XELJANZ 1mg / ml mündliche lösung merkblatt medikamente

XELJANZ 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält Tofacitinibcitrat, entsprechend 1 mg Tofacitinib.

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 2,39 mg Propylenglycol.

Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 0,9 mg Natriumbenzoat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Lösung zum Einnehmen

Klare, farblose Lösung.

Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis(Rheumafaktor-positive [RF+] oder -negative [RF-] Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis) und derjuvenilen Psoriasis-Arthritis (PsA) bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren, die auf einevorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-)Therapie unzureichendangesprochen haben.

Tofacitinib kann in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden oder als Monotherapie,wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist.

Die Behandlung sollte von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der

Diagnose und Behandlung von Krankheiten verfügen, für die Tofacitinib indiziert ist.

Tofacitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden.

Die empfohlene Dosis bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren basiert auf den folgenden

Gewichtskategorien:

Tabelle 1: Tofacitinib-Dosis bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritisund juveniler PsA ab einem Alter von zwei Jahren

Dosisschema(kg)10 - < 20 3,2 mg (3,2 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich20 - < 40 4 mg (4 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich5 mg (5 ml Lösung zum Einnehmen oder eine 5 mg Filmtablette) zweimal≥ 40täglich

Patienten mit einem Körpergewicht  40 kg, die mit Tofacitinib 5 ml Lösung zum Einnehmenzweimal täglich behandelt werden, können auf Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglichumgestellt werden. Patienten mit einem Körpergewicht < 40 kg können nicht von der Tofacitinib

Lösung zum Einnehmen umgestellt werden.

Eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung mit MTX nicht erforderlich.

Unterbrechen und Absetzen der Behandlung

Verfügbare Daten lassen darauf schließen, dass eine klinische Verbesserung innerhalb von 18 Wochennach der Einleitung der Behandlung mit Tofacitinib eintritt. Eine Fortsetzung der Behandlung bei

Patienten, bei denen es innerhalb dieses Zeitraums zu keiner klinischen Verbesserung kommt, solltesorgfältig überdacht werden.

Falls es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion kommt, ist die Behandlung mit

Tofacitinib zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Bei dosisbezogenen anormalen Laborbefunden wie Lymphopenie, Neutropenie und Anämie kann eine

Dosisunterbrechung erforderlich sein. Entsprechend den Angaben in den nachfolgenden Tabellen 2, 3und 4 richten sich die Empfehlungen für eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Behandlungnach dem Schweregrad der Laborwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer absoluten Lymphozytenzahl (absolute lymphocyte count,

ALC) unter 750 Zellen/mm3 sollte keine Behandlung eingeleitet werden.

Tabelle 2: Niedrige absolute Lymphozytenzahl

Niedrige absolute Lymphozytenzahl (ALC) (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwert Empfehlung(Zellen/mm3)

ALC größer oder Dosis sollte beibehalten werden.gleich 750

ALC 500-750 Bei einer anhaltenden Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereichbei Routineuntersuchungen) sollte die Dosis reduziert oder die

Behandlung unterbrochen werden, bis die ALC größer als 750 ist.

Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib erhalten, solltedie Behandlung unterbrochen werden.

Bei einer ALC über 750 sollte die Behandlung im klinischangemessenen Rahmen wieder aufgenommen werden.

ALC unter 500 Wenn der Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagendurchgeführten erneuten Test bestätigt wird, sollte die Behandlungbeendet werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.200 Zellen/mm3sollte keine Behandlung eingeleitet werden.

Tabelle 3: Niedrige absolute Neutrophilenzahl

Niedrige absolute Neutrophilenzahl (ANC) (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwert Empfehlung(Zellen/mm3)

ANC über 1.000 Dosis sollte beibehalten werden.

ANC 500-1.000 Bei einer anhaltenden Abnahme (2 Werte in Folge in diesem Bereichbei Routineuntersuchungen) sollte die Dosis reduziert oder die

Behandlung unterbrochen werden, bis die ANC größer als 1.000 ist.

Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib erhalten, solltedie Behandlung unterbrochen werden.

Bei einer ANC über 1.000 sollte die Behandlung im klinischangemessenen Rahmen wieder aufgenommen werden.

ANC unter 500 Wenn der Laborwert bei einem innerhalb von 7 Tagendurchgeführten erneuten Test bestätigt wird, sollte die Behandlungbeendet werden.

Bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hämoglobinwert unter 10 g/dl sollte keine Behandlungeingeleitet werden.

Tabelle 4: Niedriger Hämoglobinwert

Niedriger Hämoglobinwert (siehe Abschnitt 4.4)

Laborwert Empfehlung(g/dl)

Hb-Abfall bis 2 g/dl und Dosis sollte beibehalten werden.ein Hb-Wert von 9,0 g/dloder darüber

Hb-Abfall um mehr als Die Behandlung sollte unterbrochen werden, bis sich der2 g/dl oder Hb-Wert von Hämoglobinwert normalisiert hat.weniger als 8,0 g/dl(durch Testwiederholungbestätigt)

Die tägliche Tofacitinib-Gesamtdosis sollte bei Patienten, die 5 mg Filmtabletten oder eine äquivalente

Dosis basierend auf dem Körpergewicht zweimal täglich und starke Inhibitoren von Cytochrom P450(CYP) 3A4 (z. B. Ketoconazol) oder gleichzeitig mindestens ein Arzneimittel erhalten, das zu einermittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z. B.

Fluconazol), auf 5 mg Filmtabletten einmal täglich oder eine äquivalente Dosis basierend auf dem

Körpergewicht einmal täglich verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib Lösung zum Einnehmen bei älteren Patienten wurdenicht untersucht.

Tabelle 5: Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion

Kategorie Klassifizierung Dosisanpassung bei eingeschränkter Leberfunktion

Leberfunktions- für die Lösung zum Einnehmenstörung

Leicht Child Pugh A Keine Dosisanpassung erforderlich.

Mittelschwer Child Pugh B Die Dosis sollte auf einmal täglich 5 mg oder eineäquivalente Dosis gemäß dem Körpergewicht reduziertwerden, wenn die angezeigte Dosis bei normaler

Leberfunktion zweimal täglich 5 mg oder eineäquivalente Dosis gemäß dem Körpergewicht beträgt(siehe Abschnitt 5.2).

Schwer Child Pugh C Tofacitinib darf bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Tabelle 6: Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kategorie Kreatinin- Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Nierenfunktions- Clearance für die Lösung zum Einnehmenstörung

Leicht 50-80 ml/min Keine Dosisanpassung erforderlich.

Mittelschwer 30-49 ml/min Keine Dosisanpassung erforderlich.

Schwer < 30 ml/min Die Dosis sollte auf einmal täglich 5 mg oder eine(einschließlich äquivalente Dosis gemäß dem Körpergewicht reduziert

Patienten, die werden, wenn die angezeigte Dosis bei normalersich einer Nierenfunktion zweimal täglich 5 mg oder eine

Hämodialyse äquivalente Dosis gemäß dem Körpergewicht beträgt.unterziehen)

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungsollte eine reduzierte Dosis auch nach der Hämodialysebeibehalten werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder (unter einem Alter von 2 Jahren)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib bei Kindern unter einem Alter von 2 Jahren sind nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen

Tofacitinib Lösung zum Einnehmen sollte unter Verwendung des Einpress-Flaschenadapters und der

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, die der Packung beiliegen, angewendetwerden.

Tofacitinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile

- Aktive Tuberkulose (TB), schwerwiegende Infektionen wie z. B. Sepsis oderopportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4)

- Schwere Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Bei folgenden Patienten sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten

Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:

- Patienten im Alter von 65 Jahren und älter

- Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderenkardiovaskulären Risikofaktoren (wie aktuelle oder ehemalige Langzeitraucher)

- Patienten mit Risikofaktoren für Malignome (z. B. bestehendes Malignom oder Malignom in der

Vorgeschichte)

Kombination mit anderen Therapien

Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Biologika, wie TNF-Antagonisten,

Interleukin(IL)-1R-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten, monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern, IL-17-

Antagonisten, IL-12/IL-23-Antagonisten, Integrin-Antikörpern, selektiven Co-Stimulations-

Modulatoren und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Ciclosporin und

Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten

Immunsuppression und eines erhöhten Infektionsrisikos zu vermeiden.

In klinischen RA-Studien traten bei der Kombination von Tofacitinib mit MTX Nebenwirkungenhäufiger auf als bei der Monotherapie mit Tofacitinib.

Die Anwendung von Tofacitinib in Kombination mit Phosphodiesterase-4-Hemmern wurde inklinischen Tofacitinib-Studien nicht untersucht.

Schwerwiegende VTE-Ereignisse, einschließlich Lungenembolien (LE), einige davon mit tödlichem

Verlauf, und tiefe Venenthrombosen (TVT) wurden bei Patienten beobachtet, die Tofacitinibeinnahmen. In einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mitrheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde ein dosisabhängig erhöhtes VTE-Risiko unter

Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

In einer exploratorischen Post-hoc-Analyse im Rahmen dieser Studie bei Patienten mit bekannten

VTE-Risikofaktoren wurden nachfolgende VTE häufiger bei mit Tofacitinib behandelten Patientenbeobachtet, die nach 12-monatiger Behandlung D-Dimer-Werte vom 2-Fachen des oberen Normal-

Grenzwerts oder mehr (≥ 2× ULN, upper limit of normal) aufwiesen, als bei Patienten, die D-Dimer-

Werte < 2× ULN hatten. Bei mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten wurde dies nicht festgestellt.

