XARELTO 2.5mg tablets merkblatt medikamente

Xarelto 2,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Rivaroxaban.

Jede Filmtablette enthält 33,92 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Hellgelbe, runde, bikonvexe Tabletten (6 mm Durchmesser, 9 mm Wölbungsradius), die auf der einen

Seite mit dem BAYER-Kreuz und auf der anderen Seite mit '2.5' und einem Dreieck gekennzeichnetsind.

Xarelto, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogreloder Ticlopidin, ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur Prophylaxe atherothrombotischer

Ereignisse nach einem akuten Koronarsyndrom (ACS) mit erhöhten kardialen Biomarkern (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Xarelto, zusätzlich eingenommen zu Acetylsalicylsäure (ASS), ist indiziert zur Prophylaxeatherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK)oder symptomatischer peripherer arterieller Verschlusserkrankung (pAVK) und einem hohen Risikofür ischämische Ereignisse.

Die empfohlene Dosis ist 2,5 mg zweimal täglich.

* ACS

Patienten, die Xarelto 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine Tagesdosis von75 - 100 mg ASS oder eine Tagesdosis von 75 - 100 mg ASS zusätzlich zu entweder einer Tagesdosisvon 75 mg Clopidogrel oder einer üblichen Tagesdosis von Ticlopidin einnehmen.

Bei der Behandlung sollte bei jedem einzelnen Patienten regelmäßig eine Nutzen-Risiko-Abwägung in

Hinblick auf ischämische Ereignisse und Blutungsrisiko erfolgen. Über eine Verlängerung der

Behandlung über 12 Monate hinaus sollte auf individueller Basis entschieden werden, da es nurbegrenzte Erfahrungen über einen Zeitraum bis zu 24 Monate gibt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Xarelto sollte so bald wie möglich nach der Stabilisierung des ACS-Ereignisses(einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen) erfolgen, jedoch frühestens 24 Stunden nach

Einweisung in ein Krankenhaus und zu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit parenteralverabreichten Antikoagulanzien üblicherweise abgesetzt wird.

* KHK/pAVK

Patienten, die Xarelto 2,5 mg zweimal täglich einnehmen, sollten ebenfalls eine Tagesdosis von75 - 100 mg ASS einnehmen.

Bei Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten(chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschließlich Hybrideingriffen) aufgrund einersymptomatischen pAVK darf die Behandlung erst nach Einsetzen der Hämostase aufgenommenwerden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlungsdauer sollte auf Basis regelmäßiger Untersuchungen für jeden Patienten individuellbestimmt werden. Dabei sollte das Risiko für thrombotische Ereignisse gegenüber dem Blutungsrisikoberücksichtigt werden.

* ACS, KHK/pAVK

Gleichzeitige Anwendung mit einer Thrombozytenaggregationshemmung

Bei Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis oder einem vaskulären Eingriff und dem

Bedarf einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung sollte die Fortsetzung der Behandlung mit

Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Abhängigkeit von der Art des Ereignisses oder der Prozedur unddem Behandlungsschema der Thrombozytenaggregationshemmung bewertet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit einer dualen

Thrombozytenaggregationshemmung wurden bei folgenden Patienten untersucht:

* Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS, in Kombination mit ASS plus

Clopidogrel/Ticlopidin (siehe Abschnitt 4.1) und

* Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitätenaufgrund einer symptomatischen pAVK, in Kombination mit ASS und ggf. kurzzeitiger

Anwendung von Clopidogrel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient die übliche Dosis zum nächsten vorgesehenen

Zeitpunkt wie empfohlen einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis eingenommen werden, um einevergessene Einnahme nachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto

Wenn Patienten von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, könnten die International Normalised

Ratio (INR) -Werte nach der Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur

Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Xarelto nicht aussagekräftig und sollte deshalbnicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Xarelto auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von

Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellungauf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu einererhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreichtwerden, bis die INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche

Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den

INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto und VKA einnehmen, sollte die INR-

Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten

Einnahme von Xarelto erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann eine zuverlässige

INR-Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Xarelto

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist dasparenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Xarelto ist 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem dienächste geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. niedermolekulare Heparine)fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen

Arzneimittels (z.B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an demdie nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban

Plasmakonzentrationen hin. Deshalb ist Xarelto bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die

Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) odermittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Xarelto ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie undeinem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh Bund C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Mit zunehmendem Alter steigt das Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto 2,5 mg Tabletten bei Kindern im Alter von 0 bis18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Xarelto2,5 mg Tabletten bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Xarelto ist zum Einnehmen.

Die Tabletten können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5und 5.2).

Zerkleinern von Tabletten

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, können Xarelto-

Tabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus gemischtund dann eingenommen werden.

Zerstoßene Tabletten können auch über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitte 5.2und 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutungangesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder

Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen,arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebralevaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktionierte Heparine (UFH),niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale

Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der

Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegebenwird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zuerhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Behandlung nach ACS mit einer plättchenhemmenden Behandlung bei Patienten mitanamnestischen Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Behandlung von KHK/pAVK mit ASS bei Patienten mit früherem hämorrhagischenoder lakunären Schlaganfall oder einem Schlaganfall im vergangenen Monat (siehe Abschnitt 4.4).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko,einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Bei ACS-Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in

Kombination mit den Plättchenhemmern ASS allein oder ASS plus Clopidogrel/Ticlopidin untersucht.

Bei Patienten mit hohem Risiko für ischämische Ereignisse und mit KHK/pAVK wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS untersucht.

Bei Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitätenaufgrund einer symptomatischen pAVK wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Xarelto 2,5 mgzweimal täglich in Kombination mit dem Plättchenhemmer ASS allein oder mit ASS plus kurzzeitiger

Anwendung von Clopidogrel untersucht. Bei Bedarf sollte die duale

Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel von kurzer Dauer sein; eine langfristige duale

Thrombozytenaggregationshemmung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung in Kombination mit anderen Plättchenhenmmern, wie z.B. Prasugrel oder Ticagrelor,wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird währendder gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Xarelto einnehmen, sorgfältig auf

Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten Blutungsrisiko wird empfohlen,es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Xarelto sollte bei Auftreten einer schweren Blutungunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z.B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufigerbeobachtet, wenn diese zusätzlich zur einfachen oder dualen plättchenhemmenden Therapie erfolgte.

Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen Überwachung eine Laboruntersuchung des

Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter Blutungen und zur Bestimmung der klinischen

Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein, wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes

Blutungsrisiko. Daher sollte die Anwendung von Xarelto zusammen mit einer dualenplättchenhemmenden Therapie bei Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko gegen den Nutzenhinsichtlich der Prophylaxe von atherothrombotischen Ereignissen abgewogen werden. Zusätzlichmüssen diese Patienten nach Behandlungsbeginn sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für

Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesuchtwerden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-

Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Rivaroxaban-Expositionhelfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z.B. bei Überdosierung und Notfalloperationen(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kann der

Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6-fach), was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist

Xarelto mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance< 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min),die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist

Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke

Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von

Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6-fach), was zu einemerhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimittelnwie nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs), Acetylsalicylsäure (ASS) und

Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI,selective serotonin reuptake inhibitors) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern(SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risikoeiner ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlungin Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Patienten, die mit Xarelto und Plättchenhemmern behandelt werden, sollten nur dann gleichzeitig mit

NSARs behandelt werden, wenn der Nutzen das Blutungsrisiko überwiegt.

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes

Blutungsrisiko aufweisen, wie z.B. bei:

* angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

* nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

* anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu

Blutungskomplikationen führen können (z.B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis,

Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

* vaskulärer Retinopathie

* Bronchiektasien oder pulmonaler Blutung in der Anamnese

Es sollte mit Vorsicht bei ACS- und KHK/pAVK-Patienten angewendet werden, die:

* ≥ 75 Jahre sind, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder mit ASS plus Clopidogrel oder

Ticlopidin behandelt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung sollte regelmäßigindividuell beurteilt werden.

* ein niedrigeres Körpergewicht (< 60 kg) aufweisen, wenn sie zusätzlich mit ASS allein oder mit

ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin behandelt werden.

* KHK-Patienten mit schwerer symptomatischer Herzinsuffizienz. Studiendaten deuten daraufhin, dass diese Patienten nur geringfügig von einer Behandlung mit Rivaroxaban profitieren(siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Krebs

Bei Patienten mit maligner Erkrankung kann gleichzeitig ein erhöhtes Blutungs- und Thromboserisikobestehen. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mitaktiver Krebserkrankung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Therapie und

Stadium der Erkrankung gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden. Tumore im Gastrointestinal-oder Urogenitaltrakt wurden mit einem erhöhten Blutungsrisiko während einer Rivaroxaban-Therapiein Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko ist die Anwendung von

Rivaroxaban kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denenkürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheitund Wirksamkeit von Xarelto wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht;daher liegen keine Daten vor, die eine angemessene antikoagulatorische Wirkung von Xarelto indieser Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Xarelto wird bei diesen Patienten nichtempfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Rivaroxaban werden nicht für Patienten miteiner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziertwurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans,

Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mitdirekt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapiemit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Patienten mit anamnestischem Schlaganfall und/oder TIA

Patienten mit ACS

Xarelto 2,5 mg ist kontraindiziert zur Behandlung nach einem ACS bei Patienten mit Schlaganfalloder TIA in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3). Es wurden einige ACS-Patienten mit anamnestischen

Schlaganfall oder TIA untersucht, die wenigen verfügbaren Daten zur Wirksamkeit weisen aber daraufhin, dass diese Patienten nicht von der Behandlung profitieren.

Patienten mit KHK/pAVK

KHK/pAVK-Patienten mit früherem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall oder einemischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen Monat wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.3).

Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitätenaufgrund einer symptomatischen pAVK mit Schlaganfall oder TIA in der Vorgeschichte wurden nichtuntersucht. Die Behandlung mit Xarelto 2,5 mg sollte bei diesen Patienten unter dualer

Thrombozytenaggregationshemmung vermieden werden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuroaxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder

Spinal/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Präventionthromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, die zulangfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative

Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, aufdie Gerinnung wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oderwiederholter Spinal/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und

Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl inden Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigungfestgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einemneuroaxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollenoder Patienten, die zur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen

Nutzen gegen das Risiko abwägen. Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Xarelto2,5 mg und Plättchenhemmern in diesen Situationen. Die Thrombozytenaggregationshemmer solltenentsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation abgesetzt werden.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban undneuronaler (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte daspharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung eines

Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn dieantikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 5.2). Derexakte Zeitpunkt, wann bei jedem Patienten eine möglichst geringe antikoagulatorische Wirkungerreicht wird, ist jedoch nicht bekannt.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Xarelto 2,5 mgmindestens 12 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es ausklinischer Sicht vertreten kann. Wenn der Patient sich einer geplanten Operation unterziehen muss undeine plättchenhemmende Wirkung unerwünscht ist, sollten Thrombozytenaggregationshemmerentsprechend der Verschreibungsinformation des Herstellers abgesetzt werden.

Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der

Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention sobald wie möglichwieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung desbehandelnden Arztes angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse und

DRESS-Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der

Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die

Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte inder Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten

Auftreten von schwerem Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend),oder jedem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionenabgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Xarelto enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder

Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen bzw. 2,5-fachen Anstieg der mittleren

AUC sowie zu einem 1,7-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren Cmax von Rivaroxaban. Der

Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zueinem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Xarelto bei Patienten,die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol,

Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese

Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp,stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren

Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von

CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUCund einem 1,4-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycin istbei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatientenmöglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zueinem 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit

Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei

Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) im

Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8-fachen Anstieg der mittleren AUCund einem 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktioneinen 2,0-fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban.

Der Effekt von Erythromycin ist additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor betrachtet wird,führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban AUC und einem 1,3-fachen Anstieg dermittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlichklinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine gleichzeitige

Gabe mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe)wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die

Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzienerhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinischrelevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch eine verstärktepharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinischsignifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keinepharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer Subgruppevon Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der

Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Acetylsalicylsäure) plus

Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da für diese Arzneimittel ein erhöhtes

Blutungsrisiko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI einerhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschriebenwurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurdenin allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinischrelevanter Blutungen beobachtet.

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf

Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die

Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurdenbeobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und dasendogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeiterwünscht ist, können die Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese

Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosiswiesen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und ETP) nur die

Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungszeiterwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt Ctrough von Rivaroxaban verwendet werden(24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nurgeringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxabanbeobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zueiner Abnahme der mittleren AUC von Rivaroxaban um ca. 50 % und damit zu einer vermindertenpharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen starken

CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericumperforatum)) kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb sollte diegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patientwird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substratvon P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpenhemmer)wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban hat weder eine inhibierende noch induzierende Wirkungauf relevante CYP-Isoenzyme, wie z.B. CYP3A4.

Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe

Abschnitt 4.2).

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z.B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrundder möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen

Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Xarelto während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Rivaroxabanschwanger zu werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle

Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Xarelto währendder Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die

Behandlung zu unterbrechen ist.

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die

Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine

Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Xarelto hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Schwindel (häufigauftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungenauftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn pivotalen Phase-III-Studien untersucht (siehe

Tabelle 1).

Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase-III-Studien und 488 pädiatrische

Patienten in zwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt.

