XENICAL 120mg kapseln merkblatt medikamente

Xenical 120 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 120 mg Orlistat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Die Kapsel hat eine türkise Kappe und einen türkisen Korpus mit der Aufschrift 'XENICAL 120”.

Xenical ist in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen Kost zur Behandlung von adipösen

Patienten mit einem Körpermasseindex (body mass index - BMI) von größer oder gleich 30 kg/m2oder von übergewichtigen Patienten (BMI ≥ 28 kg/m2) mit begleitenden Risikofaktoren angezeigt.

Die Behandlung mit Orlistat sollte nach 12 Wochen abgebrochen werden, wenn der Gewichtsverlustnicht mindestens 5 % des Körpergewichtes zu Beginn der Therapie beträgt.

Die empfohlene Dosis von Orlistat ist eine Kapsel zu 120 mg, die unmittelbar vor, während oder biszu einer Stunde nach jeder Hauptmahlzeit mit Wasser einzunehmen ist. Falls eine Mahlzeitausgelassen wird oder kein Fett enthält, sollte auf die jeweilige Einnahme von Orlistat verzichtetwerden.

Patienten sollten eine ernährungsphysiologisch ausgewogene, leicht hypokalorische Kost zu sichnehmen, deren Kalorienanteil aus Fett ca. 30 % betragen sollte. Es wird empfohlen, dass die Kostreich an Obst und Gemüse ist. Die tägliche Aufnahme von Fett, Kohlenhydraten und Eiweiß sollte aufdrei Hauptmahlzeiten verteilt werden.

Dosierungen von mehr als dreimal täglich 120 mg Orlistat zeigten keinen zusätzlichen Nutzen.

Die Wirkung von Orlistat führt bereits 24 bis 48 Stunden nach Einnahme zu einer erhöhten fäkalen

Fettausscheidung. Bei Absetzen der Therapie erreicht der fäkale Fettanteil üblicherweise innerhalbvon 48 bis 72 Stunden wieder die Werte vor Behandlungsbeginn.

Die Wirkung von Orlistat bei Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz, Kindern und älteren

Patienten ist nicht untersucht worden.

Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Xenical für die Anwendung bei Kindern.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

- Chronisches Malabsorptionssyndrom.

- Cholestase.

- Stillzeit.

In klinischen Studien war die Gewichtsabnahme mit einer Orlistat-Behandlung bei Patienten miteinem Typ-II-Diabetes geringer als bei Nicht-Diabetikern. Die Behandlung mit Antidiabetika solltebei Einnahme von Orlistat engmaschig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Orlistat zusammen mit Ciclosporin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Ernährungsempfehlungen zu beachten, die ihnengegeben wurden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei hohem Fettanteil der Kost kann sich die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen

Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) während der Behandlung mit Orlistat erhöhen (so entsprichtz.B. die Aufnahme von 2000 kcal/Tag bei einem Fettanteil von > 30 % der Aufnahme von > 67 g

Fett). Die tägliche Aufnahme von Fett sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden. Bei Einnahmevon Orlistat mit einer sehr fettreichen Mahlzeit ist die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler

Nebenwirkungen erhöht.

Es wurden Fälle rektaler Blutungen mit Xenical gemeldet. Wenn es sich um schwere und/oderpersistierende Fälle handelt, müssen die verordnenden Ärzte weitere Untersuchungen vornehmen.

Es wird empfohlen, zusätzliche schwangerschaftsverhütende Maßnahmen durchzuführen, um dem

Versagen der oralen Kontrazeption vorzubeugen, wozu es im Falle einer schweren Diarrhö kommenkann (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden, sollten die

Gerinnungsparameter überwacht werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Die Anwendung von Orlistat kann mit Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie verbunden sein, diemanchmal zu Nierenversagen führt. Bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung und/odereinem Flüssigkeitsmangel ist dieses Risiko erhöht (siehe Abschnitt 4.8).

Selten kann es zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle eines Hypothyroidismuskommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten

Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die antiepileptische Arzneimittel einnehmen: Orlistat kann eine antikonvulsive Therapie ausdem Gleichgewicht bringen, indem es die Absorption verringert, was zu Konvulsionen führen kann(siehe Abschnitt 4.5).