Die Interpretation des Ergebnisses ist durch die geringe Anzahl an VTE-Ereignissen und die begrenzte

Verfügbarkeit von D-Dimer-Testergebnissen (Untersuchung nur bei Studienbeginn sowie in Monat 12und am Ende der Studie) eingeschränkt. Bei Patienten ohne VTE während der Studie waren diemittleren D-Dimer-Werte in allen Behandlungsarmen in Monat 12 signifikant niedriger als bei

Studienbeginn. D-Dimer-Werte ≥ 2× ULN in Monat 12 wurden jedoch bei etwa 30 % der Patientenohne nachfolgende VTE-Ereignisse beobachtet, was als eingeschränkte Spezifität der D-Dimer-

Untersuchung in der Studie zu werten ist.

Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder Risikofaktoren für Malignome (siehe auch

Abschnitt 4.4 'Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse [einschließlich

Myokardinfarkt]“ und 'Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen“) sollte Tofacitinib nurangewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit anderen VTE-Risikofaktoren als solche für MACE oder Malignome sollte

Tofacitinib mit Vorsicht angewendet werden. VTE-Risikofaktoren, die keine Risikofaktoren für

MACE bzw. Malignome sind, umfassen: frühere VTE, Patienten, die sich einem größerenchirurgischen Eingriff unterziehen, Immobilisation, Anwendung von kombinierten hormonellen

Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, Vorliegen einer erblichen Gerinnungsstörung.

Während der Behandlung mit Tofacitinib sollten Patienten in regelmäßigen Abständen auf

Veränderungen des VTE-Risikos untersucht werden.

Bei RA-Patienten mit bekannten VTE-Risikofaktoren sollte eine Untersuchung der D-Dimer-Wertenach etwa 12 Monaten Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn das Ergebnis des D-Dimer-

Tests ≥ 2× ULN beträgt, ist zu bestätigen, dass der klinische Nutzen die Risiken überwiegt, bevor eine

Entscheidung über die Fortsetzung der Behandlung mit Tofacitinib getroffen wird.

Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sind unverzüglich zu untersuchen. Bei Patientenmit VTE-Verdacht ist Tofacitinib unabhängig von Anwendungsgebiet oder Dosierung abzusetzen.

Retinale Venenthrombose

Retinale Venenthrombose (RVT) wurde bei Patienten berichtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen, die aufeine RVT hinweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Schwerwiegende und bisweilen tödliche Infektionen aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiv-fungaler, viraler oder anderer opportunistischer Krankheitserreger wurden bei Patienten berichtet, die

Tofacitinib erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für opportunistische Infektionen ist inasiatischen Regionen höher (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit rheumatoider Arthritis, die

Kortikosteroide einnehmen, können anfällig für Infektionen sein.

Eine Tofacitinib-Therapie sollte nicht bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich lokalisierter

Infektionen, eingeleitet werden.

Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor der Behandlung mit Tofacitinib abzuwägen bei Patienten

- mit wiederkehrenden Infektionen,

- mit einer schwerwiegenden oder einer opportunistischen Infektion in der Vorgeschichte,

- die in Gegenden mit endemischen Mykosen gelebt oder diese bereist haben,

- mit Grunderkrankungen, die sie für Infektionen anfällig machen.

Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Tofacitinib engmaschig auf die Entwicklungvon Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen. Die Behandlung ist zu unterbrechen,wenn es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion, einer opportunistischen Infektionoder zu einer Sepsis kommt. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Tofacitinib eine

Neuinfektion auftritt, müssen umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, diefür immungeschwächte Patienten geeignet sind. Außerdem ist eine angemessene antimikrobielle

Therapie einzuleiten, und die Patienten sind engmaschig zu überwachen.

Da bei älteren Patienten und Diabetes-Patienten generell eine höhere Infektionsrate vorliegt, ist bei der

Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten im Altervon 65 Jahren und älter sollte eine Behandlung mit Tofacitinib nur angewendet werden, wenn es keinegeeigneten Behandlungsalternativen gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Infektionsrisiko steigt möglicherweise mit dem Schweregrad einer Lymphopenie. Daher solltenfür die Beurteilung des individuellen Infektionsrisikos die Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden.

Die Kriterien für den Behandlungsabbruch und die Lymphopenie-Überwachung werden in

Abschnitt 4.2 erläutert.

Risiken und Nutzen der Behandlung sind vor der Behandlung mit Tofacitinib abzuwägen bei

Patienten,

- die Tuberkulose ausgesetzt waren,

- die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose gelebt oder diese bereist haben.

Die Patienten sind vor und während der Anwendung von Tofacitinib nach geltenden Leitlinien aufeine latente oder aktive Tuberkuloseinfektion zu untersuchen und zu testen.

Patienten mit latenter Tuberkulose, die positiv getestet werden, sollten vor der Einnahme von

Tofacitinib mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.

Bei Patienten mit negativem Testergebnis, aber mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der

Vorgeschichte und bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann, und bei Patientenmit negativem Testergebnis, aber bestehenden Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion, sollte vorder Einnahme von Tofacitinib eine antituberkulöse Therapie erwogen werden. Es wird empfohlen, miteinem in der Tuberkulosebehandlung erfahrenen Arzt Rücksprache zu halten, um im Einzelfall zuentscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie für einen Patienten geeignet ist. Die

Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Tuberkulose zu überwachen. Dies giltauch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestetwurden.

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden eine Virusreaktivierung und Fälle einer

Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, scheint das Auftreten von Herpes zoster erhöht zusein bei:

- Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft.

- Patienten mit einer ALC unter 1.000 Zellen/mm3 (siehe Abschnitt 4.2).

- Patienten mit langjähriger RA, die zuvor mit 2 oder mehr biologischenkrankheitsmodifizierenden Antirheumatika (bDMARD) behandelt wurden.

Die Wirkung von Tofacitinib auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis ist nicht bekannt.

Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an denklinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Untersuchungauf eine Virushepatitis entsprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden.

Bei RA-Patienten, die Tofacitinib nach der Markteinführung erhielten, wurde mindestens einbestätigter Fall von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) berichtet. PML kanntödlich sein und soll bei immunsupprimierten Patienten mit neuen bzw. sich verschlimmerndenneurologischen Symptomen bei der Differentialdiagnostik berücksichtigt werden.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt)

Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse(MACE) beobachtet.

In einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen,wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarktenbeobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, bei

Patienten, die aktuelle oder ehemalige Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit atherosklerotischerkardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte oder anderen kardiovaskulären Risikofaktorensollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbarsind (siehe Abschnitt 5.1).

Malignome und lymphoproliferative Erkrankung

Tofacitinib kann die körpereigene Abwehr gegen Malignome beeinträchtigen.

In einer randomisierten Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung bei Patienten mit RA, die50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen,wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen

Erkrankungen, insbesondere NMSC, Lungenkarzinom und Lymphom, beobachtet (siehe

Abschnitte 4.8 und 5.1).

NMSC, Lungenkarzinome und Lymphome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden auch inanderen klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet.

Andere Malignome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und beider Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschließlich, Brustkrebs,

Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Bei Patienten in einem Alter von 65 Jahren und älter, Patienten, die aktuelle oder ehemalige

Langzeitraucher sind, und bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Malignome (z. B. aktuellesoder zurückliegendes Malignom, ausgenommen ein erfolgreich behandelter, nicht-melanozytärer

Hautkrebs) sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativenverfügbar sind (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen Patienten, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs, werdenregelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Tabelle 7 in Abschnitt 4.8).

Ebenfalls ist Vorsicht geboten bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der

Vorgeschichte, da sie für Infektionen anfälliger sein können. In klinischen RA-Studien und in der

Anwendungsbeobachtung nach Zulassung wurden Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einigedavon mit tödlichem Ausgang) bei mit Tofacitinib behandelten Patienten berichtet, obwohl die Rolleder Januskinase(JAK)-Inhibition bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist. Asiatische RA-Patientenunterliegen bekanntermaßen einem höheren Risiko für eine interstitielle Lungenerkrankung, weshalbbei der Behandlung dieser Patienten Vorsicht geboten ist.

Magen-Darm-Perforationen

In klinischen Studien wurden Fälle von Magen-Darm-Perforationen berichtet, obwohl die Rolle der

JAK-Inhibition bei diesen Ereignissen nicht bekannt ist. Tofacitinib ist bei Patienten mit potenziellerhöhtem Risiko von Magen-Darm-Perforationen mit Vorsicht anzuwenden (z. B. bei Patienten mit

Divertikulitis in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig Kortikosteroide und/odernichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel anwenden). Bei erstmaligem Auftreten von

Anzeichen oder Symptomen abdomineller Komplikationen sind die Patienten unverzüglich zur

Früherkennung einer Magen-Darm-Perforation zu untersuchen.

Frakturen

Frakturen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden.

Tofacitinib sollte bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Frakturen, wie älteren Patienten,weiblichen Patienten und Patienten unter Kortikosteroidtherapie, unabhängig von Indikation und

Dosierung, mit Vorsicht angewendet werden.

Leberenzyme

Die Behandlung mit Tofacitinib ging bei einigen Patienten mit einer erhöhten Rate von

Leberwerterhöhungen einher (siehe Abschnitt 4.8 Leberenzymtests). Bei der Einleitung einer

Tofacitinib-Behandlung von Patienten mit erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-

Aminotransferase (AST) ist Vorsicht geboten, besonders dann, wenn sie in Kombination mitpotenziell hepatotoxischen Arzneimitteln, wie z. B. MTX, eingeleitet wird. Nach Beginn der

Behandlung werden regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme und eine sofortige Abklärung vonbeobachteten Leberenzymanstiegen empfohlen, um mögliche Fälle einer arzneimittelbedingten

Leberschädigung zu erkennen. Bei Verdacht einer arzneimittelbedingten Leberschädigung sollte die

Einnahme von Tofacitinib solange unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen wordenist.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit der

Anwendung von Tofacitinib berichtet. Allergische Reaktionen einschließlich Angioödem und

Urtikaria sowie schwerwiegende Reaktionen traten auf. Wenn schwerwiegende allergische oderanaphylaktische Reaktionen auftreten, sollte Tofacitinib unverzüglich abgesetzt werden.

