgen.

Verabreichung in den Glutealmuskel

Für die Verabreichung der Xeplion-Erhaltungsdosen in den Glutealmuskel wird die 22-G-Kanüle mit1½ Zoll (38,1 mm x 0,72 mm) empfohlen. Die Verabreichung sollte in den oberen äußeren

Quadranten des Glutealbereichs erfolgen. Gluteale Injektionen sollten abwechselnd in beide

Glutealmuskeln erfolgen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Risperidon oder gegen einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung bei Patienten, die sich in einem akuten erregten oder hochgradig psychotischen Zustandbefinden

Xeplion sollte nicht zur Behandlung von akuten erregten oder hochgradig psychotischen Zuständeneingesetzt werden, wenn eine unmittelbare Symptomkontrolle erforderlich ist.

QT-Intervall

Vorsicht ist geboten, wenn Paliperidon Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen sowiemit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen

Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervallverlängern.

Malignes neuroleptisches Syndrom

In Verbindung mit Paliperidon, wurde über ein malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) berichtet,das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, autonome Instabilität, Bewusstseinsstörungen und erhöhte

Serum-Kreatinphosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche klinische Anzeichen können

Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. Wenn ein Patient

Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, soll Paliperidon, abgesetzt werden.

Tardive Dyskinesie/Extrapyramidale Symptome

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften wurden mit der Induktion einertardiven Dyskinesie in Verbindung gebracht, die durch unwillkürliche, rhythmische Bewegungen vorallem der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert ist. Wenn Anzeichen oder Symptome einertardiven Dyskinesie auftreten, soll ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich Paliperidon,in Betracht gezogen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch

Paliperidon gleichzeitig erhalten, da extrapyramidale Symptome auftreten können, wenn die

Behandlung mit einem oder beiden Arzneimitteln angepasst wird. Es wird ein schrittweises Absetzender Stimulanzienbehandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose

Fälle von Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose wurden unter Behandlung mit Xeplionberichtet. Eine Agranulozytose wurde nach Markteinführung sehr selten (< 1/10.000 Patienten)berichtet. Patienten mit einer klinisch signifikant niedrigen Leukozytenzahl (WBC) in der

Vorgeschichte oder einer Arzneimittel-induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten während der ersten

Monate der Therapie überwacht werden, und ein Absetzen von Xeplion sollte bei den ersten

Anzeichen eines klinisch signifikanten Abfalls der WBC in Betracht gezogen werden, wenn andere

Ursachen ausgeschlossen sind. Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig auf

Fieber oder andere Symptome hin oder auf Anzeichen einer Infektion hin überwacht werden. Einesofortige Behandlung sollte erfolgen, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Bei Patientenmit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 x 109/l) soll Xeplion abgesetzt und die

WBC bis zur Erholung des Blutbildes beobachtet werden.

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon oder orales Paliperidontoleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion berichtet (siehe Abschnitte 4.1und 4.8).

Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Xeplion-Behandlung abgebrochen werden.

Es sind allgemeine unterstützende Maßnahmen entsprechend der klinischen Symptomatik einzuleitenund der Patient ist bis zum Rückgang der Anzeichen und Symptome zu überwachen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.8).

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Während der Behandlung mit Paliperidon wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und

Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus, einschließlich eines diabetischen Komas und

Ketoazidose, berichtet. Eine entsprechende klinische Überwachung in Übereinstimmung mit dengültigen Richtlinien zur antipsychotischen Behandlung wird empfohlen. Patienten, die mit Xeplionbehandelt werden, sollten auf Symptome von Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagieund Schwäche) hin überwacht werden und Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig auf eine

Verschlechterung der Glucosekontrolle hin beobachtet werden.

Bei der Anwendung von Xeplion wurde über eine signifikante Gewichtszunahme berichtet. Das

Gewicht sollte regelmäßig überprüft werden.

Anwendung bei Patienten mit prolaktinabhängigen Tumoren

Studien an Gewebekulturen deuten darauf hin, dass ein Zellwachstum bei humanen Tumoren der Brustdurch Prolaktin stimuliert werden kann. Obwohl bislang in klinischen und epidemiologischen Studienkein eindeutiger Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika gezeigt werden konnte, istbei Patienten mit entsprechender medizinischer Vorgeschichte Vorsicht geboten. Paliperidon soll bei

Patienten mit einem vorbestehenden Tumor, der möglicherweise prolaktinabhängig ist, mit Vorsichtangewendet werden.

Paliperidon kann bei einigen Patienten aufgrund seiner alpha-blockierenden Wirkung zu einerorthostatischen Hypotonie führen.

Nach den zusammengefassten Daten aus drei jeweils 6-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien mitfixer Dosierung von Paliperidon-Retardtabletten (3, 6, 9 und 12 mg) wurde eine orthostatische

Hypotonie bei 2,5 % der mit oralem Paliperidon behandelten Prüfungsteilnehmer berichtet, im

Vergleich zu 0,8 % der mit Placebo behandelten Prüfungsteilnehmer. Xeplion soll bei Patienten mitbekannten kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Ischämie,

Erregungsleitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen oder bei Bedingungen, die für eine

Hypotonie prädisponieren (z.B. Dehydrierung und Hypovolämie), mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder sonstigen Erkrankungen in der Anamnese, die möglicherweisedie Anfallsschwelle herabsetzen können, soll Xeplion mit Vorsicht angewendet werden.

Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der

Nierenfunktion erhöht und daher wird bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung eine

Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von Xeplion nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2 und 5.2).

Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-

Klasse C) vor. Wenn Paliperidon in dieser Patientengruppe eingesetzt werden soll, ist Vorsichtgeboten.

Ältere Patienten mit Demenz

Xeplion wurde nicht bei älteren Patienten mit Demenz untersucht. Xeplion soll bei älteren Patientenmit Demenz, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Die unten zitierten Erfahrungen mit Risperidon werden ebenfalls für Paliperidon als gültig erachtet.

Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz,die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und

Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Beiden mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Placebo.

