XARELTO 10mg tablets merkblatt medikamente

Xarelto 10 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 10 mg Rivaroxaban.

Jede Filmtablette enthält 26,51 mg Lactose (als Monohydrat), siehe Abschnitt 4.4.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Hellrote, runde, bikonvexe Tabletten (6 mm Durchmesser, 9 mm Wölbungsradius), die auf der einen

Seite mit dem BAYER-Kreuz und auf der anderen Seite mit '10' und einem Dreieck gekennzeichnetsind.

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft-oder Kniegelenksersatzoperationen.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe vonrezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen. (Bei hämodynamisch instabilen LE-Patienten siehe

Abschnitt 4.4.)

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperationen

Die empfohlene Dosis ist 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich eingenommen. Die erste Gabe sollte6 bis 10 Stunden nach der Operation erfolgen, nachdem die Hämostase eingesetzt hat.

Die Dauer der Behandlung hängt vom individuellen venösen thromboembolischen Risiko des

Patienten ab, das durch die Art der orthopädischen Operation bestimmt wird.

* Bei Patienten nach einer größeren Hüftoperation wird eine Behandlungsdauer von 5 Wochenempfohlen.

* Bei Patienten nach einer größeren Knieoperation wird eine Behandlungsdauer von 2 Wochenempfohlen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und dann am nächsten

Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie zuvor fortfahren.

Behandlung von TVT, Behandlung von LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Die empfohlene Dosis zur Initialbehandlung von akuten TVT oder LE ist 15 mg zweimal täglichinnerhalb der ersten drei Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich für die Weiterbehandlung sowiezur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE.

Eine kurze Therapiedauer (mindestens 3 Monate) sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden,bei denen die TVT oder LE durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktoren (z.B. kürzlichegrößere Operation oder Trauma) hervorgerufen wurde. Eine längere Therapiedauer sollte bei Patientenmit provozierter TVT oder LE, die nicht durch schwerwiegende, vorübergehende Risikofaktorenhervorgerufen wurde, mit unprovozierter TVT oder LE oder bei Patienten, die eine Vorgeschichte mitrezidivierenden TVT oder LE haben, in Erwägung gezogen werden.

Wenn eine verlängerte Prophylaxe einer rezidivierenden TVT oder LE angezeigt ist (nach Abschlusseiner mindestens 6-monatigen Therapie für eine TVT oder LE), beträgt die empfohlene Dosis 10 mgeinmal täglich. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hocheingeschätzt wird, wie z.B. bei Patienten mit komplizierten Komorbiditäten, oder bei Patienten, beidenen unter der verlängerten Prophylaxe mit Xarelto 10 mg einmal täglich eine rezidivierende TVToder LE aufgetreten ist, sollte eine Dosierung von Xarelto 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogenwerden.

Die Therapiedauer und die Auswahl der Dosierung sollten individuell nach sorgfältiger Abwägung des

Nutzens der Behandlung gegenüber dem Blutungsrisiko erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Zeitdauer Dosierungsschema Tagesgesamtdosis

Behandlung und Tag 1-21 15 mg zweimal täglich 30 mg

Prophylaxe vonrezidivierenden TVT Ab Tag 22 20 mg einmal täglich 20 mgund LE

Prophylaxe von Nach Abschluss einer 10 mg einmal täglich 10 mgrezidivierenden TVT mindestens oder oder 20 mgund LE 6-monatigen Therapie 20 mg einmal täglichder TVT oder LE

Um nach Tag 21 den Wechsel der Dosierung von 15 mg auf 20 mg zu unterstützen, ist zur

Behandlung von TVT/LE eine 4-Wochen-Starterpackung Xarelto verfügbar.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der 15 mg zweimal täglich eingenommen werden(Tag 1 - 21), vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen, um die Tagesdosis von30 mg Xarelto sicherzustellen. In diesem Fall können zwei 15-mg-Tabletten auf einmal eingenommenwerden. Der Patient sollte am nächsten Tag mit der regulären Einnahme von 15 mg zweimal täglichwie empfohlen fortfahren.

Wenn eine Dosis während der Behandlungsphase, in der einmal täglich eingenommen werden soll,vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und am nächsten Tag mit der regulären

Einnahme einmal täglich wie empfohlen fortfahren.

Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahmenachzuholen.

Umstellung von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auf Xarelto

Bei Patienten, die wegen TVT, LE sowie zur Prophylaxe von deren Rezidiven behandelt werden,sollte die VKA-Behandlung beendet und die Xarelto-Therapie begonnen werden, sobald die INR ≤ 2,5ist.

Wenn Patienten von VKAs auf Xarelto umgestellt werden, werden die International Normalised Ratio(INR)-Werte nach der Einnahme von Xarelto fälschlicherweise erhöht sein. Die INR ist zur

Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung von Xarelto nicht aussagekräftig und sollte deshalbnicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Umstellung von Xarelto auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)

Es besteht die Möglichkeit einer nicht angemessenen Antikoagulation während der Umstellung von

Xarelto auf VKA. Eine kontinuierlich angemessene Antikoagulation muss während jeder Umstellungauf ein alternatives Antikoagulans sichergestellt sein. Es muss beachtet werden, dass Xarelto zu einererhöhten INR beitragen kann.