Laborparameter

Die Behandlung mit Tofacitinib war im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Rate von

Lymphozytopenien verbunden. Bei Lymphozytenzahlen unter 750 Zellen/mm3 wurden vermehrtschwerwiegende Infektionen beobachtet. Bei Patienten mit einer bestätigten Lymphozytenzahl unter750 Zellen/mm3 sollte die Behandlung mit Tofacitinib nicht eingeleitet oder fortgeführt werden. Die

Lymphozyten sollten zu Beginn der Therapie und danach alle 3 Monate kontrolliert werden.

Empfehlungen zu Therapieänderungen auf Basis der Lymphozytenzahlen siehe Abschnitt 4.2.

Neutrophile

Die Behandlung mit Tofacitinib stand im Vergleich zu Placebo im Zusammenhang mit einer erhöhten

Inzidenz von Neutropenie (weniger als 2.000 Zellen/mm³). Bei erwachsenen Patienten mit einer

Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.000 Zellen/mm3 und Kindern und Jugendlichen mit einer

Neutrophilenzahl (ANC) unter 1.200 Zellen/mm3 sollte keine Behandlung mit Tofacitinib eingeleitetwerden. Die ANC sollte bei Therapiebeginn, nach 4 bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund der ANC siehe

Abschnitt 4.2.

Die Behandlung mit Tofacitinib wurde mit einer Abnahme der Hämoglobinwerte in Verbindunggebracht. Es wird empfohlen, die Tofacitinib-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit einem Hb-

Wert unter 9 g/dl und bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hb-Wert unter 10 g/dl nicht zubeginnen. Der Hämoglobinwert sollte bei Therapiebeginn, nach 4 bis 8-wöchiger Behandlung unddanach alle 3 Monate kontrolliert werden. Empfehlungen zu Therapieänderungen aufgrund des

Hämoglobinwerts siehe Abschnitt 4.2.

Überwachung der Lipidwerte

Während der Behandlung mit Tofacitinib kam es zu einem Anstieg der Blutfettwerte, wie z. B. des

Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-

Cholesterins hoher Dichte (HDL). Maximale Effekte waren im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochenzu beobachten. Acht Wochen nach Beginn der Tofacitinib-Therapie sollte eine Untersuchung der

Blutfettwerte vorgenommen werden. Die Patienten sollten gemäß den klinischen Leitlinien für die

Therapie der Hyperlipidämie behandelt werden. Erhöhte Gesamtcholesterin- und LDL-Werte im

Zusammenhang mit Tofacitinib können mit einer Statin-Therapie auf die Werte vor der Behandlunggesenkt werden.

Hypoglykämie bei Patienten, die aufgrund eines Diabetes behandelt werden

Nach Einleitung einer Tofacitinib-Therapie bei Patienten, die Arzneimittel gegen Diabetes erhielten,wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet. Bei Auftreten einer Hypoglykämie könnte eine

Dosisanpassung der antidiabetischen Arzneimittel erforderlich sein.

Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte der Impfstatus aller Patienten, insbesondere von pJIA-und jPsA-Patienten entsprechend den aktuellen Impfempfehlungen auf den neuesten Stand gebrachtwerden. Es wird empfohlen, Lebendimpfstoffe nicht gleichzeitig mit Tofacitinib anzuwenden. Bei der

Entscheidung über die Anwendung von Lebendimpfstoffen vor Beginn der Therapie mit Tofacitinibsollte die vorbestehende Immunsuppression des jeweiligen Patienten berücksichtigt werden.

Eine prophylaktische Impfung gegen Herpes zoster sollte gemäß den Impfempfehlungen in Betrachtgezogen werden. Patienten mit langjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten haben,sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Wenn der Herpes-Zoster-Lebendimpfstoffgegeben wird, sollte er nur Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Windpocken oder Patienten,die seropositiv auf das Varicella-Zoster-Virus (VZV) getestet wurden, verabreicht werden. Sollte die

Vorgeschichte von Windpocken als zweifelhaft oder unzuverlässig erachtet werden, so wirdempfohlen, auf Antikörper gegen VZV zu testen.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte mindestens 2 Wochen, vorzugsweise aber 4 Wochen vor

Beginn der Therapie mit Tofacitinib erfolgen, oder gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zur

Anwendung von immunmodulierenden Arzneimitteln. Bezüglich einer Sekundärübertragung von

Infektionen durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Tofacitinib liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel enthält 2,39 mg Propylenglycol pro ml.

Beispiele für eine Propylenglycol-Exposition basierend auf einer Tagesdosis (siehe Abschnitt 4.2)lauten wie folgt:

- Eine Dosis von 3,2 mg zweimal täglich XELJANZ 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen,eingenommen von einem Kind mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg, führt zu einer

Propylenglycol-Exposition von 1,53 mg/kg/Tag.

- Eine Dosis von 4 mg zweimal täglich XELJANZ 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen,eingenommen von einem Kind mit einem Körpergewicht von 20 kg bis < 40 kg, führt zu einer

Propylenglycol-Exposition von 0,96 mg/kg/Tag.

- Eine Dosis von 5 mg zweimal täglich XELJANZ 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen,eingenommen von einem Kind mit einem Körpergewicht von ≥ 40 kg führt zu einer

Propylenglycol-Exposition von 0,60 mg/kg/Tag.

Natriumbenzoat

Dieses Arzneimittel enthält 0,9 mg Natriumbenzoat pro ml.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik (PK) von Tofacitinib durch andere Arzneimittel

Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die

CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenngleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) angewendet werden oder wenn diegleichzeitige Anwendung mindestens eines Arzneimittels zu einer mittelstarken Hemmung von

CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 (z. B. Fluconazol) führt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP-Induktoren (z. B. Rifampicin) verringert sich die

Tofacitinib-Exposition. CYP2C19-Inhibitoren alleine oder P-Glykoprotein-Inhibitoren beeinflussendie PK von Tofacitinib wahrscheinlich nur unwesentlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor), Fluconazol (mittelstarker

CYP3A4- und starker CYP2C19-Inhibitor), Tacrolimus (schwacher CYP3A4-Inhibitor) und

Ciclosporin (mittelstarker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte sich die AUC von Tofacitinib, während

Rifampicin (ein starker CYP3A4-Induktor) die AUC erniedrigte. Die gleichzeitige Anwendung von

Tofacitinib und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) kann zu einem Verlust oder zu einer

Verringerung des klinischen Ansprechens führen (siehe Abbildung 1). Die gleichzeitige Anwendungstarker CYP3A4-Induktoren mit Tofacitinib wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von

Ketoconazol und Fluconazol erhöhte den Cmax-Wert von Tofacitinib, während Tacrolimus, Ciclosporinund Rifampicin den Cmax von Tofacitinib senkten. Die gleichzeitige Anwendung von einmalwöchentlich 15-25 mg MTX hatte keine Auswirkung auf die PK von Tofacitinib bei RA-Patienten(siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Auswirkung anderer Arzneimittel auf die PK von Tofacitinib

Hinweis: Die Referenzgruppe steht für die Anwendung von Tofacitinib alleina Bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg oder eine äquivalente Dosis gemäß ihrem Körpergewicht erhalten,sollte die Tofacitinib-Dosis auf einmal täglich 5 mg Filmtabletten oder eine äquivalente Dosis gemäß dem

Körpergewicht verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Mögliche Beeinflussung der PK anderer Arzneimittel durch Tofacitinib

Die gleichzeitige Anwendung von Tofacitinib hatte bei gesunden weiblichen Probanden keine

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der oralen Empfängnisverhütungsmittel Levonorgestrel und

Ethinylestradiol.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit einmal wöchentlich 15-25 mg MTX bei

RA-Patienten verringerten sich die AUC und Cmax von MTX um 10 % bzw. 13 %. Das Ausmaß der

Verringerung der MTX-Exposition rechtfertigt keine Veränderungen der individuellen MTX-

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tofacitinib beischwangeren Frauen. Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, und esbeeinträchtigte die Geburt und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der Schwangerschaftkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tofacitinibund für mindestens 4 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethodeanzuwenden.

Basierend auf veröffentlichten Daten geht Tofacitinib in die Muttermilch über. Die Auswirkung von

Tofacitinib auf das gestillte Kind ist auf Grundlage von Daten aus veröffentlichter Literatur und Datennach Markteinführung nicht bekannt. Diese Daten sind auf eine kleine Anzahl von Fällen ohne kausalbedingte unerwünschte Ereignisse beschränkt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nichtausgeschlossen werden. Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von Tofacitinib während der

Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine formalen Studien zur möglichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschendurchgeführt. Tofacitinib beeinträchtigte bei Ratten die weibliche Fertilität, aber nicht die männliche

Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Tofacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen waren die häufigsten im

Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten schwerwiegenden Infektionen Pneumonie (1,7 %), Herpeszoster (0,6 %), Harnwegsinfekt (0,4 %), Zellulitis (0,4 %), Divertikulitis (0,3 %) und Appendizitis(0,2 %). Zu den im Zusammenhang mit Tofacitinib berichteten opportunistischen Infektionen gehörten

TB und andere mykobakterielle Infektionen, Infektionen mit Cryptococcus, Histoplasmose,ösophageale Candidose, multidermatomaler Herpes zoster, Cytomegalievirus-Infektion, BK-Virus-

Infektionen und Listeriose. Einige Patienten wiesen eine disseminierte statt einer lokalisierten

Erkrankung auf. Andere, nicht in klinischen Studien berichtete schwerwiegende Infektionen könnenebenfalls auftreten (z. B. Kokzidiomykose).

Die in doppelblinden, Placebo- oder MTX-kontrollierten klinischen Studien während der ersten3 Monate am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3,9 %), Infektionen deroberen Atemwege (3,8 %), Virusinfektionen der oberen Atemwege (3,3 %), Diarrhö (2,9 %), Übelkeit(2,7 %) und Hypertonie (2,2 %).