Antiretrovirale Arzneimittel gegen HIV: Orlistat kann möglicherweise die Resorption vonantiretroviralen Arzneimitteln gegen HIV verringern und negative Auswirkungen auf die Wirksamkeiteiner antiretroviralen HIV-Therapie haben (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Kapsel, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Eine Senkung der Ciclosporin-Plasmaspiegel wurde sowohl in einer Studie zu Wechselwirkungen von

Arzneimitteln als auch in mehreren Fällen, in denen Orlistat gleichzeitig gegeben wurde, beobachtet.

Dies kann zu einer Abnahme der die Immunreaktion unterdrückenden Wirkung führen. Deshalb wirddie Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige Anwendung jedochnicht vermieden werden kann, müssen sowohl bei Beginn der Einnahme von Orlistat, als auch nachdem Absetzen von Orlistat, bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, häufigere Kontrollender Ciclosporin-Blutwerte durchgeführt werden. Die Ciclosporin-Blutwerte müssen so langeüberwacht werden, bis sie sich stabilisiert haben.

Acarbose

Da keine pharmakokinetischen Studien zu Wechselwirkungen vorliegen, sollte eine gleichzeitige

Anwendung von Orlistat mit Acarbose vermieden werden.

Orale Antikoagulanzien

Bei Anwendung von Warfarin oder anderen Antikoagulanzien in Kombination mit Orlistat sollten die

INR-Werte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fettlösliche Vitamine

Die Behandlung mit Orlistat kann möglicherweise die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D,

E und K) beeinträchtigen. Bei den meisten Patienten, die in klinischen Studien bis zu vier Jahren mit

Orlistat behandelt worden waren, blieben die Konzentrationen der Vitamine A, D, E und K sowie von

Beta-Carotin im Normbereich. Zur Sicherstellung einer geeigneten Ernährungsweise sollten Patienten,die sich zur Gewichtskontrolle diätetisch ernähren, angewiesen werden, auf einen hohen Obst- und

Gemüseanteil der Kost zu achten. Die Einnahme eines ergänzenden Multivitaminpräparates kann in

Erwägung gezogen werden. Falls eine ergänzende Multivitamingabe empfohlen wird, sollte diesemindestens zwei Stunden nach Einnahme von Orlistat bzw. vor dem Schlafengehen erfolgen.

Amiodaron

Nach einer Einmaldosis wurde bei einer begrenzten Anzahl gesunder Freiwilliger, die gleichzeitig

Orlistat erhielten, eine geringfügige Abnahme der Amiodaron-Plasmakonzentration beobachtet. Bei

Patienten, die eine Amiodaron-Therapie erhalten, bleibt die klinische Relevanz dieser Wirkungweiterhin unbekannt, sie kann aber in einigen Fällen klinische Bedeutung erlangen. Bei Patienten,welche gleichzeitig eine Amiodaron-Therapie erhalten, ist dennoch eine verstärkte Überwachung aufklinischer Ebene und per EKG gerechtfertigt.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Orlistat und antiepileptischen Arzneimitteln, wie z.B.

Valproinsäure, Lamotrigin, behandelt wurden, wurden Konvulsionen berichtet, für die ein

Kausalzusammenhang in Form einer Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann. Dahersollten diese Patienten auf mögliche Veränderungen in der Häufigkeit und/oder der Schwere der

Konvulsionen überwacht werden.

Selten kann es zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle eines Hypothyroidismuskommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten

Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt einige Fallberichte zu verringerter Wirksamkeit von antiretroviralen HIV-Arzneimitteln,

Antidepressiva, Antipsychotika (einschließlich Lithium) und Benzodiazepinen, die gleichzeitig mit der

Einleitung einer Orlistat-Behandlung bei vorher gut eingestellten Patienten aufgetreten ist. Deswegensoll eine Behandlung mit Orlistat nur nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Auswirkungen beidiesen Patienten eingeleitet werden.

