XELJANZ 5mg tablets merkblatt medikamente

XELJANZ 5 mg Filmtabletten

XELJANZ 10 mg Filmtabletten

XELJANZ 5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Tofacitinibcitrat, entsprechend 5 mg Tofacitinib.

Jede Filmtablette enthält 59,44 mg Lactose.

XELJANZ 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Tofacitinibcitrat, entsprechend 10 mg Tofacitinib.

Jede Filmtablette enthält 118,88 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

XELJANZ 5 mg Filmtabletten

Weiße, runde Tablette mit einem Durchmesser von 7,9 mm, mit der Prägung 'Pfizer“ auf einer Seiteund 'JKI 5“ auf der anderen Seite.

XELJANZ 10 mg Filmtabletten

Blaue, runde Tablette mit einem Durchmesser von 9,5 mm, mit der Prägung 'Pfizer“ auf einer Seiteund 'JKI 10“ auf der anderen Seite.

Tofacitinib ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) indiziert zur Behandlung der mittelschwerenbis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrerekrankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD, Disease-Modifying Antirheumatic Drugs)unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1). Tofacitinib kannals Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit

MTX ungeeignet ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tofacitinib ist in Kombination mit MTX indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis(PsA) bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierendeantirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben(siehe Abschnitt 5.1).

Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis(AS), die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver

Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichendangesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben (siehe

Abschnitt 5.1).

Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis(Rheumafaktor-positive [RF+] oder -negative [RF-] Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis) und derjuvenilen Psoriasis-Arthritis (PsA) bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren, die auf einevorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen haben.

Tofacitinib kann in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden oder als Monotherapie,wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist.

Die Behandlung sollte von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der

Diagnose und Behandlung von Krankheiten verfügen, für die Tofacitinib indiziert ist.

Rheumatoide Arthritis und Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich eine 5 mg Filmtablette und sollte nicht überschrittenwerden.

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung mit MTX nicht erforderlich.

Tabelle 1 enthält Angaben zur Umstellung von Tofacitinib Filmtabletten auf Tofacitinib

Retardtabletten und umgekehrt.

Tabelle 1: Umstellung von Tofacitinib Filmtabletten auf Tofacitinib Retardtabletten undumgekehrt

Umstellung von Tofacitinib 5 mg Die Umstellung der Behandlung mit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten

Filmtabletten auf Tofacitinib zweimal täglich auf Tofacitinib 11 mg Retardtabletten einmal täglich11 mg Retardtabletten und und umgekehrt kann jeweils am Tag nach der letzten Dosis der jeweilsumgekehrta anderen Tablettenart erfolgen.a Siehe Abschnitt 5.2 für einen Vergleich der Pharmakokinetik der Retardtabletten und der Filmtabletten.

Die empfohlene Dosis Tofacitinib beträgt zweimal täglich 5 mg.

Einleitungstherapie

Die empfohlene Dosis zur Einleitung der Therapie beträgt zweimal täglich 10 mg oral über einen

Zeitraum von 8 Wochen.

Bei Patienten, bei denen bis Woche 8 kein ausreichender Therapieerfolg erzielt wird, kann die

Einleitungsdosis von zweimal täglich 10 mg um weitere 8 Wochen verlängert werden (insgesamt16 Wochen), gefolgt von zweimal täglich 5 mg als Erhaltungstherapie. Bei Patienten, die bis

Woche 16 keinen Therapieerfolg zeigen, sollte die Einleitungstherapie mit Tofacitinib beendetwerden.

Die empfohlene Dosis für die Erhaltungstherapie beträgt zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oral.

Die Dosis von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib wird für die Erhaltungstherapie bei Patienten mit CUund bekannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE), schwerwiegendeunerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Malignome nicht empfohlen, es sei denn, esgibt keine geeignete Behandlungsalternative (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei CU-Patienten ohne erhöhtes Risiko für VTE, MACE und Malignome (siehe Abschnitt 4.4) kannzweimal täglich 10 mg Tofacitinib oral in Betracht gezogen werden, wenn das Ansprechen aufzweimal täglich 5 mg Tofacitinib nachlässt und der Patient auf andere Behandlungsoptionen für

Colitis ulcerosa, z. B. eine Therapie mit Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren, nicht angesprochenhat. Eine Erhaltungstherapie mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib sollte so kurz wie möglichgehalten werden. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis für den Erhalt des Ansprechens gewähltwerden.

Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Tofacitinib angesprochen haben, können Kortikosteroidegemäß Behandlungsstandard reduziert und/oder abgesetzt werden.

Erneute Behandlung bei CU

Falls die Therapie unterbrochen wird, kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Tofacitinib in

Betracht gezogen werden. Sofern es zu einem Verlust des Ansprechens kam, kann eine erneute

Einleitung der Therapie mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erwogen werden. In klinischen Studienwurde die Behandlung bis zu 1 Jahr lang unterbrochen. Die Wirksamkeit kann durch 8-wöchige

Behandlung mit zweimal täglich 10 mg wieder erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Polyartikuläre JIA und juvenile PsA (Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren)

Tofacitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit MTX angewendet werden.

Die empfohlene Dosis bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren basiert auf den folgenden

Gewichtskategorien:

Tabelle 2: Tofacitinib-Dosis bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritisund juveniler PsA ab einem Alter von zwei Jahren

Dosierungsschema(kg)10 - < 20 3,2 mg (3,2 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich20 - < 40 4 mg (4 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich5 mg (5 ml Lösung zum Einnehmen oder eine 5 mg Filmtablette) zweimal≥ 40täglich

Patienten mit einem Körpergewicht  40 kg, die mit Tofacitinib 5 ml Lösung zum Einnehmenzweimal täglich behandelt werden, können auf Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglichumgestellt werden. Patienten mit einem Körpergewicht < 40 kg können nicht von der Tofacitinib

Lösung zum Einnehmen umgestellt werden.

Unterbrechen und Absetzen der Behandlung bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen

Falls es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion kommt, ist die Behandlung mit

Tofacitinib zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Bei dosisbezogenen anormalen Laborbefunden wie Lymphopenie, Neutropenie und Anämie kann eine

Dosisunterbrechung erforderlich sein. Entsprechend den Angaben in den nachfolgenden Tabellen 3, 4und 5 richten sich die Empfehlungen für eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Behandlungnach dem Schweregrad der Laborwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) unter750 Zellen/mm3 sollte keine Behandlung eingeleitet werden.

Tabelle 3: Niedrige absolute Lymphozytenzahl

Niedrige absolute Lymphozytenzahl (ALC) (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwert Empfehlung(Zellen/mm3)

ALC größer oder Dosis sollte beibehalten werden.gleich 750

ALC 500-750 Bei einer anhaltenden Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereichbei Routineuntersuchungen) sollte die Dosis reduziert oder die

Behandlung unterbrochen werden.

Bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhalten, solltedie Dosis auf zweimal täglich 5 mg Tofacitinib reduziert werden.

Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib erhalten, solltedie Behandlung unterbrochen werden.

Bei einer ALC über 750 sollte die Behandlung im klinischangemessenen Rahmen wieder aufgenommen werden.

ALC unter 500 Wenn der Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagendurchgeführten erneuten Test bestätigt wird, sollte die Behandlungbeendet werden.

Bei erwachsenen Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count, ANC)unter 1.000 Zellen/mm3 sollte keine Behandlung eingeleitet werden. Bei Kindern und Jugendlichen miteiner absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.200 Zellen/mm3 sollte keine Behandlung eingeleitetwerden.

Tabelle 4: Niedrige absolute Neutrophilenzahl

Niedrige absolute Neutrophilenzahl (ANC) (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwert Empfehlung(Zellen/mm3)

ANC über 1.000 Dosis sollte beibehalten werden.

ANC 500-1.000 Bei einer anhaltenden Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereichbei Routineuntersuchungen) sollte die Dosis reduziert oder die

Behandlung unterbrochen werden.

Bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhalten, solltedie Dosis auf zweimal täglich 5 mg Tofacitinib reduziert werden.

Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib erhalten, solltedie Behandlung unterbrochen werden.

Bei einer ANC über 1.000 sollte die Behandlung im klinischangemessenen Rahmen wieder aufgenommen werden.

ANC unter 500 Wenn der Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagendurchgeführten erneuten Test bestätigt wird, sollte die Behandlungbeendet werden.

Bei erwachsenen Patienten mit einem Hämoglobinwert unter 9 g/dl sollte keine Behandlungeingeleitet werden. Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hämoglobinwert unter 10 g/dl solltekeine Behandlung eingeleitet werden.

Tabelle 5: Niedriger Hämoglobinwert

Niedriger Hämoglobinwert (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwert Empfehlung(g/dl)

Hb-Abfall bis 2 g/dl und Dosis sollte beibehalten werden.ein Hb-Wert von 9,0 g/dloder darüber

Hb-Abfall um mehr als Die Behandlung sollte unterbrochen werden bis sich der2 g/dl oder Hb-Wert von Hämoglobinwert normalisiert hat.weniger als 8,0 g/dl(durch Testwiederholungbestätigt)

Die tägliche Tofacitinib-Gesamtdosis sollte bei Patienten, die starke Inhibitoren von Cytochrom P450(CYP) 3A4 (z. B. Ketoconazol) erhalten, und bei Patienten, die gleichzeitig mindestens ein

Arzneimittel erhalten, das zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken

Hemmung von CYP2C19 führt (z. B. Fluconazol, siehe Abschnitt 4.5), halbiert werden.

- Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg erhalten, sollte die Tofacitinib-Dosis auf einmaltäglich 5 mg reduziert werden (bei erwachsenen Patienten und Kindern und

Jugendlichen).

- Bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg erhalten, sollte die Tofacitinib-Dosis aufzweimal täglich 5 mg reduziert werden (bei erwachsenen Patienten).

Nur bei Kindern und Jugendlichen: Verfügbare Daten lassen darauf schließen, dass eine klinische

Verbesserung innerhalb von 18 Wochen nach der Einleitung der Behandlung mit Tofacitinib eintritt.

Eine Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums zu keinerklinischen Verbesserung kommt, sollte sorgfältig überdacht werden.

Absetzen der Behandlung bei AS

Verfügbare Daten lassen darauf schließen, dass eine klinische Verbesserung bei AS innerhalb von16 Wochen nach der Einleitung der Behandlung mit Tofacitinib eintritt. Eine Fortsetzung der

Behandlung bei Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums zu keiner klinischen Verbesserungkommt, sollte sorgfältig abgewogen werden.

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ab75 Jahren ist die Datenlage begrenzt. Siehe Abschnitt 4.4 zur Anwendung bei Patienten im Alter von65 Jahren und älter.

Tabelle 6: Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion

Kategorie Klassifizierung Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion

Leberfunktions- für Tabletten unterschiedlicher Stärkestörung

Leicht Child Pugh A Keine Dosisanpassung erforderlich.

Mittelschwer Child Pugh B Die Dosis sollte auf einmal täglich 5 mg reduziertwerden, wenn die angezeigte Dosis bei normaler

Leberfunktion zweimal täglich 5 mg beträgt.

Die Dosis sollte auf zweimal täglich 5 mg reduziertwerden, wenn die angezeigte Dosis bei normaler

Leberfunktion zweimal täglich 10 mg beträgt (siehe

Abschnitt 5.2).

Schwer Child Pugh C Tofacitinib darf bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Tabelle 7: Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kategorie Kreatinin- Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Nierenfunktions- Clearance für Tabletten unterschiedlicher Stärkestörung

Leicht 50-80 ml/min Keine Dosisanpassung erforderlich.

Mittelschwer 30-49 ml/min Keine Dosisanpassung erforderlich.

Schwer < 30 ml/min Die Dosis sollte auf einmal täglich 5 mg reduziert(einschließlich werden, wenn die angezeigte Dosis bei normaler

Patienten, die Nierenfunktion zweimal täglich 5 mg beträgt.sich einer

Hämodialyse Die Dosis sollte auf zweimal täglich 5 mg reduziertunterziehen) werden, wenn die angezeigte Dosis bei normaler

Nierenfunktion zweimal täglich 10 mg beträgt.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungsollte eine reduzierte Dosis auch nach der Hämodialysebeibehalten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren mitpolyartikulärer JIA und juveniler PsA sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib bei Kindern und Jugendlichen in einem Alter unter18 Jahren in anderen Anwendungsgebieten (z. B. Colitis ulcerosa) sind nicht erwiesen. Es liegen keine

Daten vor.

Zum Einnehmen

Tofacitinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Patienten, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken haben, können Tofacitinib-Tabletten zerkleinert mit

Wasser einnehmen.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile

- Aktive Tuberkulose (TB), schwerwiegende Infektionen wie z. B. Sepsis oderopportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

- Schwere Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Bei folgenden Patienten sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

- Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

- Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderenkardiovaskulären Risikofaktoren (wie aktuelle oder ehemalige Langzeitraucher)

- Patienten mit Risikofaktoren für Malignome (z. B. bestehendes Malignom oder Malignom in der

Vorgeschichte)

Anwendung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt, Malignome und Mortalitätjeglicher Ursache im Zusammenhang mit Tofacitinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und ältersollte Tofacitinib bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in Abschnitt 4.4 und

Abschnitt 5.1).

Kombination mit anderen Therapien

Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Biologika, wie TNF-Antagonisten,

Interleukin(IL)-1R-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten, monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern, IL-17-

Antagonisten, IL-12/IL-23-Antagonisten, Integrin-Antikörpern, selektiven Co-Stimulations-

Modulatoren und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Ciclosporin und

Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten

Immunsuppression und eines erhöhten Infektionsrisikos zu vermeiden.

In klinischen RA-Studien traten bei der Kombination von Tofacitinib mit MTX Nebenwirkungenhäufiger auf als bei der Monotherapie mit Tofacitinib.

Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Phosphodiesterase-4-Hemmern wurde inklinischen Tofacitinib-Studien nicht untersucht.

Schwerwiegende VTE-Ereignisse, einschließlich Lungenembolien (LE), einige davon mit tödlichem

Verlauf, und tiefe Venenthrombosen (TVT) wurden bei Patienten beobachtet, die Tofacitinibeinnahmen. In einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mitrheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde ein dosisabhängig erhöhtes VTE-Risiko unter

Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

In einer exploratorischen Post-hoc-Analyse im Rahmen dieser Studie bei Patienten mit bekannten

VTE-Risikofaktoren wurden nachfolgende VTE häufiger bei mit Tofacitinib behandelten Patientenbeobachtet, die nach 12-monatiger Behandlung D-Dimer-Werte vom 2-Fachen des oberen Normal-

Grenzwerts oder mehr (≥ 2× ULN, upper limit of normal) aufwiesen, als bei Patienten, die D-Dimer-

Werte < 2× ULN hatten. Bei mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten wurde dies nicht festgestellt.

Die Interpretation des Ergebnisses ist durch die geringe Anzahl an VTE-Ereignissen und die begrenzte

Verfügbarkeit von D-Dimer-Testergebnissen (Untersuchung nur bei Studienbeginn sowie in Monat 12und am Ende der Studie) eingeschränkt. Bei Patienten ohne VTE während der Studie waren diemittleren D-Dimer-Werte in allen Behandlungsarmen in Monat 12 signifikant niedriger als bei

Studienbeginn. D-Dimer-Werte ≥ 2× ULN in Monat 12 wurden jedoch bei etwa 30 % der Patientenohne nachfolgende VTE-Ereignisse beobachtet, was als eingeschränkte Spezifität der D-Dimer-

Untersuchung in der Studie zu werten ist.

Die Dosis von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib für die Erhaltungstherapie wird bei Patienten mit CUund bekannten Risikofaktoren für VTE, MACE und Malignome nicht empfohlen, es sei denn, es gibtkeine geeignete Behandlungsalternative (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Risikofaktoren für Malignome (siehe auch

Abschnitt 4.4 'Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse [einschließlich

Myokardinfarkt]“ und 'Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen“) sollte Tofacitinib nurangewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen VTE-Risikofaktoren als solche für MACE oder Malignome sollte

Tofacitinib mit Vorsicht angewendet werden. VTE-Risikofaktoren, die keine Risikofaktoren für

MACE oder Malignome sind, umfassen: frühere VTE, Patienten, die sich einem größerenchirurgischen Eingriff unterziehen, Immobilisation, Anwendung von kombinierten hormonellen

Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, Vorliegen einer erblichen Gerinnungsstörung.

Während der Behandlung mit Tofacitinib sollten Patienten in regelmäßigen Abständen auf

Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden.

Bei RA-Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren sollte eine Untersuchung der D-Dimer-Wertenach etwa 12 Monaten Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn das Ergebnis des D-Dimer-

Tests ≥ 2× ULN beträgt, ist zu bestätigen, dass der klinische Nutzen die Risiken überwiegt, bevor eine

Entscheidung über die Fortsetzung der Behandlung mit Tofacitinib getroffen wird.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patientenmit VTE-Verdacht ist Tofacitinib unabhängig von Anwendungsgebiet oder Dosierung abzusetzen.

Retinale Venenthrombose

Retinale Venenthrombose (RVT) wurde bei Patienten berichtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen, die aufeine RVT hinweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Schwerwiegende und bisweilen tödliche Infektionen aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiv-fungaler, viraler oder anderer opportunistischer Krankheitserreger wurden bei Patienten berichtet, die

Tofacitinib erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für opportunistische Infektionen ist inasiatischen Regionen höher (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit rheumatoider Arthritis, die

Kortikosteroide einnehmen, können anfällig für Infektionen sein.

Eine Tofacitinib-Therapie sollte nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich lokalisierter

Infektionen, eingeleitet werden.

Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor der Behandlung mit Tofacitinib abzuwägen bei Patienten

- mit wiederkehrenden Infektionen,

- mit einer schwerwiegenden oder einer opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte,

- die in Gegenden mit endemischen Mykosen gelebt oder diese bereist haben,

- mit Grunderkrankungen, die sie für Infektionen anfällig machen.

Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Tofacitinib engmaschig auf die Entwicklungvon Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen. Die Behandlung ist zu unterbrechen,wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion, einer opportunistischen Infektionoder zu einer Sepsis kommt. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Tofacitinib eine

Neuinfektion auftritt, müssen umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, diefür immungeschwächte Patienten geeignet sind. Außerdem ist eine angemessene antimikrobielle

Therapie einzuleiten, und die Patienten sind engmaschig zu überwachen.

Da bei älteren Patienten und Diabetes-Patienten generell eine höhere Infektionsrate vorliegt, ist bei der

Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten im Altervon 65 Jahren und älter sollte eine Behandlung mit Tofacitinib nur angewendet werden, wenn es keinegeeigneten Behandlungsalternativen gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Infektionsrisiko steigt möglicherweise mit dem Schweregrad einer Lymphopenie. Daher solltenfür die Beurteilung des individuellen Infektionsrisikos die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden.