Der Anteil der Patienten, die in den ersten 3 Monaten der doppelblinden, Placebo- oder MTX-kontrollierten Studien die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug für die mit

Tofacitinib behandelten Patienten 3,8 %. Die häufigsten Infektionen, die in kontrollierten klinischen

Studien in den ersten 3 Monaten zu einem Therapieabbruch führten waren Herpes zoster (0,19 %) und

Pneumonie (0,15 %).

Die nachfolgende Tabelle zeigt eine Auflistung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien anerwachsenen RA-, PsA- und CU-Patienten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien, diewie folgt festgelegt sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 7: Nebenwirkungen

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/100 bis ≥ 1/1.000 bis ≥ 1/10.000 bis < 1/10.000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen und Pneumonie Tuberkulose Sepsis Tuberkulose desparasitäre Influenza Divertikulitis Urosepsis Zentralnerven-

Erkrankungen Herpes zoster Pyelonephritis Disseminierte systems

Harnwegsinfekt Zellulitis Tuberkulose Kryptokokken-

Sinusitis Herpes simplex Bakteriämie Meningitis

Bronchitis Virale Pneumocystis Nekrotisierende

Nasopharyngitis Gastroenteritis jirovecii- Fasziitis

Pharyngitis Virusinfektion Pneumonie Enzephalitis

Pneumokokken- Staphylokokken-

Pneumonie Bakteriämie

Bakterielle Mycobacterium-

Pneumonie avium-Komplex-

Zytomegalie- Infektion

Virus-Infektion Atypische

Bakterielle mykobakterielle

Arthritis Infektion

Gutartige, Lungenkrebs Lymphombösartige und Nicht-unspezifische melanozytärer

Neubildungen Hautkrebs(einschl. Zystenund Polypen)

Erkrankungen Lymphopenie Leukopeniedes Blutes und Anämie Neutropeniedes

Lymphsystems

Erkrankungen Überempfindlichdes keit*

Immunsystems Angioödem*

Urtikaria*

Stoffwechsel- Dyslipidämieund Ernährungs- Hyperlipidämiestörungen Dehydrierung

Psychiatrische Insomnie

Erkrankungen

Erkrankungen Kopfschmerzen Parästhesiedes

Nervensystems

Herz- Myokardinfarkterkrankungen

Gefäßerkrankun Hypertonie Venösegen thromboembolische Ereignisse

**

Erkrankungen Husten Dyspnoeder Atemwege, Verstopftedes Brustraums Nebenhöhlenund

Mediastinums

Systemorgan- Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/100 bis ≥ 1/1.000 bis ≥ 1/10.000 bis < 1/10.000 (Häufigkeit auf< 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen Bauchschmerzendes Erbrechen

Gastrointestinal- Diarrhötrakts Übelkeit

Gastritis

Dyspepsie

Leber- und Lebersteatose Anormaler

Gallenerkran- Erhöhte Leberfunktions-kungen Leberenzymwert teste

Erhöhung der

Transaminasen

Erhöhter

Gamma-

Glutamyltrans-ferasewert

Erkrankungen Ausschlag Erythemder Haut und des Akne Pruritus

Unterhautzell-gewebes

Skelettmuskula- Arthralgie Gelenkschwellu Muskuloskelettatur-, ng le Schmerzen

Bindegewebs- Tendinitisund Knochen-erkrankungen

Allgemeine Peripheres Pyrexie

Erkrankungen Ödem Fatigueund

Beschwerdenam

Verabreichungsort

Untersuchungen Erhöhte Kreatin- Erhöhter Blut-phosphokinase Kreatininspiegelim Blut Erhöhter Blut-cholesterinspiegel

Erhöhter

Lipoprotein-

Cholesterinwertniedriger Dichte

Verletzung, Bänderdehnung

Vergiftung und Muskelzerrungdurch Eingriffebedingte

Komplikationen

*Daten aus Spontanberichten

** Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen LE, TVT und retinale Venenthrombose

In einer groß angelegten (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsstudie nach Zulassung an Patientenmit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte und dosisabhängige Inzidenz von VTE bei

Patienten beobachtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die TNF-

Inhibitoren erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend undeinige führten zum Tod. Die Inzidenzraten (95 % KI) für LE bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib,zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und TNF-Inhibitoren betrugenjeweils 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) und 0,06 (0,01-0,17) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR) für eine LE jeweils 2,93 (0,79-10,83) bzw. 8,26 (2,49-27,43) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib bzw. zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (siehe

Abschnitt 5.1). Die Mehrheit (97 %) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, bei denen LEbeobachtet wurde, hatten VTE-Risikofaktoren.

Allgemeine Infektionen

In den kontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit zweimal täglich 5 mg (insgesamt 616 Patienten)und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 642 Patienten) betrugen die Infektionsraten über 0-3 Monate inden Tofacitinib-Monotherapie-Gruppen 16,2 % (100 Patienten) bzw. 17,9 % (115 Patienten) im

Vergleich zu 18,9 % (23 Patienten) in der Placebogruppe (insgesamt 122 Patienten). In denkontrollierten klinischen Phase 3-Studien mit DMARD-Begleitmedikation mit zweimal täglich 5 mg(insgesamt 973 Patienten) und zweimal täglich 10 mg (insgesamt 969 Patienten) betrugen die

Infektionsraten über 0-3 Monate in der Behandlungsgruppe Tofacitinib plus DMARD 21,3 %(207 Patienten) bzw. 21,8 % (211 Patienten) im Vergleich zu 18,4 % (103 Patienten) in der

Behandlungsgruppe DMARD plus Placebo (insgesamt 559 Patienten).

Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und

Nasopharyngitis (3,7 % bzw. 3,2 %).

Die Gesamthäufigkeit von Infektionen unter Tofacitinib in der Langzeit-Sicherheits-Population überalle Expositionen (insgesamt 4.867 Patienten) betrug 46,1 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre (43,8 bzw. 47,2 Patienten mit Ereignissen für die Dosierungen zweimal täglich5 mg bzw. 10 mg). Für Patienten unter Monotherapie (insgesamt 1.750) betrugen die Häufigkeiten fürdie Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 48,9 bzw. 41,9 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre. Für Patienten unter DMARD-Begleittherapie (insgesamt 3.117) betrugen die

Häufigkeiten für die Dosierungen zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg 41,0 bzw.50,3 Patientenereignisse pro 100 Patientenjahre.

In den kontrollierten klinischen Studien über 6 und 24 Monate betrug die Rate schwerwiegender

Infektionen in der Monotherapie-Gruppe mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib 1,7 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre. In der Monotherapie-Gruppe mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib betrug die Inzidenzrate 1,6 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, in der

Placebo-Gruppe 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre und in der MTX-Gruppe 1,9 Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

In den Studien mit einer Dauer von 6, 12, oder 24 Monaten betrugen die Inzidenzratenschwerwiegender Infektionen in den Tofacitinib plus DMARD-Behandlungsgruppen mit zweimaltäglich 5 mg bzw. 10 mg 3,6 bzw. 3,4 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre im Vergleichzu 1,7 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Placebo plus DMARD-Gruppe.

In der Langzeit-Sicherheits-Population über alle Expositionen betrug die Gesamthäufigkeitschwerwiegender Infektionen unter Tofacitinib 2,4 bzw. 3,0 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre für die Tofacitinib-Gruppen mit zweimal täglich 5 mg bzw. 10 mg. Die häufigstenschwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie, Herpes zoster, Harnwegsinfekt, Zellulitis,

Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle opportunistischer Infektionen berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsstudie nach Zulassung an Patienten mitrheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren oder älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde ein dosisabhängiger Anstieg schwerwiegender Infektionen unter

Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzraten (95 % KI) für schwerwiegende Infektionen bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib,zweimal täglich 10 mg Tofacitinib und TNF-Inhibitoren betrugen jeweils 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11;4,23) und 2,44 (2,02; 2,92) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR) für schwerwiegende Infektionen 1,17 (0,92; 1,50) bzw.1,48 (1,17; 1,87) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. zweimal täglich 5 mg Tofacitinib.

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten japanischer oder koreanischer Herkunft, bei Patienten mitlangjähriger RA, die zuvor 2 oder mehr bDMARD erhalten hatten, bei Patienten mit einer ALC unter1.000 Zellen/mm3 oder bei Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg behandelt werden, ist das Risikofür Herpes zoster möglicherweise erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei

Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurde bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu TNF-

Inhibitoren ein Anstieg von Herpes-zoster-Ereignissen beobachtet. Die Inzidenzraten (95 % KI) für

Herpes zoster bei zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-

Inhibitoren betrugen jeweils 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) und 1,18 (0,90; 1,52) Patienten mit

Ereignissen pro 100 Patientenjahre.

In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,3 % der Patienten zu bestätigten

Abnahmen der ALC unter 500 Zellen/mm3 und bei 1,9 % der Patienten zu Abnahmen der ALC aufeinen Wert zwischen 500 und 750 Zellen/mm3.

In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 1,3 % der Patienten zu bestätigten

Abnahmen der ALC unter 500 Zellen/mm3 und bei 8,4 % der Patienten zu Abnahmen der ALC aufeinen Wert zwischen 500 und 750 Zellen/mm3.

Bestätigte ALC-Werte unter 750 Zellen/mm3 waren mit einem gehäuften Auftreten schwerwiegender

Infektionen verbunden (siehe Abschnitt 4.4).

Neutrophile

In den kontrollierten klinischen RA-Studien kam es, bezogen auf die Dosierungen von zweimal täglich5 mg und zweimal täglich 10 mg zusammengenommen, bei 0,08 % der Patienten zu bestätigten

Abnahmen der ANC-Werte unter 1.000 Zellen/mm3. In keiner Patientengruppe wurden bestätigte

Abnahmen der ANC unter 500 Zellen/mm3 beobachtet. Es war kein eindeutiger Zusammenhangzwischen Neutropenie und dem Auftreten schwerwiegender Infektionen zu erkennen.