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Indikation Anzahl Tagesgesamtdosis Maximale

Patienten* Behandlungs-dauer

Prophylaxe venöser Thromboembolien 6.097 10 mg 39 Tage(VTE) bei erwachsenen Patienten, die sicheiner elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperation unterzogenhaben

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit 3.997 10 mg 39 Tageeiner akuten internistischen Erkrankung

Behandlung tiefer Venenthrombose (TVT), 6.790 Tag 1 - 21: 30 mg 21 Monate

Lungenembolie (LE) sowie Prophylaxe von Ab Tag 22: 20 mgderen Rezidiven Nach mindestens6 Monaten: 10 mgoder 20 mg

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe 329 Körpergewichtsabhän 12 Monatevon deren Rezidiven bei Reifgeborenen und gige Dosis für eine

Kindern unter 18 Jahren nach Einleitung ähnliche Expositioneiner Standardantikoagulation wie bei Erwachsenen,die 20 mg

Rivaroxaban einmaltäglich zur

Behandlung von TVTerhalten

Prophylaxe von Schlaganfällen und 7.750 20 mg 41 Monatesystemischen Embolien bei Patienten mitnicht valvulärem Vorhofflimmern

Prophylaxe atherothrombotischer 10.225 5 mg bzw. 10 mg 31 Monate

Ereignisse bei Patienten nach einem ACS zusätzlich zuentweder ASS alleinoder ASS plus

Clopidogrel oder

Ticlopidin

Prophylaxe atherothrombotischer 18.244 5 mg zusätzlich zu 47 Monate

Ereignisse bei Patienten mit KHK/pAVK ASS oder 10 mgallein3.256** 5 mg zusätzlich zu 42 Monate

ASS

* Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

** Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren Blutungen(Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Beiden Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und

Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen

Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Rivaroxaban behandeltwurden

Indikation Blutung jeglicher Art Anämie

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen 6,8 % der Patienten 5,9 % der Patienten

Patienten, die sich einer elektiven

Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationunterzogen haben

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit 12,6 % der Patienten 2,1 % der Patienteneiner akuten internistischen Erkrankung

Behandlung von TVT, LE sowie 23 % der Patienten 1,6 % der Patienten

Prophylaxe von deren Rezidiven

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe 39,5 % der Patienten 4,6 % der Patientenvon deren Rezidiven bei Reifgeborenenund Kindern unter 18 Jahren nach

Einleitung einer

Standardantikoagulation

Prophylaxe von Schlaganfällen und 28 pro 2,5 prosystemischen Embolien bei Patienten 100 Patientenjahre 100 Patientenjahremit nicht valvulärem Vorhofflimmern

Prophylaxe atherothrombotischer 22 pro 1,4 pro

Ereignisse bei Patienten nach einem 100 Patientenjahre 100 Patientenjahre

ACS

Prophylaxe atherothrombotischer 6,7 pro 0,15 pro

Ereignisse bei Patienten mit 100 Patientenjahre 100 Patientenjahre**

KHK/pAVK 8,38 pro 0,74 pro100 Patientenjahre # 100 Patientenjahre*** #

* Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignisse gesammelt,berichtet und adjudiziert.

** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet, da einselektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt wurde.

*** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt.

# Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen mit

Xarelto sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeitzusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase-III-Studien oderbei Anwendung nach der Markteinführung* sowie bei pädiatrischen Patienten inzwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien berichtet wurden

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Anämie (einschl. Thrombozytoseentsprechender (einschl. erhöhter

Laborparameter) Thrombozytenzahl)A, Thrombozytopenie

Allergische Anaphylaktische

Reaktion, Reaktionenallergische einschließlich

Dermatitis, anaphylaktischer

Angioödem und Schockallergisches Ödem

Schwindel, Zerebrale und

Kopfschmerzen intrakranielle

Blutungen, Synkope

Augeneinblutungen(einschl. Bindehaut-einblutung)

Hypotonie,

Hämatome

Epistaxis, Eosinophile

Hämoptyse Pneumonie

Zahnfleischbluten, Trockener Mundgastrointestinale

Blutung (einschl.

Rektalblutung),gastrointestinale undabdominale

Schmerzen,

Dyspepsie, Übelkeit,

VerstopfungA,

Durchfall,

ErbrechenA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Transaminasen- Leberfunktionsstöru Gelbsucht,anstieg ng, Anstieg von Anstieg von

Bilirubin, Anstieg konjugiertemvon alkalischer Bilirubin (mit

Phosphatase im oder ohne

BlutA, Anstieg der gleichzeitigem

GGTA ALT Anstieg),

Cholestase,

Hepatitis(einschließlichhepatozelluläre

Schädigung)

Pruritus (einschl. Urtikaria Stevens-Johnson-gelegentlicher Fälle Syndrom/ toxischvon generalisiertem epidermale

Pruritus), Nekrolyse,

Hautrötung, DRESS-Syndrom

Ekchymose, kutaneund subkutane

Schmerzen in den Hämarthros Blutung in Kompartment-

ExtremitätenA einen Muskel syndrom als

Folge von

Blutung im Nierenversagen/

Urogenitaltrakt akutes(einschl. Hämaturie Nierenversagenund MenorrhagieB), als Folge einer

Einschränkung der Hypoperfusion,

Nierenfunktion ausgelöst durch(einschl. eine Blutung,

Kreatinin-Anstieg Antikoagulan-im Blut, zien-assoziierte

Harnstoff-Anstieg Nephropathieim Blut)

FieberA, periphere Sich unwohl fühlen Lokale ÖdemeA

Ödeme, verminderte (inkl.

Leistungsfähigkeit Unpässlichkeit)(einschl. Müdigkeit,

Asthenie)

Untersuchungen

Anstieg von LDHA,

Anstieg von

LipaseA, Anstiegvon AmylaseA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach einem Vaskuläres

Eingriff (einschl. Pseudoaneuryspostoperativer maC

Anämie und

Wundblutung),

Bluterguss,

WundsekretionA

A: Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven

Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

B: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen< 55 Jahre beobachtet

C: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nacheinem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

* In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassungunerwünschter Ereignisse angewandt. Nach Analyse dieser Studien wurden keine Zunahme der

Inzidenz von Nebenwirkungen und keine neue Nebenwirkung festgestellt.

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit einemerhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein,die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere(einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der

Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 'Maßnahmen bei Blutungen“).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z.B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufigerbeobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein,wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z.B. bei Patienten mitnicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten, mit gleichzeitiger die

Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 'Blutungsrisiko“). Die

Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskomplikationen könnensich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie

Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen

Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet.