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen

Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen wurde in randomisierten Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika,einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesem erhöhten Risikozugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Morbus Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen

Bei der Verschreibung von Xeplion an Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz mit Lewy-

Körperchen (DLK) sollen Ärzte jeweils die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen, da beide

Gruppen sowohl ein erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom als auch eine erhöhte

Empfindlichkeit gegenüber Antipsychotika aufweisen können. Manifestationen dieser erhöhten

Empfindlichkeit können Verwirrtheit, Abgestumpftheit, Gleichgewichtsstörungen mit häufigen

Stürzen zusätzlich zu extrapyramidalen Symptomen sein.

Es wurde berichtet, dass Antipsychotika (einschließlich Risperidon) mit alpha-adrenerg blockierender

Wirkung Priapismus verursachen. Während der Beobachtung nach Markteinführung wurde Priapismusauch mit oralem Paliperidon, dem aktiven Metaboliten von Risperidon, berichtet. Patienten sollendarüber informiert werden, dringend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich der Priapismus nichtinnerhalb von 4 Stunden zurückgebildet hat.

Regulierung der Körpertemperatur

Störungen der Fähigkeit des Körpers, seine Kerntemperatur zu senken, wurden mit Antipsychotika in

Verbindung gebracht. Eine entsprechende Sorgfalt empfiehlt sich daher bei der Verschreibung von

Xeplion an Patienten, bei denen es umständehalber zu einem Anstieg der Körpertemperatur kommenkann, z.B. durch intensive körperliche Betätigung, extreme Hitzeeinwirkung, gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln mit anticholinerger Wirkung oder durch Dehydrierung.

Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) unter der Behandlung mit Antipsychotikaberichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, oft erworbene Risikofaktoren für

VTE aufweisen, sollen alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit

Xeplion identifiziert und präventive Maßnahmen ergriffen werden.

Antiemetische Wirkung

In präklinischen Studien mit Paliperidon wurde eine antiemetische Wirkung beobachtet. Diese

Wirkung kann, falls sie beim Menschen auftritt, die Anzeichen und Symptome einer Überdosierungbestimmter Arzneimittel oder bestimmter Erkrankungen wie gastrointestinale Obstruktion, Reye-

Syndrom und eines Hirntumors verschleiern.

Die unbeabsichtigte Injektion von Xeplion in ein Blutgefäß ist zu vermeiden.

Intraoperatives Floppy Iris Syndrom

Bei Patienten, die mit Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer Wirkung, wie Xeplion,behandelt wurden, wurde während Kataraktoperationen ein intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS)beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Ein IFIS kann das Risiko von Komplikationen am Auge während und nach der Operation erhöhen. Diederzeitige oder frühere Anwendung von Arzneimitteln mit alpha 1a-adrenerg antagonistischer

Wirkung sollte dem Ophthalmologen vor dem Eingriff mitgeteilt werden. Der potentielle Nutzen des

Absetzens einer alpha 1-blockierenden Therapie vor einer Kataraktoperation ist nicht erwiesen undmuss gegen das Risiko des Absetzens der antipsychotischen Therapie abgewogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Vorsicht ist geboten, wenn Xeplion zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßendas QT-Intervall verlängern, wie z.B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z.B. Chinidin, Disopyramid)und III (z.B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige

Antimalaria-Wirkstoffe (z.B. Mefloquin). Diese Liste ist indikativ und erhebt keinen Anspruch auf

Vollständigkeit.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Xeplion

Bei Paliperidon sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln zu erwarten, die durch Cytochrom-P-450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Auf Grund der primären ZNS-Effekte von Paliperidon (siehe Abschnitt 4.8) soll Xeplion mit Vorsichtzusammen mit anderen zentralwirksamen Arzneimitteln, wie z.B. Anxiolytika, den meisten

Antipsychotika, Hypnotika, Opioiden, usw. oder Alkohol angewendet werden.

Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopaminagonisten antagonisieren. Wirdeine solche Kombination als notwendig erachtet, insbesondere im Endstadium von Morbus Parkinson,so ist die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.

Aufgrund seines Potenzials, eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe Abschnitt 4.4), kann eszu einem additiven Effekt kommen, wenn Xeplion mit anderen Therapeutika kombiniert wird, diedieses Potenzial besitzen, wie z.B. andere Antipsychotika, Trizyklika.

Vorsicht ist angeraten, wenn Paliperidon mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denenbekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen (d. h. Phenothiazine oder Butyrophenone,

Trizyklika oder SSRIs, Tramadol, Mefloquin usw.).

Die gleichzeitige Verabreichung von Paliperidon-Retardtabletten im steady-state (12 mg einmaltäglich) und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (500 mg bis 2 000 mg einmal täglich)hatte keine Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Valproat.

Es wurde keine Wechselwirkungsstudie zu Xeplion und Lithium durchgeführt. Allerdings ist esunwahrscheinlich, dass eine pharmakokinetische Wechselwirkung auftritt.

Potenzielle Beeinflussung von Xeplion durch andere Arzneimittel

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 minimal an der Metabolisierung von

Paliperidon beteiligt sein können, jedoch gibt es weder in vitro noch in vivo Hinweise darauf, dassdiese Isoenzyme bei der Metabolisierung von Paliperidon eine signifikante Rolle spielen. Beigleichzeitiger Anwendung von oralem Paliperidon und Paroxetin, einem potenten CYP2D6-Inhibitor,zeigten sich keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon.