In der RA-Langzeit-Sicherheits-Population stimmten Muster und Inzidenz der bestätigten ANC-

Abnahmen mit den Befunden aus den kontrollierten klinischen Studien überein (siehe Abschnitt 4.4).

Leberenzymtests

Bestätigte Erhöhungen der Leberenzymwerte um mehr als das 3-Fache des oberen Normal-Grenzwerts(3x ULN, upper limit of normal) wurden bei RA-Patienten gelegentlich beobachtet. Bei RA-Patientenmit erhöhten Leberenzymwerten führte eine Therapieanpassung, wie z. B. Dosisreduktion gleichzeitigangewendeter DMARD, eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Senkung der Tofacitinib-Dosiszu einer Abnahme oder Normalisierung der Leberenzymwerte.

Im kontrollierten Teil der RA-Monotherapie-Studie der Phase 3 (0-3 Monate, Studie I, siehe

Abschnitt 5.1) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,65 %, 0,41 % bzw. 0 % der Patientenbeobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studiewurden AST-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 1,65 %, 0,41 % bzw. 0 % der Patienten beobachtet, die

Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

In der RA-Monotherapie-Studie der Phase 3 (0-24 Monate, Studie VI, siehe Abschnitt 5.1), wurden

ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 7,1 %, 3,0 % bzw. 3,0 % der Patienten beobachtet, die MTX,zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In dieser Studie wurden AST-Anstiegeoberhalb 3x ULN bei 3,3 %, 1,6 % bzw. 1,5 % der Patienten beobachtet, die MTX, zweimal täglich5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

Im kontrollierten Teil der Phase 3-RA-Studien zur DMARD-Begleittherapie (0-3 Monate, Studien II-

V, siehe Abschnitt 5.1) wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 0,9 %, 1,24 % bzw. 1,14 % der

Patienten beobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten. In diesen

Studien wurden AST-Anstiege oberhalb 3x ULN bei 0,72 %, 0,5 % bzw. 0,31 % der Patientenbeobachtet, die Placebo, zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten.

In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur Monotherapie wurden ALT-Anstiege oberhalb 3x ULNbei 1,1 % bzw. 1,4 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitiniberhielten. AST-Anstiege oberhalb 3x ULN wurden sowohl in der Gruppe mit zweimal täglich 5 mg alsauch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0 % der Patienten beobachtet.

In den RA-Langzeit-Erweiterungsstudien zur DMARD-Begleittherapie wurden ALT-Anstiegeoberhalb 3x ULN bei 1,8 % bzw. 1,6 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg oder10 mg Tofacitinib erhielten. AST-Anstiege oberhalb 3x ULN wurden sowohl in der Gruppe mitzweimal täglich 5 mg als auch in der mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bei < 1,0 % der Patientenbeobachtet.

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei

Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurden ALT-Anstiege größer oder gleich 3 x ULN bei jeweils 6,01 %,6,54 % und 3,77 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich10 mg Tofacitinib bzw. TNF-Inhibitoren erhielten. AST-Anstiege größer oder gleich 3 x ULN wurdenbei jeweils 3,21 %, 4,57 % und 2,38 % der Patienten beobachtet, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib,zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-Inhibitoren erhielten.

Erhöhungen der Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin,

Triglyzeride) wurden in den kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien zur rheumatoiden

Arthritis erstmals 1 Monat nach Beginn der Tofacitinib-Therapie untersucht. Die zu diesem Zeitpunktbeobachteten Erhöhungen blieben danach stabil.

Änderungen der Lipidparameter von den Ausgangswerten bis zum jeweiligen Studienende(6-24 Monate) der kontrollierten, klinischen RA-Studien werden nachfolgend zusammengefasst:

- Der mittlere LDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg

Tofacitinib bis Monat 12 um 15 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 20 %. Nach 24 Monaten stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mitzweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 16 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 19 %.

- Der mittlere HDL-Cholesterinwert stieg im Studienarm mit zweimal täglich 5 mg

Tofacitinib bis Monat 12 um 17 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 18 %. Nach 24 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mitzweimal täglich 5 mg Tofacitinib um 19 % und im Studienarm mit zweimal täglich 10 mg

Tofacitinib um 20 %.

Nach dem Absetzen von Tofacitinib gingen die Lipidspiegel auf die Ausgangswerte zurück.

Die mittleren LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin-Quotienten und die Apolipoprotein B(ApoB)/ApoA1-Quotienten blieben bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten weitgehendunverändert.

In einer kontrollierten klinischen RA-Studie konnten die erhöhten LDL-Cholesterin- und ApoB-Wertemit einer Statin-Therapie auf die Werte vor der Behandlung gesenkt werden.

In den RA-Langzeit-Sicherheits-Populationen stimmten die Erhöhungen der Lipidparameter mit den

Beobachtungen in den kontrollierten klinischen Studien überein.

In einer großen (n = 4.362), randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach der Zulassung bei

Patienten mit RA im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einem zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor wurden die nachfolgend zusammengefassten Änderungen der

Lipidparameter vom Ausgangswert bis Monat 24 beobachtet:

- Der mittlere LDL-Cholesterinwert stieg bis Monat 12 um jeweils 13,80 %, 17,04 % und 5,50 %bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-

Inhibitoren erhieltenö. Nach 24 Monaten betrug der Anstieg jeweils 12,71 %, 18,14 % bzw.3,64 %.

- Der mittlere HDL-Cholesterinwert stieg bis Monat 12 um jeweils 11,71 %, 13,63 % und 2,82 %bei Patienten, die zweimal täglich 5 mg Tofacitinib, zweimal täglich 10 mg Tofacitinib bzw. TNF-

Inhibitoren erhielten. Nach 24 Monaten betrug der Anstieg jeweils 11,58 %, 13,54 % bzw. 1,42 %.

Myokardinfarkt

In einer großen (n = 4.362) randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach Zulassung an

Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor betrugen die Inzidenzraten (95 % KI) für nicht tödlichen

Myokardinfarkt bei Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-

Inhibitoren 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) und 0,16 (0,07, 0,31) Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myokardinfarkte berichtet, wobei die Raten bei mit

Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-Inhibitoren behandelten Patientenähnlich waren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Für die Studie mussten mindestens 1.500 Patienten3 Jahre lang nachbeobachtet werden.

Maligne Erkrankungen außer NMSC

In einer großen (n = 4.362) randomisierten Sicherheitsüberwachungsstudie nach Zulassung an

Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren und älter und mindestens einemzusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor betrugen die Inzidenzraten (95 % KI) für Lungenkrebs bei

Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren 0,23 (0,12;0,40), 0,32 (0,18; 0,51) und 0,13 (0,05; 0,26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1). Für die Studie mussten mindestens 1.500 Patienten 3 Jahre langnachbeobachtet werden.

Die Inzidenzraten (95 % KI) für Lymphome bei Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mgzweimal täglich und TNF-Inhibitoren betrugen 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) und 0,02 (0,00;0,10) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis und juvenile PsA

Die Nebenwirkungen bei JIA-Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm stimmten in Art und

Häufigkeit mit denjenigen überein, die bei erwachsenen RA-Patienten beobachtet wurden, mit

Ausnahme einiger Infektionen (Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Virusinfektion) sowiegastrointestinaler oder allgemeiner Symptome (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber,

Kopfschmerzen, Husten), die häufiger bei Kindern und Jugendlichen mit JIA auftraten. MTX war dasam häufigsten gleichzeitig angewendete csDMARD (an Tag 1 nahmen 156 von 157 Patienten MTXals csDMARDs ein). Es liegen unzureichende Daten zum Sicherheitsprofil von Tofacitinib bei einergleichzeitigen Anwendung mit anderen csDMARD vor.

In der doppelblinden Phase der Phase-3-Zulassungsstudie (Studie JIA-I) waren Infektionen die amhäufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (44,3 %). Der Schweregrad der Infektionen war in der Regelleicht bis mittelschwer.

In der integrierten Sicherheitspopulation hatten im Berichtszeitraum (bis zu 28 Tage nach der letzten

Dosis des Prüfarzneimittels) 7 Patienten während der Behandlung mit Tofacitinib schwerwiegende

Infektionen. Dies entspricht einer Inzidenzrate von 1,92 Patienten mit Ereignissen pro100 Patientenjahre: Pneumonie, epidurales Empyem (mit Sinusitis und subperiostealem Abszess),

Pilonidalzyste, Appendizitis, Pyelonephritis durch Escherichia coli, Abszess Gliedmaße und HWI.

In der integrierten Sicherheitspopulation kam es bei 3 Patienten innerhalb des Berichtszeitraums zunicht schwerwiegenden Ereignissen eines Herpes zoster. Dies entspricht einer Inzidenzrate von0,82 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Ein (1) weiterer Patient hatte einschwerwiegendes HZ-Ereignis außerhalb des Berichtszeitraums.

Nebenwirkungen der Leber

Patienten in der Zulassungsstudie zu JIA mussten AST- und ALT-Werte unter dem 1,5-Fachen desoberen Normal-Grenzwerts (ULN) aufweisen, um in die Studie aufgenommen zu werden. In derintegrierten Sicherheitspopulation kam es bei 2 Patienten bei 2 aufeinander folgenden

Besuchsterminen zu ALT-Erhöhungen auf über das 3-Fache des ULN. Keines der Ereignisse erfülltedie Kriterien nach 'Hy’s Law“. Beide Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit MTX, undbeide Ereignisse bildeten sich nach einer Unterbrechung der Behandlung mit MTX und einemendgültigen Absetzen von Tofacitinib zurück.