Bei Patienten, die von Xarelto auf VKA umgestellt werden, sollte der VKA gleichzeitig verabreichtwerden, bis die INR ≥ 2,0 ist. Während der ersten zwei Tage der Umstellungszeit sollte die übliche

Anfangsdosierung des VKA angewendet werden, gefolgt von einer VKA-Dosierung, die sich an den

INR-Werten orientiert. Bei Patienten, die gleichzeitig Xarelto und VKA einnehmen, sollte die INR-

Messung nicht früher als 24 Stunden nach der vorhergehenden Einnahme, aber vor der nächsten

Einnahme von Xarelto erfolgen. Sobald Xarelto abgesetzt ist, kann eine zuverlässige INR-

Bestimmung erfolgen, wenn die letzte Einnahme mindestens 24 Stunden zurückliegt (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.2).

Umstellung von parenteral verabreichten Antikoagulanzien auf Xarelto

Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, ist dasparenterale Antikoagulans abzusetzen. Mit Xarelto ist 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt, zu dem dienächste geplante Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. niedermolekulare Heparine)fällig wäre, oder zum Zeitpunkt des Absetzens eines kontinuierlich verabreichten parenteralen

Arzneimittels (z.B. intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin) zu beginnen.

Umstellung von Xarelto auf parenteral verabreichte Antikoagulanzien

Die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an demdie nächste Xarelto Dosis eingenommen werden sollte.

Die begrenzten klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentrationen hin.

Deshalb ist Xarelto bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten miteiner Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

- Zur Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperationen:

ist bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 50 - 80 ml/min) oder einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 30 - 49 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

- Zur Behandlung von TVT, Behandlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und

LE:

ist bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance 50 - 80 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) oder einerschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min):

Die Patienten sollten in den ersten 3 Wochen mit 15 mg zweimal täglich behandelt werden.

Anschließend, wenn die empfohlene Dosierung 20 mg einmal täglich ist, sollte eine

Dosisreduktion von 20 mg einmal täglich auf 15 mg einmal täglich dann in Erwägung gezogenwerden, wenn das abgeschätzte Blutungsrisiko des Patienten höher ist als das Risiko fürrezidivierende TVT und LE. Die Empfehlung zur Anwendung von 15 mg basiert auf einer PK-

Modellierung und wurde nicht in klinischen Studien getestet (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Wenn die empfohlene Dosierung 10 mg einmal täglich ist, ist zu dieser Dosierung keine

Dosisanpassung erforderlich.

Xarelto ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie undeinem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh Bund C, verbunden sind (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto 10 mg Tabletten bei Kindern im Alter von 0 bis18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Daher wird die Anwendung von Xarelto10 mg Tabletten bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Xarelto ist zum Einnehmen.

Die Tabletten können unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5und 5.2).

Zerkleinern von Tabletten

Falls Patienten nicht in der Lage sind, die Tabletten als Ganzes zu schlucken, können Xarelto-

Tabletten unmittelbar vor der Anwendung auch zerstoßen und mit Wasser oder Apfelmus gemischtund dann eingenommen werden.

Zerstoßene Tabletten können auch über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitte 5.2und 6.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Akute, klinisch relevante Blutungen.

Läsionen oder klinische Situationen, wenn diese als signifikantes Risiko für eine schwere Blutungangesehen werden. Dies können unter anderem akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale

Ulzerationen, maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder

Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder

Augen, kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen,arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspinale oder intrazerebralevaskuläre Anomalien sein.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z.B. unfraktionierte Heparine (UFH),niedermolekulare Heparine (Enoxaparin, Dalteparin etc.), Heparinderivate (Fondaparinux etc.), orale

Antikoagulanzien (Warfarin, Dabigatranetexilat, Apixaban etc.), außer in der speziellen Situation der

Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn UFH in Dosen gegebenwird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit eines zentralvenösen oder arteriellen Katheters zuerhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko,einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C, verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Eine klinische Überwachung in Übereinstimmung mit der antikoagulatorischen Praxis wird währendder gesamten Behandlungsdauer empfohlen.

Blutungsrisiko

Wie bei anderen Antikoagulanzien sollten Patienten, die Xarelto einnehmen, sorgfältig auf

Blutungsanzeichen beobachtet werden. Bei Fällen mit einem erhöhten Blutungsrisiko wird empfohlen,es mit Vorsicht einzusetzen. Die Gabe von Xarelto sollte bei Auftreten einer schweren Blutungunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z.B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufigerbeobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein,wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Verschiedene Untergruppen von Patienten, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes

Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und

Symptome für Blutungskomplikationen und Anämien überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei

Patienten, die Xarelto zur Prophylaxe von VTE nach elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperationen erhalten, kann dies durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen der

Patienten, häufige Kontrolle der chirurgischen Wunddrainage und regelmäßige

Hämoglobinmessungen erfolgen.

Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesuchtwerden.

Obwohl die Anwendung von Rivaroxaban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert,können die mit einem kalibrierten, quantitativen Anti-Faktor Xa-Test bestimmten Rivaroxaban-

Spiegel dann in Ausnahmesituationen hilfreich sein, wenn die Kenntnis der Rivaroxaban-Expositionhelfen kann, klinische Entscheidungen zu treffen, z.B. bei Überdosierung und Notfalloperationen(siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kann der

Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein (im Mittel 1,6-fach), was zu einem erhöhten

Blutungsrisiko führen kann. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist

Xarelto mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min),die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist

Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie

Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B.

Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke

Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von

Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen (im Mittel 2,6-fach), was zu einemerhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimittelnwie nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSARs), Acetylsalicylsäure (ASS) und

Thrombozytenaggregationshemmern oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI,selective serotonin reuptake inhibitors) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern(SNRI, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risikoeiner ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlungin Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Weitere Risikofaktoren für Blutungen

Wie andere Antithrombotika, wird auch Rivaroxaban nicht bei Patienten empfohlen, die ein erhöhtes

Blutungsrisiko aufweisen, wie z.B. bei:

* angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen

* nicht eingestellter schwerer arterieller Hypertonie

* anderen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts ohne aktive Ulzeration, die möglicherweise zu

Blutungskomplikationen führen können (z.B. entzündliche Darmerkrankung, Ösophagitis,

Gastritis und gastro-ösophageale Refluxkrankheit)

* vaskulärer Retinopathie

* Bronchiektasie oder pulmonaler Blutung in der Anamnese.

Patienten mit Krebs

Bei Patienten mit maligner Erkrankung kann gleichzeitig ein erhöhtes Blutungs- und Thromboserisikobestehen. Der individuelle Nutzen einer antithrombotischen Behandlung sollte bei Patienten mitaktiver Krebserkrankung in Abhängigkeit von Tumorlokalisation, antineoplastischer Therapie und

Stadium der Erkrankung gegen das Blutungsrisiko abgewogen werden. Tumore im Gastrointestinal-oder Urogenitaltrakt wurden mit einem erhöhten Blutungsrisiko während einer Rivaroxaban-Therapiein Verbindung gebracht.

Bei Patienten mit malignen Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko ist die Anwendung von

Rivaroxaban kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Rivaroxaban sollte nicht zur Thromboprophylaxe bei Patienten angewendet werden, bei denenkürzlich eine Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) durchgeführt wurde. Die Sicherheitund Wirksamkeit von Xarelto wurden bei Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht;daher liegen keine Daten vor, die eine angemessene antikoagulatorische Wirkung von Xarelto indieser Patientengruppe belegen. Die Behandlung mit Xarelto wird bei diesen Patienten nichtempfohlen.

Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Rivaroxaban werden nicht für Patienten miteiner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziertwurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans,

Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mitdirekt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapiemit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.

Operationen nach Hüftfraktur

Rivaroxaban wurde nicht in interventionellen klinischen Studien zur Bewertung von Wirksamkeit und

Sicherheit an Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht.

Hämodynamisch instabile LE-Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale

Embolektomie benötigen

Xarelto wird nicht empfohlen als Alternative zu unfraktioniertem Heparin bei Patienten mit einer

Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale

Embolektomie benötigen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto unter diesen klinischen

Bedingungen nicht untersucht wurden.

Spinal-/Epiduralanästhesie oder -punktion

Bei der Anwendung von neuroaxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder

Spinal/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Präventionthromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, die zulangfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative

Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, aufdie Gerinnung wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oderwiederholter Spinal-/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und

Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits- oder Schwächegefühl inden Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigungfestgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einemneuroaxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollenoder Patienten, die zur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen

Nutzen gegen das Risiko abwägen.

Um das potenzielle Blutungsrisiko, das mit der gleichzeitigen Anwendung von Rivaroxaban undneuronaler (epidural/spinal) Anästhesie oder Spinalpunktion verbunden ist, zu reduzieren, sollte daspharmakokinetische Profil von Rivaroxaban berücksichtigt werden. Die Anlage oder Entfernung eines

Epiduralkatheters oder eine Lumbalpunktion sind am besten durchzuführen, wenn dieantikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban als gering eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Epiduralkatheter sollte frühestens 18 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxabanentfernt werden. Die nächste Einnahme von Rivaroxaban sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernungdes Katheters erfolgen.

Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden zuverschieben.

Dosierungsempfehlungen vor und nach invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen mit

Ausnahme von elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationen

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Xarelto 10 mgmindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es ausklinischer Sicht vertreten kann.

Falls der Eingriff nicht aufgeschoben werden kann, sollte das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der

Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.

Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention sobald wie möglichwieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine nach Beurteilung desbehandelnden Arztes angemessene Hämostase eingesetzt hat (siehe Abschnitt 5.2).

Mit zunehmendem Alter kann sich das Blutungsrisiko erhöhen (siehe Abschnitt 5.2).

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom/toxisch epidermaler Nekrolyse und

DRESS-Syndrom, wurden während der Beobachtung nach der Marktzulassung in Verbindung mit der

Anwendung von Rivaroxaban berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu Beginn der Therapie scheinen die

Patienten das höchste Risiko für diese Reaktionen zu haben: Das Auftreten der Reaktion erfolgte inder Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten Behandlungswochen. Rivaroxaban muss beim ersten

Auftreten von schwerem Hautausschlag (insbesondere sich ausbreitend, stark und/oder blasenbildend),oder jedem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit in Verbindung mit Schleimhautläsionenabgesetzt werden.

Informationen über sonstige Bestandteile

Xarelto enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich) oder

Ritonavir (600 mg zweimal täglich) führte zu einem 2,6-fachen bzw. 2,5-fachen Anstieg der mittleren

AUC sowie zu einem 1,7-fachen bzw. 1,6-fachen Anstieg der mittleren Cmax von Rivaroxaban. Der

Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen Wirkung einher, was zueinem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung von Xarelto bei Patienten,die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol,

Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-Proteaseinhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Diese

Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp (siehe Abschnitt 4.4).

Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp,stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren

Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) beispielsweise, ein starker Inhibitor von

CYP3A4 und moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5-fachen Anstieg der mittleren AUCund einem 1,4-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit Clarithromycin istbei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatientenmöglicherweise von Bedeutung sein. (Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Erythromycin (500 mg dreimal täglich), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zueinem 1,3-fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Rivaroxaban. Die Wechselwirkung mit

Erythromycin ist bei den meisten Patienten wahrscheinlich klinisch nicht relevant, kann aber bei

Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein.

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung führte Erythromycin (500 mg dreimal täglich) im

Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion zu einem 1,8-fachen Anstieg der mittleren AUCund einem 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban. Bei Patienten mit mittelgradiger

Nierenfunktionsstörung induzierte Erythromycin gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktioneinen 2,0-fachen Anstieg der mittleren AUC und einen 1,6-fachen Anstieg der Cmax von Rivaroxaban.

Der Effekt von Erythromycin ist additiv zu dem der Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4).

Fluconazol (400 mg einmal täglich), welches als ein moderater CYP3A4-Inhibitor betrachtet wird,führte zu einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren Rivaroxaban AUC und einem 1,3-fachen Anstieg dermittleren Cmax. Die Wechselwirkung mit Fluconazol ist bei den meisten Patienten wahrscheinlichklinisch nicht relevant, kann aber bei Hochrisikopatienten möglicherweise von Bedeutung sein. (Bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: siehe Abschnitt 4.4).

Betrachtet man die begrenzt vorliegenden klinischen Daten zu Dronedaron, sollte eine gleichzeitige

Gabe mit Rivaroxaban vermieden werden.

Antikoagulanzien

Bei kombinierter Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) mit Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe)wurde ein additiver Effekt auf die Anti-Faktor-Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die

Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikvon Rivaroxaban.

Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzienerhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

NSARs/Thrombozytenaggregationshemmer

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban (15 mg) und 500 mg Naproxen wurde keine klinischrelevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Einzelne Patienten können jedoch eine verstärktepharmakodynamische Wirkung zeigen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinischsignifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.

Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keinepharmakokinetische Wechselwirkung mit Rivaroxaban (15 mg). Jedoch wurde bei einer Subgruppevon Patienten eine relevante Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der

Thrombozytenaggregation, dem P-Selektin- oder dem GPIIb/IIIa-Rezeptor-Level korrelierte.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit NSARs (einschließlich Acetylsalicylsäure) plus

Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, da für diese Arzneimittel ein erhöhtes

Blutungsrisiko bekannt ist (siehe Abschnitt 4.4).

SSRI/SNRI

Wie bei anderen Antikoagulanzien kann bei gleichzeitiger Anwendung mit SSRI oder SNRI einerhöhtes Blutungsrisiko bestehen, da für SSRI und SNRI eine Wirkung auf Thrombozyten beschriebenwurde. Bei gleichzeitiger Anwendung im klinischen Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurdenin allen Behandlungsgruppen numerisch höhere Raten schwerer oder nicht schwerer klinischrelevanter Blutungen beobachtet.

Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf

Rivaroxaban (20 mg) oder von Rivaroxaban (20 mg) auf Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) erhöhte die

Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurdenbeobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und dasendogene Thrombinpotential additiv waren.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeiterwünscht ist, können die Anti-Faktor-Xa-Aktivität, PiCT und Heptest verwendet werden, da diese

Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosiswiesen alle Tests (einschließlich PT, aPTT, Hemmung der Faktor Xa-Aktivität und ETP) nur die

Wirkung von Rivaroxaban nach.

Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin während der Umstellungszeiterwünscht ist, kann die INR-Messung zum Zeitpunkt Ctrough von Rivaroxaban verwendet werden(24 Stunden nach vorheriger Einnahme von Rivaroxaban), da dieser Test zu diesem Zeitpunkt nurgeringfügig durch Rivaroxaban beeinträchtigt wird.

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Warfarin und Rivaroxabanbeobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zueiner Abnahme der mittleren AUC von Rivaroxaban um ca. 50 % und damit zu einer vermindertenpharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen starken

CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericumperforatum)) kann ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Deshalb sollte diegleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren vermieden werden, es sei denn, der Patientwird engmaschig auf Zeichen und Symptome einer Thrombose überwacht.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substratvon P-gp), Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) oder Omeprazol (Protonenpumpenhemmer)wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen

Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban selbst hat weder eine inhibierende noch induzierende

Wirkung auf relevante CYP-Isoenzyme, wie z.B. CYP3A4.

Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe

Abschnitt 4.2).

Laborparameter

Die Gerinnungsparameter (z.B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die

Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst (siehe Abschnitt 5.1).

Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei schwangeren Frauen sind nicht erwiesen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrundder möglichen Reproduktionstoxizität, des intrinsischen Blutungsrisikos und der nachgewiesenen

Plazentagängigkeit von Rivaroxaban ist Xarelto während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, während der Behandlung mit Rivaroxabanschwanger zu werden.

Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei stillenden Frauen sind nicht erwiesen. Tierexperimentelle

Daten weisen darauf hin, dass Rivaroxaban in die Muttermilch übergeht. Daher ist Xarelto währendder Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffenwerden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die

Behandlung zu unterbrechen ist.