Wechselwirkungen mit Amitriptylin, Atorvastatin, Biguaniden, Digoxin, Fibraten, Fluoxetin,

Losartan, Phenytoin, Phentermin, Pravastatin, Nifedipin Gastrointestinales Therapeutisches System(GITS), Nifedipin retard, Sibutramin oder mit Alkohol wurden nicht beobachtet. Das Fehlen dieser

Wechselwirkungen wurde in spezifischen Studien zu Wechselwirkungen von Arzneimitteln belegt.

In spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien wurde gezeigt, dass es keine Wechselwirkungenzwischen oralen Kontrazeptiva und Orlistat gibt. Orlistat kann jedoch indirekt die Verfügbarkeit oraler

Kontrazeptiva verringern und hat in Einzelfällen zu unerwarteten Schwangerschaften geführt. In

Fällen schwerer Diarrhö wird eine zusätzliche Kontrazeptionsmaßnahme empfohlen (siehe

Abschnitt 4.4).

Für Orlistat liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen(siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Da nicht bekannt ist, ob Orlistat in die Muttermilch übertritt, ist Orlistat während der Stillzeitkontraindiziert.

Xenical hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Die Nebenwirkungen von Orlistat sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur. Die Inzidenz von

Nebenwirkungen nahm mit längerer Anwendungsdauer von Orlistat ab.

Die unerwünschten Ereignisse sind unten stehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.

Die Häufigkeit, mit der die unerwünschten Ereignisse auftreten, werden wie folgend eingestuft: Sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000) einschließlich Einzelfälle.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Die folgende Nebenwirkungstabelle (erstes Behandlungsjahr) stützt sich auf Nebenwirkungen, die miteiner Häufigkeit von > 2 % und einer Inzidenz von ≥ 1 % über Placebo in klinischen Studien mit einer

Dauer von 1 und 2 Jahren auftraten:

Systemorganklasse Nebenwirkung/unerwünschtes Ereignis

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege

Häufig: Infektion der unteren Atemwege

Sehr häufig: Bauchschmerzen/-beschwerden

Ölige Flecken am After

Flatulenz mit Stuhlabgang

Stuhldrang

Fettiger/öliger Stuhl

Flatulenz

Flüssige Stühle

Abgang öligen Sekrets

Vermehrte Stühle

Häufig: Rektumschmerzen/-beschwerden

Weiche Stühle

Stuhlinkontinenz

Abdominales Spannungsgefühl*

Zahnbeschwerden

Zahnfleischbeschwerden

Häufig: Harnwegsinfektion

Sehr häufig: Hypoglykämie*

Sehr häufig: Influenza

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerdenam Verabreichungsort

Häufig: Abgeschlagenheit

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Häufig: Menstruationsbeschwerden

Häufig: Angstgefühl

*Die einzigen unerwünschten Ereignisse, die nur bei der Behandlung von adipösen Typ-2-Diabetikernmit einer Häufigkeit von > 2 % und einer Inzidenz von ≥ 1 % über Placebo auftraten.

In einer klinischen Studie mit einer Dauer von 4 Jahren, war das allgemeine Profil an unerwünschten

Ereignissen mit dem in den 1- und 2-Jahresstudien gemeldeten vergleichbar, wobei die

Gesamtinzidenz der gastrointestinalen unerwünschten Ereignisse, welche im Jahr 1 gemeldet wurden,im Verlauf der vier Jahre von Jahr zu Jahr abnahm.

Die folgende Nebenwirkungstabelle basiert auf Spontanmeldungen aus der Zeit nach der

Markteinführung, daher sind die Häufigkeiten unbekannt:

Systemorganklasse Nebenwirkung

Untersuchungen

Erhöhung der Lebertransaminasen und deralkalischen Phosphatase.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulan-zien und Orlistat behandelt wurden, wurde überverminderte Prothrombinwerte, erhöhte INR undunausgeglichene Antikoagulanzienbehandlungberichtet, welche zu einer Veränderung derhämostatischen Parameter geführt haben (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5)

Rektale Blutungen

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes Bullöses Exanthem

Überempfindlichkeit (z.B. Pruritus, Exanthem,

Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus undanaphylaktischer Schock)

Cholelithiasis

Hepatitis, die schwerwiegend sein kann. Einigetödliche Fälle oder Fälle, nach denen eine