Die Kriterien für den Behandlungsabbruch und die Lymphopenie-Überwachung werden in

Abschnitt 4.2 erläutert.

Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor der Behandlung mit Tofacitinib abzuwägen bei

Patienten,

- die Tuberkulose ausgesetzt waren,

- die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose gelebt oder diese bereist haben.

Die Patienten sind vor und während der Anwendung von Tofacitinib nach geltenden Leitlinien aufeine latente oder aktive Tuberkuloseinfektion zu untersuchen und zu testen.

Patienten mit latenter Tuberkulose, die positiv getestet werden, sollten vor der Einnahme von

Tofacitinib mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.

Bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der

Vorgeschichte und bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann, und bei Patientenmit negativem Testergebnis, aber bestehenden Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion, sollte vorder Einnahme von Tofacitinib eine antituberkulöse Therapie erwogen werden. Es wird empfohlen, miteinem in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arzt Rücksprache zu halten, um im Einzelfall zuentscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie für einen Patienten geeignet ist. Die

Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose zu überwachen. Dies giltauch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestetwurden.

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden eine Virusreaktivierung und Fälle einer

Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, scheint das Auftreten von Herpes zoster erhöht zusein bei:

- Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft.

- Patienten mit einer ALC unter 1.000 Zellen/mm3 (siehe Abschnitt 4.2).

- Patienten mit langjähriger RA, die zuvor mit 2 oder mehr biologischenkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika (bDMARD) behandelt wurden.

- Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg behandelt wurden.

Die Wirkung von Tofacitinib auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis ist nicht bekannt.

Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an denklinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Untersuchungauf eine Virushepatitis entsprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.

Bei RA-Patienten, die Tofacitinib nach der Markteinführung erhielten, wurde mindestens einbestätigter Fall von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) berichtet. PML kanntödlich sein und soll bei immunsupprimierten Patienten mit neuen bzw. sich verschlimmerndenneurologischen Symptomen bei der Differentialdiagnostik berücksichtigt werden.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt)

Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse(MACE) beobachtet.

In einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen,wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarktenbeobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei

Patienten, die aktuelle oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit atherosklerotischerkardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktorensollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbarsind (siehe Abschnitt 5.1).

Malignome und lymphoproliferative Erkrankung

Tofacitinib kann die körpereigene Abwehr gegen Malignome beeinträchtigen.

In einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen,wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen

Erkrankungen, insbesondere NMSC, Lungenkarzinom und Lymphom, beobachtet (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1).

NMSC, Lungenkarzinome und Lymphome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden auch inanderen klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet.

Andere Malignome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und beider Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschließlich, Brustkrebs,

Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Bei Patienten in einem Alter von 65 Jahren und älter, Patienten, die aktuelle oder ehemalige

Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Malignome (z. B. aktuellesoder zurückliegendes Malignom, ausgenommen ein erfolgreich behandelter, nicht-melanozytärer

Hautkrebs) sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativenverfügbar sind (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen Patienten, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs, werdenregelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Tabelle 8 in Abschnitt 4.8).

Ebenfalls ist Vorsicht geboten bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der

Vorgeschichte, da sie für Infektionen anfälliger sein können. In klinischen RA-Studien und in der

Anwendungsbeobachtung nach Zulassung wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einigedavon mit tödlichem Ausgang) bei mit Tofacitinib behandelten Patienten berichtet, obwohl die Rolleder Januskinase(JAK)-Inhibition bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist. Asiatische RA-Patientenunterliegen bekanntermaßen einem höheren Risiko für eine interstitielle Lungenerkrankung, weshalbbei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten ist.

Magen-Darm-Perforationen

In klinischen Studien wurden Fälle von Magen-Darm-Perforationen berichtet, obwohl die Rolle der

JAK-Inhibition bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist. Tofacitinib ist bei Patienten mit potenziellerhöhtem Risiko von Magen-Darm-Perforationen mit Vorsicht anzuwenden (z. B. bei Patienten mit

Divertikulitis in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig Kortikosteroide und/odernichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel anwenden). Bei erstmaligem Auftreten von

Anzeichen oder Symptomen abdomineller Komplikationen sind die Patienten unverzüglich zur

Früherkennung einer Magen-Darm-Perforation zu untersuchen.

Frakturen

Frakturen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden.

Tofacitinib sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Frakturen, wie älteren Patienten,weiblichen Patienten und Patienten unter Kortikosteroidtherapie, unabhängig von Indikation und

Dosierung, mit Vorsicht angewendet werden.

Leberenzyme

Die Behandlung mit Tofacitinib ging bei einigen Patienten mit einer erhöhten Rate von

Leberwerterhöhungen einher (siehe Abschnitt 4.8 Leberenzymtests). Bei der Einleitung einer

Tofacitinib-Behandlung von Patienten mit erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-

Aminotransferase (AST) ist Vorsicht geboten, besonders dann, wenn sie in Kombination mitpotenziell hepatotoxischen Arzneimitteln, wie z. B. MTX, eingeleitet wird. Nach Beginn der

Behandlung werden regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme und eine sofortige Abklärung vonbeobachteten Leberenzymanstiegen empfohlen, um mögliche Fälle einer arzneimittelbedingten

Leberschädigung zu erkennen. Bei Verdacht einer arzneimittelbedingten Leberschädigung sollte die

Einnahme von Tofacitinib solange unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen wordenist.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit der

Anwendung von Tofacitinib berichtet. Allergische Reaktionen einschließlich Angioödem und

Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen traten auf. Wenn schwerwiegende allergische oderanaphylaktische Reaktionen auftreten, sollte Tofacitinib unverzüglich abgesetzt werden.

Laborparameter

Die Behandlung mit Tofacitinib war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Rate von

Lymphozytopenien verbunden. Bei Lymphozytenzahlen unter 750 Zellen/mm3 wurden vermehrtschwerwiegende Infektionen beobachtet. Bei Patienten mit einer bestätigten Lymphozytenzahl unter750 Zellen/mm3 sollte die Behandlung mit Tofacitinib nicht eingeleitet oder fortgeführt werden. Die

Lymphozyten sollten zu Beginn der Therapie und danach alle 3 Monate kontrolliert werden.

Empfehlungen zu Therapieänderungen auf Basis der Lymphozytenzahlen siehe Abschnitt 4.2.

Neutrophile

Die Behandlung mit Tofacitinib stand im Vergleich zu Placebo im Zusammenhang mit einer erhöhten

Inzidenz von Neutropenie (weniger als 2.000 Zellen/mm³). Bei erwachsenen Patienten mit einer

Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.000 Zellen/mm3 und Kindern und Jugendlichen mit einer

Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.200 Zellen/mm3 sollte keine Behandlung mit Tofacitinib eingeleitetwerden. Die ANC sollte bei Therapiebeginn, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund der ANC siehe

Abschnitt 4.2.

Die Behandlung mit Tofacitinib wurde mit einer Abnahme der Hämoglobinwerte in Verbindunggebracht. Es wird empfohlen, die Tofacitinib-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit einem Hb-

Wert unter 9 g/dl und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hb-Wert unter 10 g/dl nicht zubeginnen. Der Hämoglobinwert sollte bei Therapiebeginn, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung unddanach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund des

Hämoglobinwerts siehe Abschnitt 4.2.

Überwachung der Lipidwerte

Während der Behandlung mit Tofacitinib kam es zu einem Anstieg der Blutfettwerte, wie z. B. des

Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-

Cholesterins hoher Dichte (HDL). Maximale Effekte waren im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochenzu beobachten. Acht Wochen nach Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte eine Untersuchung der

Blutfettwerte vorgenommen werden. Die Patienten sollten gemäß den klinischen Leitlinien für die

Therapie der Hyperlipidämie behandelt werden. Erhöhte Gesamtcholesterin- und LDL-Werte im

Zusammenhang mit Tofacitinib können mit einer Statin-Therapie auf die Werte vor der Behandlunggesenkt werden.

Hypoglykämie bei Patienten, die aufgrund eines Diabetes behandelt werden

Nach Einleitung einer Tofacitinib-Therapie bei Patienten, die Arzneimittel gegen Diabetes erhaltenhaben, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet. Bei Auftreten einer Hypoglykämie könnte eine

Dosisanpassung der antidiabetischen Arzneimittel erforderlich sein.

Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte der Impfstatus aller Patienten, insbesondere von pJIA-und jPsA-Patienten entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand gebrachtwerden. Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Tofacitinib anzuwenden. Bei der

Entscheidung über die Anwendung von Lebendimpfstoffen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinibsollte die vorbestehende Immunsuppression des jeweiligen Patienten berücksichtigt werden.

Eine prophylaktische Impfung gegen Herpes zoster sollte gemäß den Impfempfehlungen in Betrachtgezogen werden. Patienten mit langjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten haben,sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Wenn der Herpes-Zoster-Lebendimpfstoffgegeben wird, sollte er nur Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Windpocken oder Patienten,die seropositiv auf das Varicella-Zoster-Virus (VZV) getestet wurden, verabreicht werden. Sollte die

Vorgeschichte von Windpocken als zweifelhaft oder unzuverlässig erachtet werden, so wirdempfohlen, auf Antikörper gegen VZV zu testen.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte mindestens 2 Wochen, vorzugsweise aber 4 Wochen vor

Beginn der Therapie mit Tofacitinib erfolgen, oder gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zur

Anwendung von immunmodulierenden Arzneimitteln. Bezüglich einer Sekundärübertragung von

Infektionen durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Tofacitinib liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik (PK) von Tofacitinib durch andere Arzneimittel

Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die

CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenngleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) angewendet werden oder wenn diegleichzeitige Anwendung mindestens eines Arzneimittels zu einer mittelstarken Hemmung von

CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 (z. B. Fluconazol) führt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP-Induktoren (z. B. Rifampicin) verringert sich die

Tofacitinib-Exposition. CYP2C19-Inhibitoren alleine oder P-Glykoprotein-Inhibitoren beeinflussendie PK von Tofacitinib wahrscheinlich nur unwesentlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor), Fluconazol (mittelstarker

CYP3A4- und starker CYP2C19-Inhibitor), Tacrolimus (schwacher CYP3A4-Inhibitor) und

Ciclosporin (mittelstarker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte sich die AUC von Tofacitinib, während

Rifampicin (ein starker CYP3A4-Induktor) die AUC erniedrigte. Die gleichzeitige Anwendung von

Tofacitinib und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) kann zu einem Verlust oder zu einer

Verringerung des klinischen Ansprechens führen (siehe Abbildung 1). Die gleichzeitige Anwendungstarker CYP3A4-Induktoren mit Tofacitinib wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von

Ketoconazol und Fluconazol erhöhte den Cmax-Wert von Tofacitinib, während Tacrolimus, Ciclosporinund Rifampicin den Cmax von Tofacitinib senkten. Die gleichzeitige Anwendung von einmalwöchentlich 15-25 mg MTX hatte keine Auswirkung auf die PK von Tofacitinib bei RA-Patienten(siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Auswirkung anderer Arzneimittel auf die PK von Tofacitinib

Gleichzeitig angewendetes PK Verhältnis und 90 % KI Empfehlung

Arzneimittel

CYP3A-Inhibitor

Ketoconazol AUC Tofacitinib-Dosis

C verringernamax

CYP3A- und CYP2C19-Inhibitor a

Fluconazol AUC Tofacitinib-Dosis verringern

Cmax

CYP-Induktor

Rifampicin AUC Kann die Wirksamkeit verringern

Cmax

Methotrexat AUC Keine Dosisanpassung

Cmax

Tacrolimus AUC Gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib

Cmax mit Tacrolimus sollte vermieden werden

Ciclosporin AUC Gleichzeitige Anwendung von Tofacitinibmit Ciclosporin sollte vermieden werden

Cmax0 0,5 1 1,5 2 2,5

Verhältnis zur Referenz

Hinweis: Die Referenzgruppe steht für die Anwendung von Tofacitinib alleina Bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg erhalten, sollte die Tofacitinib-Dosis auf zweimal täglich 5 mgverringert werden. Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg erhalten, sollte die Tofacitinib-Dosis auf einmaltäglich 5 mg verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Mögliche Beeinflussung der PK anderer Arzneimittel durch Tofacitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib hatte bei gesunden weiblichen Probanden keine

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der oralen Empfängnisverhütungsmittel Levonorgestrel und

Ethinylestradiol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit einmal wöchentlich 15-25 mg MTX bei

RA-Patienten verringerten sich die AUC und Cmax von MTX um 10 % bzw. 13 %. Das Ausmaß der

Verringerung der MTX-Exposition rechtfertigt keine Veränderungen der individuellen MTX-

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tofacitinib beischwangeren Frauen. Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, und esbeeinträchtigte die Geburt und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der Schwangerschaftkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tofacitinibund für mindestens 4 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethodeanzuwenden.

Basierend auf veröffentlichten Daten geht Tofacitinib in die Muttermilch über. Die Auswirkung von

Tofacitinib auf das gestillte Kind ist auf Grundlage von Daten aus veröffentlichter Literatur und Datennach Markteinführung nicht bekannt. Diese Daten sind auf eine kleine Anzahl von Fällen ohne kausalbedingte unerwünschte Ereignisse beschränkt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nichtausgeschlossen werden. Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der

Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine formalen Studien zur möglichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschendurchgeführt. Tofacitinib beeinträchtigte bei Ratten die weibliche Fertilität, aber nicht die männliche

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Tofacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen waren die häufigsten im

Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten schwerwiegenden Infektionen Pneumonie (1,7 %), Herpeszoster (0,6 %), Harnwegsinfekt (0,4 %), Zellulitis (0,4 %), Divertikulitis (0,3 %) und Appendizitis(0,2 %). Zu den im Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten opportunistischen Infektionen gehörten

TB und andere mykobakterielle Infektionen, Infektionen mit Cryptococcus, Histoplasmose,ösophageale Candidose, multidermatomaler Herpes zoster, Cytomegalievirus-Infektion, BK-Virus-

Infektionen und Listeriose. Einige Patienten wiesen eine disseminierte statt einer lokalisierten

Erkrankung auf. Andere, nicht in klinischen Studien berichtete schwerwiegende Infektionen könnenebenfalls auftreten (z. B. Kokzidiomykose).

Die in doppelblinden, Placebo- oder MTX-kontrollierten klinischen Studien während der ersten3 Monate am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3,9 %), Infektionen deroberen Atemwege (3,8 %), Virusinfektionen der oberen Atemwege (3,3 %), Diarrhö (2,9 %), Übelkeit(2,7 %) und Hypertonie (2,2 %)

Der Anteil der Patienten, die in den ersten 3 Monaten der doppelblinden, Placebo- oder MTX-kontrollierten Studien die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug für die mit

Tofacitinib behandelten Patienten 3,8 %. Die häufigsten Infektionen, die in kontrollierten klinischen

Studien in den ersten 3 Monaten zu einem Therapieabbruch führten waren Herpes zoster (0,19 %) und

Pneumonie (0,15 %).

Insgesamt zeigte sich, dass unter der Behandlung mit Tofacitinib das Sicherheitsprofil bei Patientenmit aktiver PsA mit dem bei RA-Patienten konsistent war.

Insgesamt zeigte sich, dass unter der Behandlung mit Tofacitinib das Sicherheitsprofil bei Patientenmit aktiver AS mit dem bei RA-Patienten konsistent war.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die in den Induktionsstudien zweimaltäglich 10 mg Tofacitinib erhielten, waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Übelkeit und Arthralgie.

In den Induktions- und Erhaltungsstudien waren die häufigsten Kategorien schwerwiegender

Nebenwirkungen sowohl in den Tofacitinib- als auch in den Placebo-Gruppen Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts und Infektionen. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine

Verschlechterung der CU.

Insgesamt zeigte sich, dass unter der Behandlung mit Tofacitinib das Sicherheitsprofil bei Patientenmit CU mit dem bei RA-Patienten konsistent war.

Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien an RA-,

PsA-, AS- und CU-Patienten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien, die wie folgtfestgelegt sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100),selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 8: Nebenwirkungen

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/100 bis ≥ 1/1.000 bis ≥ 1/10.000 bis < 1/10.000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und Pneumonie Tuberkulose Sepsis Tuberkulose desparasitäre Influenza Divertikulitis Urosepsis Zentralnerven-

Erkrankungen Herpes zoster Pyelonephritis Disseminierte systems

Harnwegsinfekt Zellulitis Tuberkulose Kryptokokken-

Sinusitis Herpes simplex Bakteriämie Meningitis

Bronchitis Virale Pneumocystis Nekrotisierende

Nasopharyngitis Gastroenteritis jirovecii- Fasziitis

Pharyngitis Virusinfektion Pneumonie Enzephalitis

Pneumokokken- Staphylokokken-

Pneumonie Bakteriämie

Bakterielle Mycobacterium-

Pneumonie avium-Komplex-

Zytomegalie- Infektion

Virus-Infektion Atypische

Bakterielle mykobakterielle

Arthritis Infektion

Gutartige, Lungenkrebs Lymphombösartige und Nicht-unspezifische melanozytärer

Neubildungen Hautkrebs(einschl. Zystenund Polypen)

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/100 bis ≥ 1/1.000 bis ≥ 1/10.000 bis < 1/10.000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen Lymphopenie Leukopeniedes Blutes und Anämie Neutropeniedes

Lymphsystems

Erkrankungen Überempfindlichdes keit*

Immunsystems Angioödem*

Urtikaria*

Stoffwechsel- Dyslipidämieund Ernährungs- Hyperlipidämiestörungen Dehydrierung

Psychiatrische Insomnie

Erkrankungen

Erkrankungen Kopfschmerzen Parästhesiedes

Nervensystems

Herzerkrankung Myokardinfarkten

Gefäßerkrankun Hypertonie Venösegen thromboembolische Ereignisse

**

Erkrankungen Husten Dyspnoeder Atemwege, Verstopftedes Brustraums Nebenhöhlenund

Mediastinums

Erkrankungen Bauchschmerzendes Erbrechen

Gastrointestinal- Diarrhötrakts Übelkeit

Gastritis

Dyspepsie

Leber- und Lebersteatose Anormaler

Gallenerkrankun Erhöhte Leberfunktions-

- gen Leberenzymwert teste

Erhöhung der

Transaminasen

Erhöhter

Gamma-

Glutamyltrans-ferasewert

Erkrankungen Ausschlag Erythemder Haut und des Akne Pruritus

Unterhautzell-gewebes

Skelettmuskula- Arthralgie Gelenkschwellu Muskuloskelettatur-, ng le Schmerzen

Bindegewebs- Tendinitisund Knochen-erkrankungen

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/100 bis ≥ 1/1.000 bis ≥ 1/10.000 bis < 1/10.000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Allgemeine Peripheres Pyrexie

Erkrankungen Ödem Fatigueund

Beschwerdenam

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte Kreatin- Erhöhter Blut-phosphokinase Kreatininspiegelim Blut Erhöhter Blut-cholesterinspiegel

Erhöhter

Lipoprotein-

Cholesterinwertniedriger Dichte

Verletzung, Bänderdehnung

Vergiftung und Muskelzerrungdurch Eingriffebedingte

Komplikationen

*Daten aus Spontanberichten

**Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen LE, TVT und retinale Venenthrombose

In einer groß angelegten (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsstudie nach Zulassung an Patientenmit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte und dosisabhängige Inzidenz von VTE bei

Patienten beobachtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-

Inhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend undeinige führten zum Tod. Die Inzidenzraten (95 % KI) für LE bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib,zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und TNF-Inhibitoren betrugen jeweils 0,17 (0,08-0,33),0,50 (0,32-0,74) und 0,06 (0,01-0,17) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleichzu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR) für LE jeweils 2,93 (0,79-10,83) bzw. 8,26 (2,49-27,43) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bzw. zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (siehe

Abschnitt 5.1). Die Mehrheit (97 %) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, bei denen eine LEbeobachtet wurde, hatten VTE-Risikofaktoren.