Es liegen keine speziellen Studien mit Rivaroxaban zur Untersuchung der Auswirkungen auf die

Fertilität am Menschen vor. Eine Studie zur Fertilität männlicher und weiblicher Ratten zeigte keine

Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Xarelto hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Nebenwirkungen wie Synkope (gelegentlich auftretend) und Schwindel (häufigauftretend) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen diese Nebenwirkungenauftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Die Sicherheit von Rivaroxaban wurde in dreizehn pivotalen Phase-III-Studien untersucht (siehe

Tabelle 1).

Insgesamt wurden 69.608 erwachsene Patienten in neunzehn Phase-III-Studien und 488 pädiatrische

Patienten in zwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien mit Rivaroxaban behandelt.

Tabelle 1: Anzahl der untersuchten Patienten, Tagesgesamtdosis und maximale

Behandlungsdauer in Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Indikation Anzahl Tagesgesamtdosis Maximale

Patienten* Behandlungsdauer

Prophylaxe venöser 6.097 10 mg 39 Tage

Thromboembolien (VTE) beierwachsenen Patienten, die sicheiner elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperationunterzogen haben

Prophylaxe von VTE bei 3.997 10 mg 39 Tage

Patienten mit einer akuteninternistischen Erkrankung

Behandlung von TVT, LE sowie 6.790 Tag 1 - 21: 30 mg 21 Monate

Prophylaxe von deren Rezidiven Ab Tag 22: 20 mg

Nach mindestens6 Monaten: 10 mg oder20 mg

Behandlung von VTE sowie 329 Körpergewichtsabhängige 12 Monate

Prophylaxe von deren Rezidiven Dosis für eine ähnlichebei Reifgeborenen und Kindern Exposition wie beiunter 18 Jahren nach Einleitung Erwachsenen, die 20 mgeiner Standardantikoagulation Rivaroxaban einmaltäglich zur Behandlungvon TVT erhalten

Prophylaxe von Schlaganfällen 7.750 20 mg 41 Monateund systemischen Embolien bei

Patienten mit nicht valvulärem

Vorhofflimmern

Prophylaxe atherothrombotischer 10.225 5 mg bzw. 10 mg 31 Monate

Ereignisse bei Patienten nach zusätzlich zu entwedereinem akuten Koronarsyndrom ASS allein oder ASS plus(ACS) Clopidogrel oder

Ticlopidin

Prophylaxe atherothrombotischer 18.244 5 mg zusätzlich zu ASS 47 Monate

Ereignisse bei Patienten mit oder 10 mg allein

KHK/pAVK 3.256** 5 mg zusätzlich zu ASS 42 Monate

* Patienten, die mit mindestens einer Dosis Rivaroxaban behandelt wurden

** Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten unter Rivaroxaban waren Blutungen(Tabelle 2) (siehe auch Abschnitt 4.4 und 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten). Beiden Blutungen, die am häufigsten gemeldet wurden, handelte es sich um Epistaxis (4,5 %) und

Blutungen im Gastrointestinaltrakt (3,8 %).

Tabelle 2: Ereignisraten für Blutungen* und Anämie bei Patienten, die in den abgeschlossenen

Phase-III-Studien mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Rivaroxaban behandeltwurden

Indikation Blutung jeglicher Art Anämie

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen 6,8 % der Patienten 5,9 % der Patienten

Patienten, die sich einer elektiven

Hüft- oder Kniegelenkersatzoperationunterzogen haben

Prophylaxe von VTE bei Patienten mit 12,6 % der Patienten 2,1 % der Patienteneiner akuten internistischen Erkrankung

Behandlung von TVT, LE sowie 23 % der Patienten 1,6 % der Patienten

Prophylaxe von deren Rezidiven

Behandlung von VTE sowie Prophylaxe 39,5 % der Patienten 4,6 % der Patientenvon deren Rezidiven bei Reifgeborenenund Kindern unter 18 Jahren nach

Einleitung einer Standardantikoagulation

Prophylaxe von Schlaganfällen und 28 pro 2,5 prosystemischen Embolien bei Patienten mit 100 Patientenjahre 100 Patientenjahrenicht valvulärem Vorhofflimmern

Prophylaxe atherothrombotischer 22 pro 1,4 pro

Ereignisse bei Patienten nach einem ACS 100 Patientenjahre 100 Patientenjahre

Prophylaxe atherothrombotischer 6,7 pro 0,15 pro

Ereignisse bei Patienten mit KHK/pAVK 100 Patientenjahre 100 Patientenjahre**8,38 pro 0,74 pro100 Patientenjahre # 100 Patientenjahre***#

* Bei allen Rivaroxaban-Studien wurden sämtliche Blutungsereignisse gesammelt,berichtet und adjudiziert.

** In der COMPASS-Studie wurde eine geringe Anämie-Inzidenz beobachtet, da einselektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt wurde.

*** Es wurde ein selektiver Ansatz zur Erfassung unerwünschter Ereignisse angewandt.

# Aus der VOYAGER PAD-Studie

Die Häufigkeiten der von erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichteten Nebenwirkungen mit

Xarelto sind in Tabelle 3 nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeitzusammengefasst.

Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 3: Alle Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten in den Phase-III-Studien oderbei Anwendung nach der Markteinführung* sowie bei pädiatrischen Patienten inzwei Phase-II-Studien und zwei Phase-III-Studien berichtet wurden

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Anämie (einschl. Thrombozytoseentsprechender (einschl. erhöhter

Laborparameter) Thrombozytenzahl)A, Thrombozytopenie

Allergische Anaphylaktische

Reaktion, Reaktionenallergische einschließlich

Dermatitis, anaphylaktischer

Angioödem und Schockallergisches Ödem

Schwindel, Zerebrale und

Kopfschmerzen intrakranielle

Blutungen, Synkope

Augeneinblutungen(einschl. Bindehaut-einblutung)

Hypotonie,

Hämatome

Epistaxis, Eosinophile

Hämoptyse Pneumonie

Zahnfleischbluten, Trockener Mundgastrointestinale

Blutung (einschl.

Rektalblutung),gastrointestinale undabdominale

Schmerzen,

Dyspepsie, Übelkeit,

VerstopfungA,

Durchfall,

ErbrechenA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Transaminasen- Leberfunktionsstöru Gelbsucht,anstieg ng, Anstieg von Anstieg von

Bilirubin, Anstieg konjugiertemvon alkalischer Bilirubin (mit

Phosphatase im oder ohne

BlutA, Anstieg der gleichzeitigem

GGTA ALT Anstieg),

Cholestase,

Hepatitis(einschließlichhepatozelluläre

Schädigung)

Pruritus (einschl. Urtikaria Stevens-Johnson-gelegentlicher Fälle Syndrom/ toxischvon generalisiertem epidermale

Pruritus), Nekrolyse,

Hautrötung, DRESS-Syndrom

Ekchymose, kutaneund subkutane

Schmerzen in den Hämarthros Blutung in Kompartment-

ExtremitätenA einen Muskel syndrom als

Folge von

Blutung im Nierenversagen/

Urogenitaltrakt akutes(einschl. Hämaturie Nierenversagenund MenorrhagieB), als Folge einer

Einschränkung der Hypoperfusion,

Nierenfunktion ausgelöst durch(einschl. eine Blutung,

Kreatinin-Anstieg Antikoagulan-im Blut, zien-assoziierte

Harnstoff-Anstieg Nephropathieim Blut)

FieberA, periphere Sich unwohl fühlen Lokale ÖdemeA

Ödeme, verminderte (inkl.

Leistungsfähigkeit Unpässlichkeit)(einschl. Müdigkeit,

Asthenie)

Untersuchungen

Anstieg von LDHA,

Anstieg von

LipaseA, Anstiegvon AmylaseA

Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Blutung nach einem Vaskuläres

Eingriff (einschl. Pseudoaneuryspostoperativer maC

Anämie und

Wundblutung),

Bluterguss,

WundsekretionA

A: Beobachtet bei der Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten, die sich einer elektiven

Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterzogen haben

B: Bei der Behandlung der TVT, LE sowie Prophylaxe von deren Rezidiven sehr häufig bei Frauen< 55 Jahre beobachtet

C: Gelegentlich beobachtet bei der Prophylaxe atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten nacheinem ACS (nach perkutaner Koronarintervention)

* In ausgewählten Phase-III-Studien wurde ein vorab festgelegter selektiver Ansatz zur Erfassungunerwünschter Ereignisse angewandt. Nach Analyse dieser Studien wurden keine Zunahme der

Inzidenz von Nebenwirkungen und keine neue Nebenwirkung festgestellt.

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit einemerhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem Gewebe oder Organ verbunden sein,die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und Schwere(einschließlich eines tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation und Grad oder Ausmaß der

Blutung und/oder Anämie (siehe Abschnitt 4.9 'Maßnahmen bei Blutungen“).

In den klinischen Studien wurden Schleimhautblutungen (z.B. Nasenbluten, gingivale,gastrointestinale, urogenitale einschließlich ungewöhnlicher vaginaler oder verstärkter

Menstruationsblutungen) und Anämie während der Langzeitbehandlung unter Rivaroxaban häufigerbeobachtet als unter VKA Behandlung. Deshalb könnte zusätzlich zur angemessenen klinischen

Überwachung eine Laboruntersuchung des Hämoglobins/Hämatokrits zur Erkennung okkulter

Blutungen und zur Bestimmung der klinischen Bedeutung offenkundiger Blutungen von Nutzen sein,wenn dieses für angemessen gehalten wird.

Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, wie z.B. bei Patienten mitnicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie und/oder bei Patienten mit gleichzeitiger die

Hämostase beeinflussender Behandlung (siehe Abschnitt 4.4 'Blutungsrisiko“). Die

Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen. Blutungskomplikationen könnensich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder unerklärliche Schwellung sowie

Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Folgen einer Anämie wurden in einigen Fällen

Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina pectoris beobachtet. Bekannte

Komplikationen infolge schwerer Blutungen, wie ein Kompartmentsyndrom und Nierenversagenaufgrund einer Hypoperfusion sowie eine Antikoagulanzien-assoziierte Nephropathie, wurden unter

Xarelto berichtet. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden Patienten unter Behandlung mit

Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 1.960 mg berichtet. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient sorgfältig auf Blutungskomplikationen oder andere Nebenwirkungenüberwacht werden (siehe Abschnitt 'Maßnahmen bei Blutungen“). Wegen der eingeschränkten

Resorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg Rivaroxaban oder mehr ein

Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches, neutralisierendes Arzneimittel (Andexanet alfa) zur Antagonisierung derpharmakodynamischen Wirkung von Rivaroxaban ist verfügbar (siehe Fachinformation von

Andexanet alfa).