Bekannte Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und

Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie,wurden unter Xarelto berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter

Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blutungskomplikationen oder andere Nebenwirkungenüberwacht werden (siehe Abschnitt 'Maßnahmen bei Blutungen“). Wegen der eingeschränkten

Resorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr ein

Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa) zur Antagonisierung derpharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe Fachinformation von

Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von

Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten sollte dienächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochenwerden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eineangemessene symptomatische Behandlung wie etwa eine mechanische Kompression (z.B. beischwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatzund Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma,abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkonzentrat könnte bei

Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte eines derfolgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe eines spezifischen, die Wirkung von Faktor-

Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels (Andexanet alfa), welches die pharmakodynamische

Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert; alternativ die Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wiez.B. ein Prothrombin Komplex Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin Komplex Konzentrat(aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzteklinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban behandelten

Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabevon rekombinantem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen undtitriert werden. Zur Behandlung schwerer Blutungen sollte -wenn verfügbar- ein Hämostaseologehinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tranexamsäureundkeine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxabanbehandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mitder Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxabanbehandelt werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxabandialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren,

ATC-Code: B01AF01

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist.

Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der

Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von

Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht und es konntekein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität beobachtet. Die

Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenzdosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere

Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen,da der INR Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzienverwendet werden kann.

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effektevon Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n=22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Artenvon PCC, einem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II,

VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte diemittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-Faktoren-

PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz zum 4-Faktoren-PCChatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in derendogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängigverlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von

Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der

Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinischangezeigt ist, können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Testsbestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

ACS

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Prophylaxe kardiovaskulärer (KV) Mortalität, Myokardinfarkt (MI) oder

Schlaganfall bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem ACS (ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt[STEMI], Nicht-ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt [NSTEMI] oder instabiler Angina [IA]) zuzeigen. In der pivotalen doppelblinden ATLAS ACS 2 TIMI 51-Studie wurden 15.526 Patienten im

Verhältnis 1:1:1 einer von drei Behandlungsgruppen randomisiert zugeteilt: Rivaroxaban 2,5 mg oralzweimal täglich, 5 mg oral zweimal täglich oder Placebo zweimal täglich zusätzlich verabreicht zu

ASS allein oder zu ASS plus einem Thienopyridin (Clopidogrel oder Ticlopidin). Patienten mit einem

ACS, die jünger als 55 Jahre waren, hatten zusätzlich entweder Diabetes mellitus oder einenvorangegangenen Myokardinfarkt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 13 Monaten, insgesamt betrugdie Behandlungsdauer bis nahezu 3 Jahre. 93,2 % der Patienten erhielten gleichzeitig ASS zusammenmit einer Thienopyridin-Behandlung und 6,8 % erhielten nur ASS. Von den Patienten, die eine dualeplättchenhemmende Therapie erhielten, bekamen 98,8 % Clopidogrel, 0,9 % bekamen Ticlopidin und0,3 % bekamen Prasugrel. Die Patienten erhielten die erste Dosis Rivaroxaban frühestens 24 Stundenund bis zu 7 Tage (im Mittel 4,7 Tage) nach Einweisung in ein Krankenhaus, jedoch so schnell wiemöglich nach Stabilisierung des ACS-Ereignisses, einschließlich Revaskularisationsmaßnahmen, undzu dem Zeitpunkt, an dem eine Therapie mit parenteral verabreichten Antikoagulanzien üblicherweisebeendet würde.

Beide Rivaroxaban-Regimes (2,5 mg zweimal täglich und 5 mg zweimal täglich) erwiesen sich alseffektiv zur weiteren Reduzierung des Auftretens von kardiovaskulären Ereignissen zusätzlich zurthrombozytenaggregationshemmenden Standardtherapie. Die Verabreichung von 2,5 mg zweimaltäglich verringerte die Mortalität und es gibt Belege dafür, dass diese niedrigere Dosis mit einemverringerten Blutungsrisiko einherging. Deswegen wird Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich,zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) allein oder zu ASS plus Clopidogrel oder Ticlopidin, zur

Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten nach einem ACS mit erhöhtenkardialen Biomarkern empfohlen.

Im Vergleich zu Placebo verringerte Rivaroxaban signifikant den primären kombinierten Endpunktkardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall. Der Nutzen war hauptsächlich auf eine

Verringerung der kardiovaskulären Mortalität und Myokardinfarkt-Rate zurückzuführen und ergabsich früh mit einem konstanten Effekt über die gesamte Behandlungszeit (siehe Tabelle 4 und

Abbildung 1). Auch der erste sekundäre Endpunkt (Gesamtmortalität, MI oder Schlaganfall) wurdesignifikant verringert. Eine zusätzliche, retrospektive Analyse zeigte eine nominelle signifikante

Reduktion der Inzidenz von Stentthrombosen im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Die

Inzidenzraten für den primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen nach der TIMI-Definition,die nicht im Zusammenhang mit einer Bypass-Operation stehen) waren bei mit Rivaroxabanbehandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 6). Allerdingswaren die Inzidenzraten zwischen Rivaroxaban und Placebo ausgewogen im Hinblick auf

Blutungsereignisse mit Todesfolge, einer mit intravenös verabreichten inotropen Arzneimittelnbehandelten Hypotonie und operativen Eingriffen zur Behandlung anhaltender Blutungen.

In Tabelle 5 werden die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten, die eine perkutane

Koronarintervention (PCI) erhielten, dargestellt. Die Ergebnisse zur Sicherheit bei dieser Subgruppeder Patienten mit PCI waren vergleichbar mit den Gesamt-Sicherheitsergebnissen.

Patienten mit erhöhten Werten der Biomarker (Troponin oder CK-MB) und ohne anamnestischen

Schlaganfall/TIA stellten 80 % der Studienpopulation. Die Ergebnisse dieser Patientenpopulationwaren ebenfalls konsistent mit den Gesamt-Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studienpopulation Patienten mit kürzlich aufgetretenem akuten

Koronarsyndrom a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich, Placebo

N= 5.114 N= 5.113n (%) n (%)

Hazard Ratio (HR) (95 % KI) p-Wert b)

Kardiovaskuläre Mortalität, MI 313 (6,1 %) 376 (7,4 %)oder Schlaganfall 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

Gesamtmortalität, MI oder 320 (6,3 %) 386 (7,5 %)

Schlaganfall 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

Kardiovaskuläre Mortalität 94 (1,8 %) 143 (2,8 %)0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

Gesamtmortalität 103 (2,0 %) 153 (3,0 %)0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

MI 205 (4,0 %) 229 (4,5 %)0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

Schlaganfall 46 (0,9 %) 41 (0,8 %)1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

Stentthrombose 61 (1,2 %) 87 (1,7 %)0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**a) modifizierter Intent-to-Treat-Datensatz (Intent-to-Treat-Gesamt-Datensatz für Stentthrombose)b) vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

* statistisch überlegen

** nominell signifikant

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51 für Patienten, dieeine PCI erhielten

Studienpopulation Patienten mit kürzlich aufgetretenem akuten Koronarsyndrom,die eine PCI erhielten a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal täglich, Placebo

N= 3.114 N= 3.096n (%) n (%)

Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert b)

Kardiovaskuläre Mortalität, MI 153 (4,9 %) 165 (5,3 %)oder Schlaganfall 0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572