In den kombinierten randomisierten kontrollierten klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien kam es bei420 Patienten (233 Patientenjahre Beobachtung), die bis zu 48 Wochen lang Tofacitinib erhielten, zukeinen VTE.

Colitis ulcerosa (CU)

In der laufenden Anschlussstudie zu CU wurden bei Patienten, die zweimal täglich 10 mg Tofacitiniberhielten und VTE-Risikofaktor(en) aufwiesen, Fälle von LE und TVT beobachtet.

Allgemeine Infektionen

In den kontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit zweimal täglich 5 mg (insgesamt 616 Patienten)und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 642 Patienten) betrugen die Infektionsraten über 0-3 Monate inden Tofacitinib-Monotherapie-Gruppen 16,2 % (100 Patienten) bzw. 17,9 % (115 Patienten) im

Vergleich zu 18,9 % (23 Patienten) in der Placebogruppe (insgesamt 122 Patienten). In denkontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit DMARD-Begleitmedikation mit zweimal täglich 5 mg(insgesamt 973 Patienten) und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 969 Patienten) betrugen die

Infektionsraten über 0-3 Monate in der Behandlungsgruppe Tofacitinib plus DMARD 21,3 %(207 Patienten) bzw. 21,8 % (211 Patienten) im Vergleich zu 18,4 % (103 Patienten) in der

Behandlungsgruppe DMARD plus Placebo (insgesamt 559 Patienten).

Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und

Nasopharyngitis (3,7 % bzw. 3,2 %).

Die Gesamthäufigkeit von Infektionen unter Tofacitinib in der Langzeit-Sicherheits-Population überalle Expositionen (insgesamt 4.867 Patienten) betrug 46,1 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre (43,8 bzw. 47,2 Patienten mit Ereignissen für die Dosierungen zweimal täglich5 mg bzw. 10 mg). Für Patienten unter Monotherapie (insgesamt 1.750) betrugen die Häufigkeiten fürdie Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 48,9 bzw. 41,9 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre. Für Patienten unter DMARD-Begleittherapie (insgesamt 3.117) betrugen die

Häufigkeiten für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 41,0 bzw.50,3 Patientenereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den kombinierten klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien lag die Häufigkeit von Infektionenwährend des placebokontrollierten Zeitraums von bis zu 16 Wochen in der Gruppe mit zweimaltäglich 5 mg Tofacitinib (185 Patienten) bei 27,6 % und in der Placebogruppe (187 Patienten) bei23,0 %. In den kombinierten klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien betrug die Häufigkeit von

Infektionen bei den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinibbehandelt wurden, 35,1 %.

In den randomisierten, 8-wöchigen Phase 2/3-Induktionsstudien betrug der Anteil an Patienten mit

Infektionen in der Gruppe mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib 21,1 % (198 Patienten), im

Vergleich zu 15,2 % (43 Patienten) in der Placebogruppe. In der randomisierten, 52-wöchigen

Phase 3-Erhaltungsstudie betrug der Anteil an Patienten mit Infektionen in der Gruppe mit zweimaltäglich 5 mg Tofacitinib 35,9 % (71 Patienten) und 39,8 % (78 Patienten) in der Gruppe mit zweimaltäglich 10 mg Tofacitinib, im Vergleich zu 24,2 % (48 Patienten) in der Placebogruppe.

In der gesamten Therapieerfahrung mit Tofacitinib war die am häufigsten berichtete Infektion

Nasopharyngitis, die bei 18,2 % der Patienten (211 Patienten) auftrat.

In der gesamten Therapieerfahrung mit Tofacitinib lag die Gesamthäufigkeit von Infektionen bei60,3 Ereignissen pro 100 Patientenjahre (49,4 % betroffene Patienten; insgesamt 572 Patienten).

In den kontrollierten klinischen Studien über 6 und 24 Monate betrug die Rate schwerwiegender

Infektionen in der Monotherapie-Gruppe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib 1,7 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre. In der Monotherapie-Gruppe mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib betrug die Inzidenzrate 1,6 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, in der

Placebo-Gruppe 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre und in der MTX-Gruppe 1,9 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

In den Studien mit einer Dauer von 6, 12, oder 24 Monaten betrugen die Inzidenzratenschwerwiegender Infektionen in den Tofacitinib plus DMARD-Behandlungsgruppen mit zweimaltäglich 5 mg bzw. 10 mg 3,6 bzw. 3,4 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre im Vergleichzu 1,7 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Placebo plus DMARD-Gruppe.

In der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen betrug die Gesamthäufigkeitschwerwiegender Infektionen unter Tofacitinib 2,4 bzw. 3,0 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre für die Tofacitinib-Gruppen mit zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg. Die häufigstenschwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie, Herpes zoster, Harnwegsinfekt, Zellulitis,

Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle opportunistischer Infektionen berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsstudie nach Zulassung an Patienten mitrheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren oder älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde ein dosisabhängiger Anstieg schwerwiegender Infektionen unter

Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzraten (95 % KI) für schwerwiegende Infektionen bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib,zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und TNF-Inhibitoren betrugen jeweils 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11;4,23) und 2,44 (2,02; 2,92) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR) für schwerwiegende Infektionen jeweils 1,17 (0,92; 1,50)bzw. 1,48 (1,17; 1,87) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. zweimal täglich 5 mg Tofacitinib.

In den kombinierten klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien kam es unter den 316 Patienten, die biszu 48 Wochen lang mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib behandelt wurden, zu einerschwerwiegenden Infektion (aseptische Meningitis). Daraus ergibt sich eine Rate von 0,43 Patientenmit Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

Die Inzidenzraten und Arten schwerwiegender Infektionen in den klinischen CU-Studien waren im

Allgemeinen ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien in den Behandlungsgruppen mit Tofacitinib-

Monotherapie berichtet wurden.

Schwerwiegende Infektionen bei älteren Patienten

Von den 4.271 Patienten, die an den RA-Studien I-VI (siehe Abschnitt 5.1) teilnahmen, waren608 RA-Patienten 65 Jahre oder älter, darunter 85 Patienten, die 75 Jahre und älter waren. Die

Häufigkeit schwerwiegender Infektionen unter den mit Tofacitinib behandelten Patienten war in der

Altersgruppe ab 65 Jahren höher als in der Altersgruppe unter 65 Jahren (4,8 bzw. 2,4 Ereignisse pro100 Patientenjahre).

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsstudie nach Zulassung an Patienten mitrheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren oder älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde ein Anstieg schwerwiegender Infektionen bei Patienten in einem

Alter von 65 Jahren und älter beobachtet, die zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhielten, im

Vergleich zu TNF-Inhibitoren und zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (siehe Abschnitt 4.4). Bei

Patienten ≥ 65 Jahren betrugen die Inzidenzraten (95 % KI) für schwerwiegende Infektionen beizweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und TNF-Inhibitoren jeweils4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) und 3,73 (2,81; 4,85) Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre.

Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR) für schwerwiegende Infektionen bei

Patienten ≥ 65 Jahren 1,08 (0,74; 1,58) bzw. 1,55 (1,10; 2,19) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinibbzw. zweimal täglich 10 mg Tofacitinib.

Schwerwiegende Infektionen aus einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach

Zulassung

Daten aus einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach Zulassung zur Bewertung der

Sicherheit von Tofacitinib bei RA-Patienten aus einem Register (US Corrona) zeigten, dass einenumerisch höhere Inzidenzrate schwerwiegender Infektionen bei der einmal täglichen Einnahme von11 mg Retardtabletten im Vergleich zur zweimal täglichen Einnahme von 5 mg Filmtablettenbeobachtet wurde. Vorläufige Inzidenzraten (95 % KI) (ohne Anpassung für Alter oder Geschlecht)lagen in den mit 11 mg Retardtabletten einmal täglich bzw. 5 mg Filmtabletten zweimal täglichbehandelten Gruppen ab der Verfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform 12 Monate nach der

Einleitung der Therapie bei 3,45 (1,93; 5,69) bzw. 2,78 (1,74; 4,21) und 36 Monate nach der

Einleitung der Therapie bei 4,71 (3,08; 6,91) bzw. 2,79 (2,01; 3,77) Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre. Die nicht adjustierte Hazard Ratio lag bei 1,30 (95 % KI: 0,67; 2,50) nach12 Monaten und 1,93 (95 % KI: 1,15; 3,24) nach 36 Monaten bei 11 mg Retardtabletten einmal täglichim Vergleich zur Dosis mit 5 mg Filmtabletten zweimal täglich. Die Daten basieren auf einer kleinen

Patientenzahl mit beobachteten Ereignissen mit relativ großen Konfidenzintervallen und begrenzter

Nachbeobachtungszeit.

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft, bei Patienten mitlangjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten hatten, bei Patienten mit einer ALC unter1.000 Zellen/mm3 oder bei Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg behandelt werden, ist das Risikofür Herpes zoster möglicherweise erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei

Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren ein Anstieg von Herpes-zoster-Ereignissen beobachtet. Die Inzidenzraten (95 % KI) für

Herpes zoster bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-

Inhibitoren betrugen jeweils 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) und 1,18 (0,90; 1,52) Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,3 % der Patienten zu bestätigten

Abnahmen der ALC unter 500 Zellen/mm3 und bei 1,9 % der Patienten zu Abnahmen der ALC aufeinen Wert zwischen 500 und 750 Zellen/mm3.

In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 1,3 % der Patienten zu bestätigten

Abnahmen der ALC unter 500 Zellen/mm3 und bei 8,4 % der Patienten zu Abnahmen der ALC aufeinen Wert zwischen 500 und 750 Zellen/mm3.

Bestätigte ALC-Werte unter 750 Zellen/mm3 waren mit einem gehäuften Auftreten schwerwiegender

Infektionen verbunden (siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen CU-Studien waren ALC-Veränderungen, die unter der Behandlung mit Tofacitinibbeobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien festgestellt wurden.

Neutrophile

In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,08 % der Patienten zu bestätigten

Abnahmen der ANC-Werte unter 1.000 Zellen/mm3. In keiner Patientengruppe wurden bestätigte

Abnahmen der ANC unter 500 Zellen/mm3 beobachtet. Es war kein eindeutiger Zusammenhangzwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen zu erkennen.

In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population stimmten Muster und Inzidenz der bestätigten ANC-

Abnahmen mit den Befunden aus den kontrollierten klinischen Studien überein (siehe Abschnitt 4.4).

In den klinischen CU-Studien waren ANC-Veränderungen, die unter der Behandlung mit Tofacitinibbeobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien festgestellt wurden.

Thrombozyten

Die Patienten in den kontrollierten klinischen Phase-3-Studien (RA, PsA, AS, CU) mussten eine

Thrombozytenzahl von ≥ 100.000 Zellen/mm3 aufweisen, um für die Aufnahme in die Studie in Fragezu kommen. Daher liegen keine Angaben zu Patienten mit Thrombozytenzahlen< 100.000 Zellen/mm3 vor Beginn der Behandlung mit Tofacitinib vor.

Leberenzymtests

Bestätigte Erhöhungen der Leberenzymwerte um mehr als das 3-Fache des oberen Normal-Grenzwerts(3x ULN, upper limit of normal) wurden bei RA-Patienten gelegentlich beobachtet. Bei RA-Patientenmit erhöhten Leberenzymwerten führte eine Therapieanpassung, wie z. B. Dosisreduktion gleichzeitigangewendeter DMARD, eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Senkung der Tofacitinib-Dosiszu einer Abnahme oder Normalisierung der Leberenzymwerte.

Im kontrollierten Teil der RA-Monotherapie-Studie der Phase 3 (0-3 Monate, Studie I, siehe

Abschnitt 5.1) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,65 %, 0,41 % bzw. 0 % der Patientenbeobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studiewurden AST-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,65 %, 0,41 % bzw. 0 % der Patienten beobachtet, die

Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

In der RA-Monotherapie-Studie der Phase 3 (0-24 Monate, Studie VI, siehe Abschnitt 5.1), wurden

ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 7,1 %, 3,0 % bzw. 3,0 % der Patienten beobachtet, die MTX,zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studie wurden AST-Anstiegeoberhalb 3x ULN bei 3,3 %, 1,6 % bzw. 1,5 % der Patienten beobachtet, die MTX, zweimal täglich5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

Im kontrollierten Teil der Phase 3-RA-Studien zur DMARD-Begleittherapie (0-3 Monate, Studien II-

V, siehe Abschnitt 5.1) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 0,9 %, 1,24 % bzw. 1,14 % der

Patienten beobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In diesen

Studien wurden AST-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 0,72 %, 0,5 % bzw. 0,31 % der Patientenbeobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur Monotherapie wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULNbei 1,1 % bzw. 1,4 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitiniberhielten. AST-Anstiege oberhalb 3x ULN wurden sowohl in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg alsauch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0 % der Patienten beobachtet.

In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur DMARD-Begleittherapie wurden ALT-Anstiegeoberhalb 3x ULN bei 1,8 % bzw. 1,6 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg oder10 mg Tofacitinib erhielten. AST-Anstiege oberhalb 3x ULN wurden sowohl in der Gruppe mitzweimal täglich 5 mg als auch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0 % der Patientenbeobachtet.

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei

Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurden ALT-Anstiege größer oder gleich 3 x ULN bei jeweils 6,01 %,6,54 % und 3,77 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich10 mg Tofacitinib bzw. TNF-Inhibitoren erhielten. AST-Anstiege größer oder gleich 3 x ULN wurdenbei jeweils 3,21 %, 4,57 % und 2,38 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib,zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-Inhibitoren erhielten.

In den klinischen CU-Studien waren Veränderungen von Leberenzymwerten, die unter der

Behandlung mit Tofacitinib beobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studienfestgestellt wurden.

Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin,

Triglyzeride) wurden in den kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien zur rheumatoiden

Arthritis erstmals 1 Monat nach Beginn der Tofacitinib-Therapie untersucht. Die zu diesem Zeitpunktbeobachteten Erhöhungen blieben danach stabil.

Änderungen der Lipidparameter von den Ausgangswerten bis zum jeweiligen Studienende(6-24 Monate) der kontrollierten, klinischen RA-Studien werden nachfolgend zusammengefasst:

- Der mittlere LDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg

Tofacitinib bis Monat 12 um 15 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 20 %. Nach 24 Monaten stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mitzweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 16 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 19 %.

- Der mittlere HDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg

Tofacitinib bis Monat 12 um 17 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 18 %. Nach 24 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mitzweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 19 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 20 %.

Nach dem Absetzen von Tofacitinib gingen die Lipidspiegel auf die Ausgangswerte zurück.

Die mittleren LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin-Quotienten und die Apolipoprotein B(ApoB)/ApoA1-Quotienten blieben bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten weitgehendunverändert.

In einer kontrollierten klinischen RA-Studie konnten die erhöhten LDL-Cholesterin- und ApoB-Wertemit einer Statin-Therapie auf die Werte vor der Behandlung gesenkt werden.

In den RA-Langzeit-Sicherheits-Populationen stimmten die Erhöhungen der Lipidparameter mit den

Beobachtungen in den kontrollierten klinischen Studien überein.

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei

Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurden die nachfolgend zusammengefassten Änderungen der

Lipidparameter vom Ausgangswert bis Monat 24 beobachtet:

- Der mittlere LDL-Cholesterinwert stieg bis Monat 12 um jeweils 13,80 %, 17,04 % und 5,50 %bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-

Inhibitoren erhielten. Nach 24 Monaten betrug der Anstieg jeweils 12,71 %, 18,14 % bzw. 3,64 %.

- Der mittlere HDL-Cholesterinwert stieg bis Monat 12 um jeweils 11,71 %, 13,63 % und 2,82 %bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-

Inhibitoren erhielten. Nach 24 Monaten betrug der Anstieg jeweils 11,58 %, 13,54 % bzw. 1,42 %.

In den klinischen CU-Studien waren Lipidveränderungen, die unter der Behandlung mit Tofacitinibbeobachtet wurden, ähnlich denen, die in klinischen RA-Studien festgestellt wurden.

Myokardinfarkt

In einer großen (n = 4362) randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach Zulassung an

Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor betrugen die Inzidenzraten (95 % KI) für nicht tödlichen

Myokardinfarkt bei Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-

Inhibitoren 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) bzw. 0,16 (0,07; 0,31) Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myokardinfarkte berichtet, wobei die Raten bei mit

Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-Inhibitoren behandelten Patientenähnlich waren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Für die Studie mussten mindestens 1.500 Patienten3 Jahre lang nachbeobachtet werden.

Maligne Erkrankungen außer NMSC

In einer großen (n = 4.362) randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach Zulassung an

Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor betrugen die Inzidenzraten (95 % KI) für Lungenkrebs bei

Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren 0,23 (0,12;0,40), 0,32 (0,18; 0,51) bzw. 0,13 (0,05; 0,26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1). Für die Studie mussten mindestens 1.500 Patienten 3 Jahre langnachbeobachtet werden.