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von

Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

Maßnahmen bei Blutungen

Beim Auftreten einer Blutungskomplikation bei mit Rivaroxaban behandelten Patienten sollte dienächste Einnahme von Rivaroxaban verschoben oder die Therapie, soweit erforderlich, abgebrochenwerden. Rivaroxaban hat eine Halbwertszeit von etwa 5 bis 13 Stunden (siehe Abschnitt 5.2). Die

Maßnahmen sollten individuell an den Schweregrad und den Blutungsort angepasst werden. Eineangemessene symptomatische Behandlung wie etwa eine mechanische Kompression (z.B. beischwerer Epistaxis), chirurgische Hämostase mit Verfahren zur Blutungskontrolle, Flüssigkeitsersatzund Kreislaufunterstützung, Blutprodukte (Erythrozytenkonzentrat oder gefrorenes Frischplasma,abhängig von einhergehender Anämie oder Koagulopathie) oder Thrombozytenkonzentrat könnte bei

Bedarf angewendet werden.

Wenn eine Blutung durch die o.g. Maßnahmen nicht beherrscht werden kann, sollte eines derfolgenden Prozedere erwogen werden: entweder die Gabe eines spezifischen, die Wirkung von Faktor-

Xa-Inhibitoren neutralisierenden Arzneimittels (Andexanet alfa), welches die pharmakodynamische

Wirkung von Rivaroxaban antagonisiert; alternativ die Gabe eines spezifischen Prokoagulans, wiez.B. ein Prothrombin Komplex Konzentrat (PPSB), ein aktiviertes Prothrombin Komplex Konzentrat(aPCC) oder ein rekombinanter Faktor VIIa (r-FVIIa). Zurzeit liegen jedoch nur sehr begrenzteklinische Erfahrungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel bei mit Rivaroxaban behandelten

Patienten vor. Die Empfehlung beruht ebenso auf begrenzten präklinischen Daten. Eine erneute Gabevon rekombinantem Faktor VIIa sollte in Abhängigkeit der Besserung der Blutung erwogen undtitriert werden. Zur Behandlung schwerer Blutungen sollte - wenn verfügbar - ein Hämostaseologehinzugezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkung von

Rivaroxaban beeinflussen. Es liegen begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Tranexamsäure undkeine Erfahrungen mit Aminokapronsäure und Aprotinin bei Patienten vor, die mit Rivaroxabanbehandelt wurden. Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen Nutzen noch Erfahrungen mitder Gabe des systemischen Hämostatikums Desmopressin bei Patienten, die mit Rivaroxabanbehandelt werden. Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxabandialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren,

ATC-Code: B01AF01

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist.

Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der

Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von

Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht und es konntekein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor Xa-Aktivität beobachtet. Die

Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenzdosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r = 0,98) beeinflusst. Andere

Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen. Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen,da der INR Test nur für Kumarine kalibriert und validiert ist, und nicht für andere Antikoagulanzienverwendet werden kann. Bei Patienten, die sich einer größeren orthopädischen Operation unterzogenhaben, lagen die 5/95 Perzentile für PT (Neoplastin) 2 - 4 Stunden nach Tabletteneinnahme (d. h. zur

Zeit der maximalen Wirkung) bei 13 bis 25 s (Ausgangswerte vor der Operation lagen bei 12 bis 15 s).

In einer klinischen pharmakologischen Studie über die Aufhebung der pharmakodynamischen Effektevon Rivaroxaban bei gesunden Erwachsenen (n=22) wurde die Wirkung zweier verschiedener Artenvon PCC, einem 3-Faktoren-PCC (Faktoren II, IX und X) und einem 4-Faktoren-PCC (Faktoren II,

VII, IX und X), jeweils in Einzeldosen (50 IE/kg), ausgewertet. Das 3-Faktoren-PCC reduzierte diemittlere Neoplastin-PT um etwa 1,0 Sekunde innerhalb von 30 Minuten, während mit dem 4-Faktoren-

PCC eine Reduzierung um etwa 3,5 Sekunden beobachtet wurde. Im Gegensatz zum 4-Faktoren-PCChatte das 3-Faktoren-PCC einen stärkeren und schnelleren Gesamteffekt, die Veränderungen in derendogenen Thrombinbildung aufzuheben (siehe Abschnitt 4.9).

Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängigverlängert. Sie werden jedoch nicht zur Bestimmung der pharmakodynamischen Wirkung von

Rivaroxaban empfohlen. Während der Behandlung mit Rivaroxaban ist ein Monitoring der

Gerinnungsparameter in der klinischen Routine nicht erforderlich. Wenn dieses jedoch klinischangezeigt ist, können die Rivaroxaban-Spiegel mit kalibrierten quantitativen Anti-Faktor Xa-Testsbestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Prophylaxe von VTE bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder

Kniegelenkersatzoperationen

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Prophylaxe von VTE, d. h. proximaler und distaler tiefer Venenthrombosen(TVT) und Lungenembolien (LE) bei Patienten nach größeren orthopädischen Operationen an denunteren Extremitäten, zu zeigen. Es wurden über 9.500 Patienten (7.050 mit totalem Hüftgelenksersatzund 2.531 mit totalem Kniegelenksersatz) in kontrollierten randomisierten doppelblinden Phase III

Studien, dem RECORD Programm, untersucht. 10 mg Rivaroxaban einmal täglich (od) mit

Behandlungsbeginn nicht früher als 6 Stunden nach der Operation wurde mit einmal täglich 40 mg

Enoxaparin mit Behandlungsbeginn 12 Stunden vor der Operation verglichen.