Kardiovaskuläre Mortalität 24 (0,8 %) 45 (1,5 %)0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**

Gesamtmortalität 31 (1,0 %) 49 (1,6 %)0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053

MI 115 (3,7 %) 113 (3,6 %)1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829

Schlaganfall 27 (0,9 %) 21 (0,7 %)1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360

Stentthrombose 47 (1,5 %) 71 (2,3 %)0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**a) modifizierter Intent-to-Treat-Datensatz (Intent-to-Treat-Gesamt-Datensatz für Stentthrombose)b) vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

** nominell signifikant

Tabelle 6: Ergebnisse zur Sicherheit aus Phase-III-ATLAS ACS 2 TIMI 51

Studienpopulation Patienten mit kürzlich aufgetretenem akuten

Koronarsyndrom a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg, zweimal Placebotäglich, N= 5.115 N= 5.125n (%) n (%)

Hazard Ratio (95 % KI) p-Wert b)

Schwere Blutungen nach der TIMI- 65 (1,3 %) 19 (0,4 %)

Definition, die nicht im 3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*

Zusammenhang mit einer Bypass-

Operation stehen

Blutungsereignisse mit Todesfolge 6 (0,1 %) 9 (0,2 %)0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450

Symptomatische intrakranielle 14 (0,3 %) 5 (0,1 %)

Blutung 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037

Hypotonie, die mit intravenös 3 (0,1 %) 3 (0,1 %)verabreichten inotropen Arzneimittelnbehandelt werden muss

Operativer Eingriff zur Behandlung 7 (0,1 %) 9 (0,2 %)anhaltender Blutungen

Transfusion von 4 oder mehr 19 (0,4 %) 6 (0,1 %)

Einheiten Blut innerhalb eines

Zeitraums von 48 Stundena) Sicherheitspopulation, unter Behandlungb) vs. Placebo; Log-Rank p-Wert

* statistisch signifikant

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirksamkeitsendpunktes(Kardiovaskuläre Mortalität, MI oder Schlaganfall)

XARELTO 2,5 mg 2x tgl.

Placebo

Hazard Ratio: 0,8495% KI: (0,72; 0,97)p-Wert=0,020*

Anzahl Risikopatienten Tage seit Randomisierung

XARELTO

P lacebo

KHK/pAVK

In der Phase-III-Studie COMPASS (27.395 Patienten, 78,0 % männlich, 22,0 % weiblich) wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban zur Verhinderung kardiovaskulärer (KV) Ereignisse mitdem kombinierten Endpunkt aus KV-Mortalität, MI und Schlaganfall bei Patienten mit KHK odersymptomatischer pAVK mit einem hohen Risiko für ischämische Ereignisse nachgewiesen. Patientenwurden über einen medianen Zeitraum von 23 Monaten (Maximum: 3,9 Jahre) nachbeobachtet.

Studienteilnehmer ohne kontinuierlichen Bedarf einer Behandlung mit einem

Protonenpumpenhemmer erhielten randomisiert Pantoprazol oder Placebo. Alle Patienten wurdendanach im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Rivaroxaban 2,5 mg zweimaltäglich/ASS 100 mg einmal täglich, Rivaroxaban 5 mg zweimal täglich oder ASS 100 mg einmaltäglich allein sowie ein entsprechendes Placebo.

KHK-Patienten hatten eine KHK, die mehr als ein Gefäß betraf, und/oder einen anamnestischen MI.

Bei Patienten < 65 Jahren waren eine Atherosklerose unter Beteiligung von mindestens zwei

Gefäßregionen oder mindestens zwei zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren erforderlich.

pAVK-Patienten hatten sich zuvor einem Eingriff unterzogen, wie eine Bypass-Operation oderperkutane transluminale Angioplastie, oder eine Amputation einer Gliedmaße oder eines Fußesaufgrund einer arteriellen Gefäßerkrankung oder hatten eine Claudicatio intermittens mit einem

Knöchel-Arm-Index von < 0,90 und/oder eine signifikante Stenose einer peripheren Arterie odervorherige Revaskularisation der Karotis oder eine asymptomatische Stenose der Arteria carotis von≥ 50 %.

Ausschlusskriterien waren unter anderem die Notwendigkeit einer dualen Therapie mit

Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen nicht auf ASS basierenden

Thrombozytenaggregationshemmern oder oralen Antikoagulanzien sowie Patienten mit hohem

Blutungsrisiko, Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion von < 30 % oder der New York Heart

Association Klasse III oder IV, einem ischämischen, nicht lakunären Schlaganfall im vergangenen

Monat oder einem hämorrhagischen oder lakunären Schlaganfall in der Vorgeschichte.

Kumulative Ereignisrate (%)

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich war ASS100 mg überlegen bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunktes aus KV-Mortalität, MIund Schlaganfall (siehe Tabelle 7 und Abbildung 2).

Bezüglich des primären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungsereignisse, modifiziert nach ISTH)war bei den mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich behandelten Patienten, die zusätzlich ASS100 mg einmal täglich erhielten, ein signifikanter Anstieg zu beobachten, im Vergleich zu Patienten,die ASS 100 mg erhielten (siehe Tabelle 8).

Beim primären Wirksamkeitsendpunkt lag der beobachtete Nutzen von Rivaroxaban 2,5 mg zweimaltäglich plus ASS 100 mg einmal täglich im Vergleich zu ASS 100 mg einmal täglich bei einer

HR=0,89 (95 %-KI: 0,7-1,1) bei Patienten ≥ 75 Jahren (Inzidenz: 6,3 % vs. 7,0 %) und einer HR=0,70(95 %-KI: 0,6-0,8) bei Patienten < 75 Jahren (3,6 % vs. 5,0 %). Bei schweren Blutungen, modifiziertnach ISTH, wurde ein erhöhtes Risiko mit einer HR=2,12 (95 %-KI: 1,5-3,0) bei Patienten≥ 75 Jahren (5,2 % vs. 2,5 %) und einer HR=1,53 (95 %-KI: 1,2-1,9) bei Patienten < 75 Jahren (2,6 %vs. 1,7 %) beobachtet.