Die Inzidenzraten (95 % KI) für Lymphome bei Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mgzweimal täglich und TNF-Inhibitoren betrugen 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) bzw. 0,02 (0,00;0,10) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis und juvenile PsA

Die Nebenwirkungen bei JIA-Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm stimmten in Art und

Häufigkeit mit denjenigen überein, die bei erwachsenen RA-Patienten beobachtet wurden, mit

Ausnahme einiger Infektionen (Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Virusinfektion) sowiegastrointestinaler oder allgemeiner Symptome (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber,

Kopfschmerzen, Husten), die häufiger bei Kindern und Jugendlichen mit JIA auftraten. MTX war dasam häufigsten gleichzeitig angewendete csDMARD (an Tag 1 nahmen 156 von 157 Patienten MTXals csDMARDs ein). Es liegen unzureichende Daten zum Sicherheitsprofil von Tofacitinib bei einergleichzeitigen Anwendung mit anderen csDMARD vor.

In der doppelblinden Phase der Phase-3-Zulassungsstudie (Studie JIA-I) waren Infektionen die amhäufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (44,3 %). Der Schweregrad der Infektionen war in der Regelleicht bis mittelschwer.

In der integrierten Sicherheitspopulation hatten im Berichtszeitraum (bis zu 28 Tage nach der letzten

Dosis des Prüfarzneimittels) 7 Patienten während der Behandlung mit Tofacitinib schwerwiegende

Infektionen. Dies entspricht einer Inzidenzrate von 1,92 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre: Pneumonie, epidurales Empyem (mit Sinusitis und subperiostealem Abszess),

Pilonidalzyste, Appendizitis, Pyelonephritis durch Escherichia coli, Abszess Gliedmaße und HWI.

In der integrierten Sicherheitspopulation kam es bei 3 Patienten innerhalb des Berichtszeitraums zunicht schwerwiegenden Ereignissen eines Herpes zoster. Dies entspricht einer Inzidenzrate von0,82 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Ein (1) weiterer Patient hatte einschwerwiegendes HZ-Ereignis außerhalb des Berichtszeitraums.

Nebenwirkungen der Leber

Patienten in der Zulassungsstudie zu JIA mussten AST- und ALT-Werte unter dem 1,5-Fachen desoberen Normal-Grenzwerts (ULN) aufweisen, um in die Studie aufgenommen zu werden. In derintegrierten Sicherheitspopulation kam es bei 2 Patienten bei 2 aufeinander folgenden

Besuchsterminen zu ALT-Erhöhungen auf über das 3-Fache des ULN. Keines der Ereignisse erfülltedie Kriterien nach 'Hy’s Law“. Beide Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit MTX, undbeide Ereignisse bildeten sich nach einer Unterbrechung der Behandlung mit MTX und einemendgültigen Absetzen von Tofacitinib zurück.

Veränderungen von Laborwerten bei JIA-Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm entsprachendenjenigen bei erwachsenen RA-Patienten. Patienten in der Zulassungsstudie zu JIA mussten für die

Aufnahme in die Studie eine Thrombozytenzahl von ≥ 100.000 Zellen/mm3 aufweisen. Deshalb stehenkeine Daten für JIA-Patienten mit Thrombozytenzahlen <100.000 Zellen/mm3 vor Beginn der

Behandlung mit Tofacitinib zur Verfügung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei einer Überdosierung von

Tofacitinib. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Pharmakokinetische Daten gesunder Probanden mit einer Einzeldosis von bis zu 100 mg lassenerwarten, dass mehr als 95 % der angewendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschiedenwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppen: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-Inhibitoren;

ATC-Code: L04AF01

Tofacitinib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der JAK-Familie. In Enzym-Assays hemmt Tofacitinib

JAK1, JAK2, JAK3 sowie in geringerem Maße TyK2. Im Gegensatz dazu zeichnet sich Tofacitinibdurch eine hohe Selektivität gegenüber anderen Kinasen des menschlichen Genoms aus. Inmenschlichen Zellen hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung durch heterodimere Zytokin-

Rezeptoren, die mit JAK3 und/oder JAK1 assoziieren, mit funktioneller Selektivität gegenüber

Zytokin-Rezeptoren, deren Signalübertragung über JAK2-Dimere erfolgt. Die Hemmung von JAK1und JAK3 durch Tofacitinib dämpft die Signalübertragung von Interleukinen (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7,

IL-9, IL-15 und IL-21) und von Typ-I- und Typ-II-Interferonen, was eine Modulation derimmunologischen und inflammatorischen Antwort zur Folge hat.

Bei RA-Patienten war eine bis zu 6-monatige Tofacitinib-Behandlung mit dosisabhängigen

Verringerungen der CD16/56+ natürlichen Killerzellen (NK) verbunden, wobei maximale

Verringerungen schätzungsweise etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn auftraten. Nach

Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im

Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Tofacitinib ging mit einem dosisabhängigen

Anstieg der B-Lymphozyten einher. Die Veränderungen der Anzahl zirkulierender T-Lymphozytenund ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering und uneinheitlich.

Nach einer Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Tofacitinib-Behandlung ca. 5 Jahre) zeigten sichmittlere Verringerungen der CD4+ und CD8+ T-Lymphozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert von28 % bzw. 27 %. Im Gegensatz zur beobachteten Abnahme nach der kurzzeitigen Dosierung erhöhtesich die Anzahl der CD16/56+ natürlichen Killerzellen gegenüber dem Ausgangswert im Mittel um73 %. Die CD19+ B-Zellzahlen zeigten nach der Langzeitbehandlung mit Tofacitinib keinen weiteren

Anstieg. All diese Veränderungen der Lymphozyten-Untergruppen kehrten nach zeitweiser

Unterbrechung der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen

Zusammenhang zwischen schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen oder Herpes zosterund den Zellzahlen der Lymphozyten-Untergruppen (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich der Überwachungder absoluten Lymphozytenzahl).

Veränderungen der IgG-, IgM- und IgA-Serumspiegel waren bei RA-Patienten nach 6-monatiger

Tofacitinib-Behandlung gering, nicht dosisabhängig und ähnlich wie unter Placebo, was auf das

Fehlen einer systemischen humoralen Suppression schließen lässt.

Nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis einrascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der weiteren

Behandlung bestehen blieb. Die unter Tofacitinib beobachteten Veränderungen des CRP normalisierensich innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung nicht vollständig, was auf eine im

Vergleich zur Halbwertszeit längere Dauer der pharmakodynamischen Wirkung hindeutet.

Impfstoff-Studien

In einer kontrollierten klinischen Studie mit RA-Patienten, die die Behandlung mit zweimal täglich10 mg Tofacitinib oder Placebo begannen, war das Ansprechen auf die Impfung mit Grippeimpfstoffin beiden Gruppen ähnlich: 57 % Tofacitinib und 62 % Placebo. Für die Impfung mit

Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoff war das Ansprechen wie folgt: 32 % bei Patienten, die

Tofacitinib und MTX erhielten, 62 % unter Tofacitinib-Monotherapie, 62 % unter MTX-Monotherapieund 77 % unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Daten ist nicht bekannt, jedoch lieferte eineseparate Impfstoff-Studie mit Grippe- und Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoffen bei Patientenunter Langzeitbehandlung mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib ähnliche Ergebnisse.

Es wurde eine kontrollierte Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis und unter MTX-

Basistherapie durchgeführt, in der die Patienten 2 bis 3 Wochen vor Einleitung einer 12-wöchigen

Behandlung mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder Placebo mit einem attenuierten

Lebendimpfstoff gegen Herpes immunisiert wurden. Nach 6 Wochen wurden sowohl bei den mit

Tofacitinib als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten humorale und zellvermittelte

Immunantworten auf VZV nachgewiesen. Diese Immunantworten ähnelten denen, die bei gesunden

Probanden im Alter ab 50 Jahren beobachtet wurden. Bei einem Patienten ohne Varizella-Infektion inder Vorgeschichte und ohne Varizella-Antikörper bei Studienbeginn wurde 16 Tage nach der Impfungeine Ausbreitung des Vakzinstamms festgestellt. Tofacitinib wurde abgesetzt und der Patient erholtesich nach der Behandlung mit Standarddosen eines antiviralen Arzneimittels. Dieser Patient zeigteanschießend eine robuste, wenn auch verzögerte humorale und zellvermittelte Immunantwort auf den

Impfstoff (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib Filmtabletten wurden in 6 randomisierten,doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen-Studien bei über 18 Jahre alten Patienten mit aktiverrheumatoider Arthritis, diagnostiziert nach den Kriterien des American College of Rheumatology(ACR), untersucht. Tabelle 9 enthält Informationen über das jeweilige Studiendesign und die

Populationsmerkmale.

Tabelle 9: Klinische Studien der Phase 3 mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib bei

Patienten mit rheumatoider Arthritis

Studien Studie I Studie II Studie III Studie IV Studie V Studie VI Studie VII(ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL (ORAL

Solo) Sync) Standard) Scan) Step) Start) Strategy)

Population DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTX-naiva MTX-IR

Kontrolle Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX,

ADA

Begleit- Keineb csDMARDs MTX MTX MTX Keineb 3 paralleletherapie Studienarme:

- Tofacitinib-

- Tofacitinib+

MTX

- ADA+MTX

Hauptmerk- Monotherapie Verschiedene Wirkstoff- Röntgen TNFi-IR Monotherapie, Tofacitinib mitmale csDMARDs Kontrolle Wirkstoff- und ohne MTX(ADA) vergleich im Vergleich zu(MTX), ADA mit MTX

Röntgen

Anzahl der 610 792 717 797 399 956 1.146behandelten

Patienten

Gesamt- 6 Monate 1 Jahr 1 Jahr 2 Jahre 6 Monate 2 Jahre 1 Jahrstudiendauer

Ko-primäre Monat 3: Monat 6: Monat 6: Monat 6: Monat 3: Monat 6: Monat 6:

Wirksamkeits ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 ACR20 mTSS ACR50

- Endpunktec HAQ-DI DAS28-4 DAS28-4 mTSS HAQ-DI ACR70

DAS28-4 (ESR) < 2,6 (ESR) < 2,6 DAS28-4 DAS28-4(ESR) < 2,6 Monat 3: Monat 3: (ESR) < 2,6 (ESR) < 2,6

HAQ-DI HAQ-DI Monat 3:

HAQ-DI

Zeitpunkt der Monat 3 Monat 6 (Placebo-Patienten mit einem Monat 3 N. z. N. z.obligatori- Rückgang der Anzahl geschwollener undschen Um- schmerzempfindlicher Gelenke von < 20 %stellung von wurden nach 3 Monaten auf Tofacitinib

Placebo auf umgestellt)zweimaltäglich 5 oder10 mg

Tofacitinib

a. ≤ 3 wöchentliche Dosen (MTX-naiv)b.Malariamittel waren zulässig.

c. Ko-primäre Endpunkte: mittlere mTSS-Änderung gegenüber Ausgangswert; Anteil der Patienten, die ACR-

Ansprechraten von 20 oder 70 erreichen; mittlere HAQ-DI-Änderung gegenüber Ausgangswert; Anteil der

Patienten, die einen DAS28-4(ESR) < 2,6 (Remission) erreichen.

mTSS = modifizierter Sharp-Gesamtscore (modified Total Sharp Score), ACR20(70) = American College of

Rheumatology ≥ 20 % (≥ 70 %) Verbesserung, DAS28 = Krankheits-Aktivitäts-Score (Disease Activity Score) für28 Gelenke, ESR = Erythrozyten-Sedimentationsrate, HAQ-DI = Fragebogen zu Erfassung des Behinderungsgrads(Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = Krankheitsverändernder antirheumatischer

Wirkstoff (disease-modifying antirheumatic drug), IR = Patienten mit unzureichendem Ansprechen (inadequateresponder), csDMARD = konventioneller synthetischer DMARD, TNFi = Tumornekrosefaktor-Inhibitor, N. z. =nicht zutreffend, ADA = Adalimumab, MTX = Methotrexat.

ACR-Ansprechrate

In Tabelle 10 werden die prozentualen Anteile der mit Tofacitinib behandelten Patienten aufgeführt,die in den Studien ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Startund ORAL Strategy eine Ansprechrate von ACR20, ACR50 und ACR70 erreichten. In allen Studienzeigten die mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib behandelten Patienten nach 3 und6 Monaten im Vergleich zu den mit Placebo (oder MTX in der Studie ORAL Start) behandelten

Patienten statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten.

Während des Verlaufs der Studie ORAL Strategy sprachen in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg

Tofacitinib + MTX numerisch ähnlich viele Patienten auf die Behandlung an wie in der Gruppe mit40 mg Adalimumab + MTX. In beiden Gruppen war die Anzahl der Responder numerisch höher als inder Gruppe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib.

Der Behandlungseffekt war vergleichbar, unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, derethnischen Zugehörigkeit oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten. Der Zeitraum bis zum

Einsetzen der Wirkung war kurz (in den Studien ORAL Solo, ORAL Sync und ORAL Step lediglich2 Wochen) und der Grad des Ansprechens stieg mit der Dauer der Behandlung weiter an. Wie für das

ACR-Ansprechen insgesamt bei den mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib behandelten

Patienten, wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-

Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Gesamtbeurteilungdurch Patient und Arzt, Behinderungsindex, Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem

Ausgangswert und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder einen anderen DMARDerhalten hatten, festgestellt.

Tabelle 10: Anteil (%) der Patienten mit ACR-Ansprechen

ORAL Solo: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARD2 x täglich 5 mg 2 x täglich 10 mg

Placebo Tofacitinib- Tofacitinib-

Endpunkt Zeitpunktn = 122 Monotherapie Monotherapien = 241 n = 243

Monat 3 26 60*** 65***

ACR20

Monat 6 N. z. 69 71

Monat 3 12 31*** 37***

ACR50

Monat 6 N. z. 42 47

Monat 3 6 15* 20***

ACR70

Monat 6 N. z. 22 29

ORAL Sync: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARD

Placebo + 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 10 mg

DMARD(s) Tofacitinib + Tofacitinib +

Endpunkt Zeitpunkt

DMARD(s) DMARD(s)n = 158 n = 312 n = 315

Monat 3 27 56*** 63***

ACR20 Monat 6 31 53*** 57***

Monat 12 N. z. 51 56

Monat 3 9 27*** 33***

ACR50 Monat 6 13 34*** 36***

Monat 12 N. z. 33 42

Monat 3 2 8** 14***

ACR70 Monat 6 3 13*** 16***

Monat 12 N. z. 19 25

ORAL Standard: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX

Alle 2 Wochen2 x täglich Tofacitinib

Endpunkt Zeitpunkt Placebo 40 mg Adalimumab+ MTX+ MTX5 mg 10 mgn = 105 n = 198 n = 197 n = 199

ACR20 Monat 3 26 59*** 57*** 56***

Monat 6 28 51*** 51*** 46**

Monat 12 N. z. 48 49 48

Monat 3 7 33*** 27*** 24***

ACR50 Monat 6 12 36*** 34*** 27**

Monat 12 N. z. 36 36 33

Monat 3 2 12** 15*** 9*

ACR70 Monat 6 2 19*** 21*** 9*

Monat 12 N. z. 22 23 17

ORAL Scan: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX2 x täglich 5 mg 2 x täglich 10 mg

Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib

Endpunkt Zeitpunktn = 156 + MTX + MTXn = 316 n = 309

Monat 3 27 55*** 66***

Monat 6 25 50*** 62***

ACR20

Monat 12 N. z. 47 55

Monat 24 N. z. 40 50

Monat 3 8 28*** 36***

Monat 6 8 32*** 44***

ACR50

Monat 12 N. z. 32 39

Monat 24 N. z. 28 40

Monat 3 3 10** 17***

Monat 6 1 14*** 22***

ACR70

Monat 12 N. z. 18 27

Monat 24 N. z. 17 26

ORAL Step: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Inhibitor2 x täglich 5 mg 2 x täglich 10 mg

Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib

Endpunkt Zeitpunktn = 132 + MTX + MTXn = 133 n = 134

Monat 3 24 41* 48***

ACR20

Monat 6 N. z. 51 54

Monat 3 8 26*** 28***

ACR50

Monat 6 N. z. 37 30

Monat 3 2 14*** 10*

ACR70

Monat 6 N. z. 16 16

ORAL Start: MTX-naive Patienten2 x täglich 5 mg 2 x täglich 10 mg

MTX Tofacitinib- Tofacitinib-

Endpunkt Zeitpunktn = 184 Monotherapie Monotherapien = 370 n = 394

Monat 3 52 69*** 77***

Monat 6 51 71*** 75***

ACR20

Monat 12 51 67** 71***

Monat 24 42 63*** 64***

Monat 3 20 40*** 49***

Monat 6 27 46*** 56***

ACR50

Monat 12 33 49** 55***

Monat 24 28 48*** 49***

Monat 3 5 20*** 26***

Monat 6 12 25*** 37***

ACR70

Monat 12 15 28** 38***

Monat 24 15 34*** 37***

ORAL Strategy: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX2 x täglich 5 mg2 x täglich 5 mg Adalimumab

Tofacitinib

Endpunkt Zeitpunkt Tofacitinib + MTX+ MTXn = 384 n = 386n = 376

Monat 3 62,50 70,48ǂ 69,17

ACR20 Monat 6 62,84 73,14ǂ 70,98

Monat 12 61,72 70,21ǂ 67,62

Monat 3 31,51 40,96ǂ 37,31

ACR50 Monat 6 38,28 46,01ǂ 43,78

Monat 12 39,31 47,61ǂ 45,85

Monat 3 13,54 19,41ǂ 14,51

ACR70 Monat 6 18,23 25,00ǂ 20,73

Monat 12 21,09 28,99ǂ 25,91

*p < 0,05

**p < 0,001

***p < 0,0001 im Vergleich zu Placebo (im Vergleich zu MTX bei ORAL Start)ǂp < 0,05 - Tofacitinib 5 mg + MTX im Vergleich zu Tofacitinib 5 mg bei ORAL Strategy (normale p-Werteohne Mehrfachvergleichskorrektur)

QOW = jede zweite Woche, n = Anzahl der untersuchten Probanden, ACR20/50/70 = Verbesserung der

Ansprechkriterien des American College of Rheumatology um ≥ 20, 50, 70 %, N. z. = nicht zutreffend, MTX= Methotrexat.