Veränderungen von Laborwerte bei JIA-Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm entsprachendenjenigen bei erwachsenen RA-Patienten. Patienten in der Zulassungsstudie zu JIA mussten für die

Aufnahme in die Studie eine Thrombozytenzahl von ≥ 100.000 Zellen/mm3 aufweisen. Deshalb stehenkeine Daten für JIA-Patienten mit Thrombozytenzahlen <100.000 Zellen/mm3 vor Beginn der

Behandlung mit Tofacitinib zur Verfügung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von

Nebenwirkungen zu überwachen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei einer Überdosierung von

Tofacitinib. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Pharmakokinetische Daten gesunder Probanden mit einer Einzeldosis von bis zu 100 mg lassenerwarten, dass mehr als 95 % der angewendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden ausgeschiedenwerden.

Pharmakotherapeutische Gruppen: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-Inhibitoren;

ATC-Code: L04AF01

Tofacitinib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der JAK-Familie. In Enzym-Assays hemmt Tofacitinib

JAK1, JAK2, JAK3 sowie in geringerem Maße TyK2. Im Gegensatz dazu zeichnet sich Tofacitinibdurch eine hohe Selektivität gegenüber anderen Kinasen des menschlichen Genoms aus. Inmenschlichen Zellen hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung durch heterodimere Zytokin-

Rezeptoren, die mit JAK3 und/oder JAK1 assoziieren, mit funktioneller Selektivität gegenüber

Zytokin-Rezeptoren, deren Signalübertragung über JAK2-Dimere erfolgt. Die Hemmung von JAK1und JAK3 durch Tofacitinib dämpft die Signalübertragung von Interleukinen (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7,

IL-9, IL-15 und IL-21) und von Typ-I- und Typ-II-Interferonen, was eine Modulation derimmunologischen und inflammatorischen Antwort zur Folge hat.

Bei RA-Patienten war eine bis zu 6-monatige Tofacitinib-Behandlung mit dosisabhängigen

Verringerungen der CD16/56+ natürlichen Killerzellen (NK) verbunden, wobei maximale

Verringerungen schätzungsweise etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn auftraten. Nach

Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im

Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Tofacitinib ging mit einem dosisabhängigen

Anstieg der B-Lymphozyten einher. Die Veränderungen der Anzahl zirkulierender T-Lymphozytenund ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering und uneinheitlich.

Nach einer Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Tofacitinib-Behandlung ca. 5 Jahre) zeigten sichmittlere Verringerungen der CD4+ und CD8+ T-Lymphozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert von28 % bzw. 27 %. Im Gegensatz zur beobachteten Abnahme nach der kurzzeitigen Dosierung erhöhtesich die Anzahl der CD16/56+ natürlichen Killerzellen gegenüber dem Ausgangswert im Mittel um73 %. Die CD19+ B-Zellzahlen zeigten nach der Langzeitbehandlung mit Tofacitinib keinen weiteren

Anstieg. All diese Veränderungen der Lymphozyten-Untergruppen kehrten nach zeitweiser

Unterbrechung der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Es gab keine Hinweise auf einen

Zusammenhang zwischen schwerwiegenden oder opportunistischen Infektionen oder Herpes zosterund den Zellzahlen der Lymphozyten-Untergruppen (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich der Überwachungder absoluten Lymphozytenzahl).

Veränderungen der IgG-, IgM- und IgA-Serumspiegel waren bei RA-Patienten nach 6-monatiger

Tofacitinib-Behandlung gering, nicht dosisabhängig und ähnlich wie unter Placebo, was auf das

Fehlen einer systemischen humoralen Suppression schließen lässt.

Nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis einrascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der weiteren

Behandlung bestehen blieb. Die unter Tofacitinib beobachteten Veränderungen des CRP normalisierensich innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung nicht vollständig, was auf eine im

Vergleich zur Halbwertszeit längere Dauer der pharmakodynamischen Wirkung hindeutet.

Impfstoff-Studien

In einer kontrollierten klinischen Studie mit RA-Patienten, die die Behandlung mit zweimal täglich10 mg Tofacitinib oder Placebo begannen, war das Ansprechen auf die Impfung mit Grippeimpfstoffin beiden Gruppen ähnlich: 57 % Tofacitinib und 62 % Placebo. Für die Impfung mit

Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoff war das Ansprechen wie folgt: 32 % bei Patienten, die

Tofacitinib und MTX erhielten, 62 % unter Tofacitinib-Monotherapie, 62 % unter MTX-Monotherapieund 77 % unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Daten ist nicht bekannt, jedoch lieferte eineseparate Impfstoff-Studie mit Grippe- und Pneumokokkenpolysaccharid-Impfstoffen bei Patientenunter Langzeitbehandlung mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib ähnliche Ergebnisse.

Es wurde eine kontrollierte Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis und unter MTX-

Basistherapie durchgeführt, in der die Patienten 2 bis 3 Wochen vor Einleitung einer 12-wöchigen

Behandlung mit zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder Placebo mit einem attenuierten

Lebendimpfstoff gegen Herpes immunisiert wurden. Nach 6 Wochen wurden sowohl bei den mit

Tofacitinib als auch bei den mit Placebo behandelten Patienten humorale und zellvermittelte

Immunantworten auf VZV nachgewiesen. Diese Immunantworten ähnelten denen, die bei gesunden

Probanden im Alter ab 50 Jahren beobachtet wurden. Bei einem Patienten ohne Varizella-Infektion inder Vorgeschichte und ohne Varizella-Antikörper bei Studienbeginn wurde 16 Tage nach der Impfungeine Ausbreitung des Vakzinstamms festgestellt. Tofacitinib wurde abgesetzt und der Patient erholtesich nach der Behandlung mit Standarddosen eines antiviralen Arzneimittels. Dieser Patient zeigteanschießend eine robuste, wenn auch verzögerte humorale und zellvermittelte Immunantwort auf den

Impfstoff (siehe Abschnitt 4.4).

Das Phase-3-Programm zu Tofacitinib bei JIA bestand aus einer abgeschlossenen Phase-3-Studie(Studie JIA-I [A3921104]) und einer noch laufenden Langzeit-Erweiterungsstudie (A3921145). Indiese Studien wurden die folgenden JIA-Untergruppen eingeschlossen: Patienten mit RF+ oder RF-

Polyarthritis, erweiterter Oligoarthritis, systemischer JIA mit aktiver Arthritis und aktuell keinersystemischen Symptomatik (sogenannter pJIA-Datensatz) und zwei separate Untergruppen mitjuveniler PsA und Enthesitis-assoziierter Arthritis (enthesitis-related Arthritis, ERA). Allerdingsumfasst die pJIA-Wirksamkeits-Population nur die Subgruppen mit RF+ oder RF- Polyarthritis odererweiterter Oligoarthritis. In der Subgruppe mit systemischer JIA mit aktiver Arthritis und aktuellkeiner systemischen Symptomatik wurden keine eindeutigen Ergebnisse erzielt. Patienten mitjuveniler PsA werden als separate Subgruppe für die Wirksamkeit berücksichtigt. ERA-Patientenwerden nicht in die Wirksamkeitsanalyse aufgenommen.

Alle infrage kommenden Patienten in der offenen Studie JIA-I erhielten 18 Wochen lang Tofacitinib5 mg Filmtabletten zweimal täglich oder eine äquivalente Dosis Tofacitinib Lösung zum Einnehmenzweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht (Einleitungsphase). Patienten, die am Ende der offenen

Phase mindestens ein Ansprechen von JIA ACR30 erreichten, wurden für die 26-wöchige,doppelblinde, placebokontrollierte Phase im Verhältnis 1:1 entweder auf Tofacitinib 5 mg

Filmtabletten oder Tofacitinib Lösung zum Einnehmen oder auf Placebo randomisiert. Patienten, dieam Ende der offenen Einleitungsphase kein Ansprechen von JIA ACR30 erreichten oder zu einembeliebigen Zeitpunkt eine einzelne Episode eines Krankheitsschubs hatten, wurden aus der Studieausgeschlossen. In die offene Einleitungsphase wurden insgesamt 225 Patienten aufgenommen, vondenen 173 Patienten (76,9 %) in die doppelblinde Phase randomisiert werden konnten und entwederdie wirkstoffhaltige Behandlung mit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten oder eine äquivalente Dosis

Tofacitinib Lösung zum Einnehmen zweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht (n = 88) oder

Placebo (n = 85) erhielten. 58 Patienten (65,9 %) in der Tofacitinib-Gruppe und 58 Patienten (68,2 %)in der Placebogruppe nahmen während der doppelblinden Phase MTX ein. Dies war laut Prüfplanerlaubt, aber nicht erforderlich.

133 Patienten mit pJIA (RF+ oder RF- Polyarthritis und erweiterter Oligoarthritis) und 15 Patientenmit juveniler PsA wurden für die doppelblinde Studienphase randomisiert und wie unten beschriebenfür die Analyse der Wirksamkeit berücksichtigt.

Krankheitszeichen und Symptome

Im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, kam es bei Patienten mit pJIA, die in Studie JIA-Imit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglich oder einer äquivalenten Dosis Tofacitinib Lösungzum Einnehmen zweimal täglich gemäß ihrem Körpergewicht behandelt wurden, in Woche 44 beieinem signifikant geringeren Anteil zu einem Krankheitsschub. Im Vergleich zu Patienten, die Placeboerhielten, erreichte von den Patienten mit pJIA, die mit Tofacitinib 5 mg Filmtabletten oder

Tofacitinib Lösung zum Einnehmen behandelt wurden, in Woche 44 ein signifikant größerer Anteilein Ansprechen von JIA ACR30, 50 oder 70 (siehe Tabelle 8).

Die Ergebnisse zum Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 fielen bei den JIA-

Subtypen RF+ Polyarthritis, RF- Polyarthritis, erweiterte Oligoarthritis und jPsA im Vergleich zu

Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus und stimmten mit den Ergebnissen fürdie Studienpopulation insgesamt überein.