Lebertransplantation erforderlich war, sindberichtet worden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Oxalat-Nephropathie, die zu Nierenversagenführen kann.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V* aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Einzeldosen von 800 mg Orlistat und Mehrfachdosen von bis zu 400 mg dreimal täglich wurden übereinen Zeitraum von 15 Tagen normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden gegeben, ohnesignifikante unerwünschte Ergebnisse. Darüber hinaus wurden Dosen von dreimal täglich 240 mg über6 Monate an Übergewichtige gegeben. Bei der Mehrzahl der nach der Markteinführungeingegangenen Fälle von Orlistat-Überdosierung wurden entweder keine unerwünschten Ereignisseoder ähnliche unerwünschte Ereignisse wie bei der empfohlenen Dosis von Orlistat gemeldet.

Sollte es zu einer deutlichen Überdosierung von Orlistat kommen, wird empfohlen, den Patientenwährend 24 Stunden zu beobachten. Basierend auf Untersuchungen an Mensch und Tier kann voneiner schnellen Rückbildung eventueller systemischer Wirkungen, die auf die lipasehemmenden

Eigenschaften von Orlistat zurückzuführen sind, ausgegangen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Peripher wirkende Antiadiposita, ATC-Code: A08AB01.

Orlistat ist ein wirksamer, spezifischer und lang anhaltender Inhibitor der gastrointestinalen Lipasen.

Die therapeutische Wirkung setzt im Lumen des Magens und des oberen Dünndarms durch kovalente

Bindung an den aktiven Serin-Rest der gastrischen und pankreatischen Lipasen ein. Das inaktivierte

Enzym kann dadurch nicht die in Form von Triglyceriden vorliegenden Nahrungsfette in resorbierbarefreie Fettsäuren und Monoglyceride hydrolysieren.

In den 2-Jahresstudien und in der 4-Jahresstudie wurde die Behandlung, sowohl in den Orlistat-

Gruppen als auch in den mit Placebo behandelten Gruppen, in Verbindung mit einer hypokalorischen

Ernährung durchgeführt.

Die gesammelten Daten aus fünf 2-Jahresstudien mit Orlistat und einer hypokalorischen Diät belegten,dass 37 % der Orlistat-Patienten und 19 % der Placebo-Patienten nach 12 Wochen Behandlung einen

Gewichtsverlust von mindestens 5 % ihres Ausgangskörpergewichtes zeigten. Von diesen verloren49 % der mit Orlistat behandelten Patienten und 40 % der mit Placebo behandelten Patienten im ersten

Jahr weitere ≥ 10 % ihres Ausgangskörpergewichtes. Im Gegensatz dazu zeigten nur 5 % der mit

Orlistat behandelten und 2 % der mit Placebo behandelten Patienten, die nach 12 Wochen Behandlungkeinen 5%igen Gewichtsverlust gezeigt hatten, nach einem Jahr einen weiteren Gewichtsverlust von≥ 10 % im Vergleich zu ihrem Ausgangskörpergewicht. Insgesamt lag der Prozentsatz der Patienten,die mit 120 mg Orlistat behandelt wurden und die ≥ 10 % ihres Körpergewichtes verloren haben, mit

Orlistat 120 mg bei 20 % im Vergleich zu 8 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Der mittlere

Unterschied im Gewichtsverlust zwischen Arzneimittel und Placebo betrug 3,2 kg.

Daten aus der klinischen 4-Jahres-Studie XENDOS belegten, dass 60 % der Orlistat-Patientengegenüber 35 % der Placebo-Patienten nach 12 Wochen eine mindestens 5%ige Gewichtsabnahme im

Vergleich zum Ausgangskörpergewicht zeigten. Von diesen verloren 62 % der mit Orlistatbehandelten Patienten und 52 % der mit Placebo behandelten Patienten im ersten Jahr weitere ≥ 10 %ihres Ausgangskörpergewichtes. Im Gegensatz dazu zeigten nur 5 % der mit Orlistat behandelten und4 % der mit Placebo behandelten Patienten, die nach 12 Wochen Behandlung keinen 5%igen

Gewichtsverlust gezeigt hatten, nach einem Jahr einen weiteren Gewichtsverlust von ≥ 10 % im

Vergleich zu ihrem Ausgangskörpergewicht. Nach einem Behandlungsjahr hatten 41 % der mit

Orlistat behandelten Patienten und 21 % der mit Placebo behandelten Patienten ≥ 10 % ihres

Körpergewichtes verloren, wobei die mittlere Differenz zwischen den beiden Gruppen 4,4 kg betrug.