Die gleichzeitige Verabreichung von Paliperidon-Retardtabletten einmal täglich mit 200 mg

Carbamazepin zweimal täglich verursachte eine Reduzierung der mittleren Steady-state Cmax und AUCvon Paliperidon um etwa 37%. Diese Reduzierung wird zu einem wesentlichen Grad durch eine35%ige Steigerung der renalen Clearance von Paliperidon ausgelöst, wahrscheinlich als Folge der

Induktion des renalen P-Gp durch Carbamazepin. Eine geringe Abnahme in der Menge des

Wirkstoffes, die unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, weist darauf hin, dass es einengeringen Effekt auf den CYP-Metabolismus oder die Bioverfügbarkeit von Paliperidon während dergleichzeitigen Verabreichung von Carbamazepin gibt. Größere Abnahmen der Paliperidon-

Plasmakonzentration könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Bei Einsatz von

Carbamazepin sollte die Dosis von Xeplion neu beurteilt und, falls erforderlich, erhöht werden. Imumgekehrten Fall sollte beim Absetzen von Carbamazepin die Dosis von Xeplion neu beurteilt und,falls erforderlich, reduziert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis einer Paliperidon-Retardtablette 12 mg und

Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (zwei Tabletten à 500 mg einmal täglich) führte zueinem Anstieg von ca. 50 % der Cmax- und AUC-Werte von Paliperidon, vermutlich aufgrund dererhöhten oralen Resorption. Da keine Auswirkungen auf die systemische Clearance beobachtetwurden, ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Natriumvalproat/Valproinsäure

Retardtabletten und der intramuskulären Xeplion-Injektion zu erwarten. Diese Wechselwirkung wurdemit Xeplion bisher nicht untersucht.

Gleichzeitige Anwendung von Xeplion und Risperidon oder oral eingenommenem Paliperidon

Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, sollte eine längerfristige gleichzeitige

Anwendung von Xeplion zusammen mit Risperidon oder oral eingenommenem Paliperidon mit

Vorsicht erfolgen. Es liegen nur begrenzt Sicherheitsdaten zur gleichzeitigen Anwendung von Xeplionmit anderen Antipsychotika vor.

Gleichzeitige Anwendung von Xeplion mit Psychostimulanzien

Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) mit Paliperidon kann beieiner Veränderung einer oder beider Behandlungen zu extrapyramidalen Symptomen führen (siehe

Abschnitt 4.4).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Paliperidon während der

Schwangerschaft vor. Intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat und oral verabreichtes Paliperidonerwiesen sich im Tierversuch als nicht teratogen, es wurden jedoch andere Arten einer

Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Neugeborene, die während des dritten

Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Paliperidon exponiert sind, sind durch Nebenwirkungeneinschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwereund Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten odererniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme.

Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Xeplion soll nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich.

Paliperidon wird in einem solchen Ausmaß in die Muttermilch ausgeschieden, dass im Falle einer

Anwendung therapeutischer Dosen bei stillenden Müttern mit Auswirkungen auf den gestillten

Säugling zu rechnen ist. Xeplion soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In nicht-klinischen Studien wurden keine relevanten Auswirkungen beobachtet.

Paliperidon kann aufgrund seiner potenziellen Einflüsse auf das Nervensystem und visueller Effektewie Sedierung, Somnolenz, Synkope und verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.8) einengeringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Den Patienten ist deshalb anzuraten, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinenzu bedienen, bis ihre individuelle Empfindlichkeit gegenüber Xeplion bekannt ist.

Die im Rahmen von klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren

Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Angst, Infektion der oberen Atemwege, Reaktion an der

Injektionsstelle, Parkinsonismus, Gewichtszunahme, Akathisie, Agitiertheit, Sedierung/Somnolenz,

Übelkeit, Obstipation, Schwindel, muskuloskelettale Schmerzen, Tachykardie, Tremor,

Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Fatigue und Dystonie. Akathisie und Sedierung/Somnolenzscheinen dabei dosisabhängig zu sein.

Nachstehend aufgeführt ist eine vollständige Auflistung der im Rahmen klinischer Studien mit

Paliperidon gemeldeten Nebenwirkungen, wobei die Häufigkeitskategorie nach klinischen Studien mit

Paliperidonpalmitat berechnet wurde. Hierbei werden die nachfolgenden Begriffe und Häufigkeitenverwendet: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100);

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan- Nebenwirkungenklasse Häufigkeit

Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nichthäufig bekannta

Infektionen und Infektion der oberen Pneumonie, Augeninfektion,parasitäre Atemwege, Bronchitis, Acarodermatitis

Erkrankungen Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion,

Influenza Sinusitis, Cystitis,

Ohrinfektion,

Tonsillitis,

Onychomykose,

Cellulitis,subkutaner Abszess

Erkrankungen des Leukozytenzahl Neutropenie, Agranulo-

Blutes und des erniedrigt, Anämie Thrombozytope- zytose

Lymphsystems nie,

Eosinophilenzahlerhöht

Erkrankungen des Überempfindlichkeit anaphylakti-

Immunsystems sche Reaktion

Endokrine Hyperprolaktinämieb inadäquate

Erkrankungen Sekretion desantidiuretischen

Hormons,

Glucose im Urin

Stoffwechsel- Hyperglykämie, Diabetes mellitusd, diabetische Wasser-Intoxi-und Ernährungs- Gewichtszunahme, Hyperinsulinämie, Ketoazidose, kationstörungen Gewichtsabnahme, gesteigerter Appetit, Hypoglykämie,verminderter Appetit Anorexie, Polydipsie

Triglyceride im Bluterhöht, Cholesterinim Blut erhöht

Psychiatrische Schlaf- Agitiertheit, Schlafstörungen, Katatonie, schlafbezo-

Erkrankungen losigkeite Depression, Angst Manie, verminderte Verwirrtheit, gene

Libido, Nervosität, Schlafwandeln, Essstörung

Albträume Abstumpfung,

Anorgasmie

Erkrankungen des Parkinsonismusc, tardive Dyskinesie, malignes diabetisches

Nervensystems Akathisiec, Synkope, neuroleptisches Koma

Sedierung/ psychomotorische Syndrom,

Somnolenz, Hyperaktivität, zerebrale

Dystoniec, posturaler Ischämie,

Schwindel, Schwindel, Auf- fehlende Reak-

Dyskinesiec, Tremor, merksamkeits- tion auf Stimuli,

Kopfschmerzen störung, Dysarthrie, Bewusstlosigkeit,

Dysgeusie, verminderter

Hypästhesie, Paräs- Bewusstseins-thesie grad,

Konvulsione,

Gleichge-wichtsstörung,anomale

Koordination,

Titubation des

Kopfes

Augenerkrankun- verschwommenes Glaukom, Floppy-Iris-gen Sehen, okulomotorische Syndrom