DAS28-4(ESR)-Ansprechrate

Die Patienten der Phase 3-Studien hatten vor Behandlungsbeginn einen mittleren Krankheits-

Aktivitäts-Score (DAS28-4[ESR]) von 6,1-6,7. Nach 3 Monaten wurden signifikante Verringerungendes DAS28-4(ESR) gegenüber dem Ausgangswert (mittlere Verbesserung) von 1,8-2,0 bzw. 1,9-2,2bei den mit zweimal täglich 5 mg und 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebobehandelten Patienten (0,7-1,1) festgestellt. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen

Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) in den Studien ORAL Step, ORAL Syncund ORAL Standard wird in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Anteil (%) der Patienten mit einer Remission nach 3 und 6 Monaten von DAS28-4(ESR) < 2,6

Zeitpunkt n %

ORAL Step: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Inhibitor2 x täglich 5 mg Tofacitinib + MTX Monat 3 133 62 x täglich 10 mg Tofacitinib + MTX Monat 3 134 8*

Placebo + MTX Monat 3 132 2

ORAL Sync: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARD2 x täglich 5 mg Tofacitinib Monat 6 312 8*2 x täglich 10 mg Tofacitinib Monat 6 315 11***

Placebo Monat 6 158 3

ORAL Standard: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX2 x täglich 5 mg Tofacitinib + MTX Monat 6 198 6*2 x täglich 10 mg Tofacitinib + MTX Monat 6 197 11***

Alle 2 Wochen 40 mg Adalimumab Monat 6 199 6*subkutan + MTX

Placebo + MTX Monat 6 105 1

* p < 0,05, ***p < 0,0001 im Vergleich zu Placebo, n = Anzahl der untersuchten Probanden, DAS28 = Disease

Activity Scale 28 Gelenke, ESR=Erythrozyten-Sedimentationsrate.

Röntgenologisches Ansprechen

In den Studien ORAL Scan und ORAL Start wurde die Hemmung der Progression struktureller

Gelenkschäden röntgenologisch beurteilt und als mittlere Änderung des mTSS und dessen

Komponenten, d. h. Erosions- und Gelenkspaltverengungs-Score (JSN), gegenüber dem Ausgangswertnach 6 und 12 Monaten ausgedrückt.

In der Studie ORAL Scan führte die Behandlung mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib plus MTXnach 6 und 12 Monaten zu einer signifikant stärkeren Hemmung der Progression struktureller

Gelenkschäden als die Behandlung mit Placebo plus MTX. Bei einer Dosis von zweimal täglich 5 mg

Tofacitinib plus MTX zeigten sich ähnliche Wirkungen auf die mittlere Progression struktureller

Gelenkschäden (statistisch nicht signifikant). Die Analyse des Erosions- und JSN-Scores stimmte mitden Gesamtergebnissen überein.

In der Gruppe Placebo plus MTX wurde bei 78 % der Patienten nach 6 Monaten keineröntgenologische Progression verzeichnet (Änderung des mTSS weniger oder gleich 0,5). Bei den mitzweimal täglich 5 oder 10 mg Tofacitinib (plus MTX) behandelten Patienten war dieser Anteil mit89 % bzw. 87 % signifikant höher als in der Placebo plus MTX-Gruppe.

In der Studie ORAL Start führt die Tofacitinib-Monotherapie nach 6 und 12 Monaten zu einersignifikant stärkeren Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden als bei MTX (siehe

Tabelle 12), wobei diese Hemmung bis Monat 24 beibehalten wurde. Die Analysen der Erosions- und

JSN-Scores stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.

In der MTX-Gruppe zeigte sich bei 70 % der Patienten nach 6 Monaten keine röntgenologische

Progression. Bei den mit zweimal täglich 5 oder 10 mg Tofacitinib behandelten Patienten war dieser

Anteil mit 83 % bzw. 90 % signifikant höher als in der MTX-Gruppe.

Tabelle 12: Röntgenologische Änderungen nach 6 und 12 Monaten

ORAL Scan: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf MTX

Placebo + 2 x täglich 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 2 x täglich

MTX 5 mg Tofacitinib + 10 mg 10 mg

Tofacitinib + MTX Tofacitinib + Tofacitinib +n = 139 MTX Mittlere MTX MTX

Mittelwert n = 277 Differenz n = 290 Mittlere(SA)a Mittelwert gegenüber Mittelwert Differenz(SA)a Placebob (KI) (SA)a gegenüber

Placebob(KI)mTSSc

Ausgangswert 33 (42) 31 (48) - 37 (54) -

Monat 6 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0)

Monat 12 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2)

ORAL Start: MTX-naive Patienten

MTX 2 x täglich 2 x täglich 2 x täglich 2 x täglichn = 168 5 mg 5 mg 10 mg 10 mg

Mittelwert Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib Tofacitinib(SA)a n = 344 Mittlere n = 368 Mittlere

Mittelwert Differenz Mittelwert Differenz(SA)a gegenüber (SA)a gegenüber

MTXd (KI) MTXd (KI)mTSSc

Ausgangswert 16 (29) 20 (41) - 19 (39) -

Monat 6 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4)

Monat 12 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8)a SA = Standardabweichungb Differenz zwischen den Quadratmittelwerten Tofacitinib minus Placebo (95 % KI = 95 %

Konfidenzintervall)c Die Daten für Monat 6 und 12 sind mittlere Änderungen gegenüber dem Ausgangswert.d Differenz zwischen den Quadratmittelwerten Tofacitinib minus MTX (95 % KI = 95 % Konfidenzintervall)

Tofacitinib allein oder in Kombination mit MTX führte zu Verbesserungen der körperlichen

Funktionsfähigkeit, die mit dem HAQ-DI beurteilt wurde. Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei

Patienten, die zweimal täglich 5 oder 10 mg Tofacitinib erhielten, die körperliche Funktionsfähigkeitin Monat 3 (Studien ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard und ORAL Step) und Monat 6(Studien ORAL Sync und ORAL Standard) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Inden Studien ORAL Solo und ORAL Sync waren bei Patienten, die zweimal täglich 5 oder 10 mg

Tofacitinib erhielten, bereits in Woche 2 signifikant größere Verbesserungen der körperlichen

Funktionsfähigkeit gegenüber Placebo festzustellen. Die HAQ-DI-Änderungen gegenüber dem

Ausgangswert in den Studien ORAL Standard, ORAL Step und ORAL Sync sind in Tabelle 13dargestellt.

Tabelle 13: Änderung des KQ-Mittelwerts gegenüber Ausgangswert für HAQ-DI nach3 Monaten

Placebo + MTX Tofacitinib Tofacitinib Adalimumabzweimal täglich 5 mg zweimal täglich 40 mg QOW+ MTX 10 mg + MTX+ MTX

ORAL Standard: Unzureichendes Ansprechen auf MTXn = 96 n = 185 n = 183 n = 188

- 0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50***

ORAL Step: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Inhibitorn = 118 n = 117 n = 125 N. z.

- 0,18 -0,43*** -0,46*** N. z.

Placebo + Tofacitinib Tofacitinib

DMARD zweimal täglich 5 mg zweimal täglich+ DMARD 10 mg+ DMARD

ORAL Sync: Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDn = 147 n = 292 n = 292 N. z.

- 0,21 -0,46*** -0,56*** N. z.

*** p < 0.0001, Tofacitinib im Vergleich zu Placebo + MTX, KQ = kleinste Quadrate, n = Anzahl der

Patienten, QOW = jede zweite Woche, n.z. = nicht zutreffend, HAQ-DI = Fragebogen zur Erfassung des

Behinderungsgrads (Health Assessment Questionnaire Disability Index)

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mithilfe des SF-36 (Short Form Health Survey)ermittelt. In den Studien ORAL Solo, ORAL Scan und ORAL Step zeigten die mit zweimal täglich 5oder 10 mg Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in allen 8 Domänen des SF-36und den beiden Summenskalen (Physical Component Summary, Mental Component Summary) nach3 Monaten eine signifikant größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert. In der Studie ORAL

Scan wurden die mittleren Verbesserungen der mit Tofacitinib behandelten Patienten im SF-36 über12 Monate aufrechterhalten.

Die Verbesserung in Bezug auf den Parameter 'Abgeschlagenheit“ wurde in allen Studien nach3 Monaten nach der FACIT-F-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)bewertet. In allen 5 Studien zeigten die mit zweimal täglich 5 oder 10 mg Tofacitinib behandelten

Patienten im Vergleich zu Placebo signifikant größere Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswerthinsichtlich Abgeschlagenheit. In der Studie ORAL Standard und ORAL Scan wurden die mittleren

Verbesserungen der mit Tofacitinib behandelten Patienten im SF-36 über 12 Monate aufrechterhalten.

Die Verbesserung der Schlafqualität wurde anhand der Sleep Problems Index I und II-Skalen des

MOS-Sleep-Fragebogens (Medical Outcomes Study Sleep) in allen Studien in Monat 3 beurteilt. Inden Studien ORAL Sync, ORAL Standard und ORAL Scan zeigten die mit zweimal täglich 5 oder10 mg Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in beiden Skalen signifikant größere

Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert. In den Studien ORAL Standard und ORAL Scanwurden die mittleren Verbesserungen der mit Tofacitinib behandelten Patienten über 12 Monateaufrechterhalten.

Dauerhaftigkeit des klinischen Ansprechens

Die Dauerhaftigkeit der Wirkung wurde anhand der Ansprechraten ACR20, ACR50 und ACR70 in

Studien mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren bewertet. Die mittleren HAQ-DI- und DAS28-4(ESR)-

Änderungen wurden in beiden Tofacitinib-Behandlungsgruppen bis zum Ende der Studienaufrechterhalten.

Belege für die dauerhafte Wirksamkeit der Tofacitinib-Behandlung über bis zu 5 Jahre ergeben sichauch aus den Daten einer randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei

Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor sowie aus abgeschlossenen, offenen Langzeit-

Nachbeobachtungsstudien über bis zu 8 Jahre.

Langzeitsicherheitsdaten aus kontrollierten Studien

Bei der Studie ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine große (n = 4.362),randomisierte, aktiv kontrollierte Studie zur Überwachung der Sicherheit nach Zulassung bei Patientenmit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie,

Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehendekoronare arterielle Verschlußkrankheit, einschließlich revaskularisierender Maßnahmen in der

Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris,akutem Koronarsyndrom, sowie bestehende extraartikuläre Manifestationen der RA, z. B. Noduli,

Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Mehrheit (über90 %) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, die aktuelle oder ehemalige Raucher waren, rauchtenmehr als 10 Jahre lang und hatten im Median 35,0 bzw. 39,0 Raucherjahre. Die Patienten mussten bei

Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine

Dosisanpassung war während der Studie erlaubt.

In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf zweimal täglich 10 mg Tofacitinib,zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept einmalwöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der ko-primäre Endpunktbestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) undadjudizierten schweren kardialen Komplikationen (major adverse cardiovascular events, MACE).

Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sichum eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtetwerden mussten. Die Studienmedikation mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt unddie Patienten auf zweimal täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib10 mg zweimal täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrerursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.

Die Studie erfüllte nicht das Nichtunterlegenheitskriterium für den primären Vergleich derkombinierten Tofacitinib-Dosen mit dem TNF-Inhibitor, da die Obergrenze des 95 % KI für die HRdas vorab festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium von 1,8 für adjudizierte MACE und adjudizierte

Malignome außer NMSC überschritt.

Die Ergebnisse für adjudizierte MACE, adjudizierte Malignome außer NMSC und andere ausgewählte

Ereignisse sind unten angegeben.

MACE (einschließlich Myokardinfarkt) und venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein

Anstieg von nicht tödlichem Myokardinfarkt beobachtet. Bei mit Tofacitinib behandelten Patientenwurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein dosisabhängiger Anstieg von VTE-

Ereignissen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 14: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE, Myokardinfarkt und venösethromboembolische Ereignisse

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglicha (TNFi)

MACEc

IR (95 % KI) pro 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01)100 PJ

HR (95 % KI) 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94)gegenüber TNFi

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglicha (TNFi)

Tödlicher MIc

IR (95 % KI) pro 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17)100 PJ

HR (95 % KI) 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49)gegenüber TNFi

Nicht tödlicher MIc

IR (95 % KI) pro 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31)100 PJ

HR (95 % KI) 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75)gegenüber TNFi

VTEd

IR (95 % KI) pro 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)100 PJ

HR (95 % KI) 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05)gegenüber TNFi

LEd

IR (95 % KI) pro 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17)100 PJ

HR (95 % KI) 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02)gegenüber TNFi

TVTd

IR (95 % KI) pro 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29)100 PJ

HR (95 % KI) 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)gegenüber TNFia Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer

Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der

Behandlung auftraten.d Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der

Behandlung auftraten.

Abkürzungen: MACE = schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI = Myokardinfarkt, VTE = venösethromboembolische Ereignisse, LE = Lungenembolie, TVT = tiefe Venenthrombose, TNF = Tumornekrosefaktor,

IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, Inf = unendlich

Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurdenmithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥ 65 Jahre,männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes und koronare Herzkrankheit in der Anamnese(einschließlich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder

Koronararterieneingriffen) in der Anamnese (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein

Anstieg von malignen Erkrankungen, ausgenommen NMSC, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomsowie ein Anstieg von NMSC beobachtet.

Tabelle 15: Inzidenzrate und Hazard-Ratio für maligne Erkrankungena

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglichb (TNFi)

Maligne Erkrankungen außer NMSC

IR (95 % KI) pro 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04)100 PJ

HR (95 % KI) 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)gegenüber TNFi

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglichb (TNFi)

Lungenkrebs

IR (95 % KI) pro 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26)100 PJ

HR (95 % KI) 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93)gegenüber TNFi

Lymphom

IR (95 % KI) pro 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10)100 PJ

HR (95 % KI) 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78)gegenüber TNFi

NMSC

IR (95 % KI) pro 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52)100 PJ

HR (95 % KI) 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)gegenüber TNFia Für Malignome außer NMSC, Lungenkrebs und Lymphom auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlungoder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten. Für NMSC auf Grundlage der Ereignisse, die währendder Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.

b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer

Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.

c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.

Abkürzungen: NMSC = nicht-melanozytärer Hautkrebs, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard

Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre

Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, außer NMSC,wurden mit einem multivariaten Cox-Modell mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥ 65 Jahreund Raucher oder ehemaliger Raucher (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Mortalität

Erhöhte Mortalität wurde bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter

TNF-Inhibitoren festgestellt. Die Mortalität war hauptsächlich durch kardiovaskuläre Ereignisse,

Infektionen und Krebserkrankungen bedingt.

Tabelle 16: Inzidenzrate und Hazard Ratio für Mortalitäta

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglichb (TNFi)

Mortalität (jegliche

Ursache)

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54)

HR (95 % KI) 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27)gegenüber TNFi

Tödliche Infektionen

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17)

HR (95 % KI) 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)gegenüber TNFi

Tödliche CV-

Ereignisse

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36)

HR (95 % KI) 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34)gegenüber TNFi

Tödliche Malignome

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11)

HR (95 % KI) 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)gegenüber TNFia Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Behandlungauftraten.b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer

Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.

c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.

Abkürzungen: TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall,

PJ = Patientenjahre, CV = kardiovaskulär, Inf = unendlich

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib Filmtabletten wurden in 2 randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien an erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (≥ 3geschwollene und ≥ 3 schmerzempfindliche Gelenke) untersucht. Die Patienten mussten beim

Screening-Termin eine aktive Psoriasis vulgaris aufweisen. In beiden Studien waren die primären

Endpunkte die ACR20-Ansprechrate und die HAQ-DI-Änderung gegenüber dem Ausgangswert in

Monat 3.

In der Studie PsA-I (OPAL BROADEN) wurden 422 Patienten mit vorhergehendem unzureichenden

Ansprechen (wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit) auf ein csDMARD (MTX bei92,7 % der Patienten) untersucht. 32,7 % der Patienten in dieser Studie hatten zuvor auf> 1 csDMARD oder 1 csDMARD und ein gezieltes synthetisches DMARD (targeted synthetic

DMARD, tsDMARD) unzureichend angesprochen. In OPAL BROADEN war eine vorhergehende

Behandlung mit einem TNF-Inhibitor nicht erlaubt. Für alle Patienten war eine Begleittherapie mit1 csDMARD verpflichtend; 83,9 % der Patienten erhielten begleitend MTX, 9,5 % der Patientenerhielten begleitend Sulfasalazin und 5,7 % der Patienten erhielten begleitend Leflunomid. Diemediane Dauer der PsA-Erkrankung betrug 3,8 Jahre. Bei Studienbeginn hatten 79,9 % der Patienteneine Enthesitis und 56,2 % eine Daktylitis. Auf Tofacitinib randomisierte Patienten erhielten12 Monate lang Tofacitinib 5 mg oder Tofacitinib 10 mg zweimal täglich. Auf Placebo randomisierte

Patienten wurden in Monat 3 verblindet auf Tofacitinib 5 mg oder Tofacitinib 10 mg zweimal täglichumgestellt und bis Monat 12 behandelt. Auf Adalimumab randomisierte Patienten (aktiver

Kontrollarm) erhielten 12 Monate lang alle 2 Wochen 40 mg subkutan.

In der Studie PsA-II (OPAL BEYOND) wurden 394 Patienten untersucht, bei denen ein TNF-Inhibitorwegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit abgesetzt worden war. 36,0 % der Patientenhatten zuvor auf > 1 bDMARD unzureichend angesprochen. Für alle Patienten war eine

Begleittherapie mit 1 csDMARD verpflichtend. 71,6 % der Patienten erhielten begleitend MTX,15.7 % der Patienten erhielten begleitend Sulfasalazin und 8,6 % der Patienten erhielten begleitend

Leflunomid. Die mediane Dauer der PsA-Erkrankung betrug 7,5 Jahre. Bei Studienbeginn hatten80,7 % der Patienten eine Enthesitis und 49,2 % eine Daktylitis. Auf Tofacitinib randomisierte

Patienten erhielten 6 Monate lang Tofacitinib 5 mg oder Tofacitinib 10 mg zweimal täglich. Auf

Placebo randomisierte Patienten wurden in Monat 3 verblindet auf Tofacitinib 5 mg oder Tofacitinib10 mg zweimal täglich umgestellt und bis Monat 6 behandelt.

Krankheitszeichen und Symptome

Gemäß der Beurteilung mittels der ACR20-Kriterien für das Ansprechen im Vergleich zu Placebo in

Monat 3 führte die Behandlung mit Tofacitinib zu einer signifikanten Verbesserung einiger

Krankheitszeichen und Symptome der PsA. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für wichtige untersuchte

Endpunkte sind in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Anteil (%) der PsA-Patienten mit klinischem Ansprechen und mittlerer

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Studien OPAL BROADEN und

OPAL BEYOND

Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Unzureichendessynthetische DMARDa (TNFi-naiv) Ansprechen auf TNFib

OPAL BROADEN OPAL BEYONDc

Behand- Placebo Tofacitinib Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitiniblungs- 5 mg zweimal s.c. q2w 5 mg zweimalgruppe täglich täglich

N 105 107 106 131 131

ACR20

Monat 3 33 50 %d,* 52 %* 24 % 50 %d,***

Monat 6 % 59 % 64 % n. a. 60 %

Monat 12 n. a. 68 % 60 % - -n. a.

ACR50

Monat 3 10 28 %e,** 33 %*** 15 % 30 %e,*

Monat 6 % 38 % 42 % n. a. 38 %

Monat 12 n. a. 45 % 41 % - -n. a.