Nach 4 Jahren Behandlung hatten 21 % der mit Orlistat behandelten verglichen mit 10 % der mit

Placebo behandelten Patienten, bei einer mittleren Differenz von 2,7 kg, ≥ 10 % ihres Körper-gewichtes verloren.

In der XENDOS-Studie verloren mehr Orlistat- oder Placebo-Patienten nach 12 Wochen mindestens5 % oder nach einem Jahr 10 % ihres Ausgangskörpergewichtes, als dies in den 2-Jahresstudien der

Fall war. Der Grund für diesen Unterschied ist, dass in den fünf 2-Jahresstudien eine 4-Wochen-Diätund eine Placebo-Anfangsphase eingeschlossen waren, während der die Patienten vor

Behandlungsbeginn durchschnittlich 2,6 kg verloren.

Daten aus der klinischen 4-Jahres-Studie legen nahe, dass der mit Orlistat erreichte Gewichtsverlustim Verlauf der Studie die Entstehung eines Typ-2-Diabetes hinauszögerte (Gesamtinzidenz der

Diabetesfälle: 3,4 % in der Orlistat-Gruppe, verglichen mit 5,4 % in der mit Placebo behandelten

Gruppe). Die große Mehrheit der Diabetesfälle fand sich in der Subgruppe der Patienten, welche zu

Studienbeginn eine gestörte Glucosetoleranz aufwiesen und aus der 21 % der randomisierten Patientenstammten. Es ist nicht bekannt, ob aus diesen Ergebnissen ein klinischer Langzeitnutzen abgeleitetwerden kann.

Bei durch Antidiabetika unzureichend eingestellten adipösen Typ-2-Diabetikern zeigten Daten ausvier klinischen Einjahresstudien, dass der Prozentsatz der Responder (≥ 10 % Gewichtsverlust) mit

Orlistat bei 11,3 % lag, verglichen mit 4,5 % unter Placebo. Bei Patienten, die mit Orlistat behandeltwurden, lag der mittlere Unterschied des Gewichtsverlustes im Vergleich zu Placebo bei 1,83 kg-3,06 kg, und der mittlere Unterschied zu Placebo bei der HbA1c Reduktion lag bei 0,18 % - 0,55 %.

Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Wirkung auf HbA1c unabhängig von der Gewichtsreduktionist.

In einer multizentrischen (USA, Kanada), doppelblinden, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudiewurden 539 adipöse Jugendliche randomisiert und erhielten über 52 Wochen entweder dreimal täglich120 mg Orlistat (n = 357) oder Placebo (n = 182) zusätzlich zu einer hypokalorischen Ernährung und

Bewegung. Beide Gruppen erhielten eine ergänzende Multivitamin-Gabe. Der primäre Endpunkt wardie Änderung des Körpermasseindexes (BMI) von Studienbeginn bis Studienende.

Die Ergebnisse waren in der mit Orlistat behandelten Gruppe signifikant überlegen (Differenz im BMIvon 0,86 kg/m2 zugunsten von Orlistat). 9,5 % der mit Orlistat behandelten Patienten nahmen in einem

Jahr ≥ 10 % ihres Körpergewichts ab, gegenüber 3,3 % der mit Placebo behandelten Patienten, miteinem mittleren Unterschied von 2,6 kg zwischen den beiden Gruppen. Die Differenz ist auf die

Patientengruppe mit einem > 5%igen Gewichtsverlust nach 12 Wochen Orlistat-Behandlungzurückzuführen, die 19 % der Anfangspopulation verkörpert. Die Nebenwirkungen waren im

Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen. Es ergab sich jedoch eine nicht geklärte Erhöhung der

Inzidenz von Knochenbrüchen (6 % in der mit Orlistat und 2,8 % in der mit Placebo behandelten

Gruppe).