Konjunktivitis, Störungen, (intraoperativ)trockenes Auge Augenrollen,

Photophobie,erhöhter

Tränenfluss,okulare

Hyperämie

Erkrankungen des Vertigo, Tinnitus,

Ohrs und des Ohrenschmerzen

Labyrinths

Herzerkrankun- Tachykardie AV-Block, Vorhofflimmern,gen Erregungsleitungs- Sinusarrhythmiestörungen, QT-

Verlängerung im

EKG, posturalesorthostatisches

Tachykardiesyn-drom, Bradykardie,

EKG-

Veränderungen,

Gefäßerkrankun- Hypertonie Hypotonie, Lungenembolie, Ischämiegen orthostatische Venenthrombose,

Hypotonie Erröten

Erkrankungen der Husten, verstopfte Dyspnoe, pharyngo- Schlaf-Apnoe- Hyperventila-

Atemwege, des Nase laryngealer Syndrom, tion,

Brustraums und Schmerz, Epistaxis Lungenstauung, Aspirations-

Mediastinums Kongestion der pneumonie,

Atemwege, Dysphonie

Rasselgeräusche,

Keuchen

Erkrankungen des Bauchschmerzen, abdominale Pankreatitis, paralytischer

Gastrointestinal- Erbrechen, Übelkeit, Beschwerden, mechanischer Ileustrakts Obstipation, Diarrhö, Gastroenteritis, Ileus,

Dyspepsie, Dysphagie, geschwollene

Zahnschmerzen Mundtrockenheit, Zunge,

Flatulenz Stuhlinkontinenz,

Koprostase,

Cheilitis

Leber- und Transaminasen Gamma-Glutamyl- Ikterus

Gallenerkrankun- erhöht transferase erhöht,gen Leberenzyme erhöht

Erkrankungen der Urtikaria, Pruritus, Arzneimittel- Stevens-

Haut und des Hautausschlag, exanthem, Johnson-

Unterhautgewebe Alopezie, Ekzem, Hyperkeratose, Syndrom/s trockene Haut, seborrhoisches toxisch

Erythem, Akne Ekzem, epidermale

Schuppen Nekrolyse,

Angioödem,

Haut-verfärbung

Skelettmuskula- muskuloskelettale Kreatinphosphoki- Rhabdomyolyse, anomaletur-, Bindege- Schmerzen, nase im Blut erhöht, Gelenkschwel- Körper-webs- und Kno- Rückenschmerzen, Muskelspasmen, lung haltungchenerkrankun- Arthralgie Gelenksteifigkeit,gen Muskelschwäche

Erkrankungen der Harninkontinenz, Harnretention

Nieren und Harn- Pollakisurie,wege Dysurie

Schwangerschaft, Arzneimittel-

Wochenbett und entzugssyn-perinatale Erkran- drom deskungen Neugeborenen(siehe

Abschnitt 4.6)

Erkrankungen der Amenorrhö erektile Priapismus,

Geschlechtsorga- Dysfunktion, Brustbeschwer-ne und der Brust- Ejakulationsstörun- den, Stauungs-drüse gen, erscheinungen

Menstruationsstö- der Brust,rungene, Brustvergröße-

Gynäkomastie, rung, vaginaler

Galactorrhö, Ausflusssexuelle

Dysfunktion,

Brustschmerzen

Allgemeine Er- Pyrexie, Asthenie, Gesichtsödem, Hypothermie, Körper-krankungen und Fatigue, Reaktion an Ödeme, Schüttelfrost, temperatur

Beschwerden am der Injektionsstelle Körpertemperatur Durst, Arznei- erniedrigt,

Verabreichungs- erhöht, anomaler mittelentzugs- Nekrose anort Gang, syndrom, der Injektions-

Thoraxschmerzen, Abszess an der stelle, Ulkus

Thoraxbeschwerden, Injektionsstelle, an der

Unwohlsein, Cellulitis an der Injektions-

Induration Injektionsstelle, stelle

Zyste an der

Injektionsstelle,

Hämatom an der

Injektionsstelle

Verletzung, Sturz

Vergiftung unddurch Eingriffebedingte Kompli-kationena Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist als 'nicht bekannt” eingestuft, da sie nicht in klinischen Studien mit

Paliperidonpalmitat beobachtet wurden. Sie stammen entweder aus spontanen Berichten nach Markteinführung und die

Häufigkeit kann nicht ermittelt werden oder aus klinischen Studien und/oder Berichten nach Markteinführung mit Risperidon(alle Darreichungsformen) oder mit oralem Paliperidon.

b Siehe 'Hyperprolaktinämie“ unten.c Siehe 'Extrapyramidale Symptome“ unten.d In placebokontrollierten Studien wurde Diabetes mellitus bei 0,32% der mit Xeplion behandelten Studienteilnehmer berichtetim Vergleich zu einer Rate von 0,39% in der Placebogruppe. Die Gesamtinzidenz aus allen klinischen Studien betrug 0,65%bei allen mit Xeplion behandelten Studienteilnehmern.

e Schlaflosigkeit schließt ein: Einschlafstörung, Durchschlafstörung; Konvulsion schließt ein: Grand-Mal-Anfall; Ödemschließt ein: generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, eindrückbares Ödem; Menstruationsstörungen schließen ein:verspätete Menstruation, unregelmäßige Menstruation, Oligomenorrhö

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die mit Risperidon-Formulierungen beobachtet wurden

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, daher sind die Nebenwirkungsprofile dieser

Substanzen (einschließlich der oralen und injizierbaren Formulierungen) relevant füreinander.