ACR70

Monat 3 5 % 17 %e,* 19 %* 10 % 17 %

Monat 6 n. a. 18 % 30 % n. a. 21 %

Monat 12 n. a. 23 % 29 % - -∆LEIf

Monat 3 -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*

Monat 6 n. a. -1,3 -1,3 n. a. -1,5

Monat 12 n. a. -1,7 -1,6 - -∆DSSf

Monat 3 -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2*

Monat 6 n. a. -5,2 -5,4 n. a. -6,0

Monat 12 n. a. -7,4 -6,1 - -

PASI75g

Monat 3 15 43 %d,*** 39 %** 14 % 21 %

Monat 6 % 46 % 55 % n. a. 34 %

Monat 12 n. a. 56 % 56 % - -n. a.

* Nominaler p-Wert ≤ 0,05, ** nominaler p-Wert ≤ 0,001, *** nominaler p-Wert < 0,0001 für aktive

Behandlung im Vergleich zu Placebo in Monat 3.

Abkürzungen: BSA = Körperoberfläche (body surface area), ∆LEI = Veränderung gegenüber dem

Ausgangswert des Leeds-Enthesitis-Index, ∆DSS = Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des

Daktylitis Severity Score, ACR20/50/70 = American College of Rheumatology ≥ 20 %, 50 %, 70 %

Verbesserung, csDMARD = konventionelles synthetisches krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum(conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug), n = Anzahl randomisierter und behandelter

Patienten, n. a. = nicht anwendbar, da Daten für die Placebo-Behandlung über Monat 3 hinaus wegen der

Umstellung auf Tofacitinib 5 mg oder Tofacitinib 10 mg zweimal täglich nicht vorhanden sind, s.c. q2w =subkutan 1x alle 2 Wochen, TNFi = Tumornekrosefaktor-Inhibitor, PASI = Psoriasis Area and Severity

Index (Index für Ausdehnung und Schweregrad der Psoriasis), PASI75 = ≥ 75 % Verbesserung des PASI.a Unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD aufgrund fehlender Wirksamkeit und/oder

Unverträglichkeitb Unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 TNFi aufgrund fehlender Wirksamkeit und/oder

Unverträglichkeitc OPAL BEYOND hatte eine Dauer von 6 Monaten.d Erreichen einer globalen statistischen Signifikanz bei p ≤ 0,05 gemäß vordefiniertem Step-Down-

Verfahrene Erreichen einer statistischen Signifikanz innerhalb der ACR-Gruppe (ACR50 und ACR70) bei p ≤ 0,05gemäß vordefiniertem Step-Down-Verfahrenf Bei Patienten mit Ausgangswert > 0g Bei Patienten mit Ausgangs-BSA ≥ 3 % und PASI > 0

Sowohl TNF-Inhibitor-naive Patienten als auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-

Inhibitoren, die mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich behandelt wurden, wiesen in Monat 3 signifikanthöhere ACR20-Ansprechraten im Vergleich zu Placebo auf. Auswertungen in Bezug auf Alter,

Geschlecht, ethnische Herkunft, Ausgangs-Krankheitsaktivität und PsA-Subtyp erbrachten keine

Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens auf Tofacitinib. Die Anzahl der Patienten mit Arthritismutilans oder axialer Beteiligung war zu gering, um eine aussagekräftige Bewertung zu erlauben.

Unter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich wurden im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante

ACR20-Ansprechraten in beiden Studien bereits in Woche 2 (erste Beurteilung nach der

Eingangsuntersuchung) beobachtet.

In OPAL BROADEN wurde ein Ansprechen im Sinne einer minimalen Krankheitsaktivität (Minimal

Disease Activity, MDA) bei jeweils 26,2 % der Patienten unter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich,25,5 % der Patienten unter Adalimumab und 6,7 % der Patienten unter Placebo in Monat 3 erreicht(Behandlungsdifferenz Tofacitinib 5 mg zweimal täglich gegenüber Placebo 19,5 % [95 %-KI: 9,9;29,1]). In OPAL BEYOND erreichten jeweils 22,9 % und 14,5 % der mit Tofacitinib 5 mg zweimaltäglich bzw. Placebo behandelten Patienten eine MDA, eine nominale statistische Signifikanz wurdejedoch unter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich nicht erreicht (Behandlungsdifferenz gegenüber

Placebo 8,4 % [95 %-KI: -1,0; 17,8] in Monat 3).

Röntgenologisches Ansprechen

In der Studie OPAL BROADEN wurde die Progression struktureller Gelenkschäden röntgenologischmittels modifiziertem Sharp-van der Heijde-Gesamtscore (modified Total Sharp Score, mTSS)beurteilt und der Anteil der Patienten mit röntgenologischer Progression (mTSS-Anstieg gegenüberdem Ausgangswert um mehr als 0,5) in Monat 12 ermittelt. In Monat 12 wiesen 96 % der Patientenunter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und 98 % der Patienten unter Adalimumab, 40 mg subkutanalle 2 Wochen, keine röntgenologische Progression auf (mTSS-Anstieg gegenüber dem Ausgangswertkleiner oder gleich 0,5).

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde mittels HAQ-DI gemessen. Im

Vergleich zu Placebo zeigten Patienten unter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich eine deutlichere

Verbesserung (p ≤ 0,05) der körperlichen Funktionsfähigkeit gegenüber dem Ausgangswert in Monat3 (siehe Tabelle 18).

Tabelle 18: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des HAQ-DI in den PsA-Studien OPAL

BROADEN und OPAL BEYOND

Veränderung der Quadratmittelwerte gegenüber dem Ausgangswert des HAQ-

DI

Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Unzureichendessynthetische DMARDa (TNFi-naiv) Ansprechen auf TNFib

OPAL BROADEN OPAL BEYOND

Behandlungs- Placebo Tofacitinib 5 mg Adalimumab 40 mg Placebo Tofacitinib 5 mggruppe zweimal täglich s.c. q2w zweimal täglich

N 104 107 106 131 129

Monat 3 -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***

Monat 6 n. a. -0,45 -0,43 n. a. -0,44

Monat 12 n. a. -0,54 -0,45 n. a. n. a.

* Nominaler p-Wert ≤ 0,05, *** nominaler p-Wert < 0,0001 für aktive Behandlung im Vergleich zu Placebo in

Monat 3.

Abkürzungen: DMARD = krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum (disease-modifying antirheumatic drug),

HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, n = Gesamtanzahl Patienten in der statistischen

Analyse, s.c. q2w = subkutan 1x alle 2 Wochen, TNFi = Tumornekrosefaktor-Inhibitor.a Unzureichendes Ansprechen auf mindestens ein konventionelles synthetisches DMARD (csDMARD)aufgrund fehlender Wirksamkeit und/oder Unverträglichkeitb Unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen TNF-Inhibitor (TNFi) aufgrund fehlender Wirksamkeitund/oder Unverträglichkeitc Erreichen einer globalen statistischen Signifikanz bei p ≤ 0,05 gemäß vordefiniertem Step-Down-Verfahren

Die HAQ-DI-Responder-Rate (Ansprechen definiert als Verringerung gegenüber dem Ausgangswertum ≥ 0,35) in Monat 3 in den Studien OPAL BROADEN und OPAL BEYOND lag bei Patientenunter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich bei 53 % bzw. 50 %, bei Patienten unter Placebo bei 31 %bzw. 28 % und bei Patienten unter Adalimumab 40 mg subkutan alle 2 Wochen bei 53 % (nur OPAL

BROADEN).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem SF-36v2 bewertet, Fatigue mit dem FACIT-

F. Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten unter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich in den Studien

OPAL BROADEN und OPAL BEYOND eine deutlichere Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert in Bezug auf die Domäne des SF-36v2 für die körperliche Funktionsfähigkeit, die

Summenskala des SF-36v2 für die körperliche Komponente und die FACIT-F-Scores in Monat 3(nominaler p-Wert ≤ 0,05). Verbesserungen gegenüber den Ausgangswerten des SF-36v2 und FACIT-

F wurden bis Monat 6 (OPAL BROADEN und OPAL BEYOND) und Monat 12 (OPAL BROADEN)aufrechterhalten.

Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten unter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich in den Studien

OPAL BROADEN und OPAL BEYOND eine deutlichereVerbesserung der Arthritis-Schmerzen(Messung auf einer visuellen Analogskala von 0-100) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 2(erste Beurteilung nach der Eingangsuntersuchung) bis Monat 3 (nominaler p-Wert ≤ 0,05).

Das klinische Entwicklungsprogramm von Tofacitinib zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheitumfasste eine placebokontrollierte konfirmatorische Studie (Studie AS-I). Dabei handelte es sich umeine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 48-wöchige klinische Behandlungsstudie mit269 erwachsenen Patienten, die auf mindestens zwei NSAR unzureichend angesprochen hatten(unzureichendes klinisches Ansprechen oder Unverträglichkeit). Die Patienten wurden randomisiertund 16 Wochen lang verblindet mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich oder Placebo behandelt.

Anschließend wurde die Behandlung bei allen Patienten für weitere 32 Wochen mit Tofacitinib 5 mgzweimal täglich fortgesetzt. Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als ein Score vongrößer oder gleich 4 sowohl im Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alsauch im Rückenschmerz-Score (BASDAI Frage 2) trotz einer Therapie mit nichtsteroidalen

Antirheumatika (NSAR), Kortikosteroiden oder DMARD.

Etwa 7 % bzw. 21 % der Patienten wandten von Studienbeginn bis Woche 16 begleitend Methotrexatoder Sulfasalazin an. Die Patienten durften von Studienbeginn bis Woche 48 orale Kortikosteroide(8,6 %) und/oder NSAR (81,8 %) in stabiler niedriger Dosis erhalten. Zweiundzwanzig Prozent der

Patienten hatten unzureichend auf 1 oder 2 TNF-Blocker angesprochen. Der primäre Endpunkt warder Anteil der Patienten, die in Woche 16 ein ASAS20-Ansprechen erreichten.

In Woche 16 erreichten die Patienten mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich zu einem höheren Anteilein ASAS 20- und ASAS40-Ansprechen im Vergleich zu Placebo. (siehe Tabelle 19). Bei Patienten,die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib erhielten, wurde das Ansprechen von Woche 16 bis Woche 48aufrechterhalten.

Tabelle 19: ASAS20- und ASAS40-Anprechen in Woche 16, Studie AS-I

Placebo Tofacitinib 5 mg Differenz gegenüber Placebo(n = 136) zweimal täglich (95 % KI)(n = 133)

ASAS20-Ansprechen*, 29 56 27 (16; 38)**%

ASAS40-Ansprechen*, 13 41 28 (18; 38)**%

* Fehler 1. Art kontrolliert

** p < 0,0001

Die Wirksamkeit von Tofacitinib wurde bei bDMARD-naiven Patienten und Patienten mitunzureichendem Ansprechen (inadequate responder, IR) auf TNF/Vorbehandlung mit bDMARD(Non-IR) nachgewiesen (siehe Tabelle 20).

Tabelle 20: ASAS20- und ASAS40-Ansprechen (%) je nach vorhergehender Behandlung in

Woche 16, Studie AS-I

Vorhergehende Wirksamkeits-Endpunkte

Behandlung ASAS20 ASAS40

Placebo Tofacitinib Differenz Placebo Tofacitini Differenzn 5 mg gegenüber n b 5 mg gegenüberzweimal Placebo zweimal Placebotäglich (95 % KI) täglich (95 % KI)n nbDMARD-naiv 105 102 28 105 102 31(15, 41) (19, 43)

TNFi-IR oder 31 31 23 31 31 19

Vorbehandlung (1, 44) (2, 37)mit bDMARD(Non-IR)

ASAS20 = Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 20 % und ≥ 1 Einheit in mindestens 3 Domänen auf einer

Skala von 0 bis 10 sowie keine Verschlechterung um ≥ 20 % und ≥ 1 Einheit in der verbleibenden Domäne;

ASAS40 = Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 40 % und ≥ 2 Einheiten in mindestens 3 Domänen auf einer

Skala von 0 bis 10 sowie keine Verschlechterung in der verbleibenden Domäne; bDMARD = biologischeskrankheitsmodifizierendes Antirheumatikum; KI = Konfidenzintervall; Non-IR = nicht-unzureichendes Ansprechen;

TNFi-IR = Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Tumornekrosefaktor-Inhibitor

Wie in Tabelle 21 zu sehen, waren die Verbesserungen bei den Komponenten des ASAS-Ansprechensund bei anderen Messwerten der Krankheitsaktivität unter Tofacitinib 5 mg zweimal täglich in

Woche 16 höher als bei Placebo. Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib erhielten, hieltendie Verbesserungen von Woche 16 bis Woche 48 an.

Tabelle 21: ASAS-Komponenten und andere Messwerte für die Krankheitsaktivität in

Woche 16, Studie AS-I

Placebo Tofacitinib 5 mg zweimal(n = 136) täglich(n = 133)

Ausgangswe Woche 16 Ausgangswe Woche 16 Differenzrt (LSM- rt (LSM- gegenüber(Mittelwert) Veränderung (Mittelwert) Veränderung Placebogegenüber gegenüber (95 %- KI)

Ausgangswer Ausgangswertt) )

ASAS-Komponenten Patient Global 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6

Assessment of (-2,07; -1,05)**

Disease Activity(0-10)a,*

Placebo Tofacitinib 5 mg zweimal(n = 136) täglich(n = 133)

Ausgangswe Woche 16 Ausgangswe Woche 16 Differenzrt (LSM- rt (LSM- gegenüber(Mittelwert) Veränderung (Mittelwert) Veränderung Placebogegenüber gegenüber (95 %- KI)

Ausgangswer Ausgangswertt) ) Rückenschmerz 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6en insgesamt (-2,10; -1,14)**(0-10)a,* BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2(0-10)b,* (-1,66; -0,80)** Entzündung (0- 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,710)c,* (-2,18; -1,25)**

BASDAI-Scored 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4(-1,88; -1,00)**

BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5(-0,67; -0,37)**hsCRPf,* (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0(-1,20; -0,72)**

ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0(-1.16; -0,79)**

* Fehler 1. Art kontrolliert

** p < 0,0001a Messung auf numerischer Skala mit 0 = keine Aktivität oder keine Schmerzen, 10 = hohe Aktivität oder schwerste

Schmerzenb Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index gemessen auf einer numerischen Rating-Skala mit 0 = einfach und10 = unmöglichc Entzündung ist der Mittelwert von zwei Patienten-Selbstbewertungen der Morgensteifigkeit im BASDAI.d Gesamtscore des Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexe Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Indexf hochsensitives C-reaktives Proteing Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score mit C-reaktivem Protein

LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean)

Andere gesundheitsbezogene Ergebnisse

Patienten, die mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich behandelt wurden, erzielten in Woche 16 im

Vergleich zum Ausgangswert größere Verbesserungen des Gesamtscores der Instrumente Ankylosing

Spondylitis Quality of Life (ASQoL, -4,0 gegenüber -2,0) und Functional Assessment of Chronic

Illness Therapy - Fatigue (FACIT-F, 6,5 gegenüber 3,1) im Vergleich zu Patienten, die Placeboerhielten (p < 0,001). Bei Patienten, die mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich behandelt wurden,wurden im Short Form Health Survey Version 2 (SF-36v2) in der Domäne Physical Component

Summary (PCS) in Woche 16 durchweg größere Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswertverzeichnet als bei Patienten, die Placebo erhielten.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib Filmtabletten für die Behandlung erwachsener

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver CU (Mayo-Score 6-12, endoskopischer Subscore≥ 2 und Subscore für Rektalblutungen ≥ 1) wurden in 3 multizentrischen, doppelblind-randomisierten,

Placebo-kontrollierten Studien untersucht: 2 identische Induktionsstudien (OCTAVE Induction 1 und

OCTAVE Induction 2), gefolgt von 1 Studie zur Erhaltungstherapie (OCTAVE Sustain). In die

Studien aufgenommen wurden Patienten, bei denen mindestens 1 konventionelle Therapie,einschließlich Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder ein TNF-Inhibitor, versagt hatten. Einegleichzeitige Behandlung mit oral angewendeten Aminosalicylaten und Kortikosteroiden(Tageshöchstdosis 25 mg Prednison oder Äquivalent) in gleichbleibender Dosierung waren zulässig.

Kortikosteroide mussten innerhalb von 15 Wochen nach Eintritt in die Erhaltungsstudieausschleichend abgesetzt werden. Tofacitinib wurde als Monotherapie bei CU angewendet (d. h. ohnegleichzeitige Anwendung von Biologika und Immunosuppressiva).

Tabelle 22 enthält weitere Informationen über das jeweilige Studiendesign und die

Populationsmerkmale.

Tabelle 22: Klinische Studien der Phase 3 mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib bei

Patienten mit CU

OCTAVE Induction OCTAVE OCTAVE Sustain1 Induction 2

Behandlungsgruppen Tofacitinib 10 mg Tofacitinib 10 mg Tofacitinib 5 mg(Randomisierungsverhältnis) zweimal täglich zweimal täglich zweimal täglich

Placebo Placebo Tofacitinib 10 mg(4:1) (4:1) zweimal täglich

Placebo(1:1:1)

Anzahl aufgenommener 598 541 593

Patienten

Dauer der Studie 8 Wochen 8 Wochen 52 Wochen

Primärer Remission Remission Remission

Wirksamkeitsendpunkt

Wichtigste sekundäre Verbesserung des Verbesserung des Verbesserung des

Wirksamkeitsendpunkte endoskopischen endoskopischen endoskopischen

Schleimhautbefunds Schleimhautbefunds Schleimhautbefunds

Anhaltende

Kortikosteroid-freie

Remission bei Patientenin Remission bei

Studienbeginn

Vorhergehendes TNFi- 51,3 % 52,1 % 44,7 %

Versagen

Vorhergehendes Versagen 74,9 % 71,3 % 75,0 %eines Kortikosteroids

Vorhergehendes Versagen 74,1 % 69,5 % 69,6 %eines Immunsuppressivums

Kortikosteroid-Anwendung 45,5 % 46,8 % 50,3 %bei Studienbeginn

Abkürzungen: TNFi = Tumornekrosefaktor-Inhibitor, CU = Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib wurden zusätzlich in einer offenen Langzeit-

Erweiterungsstudie untersucht (OCTAVE Open). Patienten, die eine der Induktionsstudien (OCTAVE

Induction 1 oder OCTAVE Induction 2) abgeschlossen hatten, jedoch kein klinisches Ansprechenerreichten, oder Patienten, die die Erhaltungsstudie (OCTAVE Sustain) abgeschlossen oder dieseaufgrund eines Therapieversagens vorzeitig abgebrochen hatten, kamen für die Teilnahme an

OCTAVE Open infrage. Patienten aus OCTAVE Induction 1 oder OCTAVE Induction 2, die nach8 Wochen in OCTAVE Open kein klinisches Ansprechen erzielten, mussten die Teilnahme an der

OCTAVE Open beenden. Kortikosteroide mussten beim Eintritt in OCTAVE Open ebenfallsausgeschlichen werden.