Die Ergebnisse zum Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 fielen bei pJIA-

Patienten, die an Tag 1 Tofacitinib 5 mg zweimal täglich zusammen mit MTX erhielten (n = 101[76 %]) und Patienten, die Tofacitinib als Monotherapie erhielten (n = 32 [24 %]), im Vergleich zu

Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus. Des Weiteren fielen die Ergebnisse zum

Auftreten von Krankheitsschüben und zum JIA ACR30/50/70 auch sowohl für pJIA-Patienten mitvorhergehender Behandlung mit bDMARD (n = 39 [29 %]) als auch bDMARD-naiven Patienten(n = 94 [71 %]) im Vergleich zu Placebo zugunsten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich aus.

In Studie JIA-I lag das Ansprechen von JIA ACR30 in Woche 2 der offenen Einleitungsphase bei

Patienten mit pJIA bei 45,03 %.

Tabelle 8: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit pJIA in

Woche 44* der Studie JIA-I (alle p-Werte < 0,05)

Primärer Endpunkt(Fehler 1. Art Behandlungs- Unterschied (in %)kontrolliert) gruppe Auftretensrate zu Placebo (95% KI)

Auftreten eines Tofacitinib 5 mg 28 % -24,7 (-40,8; -8,5)

Krankheitsschubs zweimal täglich(N = 67)

Placebo 53 %(N = 66)

Sekundäre

Endpunkte(Fehler 1. Art Behandlungs- Unterschied (in %)kontrolliert) gruppe Ansprechenrate zu Placebo (95% KI)

JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg 72 % 24,7 (-8,50; -40,8)zweimal täglich(N = 67)

Placebo 47 %(N = 66)

JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg 67 % 20,2 (-3,72; -36,7)zweimal täglich(N = 67)

Placebo 47 %(N = 66)

JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg 55 % 17,4 (-0,65; -34,0)zweimal täglich(N = 67)

Placebo 38 %(N = 66)

Sekundärer

Endpunkt (Fehler 1. Behandlungs- LS-Mittelwert Unterschied zu

Art kontrolliert) gruppe (SEM) Placebo (95% KI)

Veränderung des Tofacitinib 5 mg -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01)

CHAQ- zweimal täglich

Behinderungsindex (N = 67, n = 46)gegenüber Placebo 0,00 (0,04)

Ausgangswert der (N = 66, n = 31)doppelblinden Phase

ACR = American College of Rheumatology, CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire, KI = Konfidenzintervall,

LS = Kleinste Quadrate (least squares), n = Anzahl Patienten mit Beobachtung beim Termin, N = Gesamtanzahl Patienten,

JIA = juvenile idiopathische Arthritis, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (standard error of the mean)

* Die 26-wöchige, doppelblinde Phase geht von Woche 18 bis Woche 44 und nach dem Randomisierungstag.

Die Fehler 1. Art kontrollierten Endpunkte werden in der folgenden Reihenfolge getestet: Krankheitsschub, JIA ACR50, JIA

ACR30, JIA ACR70, CHAQ Disability Index.

In der doppelblinden Phase zeigte sich in Woche 24 und Woche 44 für jede der Komponenten des JIA-

ACR-Ansprechens eine größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert der offenen Phase(Tag 1). Dies galt für pJIA-Patienten in Studie JIA-I, die Tofacitinib Lösung zum Einnehmen 5 mgzweimal täglich oder eine äquivalente Dosierung gemäß ihrem Körpergewicht zweimal täglicherhielten, im Vergleich zu Placebo.

Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

Veränderungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Studie JIA-I wurden mit dem CHAQ-

Behinderungsindex gemessen. Die mittlere Veränderung des CHAQ-Behinderungsindex bei pJIA-

Patienten gegenüber dem Ausgangswert der doppelblinden Phase war in Woche 44 in der Gruppe mit

Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglich oder einer äquivalenten Dosis Tofacitinib Lösung zum

Einnehmen gemäß Körpergewicht zweimal täglich signifikant geringer als bei Placebo (siehe

Tabelle 8). Die mittlere Veränderung des CHAQ-Behinderungsindex gegenüber dem Ausgangswertder doppelblinden Phase fiel im Vergleich zu Placebo bei den JIA-Subtypen RF+ Polyarthritis, RF-

Polyarthritis, erweiterte Oligoarthritis und jPsA zugunsten von Tofacitinib 5 mg 2x tägl. aus undentsprach derjenigen für die Gesamtpopulation der Studie.

Langzeitsicherheitsdaten aus kontrollierten Studien zu RA

Bei der Studie ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine große (n = 4.362),randomisierte, aktiv kontrollierte Studie zur Überwachung der Sicherheit nach Zulassung bei Patientenmit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre alt oder älter waren und mindestens einen zusätzlichenkardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen (Kardiovaskuläre Risikofaktoren definiert als: gegenwärtiges

Rauchen von Zigaretten, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung fürvorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare Herzkrankheit, einschließlichrevaskularisierender Maßnahmen in der Vorgeschichte, koronararterieller Bypass, Myokardinfarkt,

Herzstillstand, instabile Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom sowie bestehende extraartikuläre

Manifestationen der RA, z. B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung,

Lungenmanifestationen). Die Mehrheit (über 90 %) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, dieaktuelle oder ehemalige Raucher waren, rauchten mehr als 10 Jahre lang und hatten im Median 35,0bzw. 39,0 Raucherjahre. Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden

Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt.

In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf zweimal täglich 10 mg Tofacitinib,zweimal täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept einmalwöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Die ko-primären Endpunktewaren adjudizierte Krebserkrankungen (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, NMSC) undadjudizierte schwere kardiovaskuläre Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE).

Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sichum eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1.500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtetwerden mussten. Die Studienmedikation mit zweimal täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt unddie Patienten auf zweimal täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib10 mg zweimal täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrerursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.

Die Studie erfüllte nicht das Nichtunterlegenheitskriterium für den primären Vergleich derkombinierten Tofacitinib-Dosen mit dem TNF-Inhibitor, da die Obergrenze des 95 % KI für die HRdas vorab festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium von 1,8 für adjudizierte MACE und adjudizierte

Malignome, außer NMSC, überschritt.

Die Ergebnisse für adjudizierte MACE, adjudizierte Malignome außer NMSC und andere ausgewählte

Ereignisse sind unten angegeben.

MACE (einschließlich Myokardinfarkt) und venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein

Anstieg von nicht tödlichem Myokardinfarkt beobachtet. Bei mit Tofacitinib behandelten Patientenwurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein dosisabhängiger Anstieg von VTE-

Ereignissen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 9: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE, Myokardinfarkt und venösethromboembolische Ereignisse

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglicha (TNFi)

MACEc

IR (95 % KI) pro 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01)100 PJ

HR (95 % KI) 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94)gegenüber TNFi

Tödlicher MIc

IR (95 % KI) pro 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17)100 PJ

HR (95 % KI) 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49)gegenüber TNFi

Nicht tödlicher MIc

IR (95 % KI) pro 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31)100 PJ

HR (95 % KI) 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75)gegenüber TNFi

VTEd

IR (95 % KI) pro 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)100 PJ

HR (95 % KI) 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05)gegenüber TNFi

LEd

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglicha (TNFi)

IR (95 % KI) pro 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17)100 PJ

HR (95 % KI) 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02)gegenüber TNFi

TVTd

IR (95 % KI) pro 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29)100 PJ

HR (95 % KI) 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)gegenüber TNFia Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer

Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der

Behandlung auftraten.d Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der

Behandlung auftraten.

Abkürzungen: MACE = schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI = Myokardinfarkt, VTE = venösethromboembolische Ereignisse, LE = Lungenembolie, TVT = tiefe Venenthrombose, TNF = Tumornekrosefaktor,

IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, Inf = unendlich

Mit Hilfe eines multivariaten Cox-Modells mit Rückwärtsselektion wurden die folgenden prädiktiven

Faktoren für die Entwicklung von MI (tödlich und nicht tödlich) ermittelt: Alter ≥ 65 Jahre, männlich,

Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes in der Anamnese und vorbestehende koronare

Herzkrankheit (einschließlich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oderkoronare Gefäßeingriffe) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein

Anstieg von malignen Erkrankungen, aus,genommen NMSC, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomsowie ein Anstieg von NMSC beobachtet.

Tabelle 10: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungena

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglichb (TNFi)

Maligne Erkrankungen außer NMSC

IR (95 % KI) pro 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04)100 PJ

HR (95 % KI) 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)gegenüber TNFi

Lungenkrebs

IR (95 % KI) pro 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26)100 PJ

HR (95 % KI) 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93)gegenüber TNFi

Lymphom

IR (95 % KI) pro 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10)100 PJ

HR (95 % KI) 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78)gegenüber TNFi

NMSC

IR (95 % KI) pro 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52)100 PJ

HR (95 % KI) 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)gegenüber TNFia Für Malignome außer NMSC, Lungenkrebs und Lymphome auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlungoder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten. Für NMSC auf Grundlage der Ereignisse, die währendder Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.

b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer

Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.

c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.

Abkürzungen: NMSC = nicht-melanozytärer Hautkrebs, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard

Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre

Mit Hilfe eines multivariaten Cox-Modells mit Rückwärtsselektion wurden die folgenden prädiktiven

Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen mit Ausnahme von NMSC identifiziert:

Alter ≥ 65 Jahre und aktuelles oder früheres Rauchen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Mortalität

Erhöhte Mortalität wurde bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter

TNF-Inhibitoren festgestellt. Die Mortalität war hauptsächlich durch kardiovaskuläre Ereignisse,

Infektionen und Krebserkrankungen bedingt.