Anaphylaktische Reaktion

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die vorher orales Risperidon oder orales Paliperidontoleriert hatten, in seltenen Fällen über eine anaphylaktische Reaktion nach Injektion von Xeplionberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Zu den am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen an der Injektionsstelle gehörten Schmerzen. Diemeisten dieser Reaktionen wiesen einen leichten bis moderaten Schweregrad auf. Bei subjektiven

Einschätzungen der Schmerzen an der Injektionsstelle auf Basis einer visuellen Analogskala wurde die

Häufigkeit und Intensität in allen Phase-2- und Phase-3-Studien mit Xeplion im Zeitverlauf alsgeringer eingeschätzt. Die Injektionen in den Deltamuskel wurden als etwas schmerzhafter als dieentsprechenden Injektionen in den Glutealmuskel empfunden. Andere Reaktionen an der

Injektionsstelle waren überwiegend von leichter Intensität und gingen mit Induration (häufig), Pruritus(gelegentlich) und Knotenbildung (selten) einher.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

EPS schließt eine gepoolte Analyse der folgenden Begriffe ein: Parkinsonismus (einschließlichverstärkte Speichelsekretion, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss,

Zahnradphänomen, Bradykinesie, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelanspannung, Akinesie,

Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang, anomaler Glabellareflexund parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (einschließlich Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesieund Restless-Legs-Syndrom), Dyskinesie (Dyskinesie, Muskelzuckungen, Choreoathetose, Athetoseund Myoklonie), Dystonie (einschließlich Dystonie, Hypertonie, Torticollis, unwillkürliche

Muskelkontraktionen, Muskelkontraktur, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse,

Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus,

Pleurothotonus, Zungenspasmus und Trismus) und Tremor. Es ist anzumerken, dass ein breiteres

Spektrum an Symptomen aufgeführt ist, welches nicht notwendigerweise extrapyramidalen Ursprungsist.

In der dreizehnwöchigen Studie mit der Anfangsdosierung von 150 mg zeigte der Anteil der

Prüfungsteilnehmer mit einer abnormen Gewichtszunahme von ≥ 7 % einen dosisabhängigen Trend,bei einer Inzidenzrate von 5 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu Raten von 6 %, 8 % bzw. 13 %in den Xeplion-Gruppen mit 25 mg, 100 mg bzw. 150 mg.

Während der 33 Wochen dauernden Open-Label-Übergangs-/Erhaltungsphase der Studie zurlangfristigen Nachbehandlung erfüllten 12 % der mit Xeplion behandelten Probanden dieses Kriterium(Gewichtszunahme von  7 % von der doppelblinden Phase bis zum Endpunkt). Die mittlere

Gewichtsveränderung (SD) von der Open-Label-Baseline betrug +0,7 (4,79) kg.

Hyperprolaktinämie

In klinischen Studien war ein medianer Anstieg der Serum-Prolaktinwerte unter Xeplion bei den

Prüfungsteilnehmern beiderlei Geschlechts zu beobachten. Unerwünschte Ereignisse, die auf einen

Anstieg des Prolaktinspiegels hinweisen können (z.B. Amenorrhoe, Galaktorrhoe,

Menstruationsstörungen, Gynäkomastie), wurden bei insgesamt < 1% der Prüfungsteilnehmerberichtet.

Klasseneffekte

QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien),plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsade de pointes können unter der

Behandlung mit Antipsychotika auftreten.

Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle vontiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet - Häufigkeitunbekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Allgemeinen sind Anzeichen und Symptome zu erwarten, die sich aus einer Übersteigerung derbekannten pharmakologischen Wirkungen von Paliperidon ergeben, d.h. Benommenheit und

Sedierung, Tachykardie und Hypotonie, QT-Verlängerung und extrapyramidale Symptome. Torsadede pointes und Kammerflimmern wurden im Zusammenhang mit einer Überdosierung von oralem

Paliperidon berichtet. Im Falle einer akuten Überdosierung sollte die Möglichkeit in Betracht gezogenwerden, dass noch andere Arzneimittel beteiligt waren.

Bei der Bewertung der Therapieerfordernisse sowie der Wiederherstellung ist die verzögerte

Wirkstofffreisetzung des Arzneimittels und die lange Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon zuberücksichtigen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Paliperidon. Es sind allgemeine unterstützende

Maßnahmen zu ergreifen. Die Atemwege sind freizumachen und offenzuhalten und eine angemessene

Sauerstoffversorgung und Beatmung ist sicherzustellen.

Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion zu beginnen, und diese soll aucheine kontinuierliche Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien umfassen. Hypotonieund Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln, wie intravenöse

Flüssigkeitszufuhr und/oder Gabe von Sympathomimetika. Im Falle von schweren extrapyramidalen

Symptomen sollen Anticholinergika verabreicht werden. Eine engmaschige Überwachung und

Kontrolle soll bis zur Wiederherstellung des Patienten fortgesetzt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX13

Xeplion enthält ein Racemat aus (+)- und (-)-Paliperidon.

Paliperidon ist ein selektiver Inhibitor monoaminerger Effekte, dessen pharmakologische

Eigenschaften sich von denen klassischer Neuroleptika unterscheiden. Paliperidon bindet stark anserotonerge 5-HT2- und dopaminerge D2-Rezeptoren. Paliperidon blockiert darüber hinaus auchalpha 1-adrenerge Rezeptoren und blockiert, in geringerem Ausmaß, H1-histaminerge sowie alpha 2-adrenerge Rezeptoren. Die pharmakologische Wirkung der (+)- und (-)-Paliperidon-Enantiomere istqualitativ und quantitativ ähnlich.

Paliperidon bindet nicht an cholinerge Rezeptoren. Obwohl Paliperidon ein starker D2-Antagonist ist,von dem angenommen wird, dass er die positiven Symptome der Schizophrenie mildert, führt es ingeringerem Maße zu einer Katalepsie und Verminderung der motorischen Funktionen als klassische

Neuroleptika. Der dominierende zentrale Serotonin-Antagonismus könnte die Tendenz von

Paliperidon zur Auslösung extrapyramidaler Nebenwirkungen vermindern.