Wirksamkeitsdaten aus den Induktionsstudien (OCTAVE Induction 1 und OCTAVE Induction 2)

Primärer Endpunkt in OCTAVE Induction 1 und OCTAVE Induction 2 war der Anteil an Patienten in

Remission in Woche 8. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit

Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds in Woche 8. Remission wurde als klinische

Remission (Gesamt-Mayo-Score ≤ 2 ohne einzelnen Subscore > 1) und einem Subscore von 0 für

Rektalblutungen definiert. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds wurde alsendoskopischer Subscore von 0 oder1 definiert.

In beiden Studien erreichten in Woche 8 signifikant mehr Patienten unter zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib eine Remission, eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds und einklinisches Ansprechen im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 23).

Die Wirksamkeitsergebnisse basierend auf den endoskopischen Befunden der Prüfzentren stimmtenmit den Ergebnissen der zentralen endoskopischen Auswertung überein.

Tabelle 23: Anteil Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 8 (OCTAVE

Induction 1 und OCTAVE Induction 2)

OCTAVE Induction 1

Zentraler Endoskopiebefund Lokaler Endoskopiebefund

Endpunkt Placebo Tofacitinib Placebo Tofacitinib10 mg 10 mgzweimal zweimaltäglich täglichn = 122 n = 476 n = 122 n = 476

Remissiona 8,2 % 18,5 %‡ 11,5 % 24,8 %‡

Verbesserung des 15,6 % 31,3 %† 23,0 % 42,4 %*endoskopischen

Schleimhautbefundsb

Normalisierung des 1,6 % 6,7 %‡ 2,5 % 10,9 %‡endoskopischen

Schleimhautbefundsc

Klinisches Ansprechend 32,8 % 59,9 %* 34,4 % 60,7 %*

OCTAVE Induction 2

Zentraler Endoskopiebefund Lokaler Endoskopiebefund

Endpunkt Placebo Tofacitinib Placebo Tofacitinib10 mg 10 mgzweimal zweimaltäglich täglichn = 112 n = 429 n = 112 n = 429

Remissiona 3,6 % 16,6 %† 5,4 % 20,7 %†

Verbesserung des 11,6 % 28,4 %† 15,2 % 36,4 %*endoskopischen

Schleimhautbefundsb

Normalisierung des 1,8 % 7,0 %‡ 0,0 % 9,1 %‡endoskopischen

Schleimhautbefundsc

Klinisches Ansprechend 28,6 % 55,0 %* 29,5 % 58,0 %*

* p < 0,0001, † p < 0,001, ‡ p < 0,05.n = Anzahl Patienten im Analysesatz.

a. Primärer Endpunkt: Remission definiert als klinische Remission (Mayo-Score ≤ 2 ohne einzelnen Subscore> 1) und Subscore für Rektalblutungen von 0.

b. Wichtigster sekundärer Endpunkt: Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds, definiert als

Mayo-Endoskopie-Subscore von 0 (normaler Befund oder inaktive Erkrankung) oder 1 (Erythem,reduziertes Gefäßmuster).

c. Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefunds, definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0.

d. Klinisches Ansprechen, definiert als Verringerung des Mayo-Scores gegenüber dem Ausgangswert um≥ 3 Punkte und ≥ 30 %, mit gleichzeitiger Verringerung des Subscores für Rektalblutungen um ≥ 1 Punktebzw. absolutem Subscore für Rektalblutungen von 0 oder 1.

In beiden Untergruppen von Patienten mit oder ohne vorhergehendem TNF-Inhibitor-Versagenerreichte in Woche 8 ein größerer Anteil von Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinibbehandelt wurden, eine Remission und Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds alsunter Placebo. Der Unterschied zwischen den Therapien war in den 2 Untergruppen konsistent(Tabelle 24).

Tabelle 24. Anteil der Patienten mit Erreichen des primären und wichtigsten sekundären

Endpunkts in Woche 8, nach TNF-Inhibitor-Untergruppe (OCTAVE Induction 1und OCTAVE Induction 2, zentraler Endoskopiebefund)

OCTAVE Induction 1

Endpunkt Placebo Tofacitinib 10 mgn = 122 zweimal täglichn = 476

Remissiona

Mit vorhergehendem TNF-Inhibitor-Versagen 1,6 % 11,1 %(1/64) (27/243)

Ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor-Versagenb 15,5 % 26,2 %(9/58) (61/233)

Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundsc

Mit vorhergehendem TNF-Inhibitor-Versagen 6,3 % 22,6 %(4/64) (55/243)

Ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor-Versagenb 25,9 % 40,3 %(15/58) (94/233)

OCTAVE Induction 2

Endpunkt Placebo Tofacitinib 10 mgn = 112 zweimal täglichn = 429

Remissiona

Mit vorhergehendem TNF-Inhibitor-Versagen 0,0 % 11,7 %(0/60) (26/222)

Ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor-Versagenb 7,7 % 21,7 %(4/52) (45/207)

Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundsc

Mit vorhergehendem TNF-Inhibitor-Versagen 6,7 % 21,6 %(4/60) (48/222)

Ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor-Versagenb 17,3 % 35,7 %(9/52) (74/207)

TNF = Tumornekrosefaktor, n = Anzahl Patienten im Analysesatz

a. Remission, definiert als klinische Remission (Mayo-Score ≤ 2 ohne einzelnen Subscore > 1) und Subscorefür Rektalblutungen von 0.

b. Einschließlich TNF-Inhibitor-naiver Patienten

c. Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds, definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0(normaler Befund oder inaktive Erkrankung) oder 1 (Erythem, reduziertes Gefäßmuster).

Bereits in Woche 2, dem ersten geplanten Studientermin, sowie bei jedem Termin danach wurdensignifikante Unterschiede zwischen zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und Placebo in Bezug auf die

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Rektalblutungen, Stuhlfrequenz und partiellem Mayo-

Score festgestellt.

Studie zur Erhaltungstherapie (OCTAVE Sustain)

Patienten, die eine der Induktionsstudien über 8 Wochen abgeschlossen und klinisch angesprochenhatten, wurden für die Studie OCTAVE Sustain erneut randomisiert. Zu Beginn von OCTAVE Sustainbefanden sich 179 von 593 Patienten (30,2 %) in Remission.

Primärer Endpunkt von OCTAVE Sustain war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 52. Diebeiden wichtigsten sekundären Endpunkte waren der Anteil an Patienten mit Verbesserung desendoskopischen Erscheinungsbilds in Woche 52 und der Anteil an Patienten mit anhaltender

Kortikosteroid-freier Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei Patienten in Remissionzu Beginn der Studie OCTAVE Sustain.

Ein signifikant größerer Anteil an Patienten sowohl in der Behandlungsgruppe mit zweimal täglich5 mg als auch zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erreichte in Woche 52 im Vergleich zu Placebo diefolgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds,

Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefunds, Anhalten des klinischen Ansprechens,

Remission bei Patienten in Remission bei Studienbeginn und anhaltende Kortikosteroid-freie

Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei Patienten in Remission bei Studienbeginn(siehe Tabelle 25).

Tabelle 25: Anteil an Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 52(OCTAVE Sustain)

Zentraler Endoskopiebefund Lokaler Endoskopiebefund

Endpunkt Placebo Tofacitinib Tofacitinib Placebo Tofacitinib Tofacitinibn = 198 5 mg 10 mg n = 198 5 mg 10 mgzweimal zweimal zweimal zweimaltäglich täglich täglich täglichn = 198 n = 197 n = 198 n = 197

Remissiona 11,1 % 34,3 %* 40,6 %* 13,1 % 39,4 %* 47,7 %*

Verbesserung des 13,1 % 37,4 %* 45,7 %* 15,7 % 44,9 %* 53,8 %*endoskopischen

Schleimhautbefundsb

Normalisierung des 4,0 % 14,6 %** 16,8 %* 5,6 % 22,2 %* 29,4 %*endoskopischen

Schleimhautbefundsc

Anhaltendes 20,2 % 51,5 %* 61,9 %* 20,7 % 51,0 %* 61,4 %*klinisches

Ansprechend

Remission bei 10,2 % 46,2 %* 56,4 %* 11,9 % 50,8 %* 65,5 %*

Patienten in

Remission bei

Studienbeginna,f

Anhaltende 5,1 % 35,4 %* 47,3 %* 11,9% 47,7 %* 58,2 %*

Kortikosteroid-freie

Remission sowohl in

Woche 24 als auch in

Woche 52 bei

Patienten in

Remission bei

Studienbeginne,f

Kortikosteroid-freie 10,9 % 27,7 %† 27,6 %† 13,9 % 32,7 %† 31,0 %†

Remission bei

Patienten mit

Einnahme von

Kortikosteroiden bei

Studienbeginna,g

* p < 0,0001, **p < 0,001, †p < 0,05 für Tofacitinib gegenüber Placebo.n = Anzahl Patienten im Analysesatz.

a. Remission, definiert als klinische Remission (Mayo-Score ≤ 2 ohne einzelnen Subscore > 1) und Subscorefür Rektalblutungen von 0.

b. Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds, definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0(normaler Befund oder inaktive Erkrankung) oder 1 (Erythem, reduziertes Gefäßmuster).

c. Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefunds, definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0.

d. Anhaltendes klinisches Ansprechen, definiert als Verringerung des Baseline-Mayo-Scores der

Induktionsstudie (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) um ≥ 3 Punkte und ≥ 30 %, mitgleichzeitiger Verringerung des Subscores für Rektalblutungen um ≥ 1 Punkte bzw. Subscore für

Rektalblutungen von 0 oder 1. Patienten mussten zu Beginn der Erhaltungsstudie OCTAVE Sustain einklinisches Ansprechen aufweisen.

e. Anhaltende Kortikosteroid-freie Remission, definiert als bestehende Remission ohne Einnahme von

Kortikosteroiden seit mindestens 4 Wochen vor dem Termin sowohl in Woche 24 als auch 52.

f. n = 59 für Placebo, n = 65 für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, n = 55 für Tofacitinib 10 mg zweimaltäglich.g. n = 101 für Placebo, n = 101 für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, n = 87 für Tofacitinib 10 mg zweimaltäglich.

In beiden Untergruppen von Patienten mit oder ohne vorhergehendem TNF-Inhibitor-Versagenerreichte ein größerer Anteil von Patienten, die entweder mit zweimal täglich 5 mg oder 10 mg

Tofacitinib behandelt wurden, in Woche 52 der Studie OCTAVE Sustain im Vergleich zu Placebo diefolgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds oderanhaltende Kortikosteroid-freie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei Patienten in

Remission bei Studienbeginn (siehe Tabelle 26). Die Behandlungsdifferenz gegenüber Placebo war inder Untergruppe von Patienten ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor-Versagen unter zweimal täglich5 mg und 10 mg Tofacitinib ähnlich. In der Untergruppe von Patienten mit vorhergehendem TNF-

Inhibitor-Versagen war die beobachtete Behandlungsdifferenz gegenüber Placebo unter zweimaltäglich 10 mg Tofacitinib in Bezug auf den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte um9,7-16,7 Prozentpunkte numerisch größer als unter zweimal täglich 5 mg Tofacitinib.

Tabelle 26: Anteil der Patienten mit Erreichen des primären und wichtigsten sekundären

Endpunkts in Woche 52, nach TNF-Inhibitor-Untergruppe (OCTAVE Sustain,zentraler Endoskopiebefund)

Endpunkt Placebo Tofacitinib Tofacitinibn = 198 5 mg 10 mgzweimal täglich zweimal täglichn = 198 n = 197

Remissiona

Mit vorhergehendem TNF-Inhibitor- 10/89 20/83 34/93

Versagen (11,2 %) (24,1 %) (36,6 %)

Ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor- 12/109 48/115 46/104

Versagenb (11,0 %) (41,7 %) (44,2 %)

Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundsc

Mit vorhergehendem TNF-Inhibitor- 11/89 25/83 37/93

Versagen (12,4 %) (30,1 %) (39,8 %)

Ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor- 15/109 49/115 53/104

Versagenb (13,8 %) (42,6 %) (51,0 %)

Anhaltende Kortikosteroid-freie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei Patienten in

Remission bei Studienbeginnd

Mit vorhergehendem TNF-Inhibitor- 1/21 4/18 7/18

Versagen (4,8 %) (22,2 %) (38,9 %)

Ohne vorhergehendes TNF-Inhibitor- 2/38 19/47 19/37

Versagenb (5,3 %) (40,4 %) (51,4 %)

TNF = Tumornekrosefaktor, n = Anzahl Patienten im Analysesatz

a. Remission, definiert als klinische Remission (Mayo-Score ≤ 2 ohne einzelnen Subscore > 1) und Subscorefür Rektalblutungen von 0.

b. Einschließlich TNF-Inhibitor-naiver Patienten.

c. Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefunds, definiert als Mayo-Endoskopie-Subscore von 0(normaler Befund oder inaktive Erkrankung) oder 1 (Erythem, reduziertes Gefäßmuster).

d. Anhaltende Kortikosteroid-freie Remission, definiert als bestehende Remission ohne Einnahme von

Kortikosteroiden seit mindestens 4 Wochen vor dem Termin sowohl in Woche 24 als auch 52.

Der Anteil an Patienten in beiden Tofacitinib-Gruppen mit Behandlungsversagen war zu allen

Zeitpunkten und bereits in Woche 8, dem ersten Zeitpunkt für die Beurteilung des

Behandlungsversagens, niedriger als unter Placebo (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2 Zeit bis zum Behandlungsversagen in der Erhaltungsstudie OCTAVE Sustain(Kaplan-Meier-Kurven)0,8

PLACEBO0,70,6

TOFACITINIB 5 mg BID0,50,40,3

TOFACITINIB 10 mg BID0,20,10,0

ZEIT BIS ZUM BEHANDLUNGSVERSAGEN (WOCHEN)

TOFACITINIB 5 mg BID ----------- TOFACITINIB 10 mg BID - - - - - - - Placebop < 0,0001 für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich gegenüber Placebop < 0,0001 für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich gegenüber Placebo

BID = zweimal täglich

Ein Behandlungsversagen wurde definiert als Anstieg des Mayo-Scores um ≥ 3 Punkte im Vergleich zum

Ausgangswert der Erhaltungsstudie mit gleichzeitigem Anstieg des Subscores für Rektalblutungen um ≥ 1 Punktsowie einem Anstieg des endoskopischen Subscores um ≥ 1 Punkt, d. h. einem absoluten endoskopischen

Subscore von ≥ 2 nach einer Mindestbehandlung von 8 Wochen in der Studie.

Ergebnisse in Bezug auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität

In den Induktionsstudien (OCTAVE Induction 1 und OCTAVE Induction 2) zeigte sich im Vergleichzu Placebo unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib eine stärkere Verbesserung gegenüber dem

Ausgangswert in Bezug auf die beiden Summenskalen Physical Component Summary (PCS) und

Mental Component Summary (MCS) sowie in Bezug auf alle 8 Domänen des SF-36. In der

Erhaltungsstudie (OCTAVE Sustain) wurde unter zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib in den

Wochen 24 und 52 eine bessere Aufrechterhaltung der Verbesserung der PCS- und MCS-Scores sowiealler 8 Domänen des SF-36 im Vergleich zu Placebo festgestellt.

In den Induktionsstudien (OCTAVE Induction 1 und OCTAVE Induction 2) wurde im Vergleich zu

Placebo unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib in Woche 8 eine stärkere Verbesserung gegenüberdem Ausgangswert in Bezug auf den Gesamtwert und alle 4 Domänen des Inflammatory Bowel

Disease Questionnaire (IBDQ, Darmsymptome sowie systemische, emotionale und soziale

Funktionsfähigkeit) nachgewiesen. In der Erhaltungsstudie (OCTAVE Sustain) wurde unter zweimaltäglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib in den Wochen 24 und 52 eine bessere Aufrechterhaltung der

Verbesserung des Gesamtwerts und aller 4 Domänen des IBDQ im Vergleich zu Placebo festgestellt.

ANTEIL TEILNEHMER MIT EREIGNIS

Sowohl in den Induktionsstudien als auch in der Erhaltungsstudie wurden im Vergleich zu Placebo

Verbesserungen der Werte des EQ-5D (EuroQoL 5-Dimension) und mehrerer Domänen des WPAI-

UC (Work Productivity and Activity Impairment) festgestellt.

Offene Erweiterungsstudie (OCTAVE Open)

Patienten ohne klinisches Ansprechen in einer der Induktionsstudien (OCTAVE Induction 1 oder

OCTAVE Induction 2) nach 8 Wochen Behandlung mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib durften aneiner offenen Erweiterungsstudie (OCTAVE Open) teilnehmen. Nach weiteren 8 Wochen unterzweimal täglich 10 mg Tofacitinib in OCTAVE Open erreichten 53 % der Patienten (154/293) einklinisches Ansprechen und 14 % der Patienten (42/293) eine Remission.

Bei Patienten mit klinischem Ansprechen auf zweimal täglich 10 mg Tofacitinib in einer der

Induktionsstudien (OCTAVE Induction 1 oder OCTAVE Induction 2), aber anschließendem

Therapieversagen nach Senkung der Dosis auf zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder

Behandlungsunterbrechung in OCTAVE Sustain (durch Randomisierung auf Placebo) wurde die

Dosis in OCTAVE Open auf zweimal täglich 10 mg Tofacitinib erhöht. Nach 8 Wochen unterzweimal täglich 10 mg Tofacitinib in OCTAVE Open erreichten 35 % der Patienten (20/58), die in

OCTAVE Sustain zweimal täglich 5 mg Tofacitinib erhielten, und 40 % der Patienten (40/99) mit

Dosisunterbrechung in OCTAVE Sustain eine Remission. In Monat 12 der Studie OCTAVE Openwaren jeweils 52 % (25/48) und 45 % (37/83) dieser Patienten in Remission.