Tabelle 11: Inzidenzrate und Hazard Ratio für Mortalitäta

Tofacitinib 5 mg Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitorzweimal täglich zweimal täglichb (TNFi)

Mortalität (jegliche

Ursache)

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54)

HR (95 % KI) 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27)gegenüber TNFi

Tödliche Infektionen

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17)

HR (95 % KI) 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)gegenüber TNFi

Tödliche CV-

Ereignisse

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36)

HR (95 % KI) 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34)gegenüber TNFi

Tödliche Malignome

IR (95 % KI) pro 100 PJ 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11)

HR (95 % KI) 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)gegenüber TNFia Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Behandlungauftraten.b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer

Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.

Abkürzungen: TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall,

PJ = Patientenjahre, CV = kardiovaskulär, Inf = unendlich

Das PK-Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasmawerden innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit ca.3 Stunden) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet.

Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 Stunden erreicht, die Akkumulation ist beizweimal täglicher Einnahme vernachlässigbar.

Tofacitinib wird gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 74 %. Die gleichzeitige Einnahmevon Tofacitinib mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Veränderungen des AUC-Werts, aberdie Cmax verringerte sich um 32 %. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen.

Nach der intravenösen Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen 87 l. Das zirkulierende Tofacitinibwird zu etwa 40 % an Plasmaproteine gebunden. Tofacitinib wird in erster Linie an Albumin undoffenbar nicht an -1-saures Glykoprotein gebunden. Tofacitinib verteilt sich gleichmäßig zwischen

Erythrozyten und Plasma.

Tofacitinib wird zu etwa 70 % über hepatische Metabolisierung und zu 30 % unverändert über die

Nieren ausgeschieden. Der Metabolismus von Tofacitinib erfolgt hauptsächlich über CYP3A4, mitgeringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie am Menschen mit radioaktiven Markernwurde über 65 % der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoffzugeschrieben. Die restlichen 35 % wurden 8 Metaboliten zugeschrieben, die jeweils mit weniger als8 % zur Gesamtradioaktivität beitrugen. Alle Metaboliten wurden in Tierarten beobachtet und habenin Bezug auf die JAK1/3-Inhibition schätzungsweise weniger als 10 % der Wirksamkeit von

Tofacitinib. In menschlichen Proben wurden keine Anzeichen einer Stereo-Konversion festgestellt.

Die pharmakologische Aktivität von Tofacitinib wird dem Muttermolekül zugeschrieben. In vitro ist

Tofacitinib ein Substrat für MDR1, jedoch nicht für Breast Cancer Resistance-Protein (BCRP),

OATP1B1/1B3 oder OCT1/2.

Studienteilnehmer mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-

Clearance 30-49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter30 ml/min) hatten im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine um 37 %, 43 %bzw. 123 % höhere AUC (siehe Abschnitt 4.2). Bei Teilnehmern mit Nierenerkrankung im

Endstadium (end-stage renal disease, ESRD) war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von

Tofacitinib relativ gering. Nach einer Einzeldosis von 10 mg war die mittlere AUC bei Teilnehmernmit ESRD basierend auf den Konzentrationen, die an den Nicht-Dialyse-Tagen gemessen wurden,etwa 40 % (90 % Konfidenzintervalle: 1,5-95 %) höher als bei Teilnehmern mit normaler

Nierenfunktion. In klinischen Studien wurde Tofacitinib nicht bei Patienten geprüft, deren Ausgangs-

Kreatinin-Clearance (Schätzung nach Cockcroft-Gault-Gleichung) weniger als 40 ml/min betrug(siehe Abschnitt 4.2).

Bei Studienteilnehmern mit leichter (Child Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung war die AUC im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion um3 % bzw. 65 % höher. In klinischen Studien wurde Tofacitinib bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4) oder auf Hepatitis B oder

C positiv getesteten Patienten nicht geprüft.

Tofacitinib ist weder ein Inhibitor, noch ein Induktor von CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4). Es ist kein Inhibitor von UGT (UGT1A1, UGT1A4,

UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Tofacitinib ist in klinisch bedeutsamer Konzentration kein

Inhibitor von MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 oder MRP.

Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse der Ergebnisse sowohl zu Tofacitinib 5 mg Filmtablettenzweimal täglich als auch zu Tofacitinib Lösung zum Einnehmen in äquivalenter Dosierung basierendauf dem Körpergewicht zweimal täglich zeigte, dass sowohl die Clearance als auch das

Verteilungsvolumen von Tofacitinib sich mit abnehmendem Körpergewicht bei JIA-Patientenverringerten. Die verfügbaren Daten zeigten keine klinisch relevanten Unterschiede der Tofacitinib-

Exposition (AUC) nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Patiententyp oder

Ausgangsschwere der Erkrankung. Die interindividuelle Variabilität (prozentualer

Variationskoeffizient) der AUC liegt schätzungsweise bei 24 %.

In nichtklinischen Studien wurden Auswirkungen auf das Immunsystem und das blutbildende Systembeobachtet, die den pharmakologischen Eigenschaften (JAK-Hemmung) von Tofacitinibzugeschrieben wurden. Bei klinisch relevanten Dosen wurden sekundäre Auswirkungen einer

Immunsuppression wie etwa bakterielle und virale Infektionen und Lymphome festgestellt.

Lymphome wurden bei 3 von 8 adulten Affen beim 6- oder 3-Fachen des klinischen Tofacitinib-

Expositionsspiegels (AUC des ungebundenen Wirkstoffs beim Menschen bei einer Dosis von zweimaltäglich 5 mg oder 10 mg) beobachtet und bei 0 von 14 juvenilen Affen beim Fünf- oder

Zweieinhalbfachen des klinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg. Die

Exposition von Affen, bei der keine schädigende Wirkung in Bezug auf Lymphome beobachtet wurde(no observed adverse effect level, NOAEL), entsprach ungefähr dem Ein- oder 0,5-Fachen desklinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg. Sonstige Befunde bei Dosen, diedie humane Exposition überstiegen, schlossen Auswirkungen auf das hepatische und gastrointestinale

System ein.

Tofacitinib ist, basierend auf den Ergebnissen einer Reihe von in vitro und in vivo-Tests auf

Genmutationen und Chromosomenaberrationen, nicht mutagen oder genotoxisch.

Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität antransgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität an Ratten untersucht. Bei

Mäusen war Tofacitinib bei Expositionen bis zum 38- oder 19-Fachen des klinischen

Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige

Tumoren der Leydigschen Zellen auf: Benigne Tumoren der Leydig-Zellen bei der Ratte sind nichtmit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen verbunden. Bei weiblichen

Ratten entwickelten sich bei Expositionen größer oder gleich dem 83- oder 41-Fachen des klinischen

Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg maligne Hibernome (Tumoren des braunen

Fettgewebes). Gutartige Thymome traten bei weiblichen Ratten beim 187- oder 94-Fachen desklinischen Expositionsspiegels bei zweimal täglich 5 mg oder 10 mg auf.

Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei Ratten Auswirkungen aufdie weibliche Fertilität (geringere Trächtigkeitsquote, Abnahme der Zahl der Gelbkörper, der

Implantationsstellen und lebensfähigen Föten sowie eine Zunahme frühzeitiger Resorptionen), die

Geburt und die peri-/postnatale Entwicklung. Tofacitinib hatte keine Auswirkungen auf die männliche

Fertilität, Spermien-Motilität oder Spermien-Konzentration. Tofacitinib wurde 1 bis 8 Stunden nachder Anwendung in die Muttermilch laktierender Ratten sezerniert in Konzentrationen, die ungefährdem Zweifachen der Serumkonzentration entsprachen. In Studien an juvenilen Ratten und Affen hatte

Tofacitinib bei Expositionen, die mit den für den Menschen zugelassenen Dosen vergleichbar waren,keine Auswirkungen auf die Knochenentwicklung bei männlichen oder weiblichen Tieren.

In Studien mit juvenilen Tieren wurden keine auf Tofacitinib bezogenen Befunde erhoben, die auf einehöhere Sensitivität pädiatrischer Populationen im Vergleich zu Erwachsenen hinweisen. In einer

Fertilitätsstudie an juvenilen Ratten gab es keine Hinweise auf eine Entwicklungstoxizität, es wurdenkeine Auswirkungen auf die sexuelle Reifung festgestellt, und es gab keine Hinweise auf eine

Reproduktionstoxizität (Paarung und Fertilität) nach der Geschlechtsreife. In einer 1-monatigen Studiean juvenilen Ratten und einer 39-wöchigen Studie an juvenilen Affen wurden durch Tofacitinibbedingte Auswirkungen auf immunologische und hämatologische Parameter beobachtet, die einer

JAK1/3- und JAK2-Inhibition entsprechen. Diese Auswirkungen waren reversibel und stimmten mitdenjenigen überein, die auch bei erwachsenen Tieren bei ähnlichen Expositionen beobachtet wurden.

Traubenaroma (enthält Propylenglycol [E 1520], Glycerin [E 422] und natürliche Aromen)

Salzsäure

Milchsäure (E 270)

Gereinigtes Wasser

Natriumbenzoat (E 211)

Sucralose (E 955)

Xylitol (E 967)

Nicht zutreffend

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch60 Tage nach Anbruch verwerfen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalflasche und -verpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Weiß gefärbte 250-ml-HDPE-Flaschen mit 240 ml Lösung zum Einnehmen mit kindergesichertem

Verschluss (Polypropylen) mit PP-Liner und Aluminiumfolien-Wärmeinduktionsversiegelung und miteiner 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen mit 3,2-ml-, 4-ml- und 5-ml-

Skalierung.

Zum Verschlusssystem des Behältnisses gehört auch ein Flaschenadapter zum Einpressen aus

Polyethylen niedriger Dichte (LDPE).

Packungsgröße: Jede Packung enthält eine Flasche, einen Einpress-Flaschenadapter und eine

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/17/1178/015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. März 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. März 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.