Akute Behandlung von Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Xeplion bei der akuten Behandlung von Schizophrenie wurde in vierdoppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Kurzzeitstudien (einmal 9-wöchig, dreimal 13-wöchig) mit festgelegter Dosierung bei akut rückfälligen erwachsenen Patienten in stationärer

Behandlung, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllen, nachgewiesen. Die feste Xeplion-

Dosis wurde in den neunwöchigen Studien an den Tagen 1, 8 und 36 und in der 13-wöchigen Studiezusätzlich an Tag 64 verabreicht. Bei der akuten Behandlung von Schizophrenie mit Xeplion warenkeine zusätzlichen oralen Antipsychotika erforderlich. Der primäre Endpunkt in Bezug auf die

Wirksamkeit war definiert als die Abnahme der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS-

Skala)-Werte, wie die nachfolgende Tabelle zeigt. PANSS ist eine validierte, mehrere Punkteumfassende Skala bestehend aus fünf Subskalen zur Beurteilung positiver Symptome, negativer

Symptome, Denkstörungen, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und Angst/Depression. Die

Funktionsfähigkeit wurde anhand der Personal and Social Performance Scale (PSP) beurteilt. Die

PSP ist eine validierte Skala zur Bewertung durch den Arzt, mit der die persönlichen und sozialen

Funktionsfähigkeiten in vier Bereichen gemessen werden: sozial sinnvolle Aktivitäten (Arbeiten und

Lernen), persönliche und gesellschaftliche Beziehungen, Selbstversorgung sowie störendes undaggressives Verhalten.

In einer 13-wöchigen Studie (n=636) zum Vergleich von drei festgelegten Xeplion-Dosierungen (einedeltoidale Injektion von 150 mg, gefolgt von drei glutealen oder deltoidalen Injektionen von25 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen oder 150 mg/4 Wochen) mit einem Placebo war die

Verbesserung des PANSS-Gesamtwerts bei allen drei Xeplion-Dosen größer als beim Placebo. Indieser Studie zeigen sowohl die Behandlungsgruppen mit 100 mg/4 Wochen und 150 mg /4 Wochen,jedoch nicht die Gruppe mit 25 mg/4 Wochen, auf der PSP-Skala eine statistische Überlegenheitgegenüber dem Placebo. Diese Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit über die gesamte

Behandlungsdauer und die Verbesserung des PANSS-Wertes und wurden bereits ab Tag 4 beobachtet.

In den Gruppen mit 25 mg und 150 mg Xeplion zeigte sich ab Tag 8 ein signifikanter Unterschied zum

Placebo.

Die anderen Studien zeigten statistisch signifikante Ergebnisse zugunsten von Xeplion, mit Ausnahmeder 50-mg-Dosis in einer Studie (siehe folgende Tabelle).

Positiv- und Negativ-Syndrom-Skala für Schizophrenie (PANSS), Gesamtwert: Änderung von

Studienbeginn bis Endpunkt - LOCF für Studien R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-

PSY-3004 und R092670-PSY-3007: Population der primären Wirksamkeitsanalyse

Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg

R092670-PSY-3007* n=155 n=161 n=160n=160

Mittlerer Ausgangswert 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70)86,8 (10,31)(SA) -8,0 (19,90) -11,6 (17,63) -13,2 (18,48)

- 2,9 (19,26) --

Mittlere Änderung (SA) 0,034 < 0,001 < 0,001

- -

P-Wert (vs. Placebo)

R092670-PSY-3003n=132 n=93 n=94 n=30

Mittlerer Ausgangswert92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72)(SA)

- 4,1 (21,01) -- -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78)

Mittlere Änderung (SA)

- - 0,193 0,019 --

P-Wert (vs. Placebo)

R092670-PSY-3004n=125 n=129 n=128 n=131

Mittlerer Ausgangswert90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70)(SA)

- 7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) --

Mittlere Änderung (SA)

- - 0,015 0,017 < 0,001

P-Wert (vs. Placebo)

R092670-SCH-201n=66 n=63 n=68

Mittlerer Ausgangswert87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09)(SA)6,2 (18,25) -- -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) --

Mittlere Änderung (SA)

- - 0,001 < 0,0001

P-Wert (vs. Placebo)

* Bei der Studie R092670-PSY-3007 wurde allen Probanden in der Xeplion-Behandlungsgruppe an Tag 1 eine Anfangsdosisvon 150 mg und anschließend die zugewiesene Dosis verabreicht.

Hinweis: Eine negative Änderung des Werts zeigt eine Verbesserung an.

Aufrechterhaltung der Symptomkontrolle und Hinauszögerung schizophrener Rezidive

Die Wirksamkeit von Xeplion bei der Aufrechterhaltung der Symptomkontrolle und Verzögerung des

Auftretens schizophrener Rezidive wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Langzeitstudiemit flexibler Dosierung mit 849 Probanden im jungen und mittleren Erwachsenenalter, die die DSM-

IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllen, nachgewiesen. Diese Studie umfasste eine 33-wöchige offeneakute Behandlungs- und Stabilisierungsphase, eine randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte

Phase zur Beobachtung auf Rezidive sowie eine 52-wöchige offene Anschlussbeobachtungsphase. Indieser Studie wurden monatlich Xeplion-Dosen von 25, 50, 75 und 100 mg verabreicht, wobei die

Dosis von 75 mg nur während der 52-wöchigen offenen Erweiterung zugelassen war. Die Probandenerhielten anfangs während einer 9-wöchigen Übergangsphase flexible Dosen (25 bis 100 mg) Xeplion,gefolgt von einem 24-wöchigen Erhaltungszeitraum, in dem die Probanden einen PANSS-Wert≤ 75 aufweisen mussten. Eine Anpassung der Dosis war nur in den ersten zwölf Wochen des

Erhaltungszeitraums zulässig. Insgesamt 410 stabilisierte Patienten erhielten randomisiert entweder

Xeplion (mediane Dauer 171 Tage [Spanne 1 Tag bis 407 Tage]) oder ein Placebo (mediane Dauer105 Tage [Spanne 8 Tage bis 441 Tage]), bis in der doppelblinden Phase variabler Länge ein Rezidivder schizophrenen Symptome auftrat. Die Studie wurde aus Effizienzgründen vorzeitig abgebrochen,da bei mit Xeplion behandelten Patienten ein wesentlich längeres krankheitsfreies Intervall(p < 0,0001, Abbildung 1) beobachtet wurde als bei den mit Placebo-behandelten Patienten(Risikoquotient = 4,32; 95 % CI: 2,4-7,7).