In Monat 12 der Studie OCTAVE Open blieben zudem 74 % der Patienten (48/65), die am Ende der

Studie OCTAVE Sustain unter entweder zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib eine Remissionerreicht hatten, unter zweimal täglich 5 mg Tofacitinib in Remission.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tofacitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen beianderen, selteneren Arten der juvenilen idiopathischen Arthritis und bei Colitis ulcerosa gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis und juvenile PsA

Das Phase-3-Programm zu Tofacitinib bei JIA bestand aus einer abgeschlossenen Phase-3-Studie(Studie JIA-I [A3921104]) und einer noch laufenden Langzeit-Erweiterungsstudie (A3921145). Indiese Studien wurden die folgenden JIA-Untergruppen eingeschlossen: Patienten mit RF+ oder RF-

Polyarthritis, erweiterter Oligoarthritis, systemischer JIA mit aktiver Arthritis und aktuell keinersystemischen Symptomatik (sogenannter pJIA-Datensatz) und zwei separate Untergruppen mitjuveniler PsA und Enthesitis-assoziierter Arthritis (enthesitis-related Arthritis, ERA). Allerdingsumfasst die pJIA-Wirksamkeits-Population nur die Subgruppen mit RF+ oder RF- Polyarthritis odererweiterter Oligoarthritis. In der Subgruppe mit systemischer JIA mit aktiver Arthritis und aktuellkeiner systemischen Symptomatik wurden keine eindeutigen Ergebnisse erzielt. Patienten mitjuveniler PsA werden als separate Subgruppe für die Wirksamkeit berücksichtigt. ERA-Patientenwerden nicht in die Wirksamkeitsanalyse aufgenommen.

Alle infrage kommenden Patienten in der offenen Studie JIA-I erhielten 18 Wochen lang Tofacitinib5 mg Filmtabletten zweimal täglich oder eine äquivalente Dosis Tofacitinib Lösung zum Einnehmenzweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht (Einleitungsphase). Patienten, die am Ende der offenen

Phase mindestens ein Ansprechen von JIA ACR30 erreichten, wurden für die 26-wöchige,doppelblinde, placebokontrollierte Phase im Verhältnis 1:1 entweder auf Tofacitinib 5 mg

Filmtabletten oder Tofacitinib Lösung zum Einnehmen oder auf Placebo randomisiert. Patienten, dieam Ende der offenen Einleitungsphase kein Ansprechen von JIA ACR30 erreichten oder zu einembeliebigen Zeitpunkt eine einzelne Episode eines Krankheitsschubs hatten, wurden aus der Studieausgeschlossen. In die offene Einleitungsphase wurden insgesamt 225 Patienten aufgenommen, vondenen 173 Patienten (76,9 %) in die doppelblinde Phaserandomisiert werden konnten und entwederdie wirkstoffhaltige Behandlung mit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten oder eine äquivalente Dosis

Tofacitinib Lösung zum Einnehmen zweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht (n = 88) oder

Placebo (n = 85) erhielten. 58 Patienten (65,9 %) in der Tofacitinib-Gruppe und 58 Patienten (68,2 %)in der Placebogruppe nahmen während der doppelblinden Phase MTX ein. Dies war laut Prüfplanerlaubt, aber nicht erforderlich.

133 Patienten mit pJIA (RF+ oder RF- Polyarthritis und erweiterter Oligoarthritis) und 15 Patientenmit juveniler PsA wurden für die doppelblinde Studienphase randomisiert und wie unten beschriebenfür die Analyse der Wirksamkeit berücksichtigt.

Krankheitszeichen und Symptome

Im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, kam es bei Patienten mit pJIA, die in Studie JIA-Imit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglich oder einer äquivalenten Dosis Tofacitinib Lösungzum Einnehmen zweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht behandelt wurden, in Woche 44 beieinem signifikant geringeren Anteil zu einem Krankheitsschub. Im Vergleich zu Patienten, die Placeboerhielten, erreichte von den Patienten mit pJIA, die mit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten oder

Tofacitinib Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, in Woche 44 ein signifikant größerer Anteilein Ansprechen von JIA ACR30, 50 oder 70 (siehe Tabelle 27).

Die Ergebnisse zum Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 fielen bei den JIA-

Subtypen RF+ Polyarthritis, RF- Polyarthritis, erweiterte Oligoarthritis und jPsA im Vergleich zu

Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus und stimmten mit den Ergebnissen fürdie Studienpopulation insgesamt überein.

Die Ergebnisse zum Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 fielen bei pJIA-

Patienten, die an Tag 1 Tofacitinib 5 mg zweimal täglich zusammen mit MTX erhielten (n = 101[76 %]) und Patienten, die Tofacitinib als Monotherapie erhielten (n = 32 [24 %]), im Vergleich zu

Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus. Des Weiteren fielen die Ergebnisse zum

Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 auch sowohl für pJIA-Patienten mitvorhergehender Behandlung mit bDMARD (n = 39 [29 %]) als auch bDMARD-naiven Patienten(n = 94 [71 %]) im Vergleich zu Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus.

In Studie JIA-I lag das Ansprechen von JIA ACR30 in Woche 2 der offenen Einleitungsphase bei

Patienten mit pJIA bei 45,03 %.

Tabelle 27: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit pJIA in

Woche 44* der Studie JIA-I (alle p-Werte < 0,05)

Primärer Endpunkt(Fehler 1. Art Behandlungs- Unterschied (in %)kontrolliert) gruppe Auftretensrate zu Placebo (95% KI)

Auftreten eines Tofacitinib 5 mg 28 % -24,7 (-40,8; -8,5)

Krankheitsschubs zweimal täglich(N = 67)

Placebo 53 %(N = 66)

Sekundäre

Endpunkte(Fehler 1. Art Behandlungs- Unterschied (in %)kontrolliert) gruppe Ansprechrate zu Placebo (95% KI)

JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg 72 % 24,7 (-8,50; -40,8)zweimal täglich(N = 67)

Placebo 47 %(N = 66)

JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg 67 % 20,2 (-3,72; -36,7)zweimal täglich(N = 67)

Placebo 47 %(N = 66)

JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg 55 % 17,4 (-0,65; -34,0)zweimal täglich(N = 67)

Placebo 38 %(N = 66)

Sekundärer

Endpunkt (Fehler 1. Behandlungs- LS-Mittelwert Unterschied zu

Art kontrolliert) gruppe (SEM) Placebo (95% KI)

Veränderung des Tofacitinib 5 mg -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01)

CHAQ- zweimal täglich

Behinderungsindex (N = 67, n = 46)gegenüber Placebo 0,00 (0,04)

Ausgangswert der (N = 66, n = 31)doppelblinden Phase

ACR = American College of Rheumatology, CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire, KI = Konfidenzintervall,

LS = Kleinste Quadrate (least squares), n = Anzahl Patienten mit Beobachtung beim Termin, N = Gesamtanzahl Patienten,

JIA = juvenile idiopathische Arthritis, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (standard error of the mean)

* Die 26-wöchige, doppelblinde Phase geht von Woche 18 bis Woche 44 und nach dem Randomisierungstag.

Die Fehler 1. Art kontrollierten Endpunkte werden in der folgenden Reihenfolge getestet: Krankheitsschub, JIA ACR50, JIA

ACR30, JIA ACR70, CHAQ Disability Index.

In der doppelblinden Phase zeigte sich in Woche 24 und Woche 44 für jede der Komponenten des JIA-

ACR-Ansprechens eine größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert der offenen Phase(Tag 1). Dies galt für pJIA-Patienten in Studie JIA-I, die Tofacitinib Lösung zum Einnehmen 5 mgzweimal täglich oder eine äquivalente Dosierung gemäß ihrem Körpergewicht zweimal täglicherhielten, im Vergleich zu Placebo.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Veränderungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Studie JIA-I wurden mit dem CHAQ-

Behinderungsindex gemessen. Die mittlere Veränderung des CHAQ-Behinderungsindex bei pJIA-

Patienten gegenüber dem Ausgangswert der doppelblinden Phase war in Woche 44 in der Gruppe mit

Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglich oder einer äquivalenten Dosis Tofacitinib Lösung zum

Einnehmen gemäß Körpergewicht zweimal täglich signifikant geringer als bei Placebo (siehe

Tabelle 27). Die mittlere Veränderung des CHAQ-Behinderungsindex gegenüber dem Ausgangswertder doppelblinden Phase fiel im Vergleich zu Placebo bei den JIA-Subtypen RF+ Polyarthritis, RF-

Polyarthritis, erweiterte Oligoarthritis und jPsA zugunsten von Tofacitinib 5 mg 2x tägl. aus undentsprach derjenigen für die Gesamtpopulation der Studie.

Das PK-Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasmawerden innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit ca.3 Stunden) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet.

Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 Stunden erreicht, die Akkumulation ist beizweimal täglicher Einnahme vernachlässigbar.

Tofacitinib wird gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 74 %. Die gleichzeitige Einnahmevon Tofacitinib mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Veränderungen des AUC-Werts, aberdie Cmax verringerte sich um 32 %. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen.

Nach der intravenösen Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen 87 l. Das zirkulierende Tofacitinibwird zu etwa 40 % an Plasmaproteine gebunden. Tofacitinib wird in erster Linie an Albumin undoffenbar nicht an -1-saures Glykoprotein gebunden. Tofacitinib verteilt sich gleichmäßig zwischen

Erythrozyten und Plasma.

Tofacitinib wird zu etwa 70 % über hepatische Metabolisierung und zu 30 % unverändert über die

Nieren ausgeschieden. Der Metabolismus von Tofacitinib erfolgt hauptsächlich über CYP3A4, mitgeringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie am Menschen mit radioaktiven Markernwurde über 65 % der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoffzugeschrieben. Die restlichen 35 % wurden 8 Metaboliten zugeschrieben, die jeweils mit weniger als8 % zur Gesamtradioaktivität beitrugen. Alle Metaboliten wurden in Tierarten beobachtet und habenin Bezug auf die JAK1/3-Inhibition schätzungsweise weniger als 10 % der Wirksamkeit von

Tofacitinib. In menschlichen Proben wurden keine Anzeichen einer Stereo-Konversion festgestellt.

Die pharmakologische Aktivität von Tofacitinib wird dem Muttermolekül zugeschrieben. In vitro ist

Tofacitinib ein Substrat für MDR1, jedoch nicht für Breast Cancer Resistance-Protein (BCRP),

OATP1B1/1B3 oder OCT1/2.

Pharmakokinetik bei Patienten

Die Aktivität der CYP-Enzyme ist bei RA-Patienten aufgrund der chronischen Entzündungsprozesseherabgesetzt. Bei RA-Patienten variiert die orale Clearance von Tofacitinib nicht mit der Zeit, wasdarauf hinweist, dass die Tofacitinib-Behandlung nicht zu einer Normalisierung der CYP-

Enzymaktivität führt.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von RA-Patienten ergab, dass die systemische

Exposition (AUC) von Tofacitinib bei extremen Körpergewichten (40 kg, 140 kg) ähnlich war(innerhalb 5 %) wie bei einem Patienten mit einem Gewicht von 70 kg. Ältere Patienten im Alter von80 Jahren haben schätzungsweise eine um weniger als 5 % höhere AUC als Patienten im

Durchschnittsalter von 55 Jahren. Frauen haben schätzungsweise eine um 7 % geringere AUC als

Männer. Die verfügbaren Daten haben darüber hinaus gezeigt, dass keine größeren Unterschiede bzgl.der Tofacitinib-AUCs zwischen hellhäutigen, dunkelhäutigen und asiatischen Patienten bestehen. Eswurde eine annähernd lineare Beziehung zwischen Körpergewicht und Verteilungsvolumenbeobachtet, was zu höheren Spitzenkonzentrationen (Cmax) und geringeren Minimumkonzentrationen(Cmin) bei leichteren Patienten führt. Dieser Unterschied gilt jedoch als nicht klinisch relevant. Dieinterindividuelle Variabilität (prozentualer Variationskoeffizient) der AUC von Tofacitinib liegtschätzungsweise bei 27 %.

Die Ergebnisse der populationsbezogenen PK-Analyse bei Patienten mit aktiver PsA, mittelschwererbis schwerer CU oder AS waren mit denen bei RA-Patienten konsistent.

Studienteilnehmer mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-

Clearance 30-49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter30 ml/min) hatten im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine um 37 %, 43 %bzw. 123 % höhere AUC (siehe Abschnitt 4.2). Bei Teilnehmern mit Nierenerkrankung im

Endstadium (end-stage renal disease, ESRD) war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von

Tofacitinib relativ gering. Nach einer Einzeldosis von 10 mg war die mittlere AUC bei Teilnehmernmit ESRD basierend auf den Konzentrationen, die an den Nicht-Dialyse-Tagen gemessen wurden,etwa 40 % (90 % Konfidenzintervalle: 1,5-95 %) höher als bei Teilnehmern mit normaler

Nierenfunktion. In klinischen Studien wurde Tofacitinib nicht bei Patienten geprüft, deren Ausgangs-

Kreatinin-Clearance (Schätzung nach Cockcroft-Gault-Gleichung) weniger als 40 ml/min betrug(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Studienteilnehmern mit leichter (Child Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung war die AUC im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um3 % bzw. 65 % höher. In klinischen Studien wurde Tofacitinib bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) oder auf Hepatitis B oder

C positiv getesteten Patienten nicht geprüft.

Tofacitinib ist weder ein Inhibitor, noch ein Induktor von CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4). Es ist kein Inhibitor von UGT (UGT1A1, UGT1A4,

UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Tofacitinib ist in klinisch bedeutsamer Konzentration kein

Inhibitor von MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 oder MRP.

Vergleich der PK von Retardtabletten und Filmtabletten

Tofacitinib 11 mg Retardtabletten einmal täglich zeigten gegenüber Tofacitinib 5 mg Filmtablettenzweimal täglich eine pharmakokinetische Äquivalenz (AUC und Cmax).

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Ergebnisse sowohl zu Tofacitinib 5 mg Filmtablettenzweimal täglich als auch zu Tofacitinib Lösung zum Einnehmen in äquivalenter Dosierung basierendauf dem Körpergewicht zweimal täglich zeigte, dass sowohl die Clearance als auch das

Verteilungsvolumen von Tofacitinib sich mit abnehmendem Körpergewicht bei JIA-Patientenverringerten. Die verfügbaren Daten zeigten keine klinisch relevanten Unterschiede der Tofacitinib-

Exposition (AUC) nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Patiententyp oder

Ausgangsschwere der Erkrankung. Die interindividuelle Variabilität (prozentualer

Variationskoeffizient) der AUC liegt schätzungsweise bei 24 %.

In nichtklinischen Studien wurden Auswirkungen auf das Immunsystem und das blutbildende Systembeobachtet, die den pharmakologischen Eigenschaften (JAK-Hemmung) von Tofacitinibzugeschrieben wurden. Bei klinisch relevanten Dosen wurden sekundäre Auswirkungen einer

Immunsuppression wie etwa bakterielle und virale Infektionen und Lymphome festgestellt.

Lymphome wurden bei 3 von 8 adulten Affen beim 6- oder 3-Fachen des klinischen Tofacitinib-

Expositionsspiegels (AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei einer Dosis von zweimaltäglich 5 mg oder 10 mg) beobachtet und bei 0 von 14 juvenilen Affen beim Fünf- oder

Zweieinhalbfachen des klinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg. Die

Exposition von Affen, bei der keine schädigende Wirkung in Bezug auf Lymphome beobachtet wurde(no observed adverse effect level, NOAEL), entsprach ungefähr dem Ein- oder 0,5-Fachen desklinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg. Sonstige Befunde bei Dosen, diedie humane Exposition überstiegen, schlossen Auswirkungen auf das hepatische und gastrointestinale

System ein.

Tofacitinib ist, basierend auf den Ergebnissen einer Reihe von in vitro und in vivo-Tests auf

Genmutationen und Chromosomenaberrationen, nicht mutagen oder genotoxisch.

Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität antransgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität an Ratten untersucht. Bei

Mäusen war Tofacitinib bei Expositionen bis zum 38- oder 19-Fachen des klinischen

Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige

Tumoren der Leydigschen Zellen auf: Benigne Tumoren der Leydig-Zellen bei der Ratte sind nichtmit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen verbunden. Bei weiblichen

Ratten entwickelten sich bei Expositionen größer oder gleich dem 83- oder 41-Fachen des klinischen

Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg maligne Hibernome (Tumoren des braunen

Fettgewebes). Gutartige Thymome traten bei weiblichen Ratten beim 187- oder 94-Fachen desklinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg auf.

Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei Ratten Auswirkungen aufdie weibliche Fertilität (geringere Trächtigkeitsquote, Abnahme der Zahl der Gelbkörper, der

Implantationsstellen und lebensfähigen Föten sowie eine Zunahme frühzeitiger Resorptionen), die

Geburt und die peri-/postnatale Entwicklung. Tofacitinib hatte keine Auswirkungen auf die männliche

Fertilität, Spermien-Motilität oder Spermien-Konzentration. Tofacitinib wurde 1 bis 8 Stunden nachder Anwendung in die Muttermilch laktierender Ratten sezerniert in Konzentrationen, die ungefährdem Zweifachen der Serumkonzentration entsprachen. In Studien an juvenilen Ratten und Affen hatte

Tofacitinib bei Expositionen, die mit den für den Menschen zugelassenen Dosen vergleichbar waren,keine Auswirkungen auf die Knochenentwicklung bei männlichen oder weiblichen Tieren.

In Studien mit juvenilen Tieren wurden keine auf Tofacitinib bezogenen Befunde erhoben, die auf einehöhere Sensitivität pädiatrischer Populationen im Vergleich zu Erwachsenen hinweisen. In einer

Fertilitätsstudie an juvenilen Ratten gab es keine Hinweise auf eine Entwicklungstoxizität, es wurdenkeine Auswirkungen auf die sexuelle Reifung festgestellt, und es gab keine Hinweise auf eine

Reproduktionstoxizität (Paarung und Fertilität) nach der Geschlechtsreife. In einer 1-monatigen Studiean juvenilen Ratten und einer 39-wöchigen Studie an juvenilen Affen wurden durch Tofacitinibbedingte Auswirkungen auf immunologische und hämatologische Parameter beobachtet, die einer

JAK1/3- und JAK2-Inhibition entsprechen. Diese Auswirkungen waren reversibel und stimmten mitdenjenigen überein, die auch bei erwachsenen Tieren bei ähnlichen Expositionen beobachtet wurden.

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Hypromellose 6cP (E 464)

Titandioxid (E 171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 3350

Triacetin

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132) (nur 10-mg-Stärke)

Brillantblau-FCF-Aluminiumsalz (E 133) (nur 10-mg-Stärke)

Nicht zutreffend

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

XELJANZ 5 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit Kieselgel als Trockenmittel und kindergesicherten Polypropylen-Verschlüssenmit 60 oder 180 Filmtabletten

Blisterpackungen aus Aluminiumfolie/PVC/Aluminiumfolie mit 14 Filmtabletten.

Jede Blisterpackung enthält 56, 112 oder 182 Filmtabletten.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. März 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.