Die Anwendung von Pantoprazol 40 mg einmal täglich zusätzlich zur antithrombotischen

Studienmedikation bei Patienten ohne klinischen Bedarf an einer Behandlung mit

Protonenpumpenhemmern zeigte keinen Nutzen bei der Prävention von Ereignissen im oberen

Gastrointestinaltrakt (kombinierter Endpunkt aus oberen gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationenoder oberen gastrointestinalen Obstruktionen oder Perforationen). Die Inzidenz für Ereignisse imoberen Gastrointestinaltrakt betrug 0,39 pro 100 Patientenjahre in der Gruppe, die mit Pantoprazol40 mg einmal täglich behandelt wurde und 0,44 pro 100 Patientenjahre in der Placebogruppe.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie COMPASS

Studien- Patienten mit KHK/pAVK a)population

Behandlungs- Rivaroxaban 2,5 mg ASS 100 mg oddosis bid in Kombination mit

ASS 100 mg od

N = 9.152 N = 9.126

Patienten KM % Patienten KM % HR p-Wert b)mit mit Ereig- (95 %-KI)

Ereignissen nissen

Schlaganfall, MI 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 % 0,76 p = 0,00004*oder KV- (0,66; 0,86)

Mortalität

- Schlag- 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,58 p = 0,00006anfall (0,44; 0,76)178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,86 p = 0,14458

- MI(0,70; 1,05)

- KV- 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,78 p = 0,02053

Mortalität (0,64; 0,96)313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 % 0,82

Gesamtmortalität(0,71; 0,96)

Akute 22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 % 0,55

Extremitäten- (0,32; 0,92)ischämiea) Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysenb) vs. ASS 100 mg; Log-Rank p-Wert

* Die Verringerung beim primären Wirksamkeitsendpunkt war statistisch überlegen.

bid: zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; KM %: Kaplan-Meier-Schätzung des kumulativen

Inzidenzrisikos, berechnet nach 900 Tagen; KV: kardiovaskulär; MI: Myokardinfarkt; od: einmaltäglich

Tabelle 8: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase-III-Studie COMPASS

Studienpopulation Patienten mit KHK/pAVK a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban ASS 100 mg od Hazard Ratio2,5 mg bid in (95 %-KI)

Kombination mit

ASS 100 mg od,

N = 9.152 N = 9.126 p-Wert b)n (Kum. Risiko %) n (Kum. Risiko %)

Schwere Blutungen, modfiziert 288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40; 2,05)nach ISTH p < 0,00001

- Blutungsereignisse mit 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33)

Todesfolge p = 0,32164

- Symptomatische Blutungen 63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88; 1,86)in kritischen Organen p = 0,19679(ohne Todesfolge)

- Blutungen im 10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14)

Operationsgebiet, die eine p = 0,65119erneute Operationnotwendig machten (ohne

Todesfolge, nicht inkritischen Organen)

- Blutungen, die zu einer 208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41)

Krankenhauseinweisung p < 0,00001führten (ohne Todesfolge,nicht in kritischen Organen,keine erneute Operationerforderlich)

- Mit Übernachtung 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46)p < 0,00001

- Ohne Übernachung 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92)p = 0,04983

Schwere gastrointestinale 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89)

Blutungen p < 0,00001

Schwere intrakranielle Blutungen 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00)p = 0,59858a) Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysenb) vs. ASS 100 mg; Log-Rank p-Wertbid: zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; Kum. Risiko: Kumulatives Inzidenzrisiko (Kaplan-

Meier-Schätzungen) nach 30 Monaten; ISTH: International Society on Thrombosis and

Haemostasis, Internationale Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseologie; od: einmal täglich

Abbildung 2: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des primären Wirksamkeitsendpunktes(Schlaganfall, Myokardinfarkt, kardiovaskuläre Mortalität) in der Studie COMPASS

XARELTO 2,5 mg bid, ASS 100 mg od

ASS 100 mg od

Kaplan-Meier-Schätzungen (%) nach 30 Monaten:

Xarelto 2,5 mg bid+ ASS 100 mg od: 5,2 (4,7 - 5,8)

ASS 100 mg od: 7,2 (6,5 - 7,9)

Vergleich Hazard Ratio (95 % KI)

XARELTO 2,5 mg bid, ASS 100 mg od vs. ASS 100 mg od 0,76 (0,66 bis 0,86)

Tage seit Randomisierung

Anzahl Risikopatienten

XARELTO 2,5 mg bid, ASS 100 mg od

ASS 100 mg odbid: zweimal täglich; od: einmal täglich; KI: Konfidenzintervall

Patienten nach kürzlich erfolgter Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten aufgrundeiner symptomatischen pAVK

In der pivotalen, doppelblinden Phase-III-Studie VOYAGER PAD wurden 6.564 Patienten nach einerkürzlich erfolgten erfolgreichen Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitäten (chirurgischesoder endovaskuläres Verfahren einschließlich Hybrideingriffen) aufgrund einer symptomatischenpAVK im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen mit antithrombotischer Behandlung randomisiert:

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich oder ASS100 mg einmal täglich. Die Patienten durften zusätzlich eine Standarddosis Clopidogrel einmal täglichüber bis zu 6 Monate erhalten. Ziel der Studie war der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von

Rivaroxaban plus ASS bei der Prophylaxe von Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall,kardiovaskulärer Mortalität, akuter Extremitätenischämie oder Majoramputation vaskulärer Ätiologiebei Patienten nach kürzlich erfolgter erfolgreicher Revaskularisationsmaßnahme der unteren

Extremitäten aufgrund einer symptomatischen pAVK. Es wurden Patienten ≥ 50 Jahre mitdokumentierter mittlerer bis schwerer symptomatischer atherosklerotischer pAVK der unteren

Extremitäten anhand einer Kombination der folgenden Merkmale eingeschlossen: klinisch (d. h.

Funktionseinschränkungen), anatomisch (d. h. bildlicher Nachweis einer pAVK distal der äußeren

Beckenarterie) und hämodynamisch (Knöchel-Arm-Index [ABI] ≤ 0,80 oder Zehen-Arm-Index[TBI] ≤ 0,60 bei Patienten ohne vorheriger Extremitätenvaskularisation oder ABI ≤ 0,85 bzw.

TBI ≤ 0,65 bei Patienten mit vorheriger Extremitätenvaskularisation). Patienten, die eine duale

Thrombozytenaggregationshemmung für > 6 Monate, zusätzlich eine andere

Thrombozytenaggregationshemmung als ASS und Clopidogrel oder orale Antikoagulanzienbenötigten, sowie Patienten mit einer Vorgeschichte von intrakranieller Blutung, Schlaganfall oder

TIA und Patienten mit einer eGFR < 15 ml/min wurden ausgeschlossen.

Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 24 Monate und die maximale Nachbeobachtungsdauer4,1 Jahre. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre, und 17 % der

Patientenpopulation war > 75 Jahre alt. Die mediane Zeit von der Index-Revaskularisationsmaßnahmebis zum Start der Prüftherapie lag in der Gesamtpopulation bei 5 Tagen (6 Tage nach chirurgischerund 4 Tage nach endovaskulärer Revaskularisation einschließlich Hybrideingriffen). Insgesamt53,0 % der Patienten erhielten eine kurzzeitige Hintergrundtherapie mit Clopidogrel über einemediane Dauer von 31 Tagen. Laut Studienprotokoll konnte die Prüftherapie so früh wie möglich

Kumulative Wahrscheinlichkeit (%)jedoch nicht später als 10 Tage nach einer erfolgreichen qualifizierenden

Revaskularisationsmaßnahme und nach Einsetzen der Hämostase aufgenommen werden.

Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich war im

Vergleich zu ASS allein bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunkts aus Myokardinfarkt,ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität, akuter Extremitätenischämie und

Majoramputation vaskulärer Ätiologie überlegen (siehe Tabelle 9). Der primäre Sicherheitsendpunktvon schweren Blutungen nach der TIMI-Definition war bei Patienten, die mit Rivaroxaban und ASSbehandelt wurden, erhöht, ohne dass es zu einem Anstieg tödlicher oder intrakranieller Blutungen kam(siehe Tabelle 10).

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte wurden in einer vorab festgelegten, hierarchischen

Reihenfolge getestet (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie VOYAGER PAD

Studienpopulation Patienten nach kürzlich erfolgter Revaskularisationsmaßnahmeder unteren Extremitäten aufgrund einer symptomatischenpAVK a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg bid ASS 100 mg od Hazard Ratioin Kombination mit ASS (95%-KI)d)100 mg od

N = 3.286 N = 3.278n (Kum. Risiko %)c) n (Kum. Risiko %)c)

Primärer 508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76; 0,96)

Wirksamkeitsendpunktb) p = 0,0043e)*

- MI 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70; 1,12)

- Ischämischer 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63; 1,19)

Schlaganfall

- KV-Mortalität 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93; 1,40)

- Akute Extremitäten- 155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55; 0,82)ischämief)

- Majoramputation 103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68; 1,16)vaskulärer Ätiologie

Sekundärer

Wirksamkeitsendpunkt

Ungeplante Index- 584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79; 0,99)

Extremitäten- p = 0,0140 e)*revaskularisationaufgrund rezidivierender

Extremitätenischämie

Krankenhauseinweisung 262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62; 0,85)aus koronarer oder p < 0,0001 e)*peripherer thrombotischer

Ursache (die unteren

Gliedmaßen betreffend)

Tod jeglicher Ursache 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92; 1,27)

VTE-Ereignisse 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37; 1,00)a) Intent-to-Treat-Datensatz, Primäranalysen, adjudiziert vom ICACb) Kombination aus MI, ischämischem Schlaganfall, kardiovaskulärer Mortalität (kardiovaskuläre

Mortalität und Tod unbekannter Ursache), akuter Extremitätenischämie und Majoramputationvaskulärer Ätiologiec) Es wird nur das erste Auftreten des betrachteten Endpunktereignisses aus dem Datenumfang eines

Patienten berücksichtigt.d) HR (95%-KI) gemäß Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach Art des Eingriffs und

Anwendung von Clopidogrel mit Behandlung als einziger Kovariatee) Einseitiger p-Wert gemäß Log-Rank-Test, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von

Clopidogrel mit Behandlung als Faktorf) Akute Extremitätenischämie ist definiert als plötzliche signifikante Verschlechterung der

Extremitätendurchblutung, entweder mit neuem Pulsdefizit oder Behandlungsbedarf (d. h.

Thrombolyse, Thrombektomie oder dringende Revaskularisation) und daraus folgendem stationären

Aufenthalt.

* Die Reduktion des Wirksamkeitsendpunkts war statistisch überlegen.

bid: zweimal täglich; od: einmal täglich; KI: Konfidenzintervall; MI: Myokardinfarkt; KV:

kardiovaskulär; ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, Unabhängiger klinischer

Gutachterausschuss

Tabelle 10: Ergebnisse zur Sicherheit aus der Phase-III-Studie VOYAGER PAD

Studienpopulation Patienten nach kürzlich erfolgter

Revaskularisationsmaßnahme der unteren Extremitätenaufgrund einer symptomatischen pAVK a)

Behandlungsdosis Rivaroxaban 2,5 mg ASS 100 mg od Hazard Ratiobid in Kombination (95%-KI)c)mit ASS 100 mg od,

N = 3.256 N = 3.248n (Kum. Risiko %)b) n (Kum. Risiko %)b) p-Wert d)

Schwere Blutungen nach der 62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97; 2,10)

TIMI-Definition (mit/ohne p = 0,0695

Zusammenhang mit einer

Bypass-Operation)

- Blutung mit Todesfolge 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33; 3,15)

- Intrakranielle Blutung 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38; 1,61)

- Sichtbare Blutung mit 46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18; 3,17)

Abfall von Hb ≥ 5 g/dlbzw. Hkt. ≥ 15 %

Schwere Blutung nach ISTH 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10; 1,84)p = 0,0068

- Blutung mit Todesfolge 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26; 2,19)

- Blutung in kritischen 29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67; 1,93)

Organen ohne

Todesfolge

Klinisch relevante nicht 246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47; 2,23)schwere Blutung nach ISTHa) Sicherheits-Datensatz (alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparatserhalten hatten), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, Unabhängiger klinischer

Gutachterausschussb) n = Anzahl Patienten mit Ereignissen; N = Anzahl Patienten unter Risiko; % = 100*n/N,n/100 Patientenjahre = Verhältnis der Anzahl an Patienten mit Inzidenzereignissen zur kumulativen

Zeit unter Risikoc) HR (95%-KI) gemäß Cox-Proportional-Hazard-Modell, stratifiziert nach Art des Eingriffs und

Anwendung von Clopidogrel mit Behandlung als einziger Kovariated) Zweiseitiger p-Wert gemäß Log-Rank-Test, stratifiziert nach Art des Eingriffs und Anwendung von

Clopidogrel mit Behandlung als Faktor

KHK und Herzinsuffizienz

In die COMMANDER HF Studie wurden 5.022 Patienten mit Herzinsuffizienz und signifikanterkoronarer Herzerkrankung (KHK) im Anschluss an einen stationären Aufenthalt aufgrunddekompensierter Herzinsuffizienz eingeschlossen und in eine der beiden Behandlungsgruppenrandomisiert: Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich (N=2.507) oder Placebo (N=2.515). Die

Gesamtdauer der Behandlung betrug im Median 504 Tage. Die Patienten mussten seit mindestens3 Monaten eine symptomatische Herzinsuffizienz haben, und im Jahr vor dem Studieneinschlussmusste die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei ≤40 % liegen. Der Median der

Ejektionsfraktion lag zu Beginn bei 34 % (IQR: 28 %-38 %) und 53 % der Patienten waren in NYHA-

Stadien III oder IV klassifiziert.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse (kombinierter Endpunkt aus Tod jeglicher Ursache, Myokardinfarkt(MI) oder Schlaganfall) zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe, die

Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich einnahm, und der Placebogruppe mit einer HR=0,94 (95 %-KI0,84 - 1.05); p=0,270. Es wurde kein Unterschied in der Anzahl der Ereignisse Tod jeglicher Ursachezwischen der Rivaroxabangruppe und der Placebogruppe beobachtet (Ereignisrate pro100 Patientenjahre: 11,41 vs. 11,63; HR=0.98; 95 %-KI 0,87 - 1,10; p=0,743). Die Ereignisraten für

MI pro 100 Patientenjahre (Rivaroxaban vs. Placebo) waren 2,08 vs. 2,52 (HR=0,83; 95 %-KI: 0,63 -1,08; p=0,165) und für Schlaganfall waren die Ereignisraten pro 100 Patientenjahre 1,08 vs. 1,62(HR=0,66; 95 %-KI: 0,47 - 0,95; p=0,023). Der primäre Sicherheitsendpunkt (kombinierter Endpunktaus tödlichen Blutungen oder Blutungen in kritische Bereiche mit der Gefahr dauerhafter Schädigung)trat in der Gruppe, die mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich behandelt wurde, bei 18 Patienten(0,7 %) und in der Placebogruppe bei 23 Patienten (0,9 %) auf (HR=0,80; 95 %-KI: 0,43 - 1,49;p=0,484). In der Rivaroxabangruppe wurde verglichen mit Placebo ein statistisch signifikanter Anstiegder schweren Blutungen nach ISTH beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patientenjahre: 2,04 vs. 1,21;

HR=1,68; 95 %-KI: 1,18 - 2,39; p=0,003).

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Herzinsuffizienz waren die Behandlungseffekte in der

Subgruppe der COMPASS-Studie mit denen der gesamten Studienpopulation vergleichbar (siehe

Abschnitt KHK/pAVK).

Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer verblindeten

Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der

Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risikobezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests:

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit

Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufungvon Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtungbetrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin(INR 2,0 - 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der dem Rivaroxaban-Armzugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem

Warfarin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei4 Patienten (7 %) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Warfarin-Gruppe auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Xarelto eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prophylaxethromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Konzentration (Cmax) wird 2 - 4 Stunden nach der

Tabletteneinnahme erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und10 mg Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeiteingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von

Rivaroxaban weder bei der 2,5 mg noch der 10 mg Dosis. Die Rivaroxaban 2,5 mg und 10 mg

Tabletten können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist bis 15 mg einmal täglich annähernd linear. Bei höheren

Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter

Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsrate bei Ansteigen der Dosis. Dies ist im nüchternen

Zustand ausgeprägter als nach einer Mahlzeit.

Die Variabilität der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist moderat, mit einer inter-individuellen

Variabilität (VK %) zwischen 30 % bis 40 %.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um29 % und der Cmax um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarmfreigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarmoder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal des

Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Resorption und dementsprechendgeringeren Rivaroxabanexposition führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral alszerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über eine

Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxabandürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch fürniedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Albumin, ist mit etwa 92 % bis 95 %hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Von der eingenommenen Rivaroxaban Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon dann eine

Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 dereingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale

Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige

Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino Ringes und die Hydrolyse der Amidbindungensind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substratdes Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oderaktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann

Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabeeiner Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wirddie Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasmageschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und miteiner terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentrationen mit einerdurchschnittlichen 1,5-fachen AUC Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente)

Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine klinischrelevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerikanischen,japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten nurgeringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2-fache

Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der entsprechenden gesunden

Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child

Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6-fache erhöht. Die renale

Elimination von Rivaroxaban bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit einermittelschweren Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit einerschweren Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungwar im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahmin ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungreagierten empfindlicher auf die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD

Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie undeinem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und

C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Die Rivaroxaban Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, gemessenmittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min),mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) waren die Rivaroxaban Plasmaspiegel (AUC) um den

Faktor 1,4, 1,5 bzw. 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte warendeutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren

Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden

Probanden um den Faktor 1,5, 1,9 bzw. 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlich erhöht,nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 bzw. 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nichtempfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban mit

Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten nach ACS, die Rivaroxaban als eine 2,5 mg zweimal tägliche Gabe zur Prophylaxeatherothrombotischer Ereignisse erhielten, lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90 %

Prädiktionsintervall) 2 - 4 h und etwa 12 h nach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal-bzw. Minimal-Konzentrationen während des Dosierungsintervalls) bei 47 (13 - 123) bzw. 9,2(4,4 - 18) mcg/l.

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Rivaroxaban

Plasmakonzentration und verschiedenen PD Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest)wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von

Rivaroxaban Konzentration und Faktor Xa-Aktivität wurde am besten durch ein Emax Modellbeschrieben. PT Daten werden im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell beschrieben. In

Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT Reagenzien unterschied sich das Steigungsmaßdeutlich. Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT Ausgangswert ca. 13 s, und das

Steigungsmaß lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der PK/PD Analyse in Phase IIund III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Daten überein.

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in den

Anwendungsgebieten ACS und KHK/pAVK sind nicht erwiesen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu akuter Toxizität,

Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich aufeine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurdenbei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG und IgA Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtetwerden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität, die mit der pharmakologischen

Wirkung von Rivaroxaban (z.B. Blutungskomplikationen) in Zusammenhang steht. Bei klinischrelevanten Plasmakonzentrationen wurden embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust,verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes

Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zurprä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (2910)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Macrogol (3350)

Hypromellose (2910)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Zerstoßene Tabletten

Zerstoßene Rivaroxaban-Tabletten sind in Wasser und in Apfelmus bis zu 4 Stunden haltbar.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Umkartons mit 14, 20, 28, 30, 56, 60, 98, 168 oder 196 Filmtabletten in PP/Aluminiumfolie-

Blisterpackungen.

Umkartons mit 10 x 1 oder 100 x 1 Filmtabletten in perforierten PP/Aluminiumfolie-Blisterpackungenzur Abgabe von Einzeldosen.

Bündelpackungen, die 100 (10 Packungen zu je 10 x 1) Filmtabletten in perforierten

PP/Aluminiumfolie-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen enthalten.

Umkartons mit 14 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminiumfolie-Blisterpackungen.

HDPE-Flaschen mit PP Schraubverschluss, die 100 Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zerkleinern von Tabletten

Rivaroxaban-Tabletten können zerstoßen und in 50 ml Wasser suspendiert über eine nasogastrale

Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage im Magen überprüftwurde. Anschließend ist die Sonde mit Wasser zu spülen. Da die Resorption von Rivaroxaban vom

Ort der Wirkstofffreisetzung abhängt, ist die Anwendung von Rivaroxaban distal des Magens zuvermeiden, da dies zu einer verminderten Resorption und dadurch zu einer geringeren

Wirkstoffexposition führen kann. Eine enterale Nahrungsgabe ist unmittelbar nach Verabreichung der2,5 mg Tabletten nicht erforderlich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/08/472/025-035, EU/1/08/472/041, EU/1/08/472/046-047

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. September 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.