20 Placebo N=156 (3) Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

XEPLION N=156 (4)20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

Days since Randomisation (2)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des rezidivfreien Intervalls - Zwischenanalyse (Intent-to-Treat-

Zwischenanalysesatz)(1) Geschätzter prozentualer Anteil der Prüfungsteilnehmer ohne Rezidiv(2) Tage seit Randomisierung(3) Placebo N = 156(4) Xeplion N = 156(5) Log-Rank-Test, P-Wert < 0,0001

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xeplion eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der

Schizophrenie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Paliperidonpalmitat ist das Palmitat-Ester Prodrug von Paliperidon. Aufgrund seiner äußerst geringen

Wasserlöslichkeit löst sich Paliperidonpalmitat nach der intramuskulären Injektion langsam, bevor eszu Paliperidon hydrolysiert und im Körperkreislauf resorbiert wird. Nach einer intramuskulären

Einzeldosis steigen die Plasmaspiegel von Paliperidon mit einer medianen Tmax von 13 Tagenallmählich auf die maximale Konzentration. Die Freisetzung der aktiven Substanz beginnt bereits an

Tag 1 und dauert mindestens 4 Monate.

Nach der intramuskulären Injektion von Einzeldosen (25 bis 150 mg) in den Musculus deltoideuswurde im Durchschnitt eine 28 % höhere Cmax als bei Injektion in den Gluteus maximus beobachtet.

Mit Hilfe der zwei initialen intramuskulären deltoidalen Injektionen von 150 mg an Tag 1 und 100 mgan Tag 8 können rasch therapeutische Konzentrationen erreicht werden. Das Freisetzungsprofil und

Dosierungsschema von Xeplion führt zur Aufrechterhaltung der therapeutischen Konzentrationen. Die

Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)

Gesamtexposition von Paliperidon nach der Xeplion-Verabreichung war über einen Dosisbereich von25 bis 150 mg proportional zur Dosis und weniger als proportional zur Dosis für Cmax bei Dosen über50 mg. Das mittlere Verhältnis der maximalen und minimalen Steady-State-Werte bei einer Xeplion-

Dosis von 100 mg lag nach glutealer Verabreichung bei 1,8 und nach deltoidaler Verabreichung bei2,2. Die mediane apparente Halbwertszeit von Paliperidon nach Verabreichung von Xeplion über den

Dosisbereich von 25 bis 150 mg lag zwischen 25 und 49 Tagen.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Paliperidonpalmitat nach Verabreichung von Xeplion beträgt100 %.

Nach Anwendung von Paliperidonpalmitat kommt es zu einer Interkonversion der (+)- und (-)-

Enantiomere von Paliperidon, wobei ein AUC(+)/(-)-Verhältnis von ca. 1,6 bis 1,8 erreicht wird.

Die Plasmaproteinbindung von racemischen Paliperidon beträgt 74 %.

Eine Woche nach der Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg schnell freisetzendem14C-Paliperidon wurden 59 % der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet daraufhin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ca. 80 % der verabreichten

Radioaktivität wurden im Urin und 11 % in den Fäzes wiedergefunden. In vivo wurden vier

Stoffwechselwege identifiziert, wobei auf keinen mehr als 6,5 % der Dosis entfallen: Dealkylierung,

Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Abspaltung. Obwohl In-vitro-Studien auf einemögliche Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon hindeuten,gab es in vivo keine Hinweise auf eine signifikante Rolle dieser Isoenzyme bei der Metabolisierungvon Paliperidon. Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen erkennbaren Unterschiedzwischen extensiven Metabolisierern und langsamen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten in

Bezug auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon. In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen zeigten keine wesentliche Hemmwirkung von

Paliperidon auf die Metabolisierung von Arzneimitteln, die durch Cytochrom-P450-Isoenzyme wie

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Paliperidon ein P-gp-Substrat und ein schwacher P-gp-

Inhibitor bei hohen Konzentrationen ist. In-vivo-Daten liegen nicht vor, und die klinische Relevanz istunbekannt.

Injektion von langwirksamem Paliperidonpalmitat im Vergleich zu oralem Paliperidon mit verzögerter

Freisetzung

Xeplion ist zur Verabreichung von Paliperidon im monatlichen Zyklus bestimmt, während orales

Paliperidon mit verzögerter Freisetzung täglich angewendet wird. Das anfängliche Dosierungsschemafür Xeplion (150 mg/100 mg in den Deltamuskel an Tag 1/Tag 8) wurde im Hinblick auf ein schnelles

Erreichen einer Steady-State-Konzentration von Paliperidon bei Beginn der Therapie ohne orale

Ergänzung festgelegt.

Im Allgemeinen befand sich die anfängliche Gesamt-Plasmakonzentration mit Xeplion innerhalb desbei 6 bis 12 mg oralem Paliperidon mit verzögerter Freisetzung beobachteten Expositionsbereichs.

Durch Anwendung des anfänglichen Dosierungsschemas für Xeplion konnten Patienten selbst an den

Tagen vor Verabreichung der Dosis (Tag 8 und Tag 36) im Expositionsbereich von 6 bis 12 mgoralem Paliperidon mit verzögerter Freisetzung bleiben. Aufgrund der unterschiedlichen typischenpharmakokinetischen Profile der beiden Arzneimittel ist beim direkten Vergleich ihrerpharmakokinetischen Eigenschaften Vorsicht geboten.

Paliperidon wird nicht extensiv in der Leber metabolisiert. Zwar wurde Xeplion nicht bei Patientenmit Leberfunktionsstörung untersucht; bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkungder Leberfunktion ist jedoch keine Anpassung der Dosis erforderlich. In einer Studie mit oralem

Paliperidon an Prüfungsteilnehmern mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-

Pugh-Klasse B) waren die Plasmakonzentrationen von freiem Paliperidon ähnlich denen gesunder

Prüfungsteilnehmer. Zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine

Erkenntnisse vor.