Untersuchungen bei normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass das

Ausmaß der Resorption von Orlistat minimal war. Plasmakonzentrationen des nicht metabolisierten

Orlistat waren acht Stunden nach der oralen Gabe von Orlistat nicht messbar (< 5 ng/ml).

Im Allgemeinen konnte bei therapeutischen Dosierungen nicht metabolisiertes Orlistat im Plasma nursporadisch und in äußerst niedrigen Konzentrationen (< 10 ng/ml oder 0,02 µmol) und ohne

Anzeichen einer Kumulation nachgewiesen werden, was auf eine minimale Resorption schließen lässt.

Das Verteilungsvolumen kann wegen der nur minimalen Resorption und nicht bestimmbaren syste-mischen Pharmakokinetik des Wirkstoffs nicht ermittelt werden. In vitro wird Orlistat zu > 99 % an

Plasmaproteine gebunden (vor allem an Lipoproteine und Albumin). Orlistat wird geringfügig in

Erythrozyten aufgenommen.

Basierend auf tierexperimentellen Daten ist es wahrscheinlich, dass Orlistat vor allem in der

Darmwand metabolisiert wird. Basierend auf einer Studie mit adipösen Patienten konnten in derminimal systemisch resorbierten Dosis 2 Hauptmetaboliten M1 (in Position 4 hydrolysierter

Lactonring) und M3 (M1 nach Abspaltung der N-Formyl-Leucin-Gruppe) identifiziert werden, dieannähernd 42 % der Gesamtplasmakonzentration darstellten.

M1 und M3 haben einen offenen Beta-Lactonring und weisen eine extrem schwache lipasehemmende

Aktivität (1.000- bzw. 2.500-fach schwächer als Orlistat) auf. Im Hinblick auf diese geringeinhibitorische Wirkung und den niedrigen Plasmaspiegel bei therapeutischer Dosierung (durch-schnittlich 26 ng/ml bzw. 108 ng/ml) werden diese Metaboliten als pharmakologisch unwirksambetrachtet.

Untersuchungen bei Normalgewichtigen und Übergewichtigen haben gezeigt, dass der nicht resor-bierte Wirkstoff hauptsächlich über die Fäzes eliminiert wird. Ungefähr 97 % der angewendeten Dosiswurden mit dem Stuhl ausgeschieden, 83 % davon als unverändertes Orlistat.

Die kumulative renale Ausscheidung aller Orlistat-assoziierten Substanzen betrug weniger als 2 % derapplizierten Dosis. Der Zeitraum bis zur vollständigen Ausscheidung (fäkal und renal) betrug 3 bis 5

Tage. Die Disposition von Orlistat schien bei normalgewichtigen und übergewichtigen Probandenähnlich zu sein. Sowohl Orlistat als auch M1 und M3 werden biliär ausgeschieden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen diepräklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.

In Reproduktionsstudien am Tier wurde keine teratogene Wirkung beobachtet. Bei Ausbleibenteratogener Wirkungen beim Tier sind auch beim Menschen keine Missbildungen zu erwarten. Bisheute sind für Wirkstoffe, die Missbildungen beim Menschen verursachen, auch teratogene Effekte im

Tier nachgewiesen worden, wenn sorgfältig überwachte Studien an 2 Tierarten durchgeführt wurden.

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natrium (Typ A)

Povidon (E 1201)

Natriumdodecylsulfat

Talkum.

Gelatine

Indigocarmin (E 132)

Titandioxid (E 171)

Essbare Drucktinte (Eisen[II,III]-oxid; konzentrierte Ammoniaklösung; Kaliumhydroxid; Schellack,

Propylenglykol)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Blisterpackungen: Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Blister im

Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Flaschen: Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen.

Blisterpackungen aus PVC/ PVDC mit 21, 42 oder 84 Hartkapseln.

Glasflaschen mit Trockenmittel mit 21, 42 oder 84 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 2417489 Greifswald

Deutschland

EU/1/98/071/001-006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Juli 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juni 2008

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.