Die Disposition einer oralen Einzeldosis von 3 mg Paliperidon als Tablette mit verzögerter

Freisetzung wurde an Prüfungsteilnehmern mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktionuntersucht. Die Elimination des Paliperidons nahm mit reduzierter geschätzter Kreatinin-Clearance ab.

Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit leichter Einschränkung der

Nierenfunktion um 32 % (CrCl = 50 bis < 80 ml/min), mit mäßiger Einschränkung um 64 %(CrCl = 30 bis < 50 ml/min) und mit schwerer Einschränkung um 71 % (CrCl = 10 bis < 30 ml/min)verringert. Dies entspricht einer durchschnittlichen 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fachen Erhöhung der

Exposition (AUCinf) im Vergleich zu gesunden Prüfungsteilnehmern. Auf Grundlage von wenigen

Beobachtungen von Xeplion bei Prüfungsteilnehmern mit leichter Einschränkung der Nierenfunktionund pharmakokinetischen Simulationen wird eine reduzierte Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte keine Anzeichen für altersspezifische

Unterschiede in der Pharmakokinetik.

Body Mass Index (BMI)/Körpergewicht

Pharmakokinetische Untersuchungen mit Paliperidonpalmitat haben bei übergewichtigen oderadipösen Patienten leicht geringere (10 bis 20 %) Plasmakonzentrationen von Paliperidon als beinormalgewichtigen Patienten gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

In der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus Studien mit oralem Paliperidonergaben sich keine Anzeichen für ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Paliperidonnach Anwendung von Xeplion.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Rauchen

Aus In-vitro-Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Paliperidon kein Substratvon CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paliperidonhaben. Die Auswirkung des Rauchens auf die Pharmakokinetik von Paliperidon wurde mit Xeplionnicht untersucht. Eine populationspharmakokinetische Auswertung auf Grundlage von Daten mitoralem Paliperidon mit verzögerter Freisetzung in Tablettenform zeigte eine leicht niedrigere

Exposition mit Paliperidon bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Dieser Unterschied istjedoch vermutlich nicht von klinischer Relevanz.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von intramuskulär injiziertem Paliperidonpalmitat (die1-Monats-Formulierung) und oral verabreichten Paliperidon an Ratten und Hunden zeigtenhauptsächlich pharmakologische Effekte, wie Sedierung und Prolaktin-vermittelte Wirkungen auf die

Brustdrüsen und Genitalien. Bei mit Paliperidonpalmitat behandelten Tieren wurde eine

Entzündungsreaktion an der intramuskulären Injektionsstelle beobachtet. In einigen Fällen kam es zu

Abszessbildung.

In Reproduktionsstudien an Ratten unter Verwendung von oralem Risperidon, welches bei der Ratteund beim Menschen extensiv in Paliperidon umgewandelt wird, wurde eine Reduktion des

Geburtsgewichts und im Überleben der Nachkommen beobachtet. Nach intramuskulärer

Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg/Tag)wurden keine Embryotoxizität oder Fehlbildungen beobachtet. Dies entspricht einer 4,1-fachen

Exposition bei Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 150 mg. Andere Dopamin-

Antagonisten wirkten sich negativ auf das Lernvermögen und die motorische Entwicklung der

Nachkommen aus, wenn sie bei trächtigen Tieren angewendet wurden.

Paliperidonpalmitat und Paliperidon waren nicht genotoxisch. In Studien an Ratten und Mäusen zur

Kanzerogenität von Risperidon bei oraler Anwendung wurde eine erhöhte Häufigkeit von

Hypophysenadenomen (Maus), endokrinen Pankreasadenomen (Ratte) und Brustdrüsenadenomen(beide Spezies) beobachtet. Das kanzerogene Potenzial von intramuskulär injiziertem

Paliperidonpalmitat wurde an Ratten untersucht. Es wurde eine statistisch signifikante Erhöhung der

Inzidenz von Brustdrüsenadenokarzinomen bei weiblichen Ratten bei 10, 30 und 60 mg/kg/Monatbeobachtet. Männliche Ratten zeigten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von

Brustdrüsenadenomen und -karzinomen bei 30 und 60 mg/kg/Monat. Dies entspricht dem 1,2- bzw.2,2-fachen Expositionswert bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen von 150 mg. Beidiesen Tumoren besteht ein möglicher Zusammenhang mit einem anhaltenden Dopamin-D2-

Antagonismus sowie mit einer Hyperprolaktinämie. Die Relevanz dieser Erkenntnisse zu Tumoren bei

Nagern in Bezug auf ein Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Macrogol 4 000

Citronensäure-Monohydrat

Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

25 mg0,25 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle 22 G (0,72 mm ×38,1 mm) und einer 1-Zoll-Sicherheitskanüle 23 G (0,64 mm × 25,4 mm).

50 mg0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle 22 G(0,72 mm × 38,1 mm) und einer 1-Zoll-Sicherheitskanüle 23 G (0,64 mm × 25,4 mm).

75 mg0,75 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle 22 G(0,72 mm × 38,1 mm) und einer 1-Zoll-Sicherheitskanüle 23 G (0,64 mm × 25,4 mm).

100 mg1 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle 22 G(0,72 mm × 38,1 mm) und einer 1-Zoll-Sicherheitskanüle 23 G (0,64 mm × 25,4 mm).

150 mg1,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Cyclo-Olefin-Copolymer) mit Kolbenstopfen, Backstop und

Spitzenkappe (Bromobutylkautschuk) mit einer 1,5-Zoll-Sicherheitskanüle 22 G(0,72 mm × 38,1 mm) und einer 1-Zoll-Sicherheitskanüle 23 G (0,64 mm × 25,4 mm).

Packung enthält 1 Fertigspritze und 2 Kanülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)

EU/1/11/672/003 (75 mg)

EU/1/11/672/004 (100 mg)

EU/1/11/672/005 (150 mg)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. März 2011

Datum der Verlängerung der Zulassung: 16. Dezember 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.