Unter Rivaroxaban war in allen drei Phase III Studien die Gesamtrate an VTE (primärer

Wirksamkeitsendpunkt: alle TVT [venographisch nachgewiesen oder symptomatisch], nicht-tödliche

LE, und Tod) und die Rate an schwerer VTE (wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt: proximale

TVT, nicht-tödliche LE und Tod durch VTE) signifikant reduziert (siehe Tabelle 4). In allen drei

Studien war auch das Auftreten symptomatischer VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE und

Tod durch VTE) unter Rivaroxaban niedriger als unter Enoxaparin.

Der Haupt-Sicherheitsendpunkt, die Rate schwerer Blutungen, war unter 10 mg Rivaroxaban und40 mg Enoxaparin vergleichbar.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus dem Phase III Studienprogramm

RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3

Studien- 4.541 Patienten mit totalem 2.509 Patienten mit totalem 2.531 Patienten mit totalempopulation Hüftgelenksersatz Hüftgelenksersatz Kniegelenksersatz

Dosis und Rivaroxaban Enoxaparin p Rivaroxaban Enoxaparin p Rivaroxaban Enoxaparin p

Dauer der 10 mg od 40 mg od 10 mg od 40 mg od 10 mg od 40 mg od

Behand- 35 ± 4 Tage 35 ± 4 Tage 35 ± 4 Tage 12 ± 2 Tage 12 ± 2 Tage 12 ± 2 Tagelung nach

Operation

VTE 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) < 0,001(Gesamt)

Schwere 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01

VTE

Symptoma- 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)tische VTE

Schwere 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)

Die Auswertung der gepoolten Ergebnisse aus den Phase III Studien bestätigte die Daten aus deneinzelnen Studien bezüglich der Reduktion von Gesamt-VTE, schweren VTE und symptomatischen

VTE unter 10 mg Rivaroxaban einmal täglich im Vergleich zu 40 mg Enoxaparin einmal täglich.

Zusätzlich zum Phase-III-RECORD-Studienprogramm wurde eine nicht-interventionelle, offene, Post-

Authorisation Kohortenstudie (XAMOS) mit 17.413 Patienten, die sich einem größerenorthopädischen Eingriff an der Hüfte oder dem Knie unterzogen, durchgeführt, um Rivaroxaban mitanderen Medikamenten zur Thromboseprophylaxe (Standardtherapie) unter Alltagsbedingungen zuvergleichen. Symptomatische VTE traten bei 57 (0,6 %) Patienten in der Rivaroxabangruppe(n=8.778) und bei 88 (1,0 %) Patienten in der Standardtherapiegruppe auf (n=8.635; HR 0,63;95 % KI 0,43-0,91; Sicherheitspopulation). Schwere Blutungen traten bei 35 (0,4 %) und 29 (0,3 %)

Patienten in der Rivaroxabangruppe bzw. der Standardtherapiegruppe auf (HR 1,10; 95 % KI 0,67-1,80). Demnach stimmten die Ergebnisse mit den Ergebnissen der pivotalen randomisierten Studienüberein.

Behandlung von TVT, LE und Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Das klinische Entwicklungsprogramm für Rivaroxaban wurde geplant, um die Wirksamkeit von

Rivaroxaban bei der Erst- und Weiterbehandlung von akuten TVT und LE sowie der Prophylaxe vonderen Rezidiven zu zeigen.

Es wurden über 12.800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien(Einstein-DVT, Einstein-PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlicheine prädefinierte gepoolte Analyse der Einstein-DVT und Einstein-PE-Studien durchgeführt. Diegesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.

Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3.449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der

TVT sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht (Patienten mit symptomatischen

LE wurden aus dieser Studie ausgeschlossen). Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen

Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimaltäglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Im Rahmen der Einstein-PE wurden 4.832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LEsowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug,abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes, 3, 6 oder 12 Monate.

Im Rahmen der 3-wöchigen Initialbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimaltäglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.

Bei beiden Studien (Einstein-DVT und Einstein-PE) bestand das Dosierungsschema dervergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in

Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis PT/INR innerhalb des therapeutischen

Bereichs lagen (≥ 2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasstfortgesetzt, um die PT/INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.

Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1.197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der

Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängigvom klinischen Ermessen des Prüfarztes, zusätzlich 6 oder 12 Monate bei Patienten, die zuvor 6 oder12 Monate wegen venöser Thromboembolie behandelt worden waren. Rivaroxaban 20 mg einmaltäglich wurde mit Placebo verglichen.

Einstein-DVT, -PE und -Extension verwendeten die gleichen vorher definierten primären undsekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen,rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE. Der sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht-letale LE und Gesamtmortalität.

Im Rahmen von Einstein-Choice wurden 3.396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVTund/oder LE, die zuvor 6-12 Monate lang eine antikoagulatorische Behandlung erhalten hatten,hinsichtlich der Prophylaxe letaler LE oder nicht-letaler symptomatischer rezidivierender TVT oder

LE untersucht. Patienten, bei denen die Fortsetzung der antikoagulatorischen Behandlung in dertherapeutischen Dosis angezeigt war, waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Behandlungsdauerbetrug je nach individuellem Randomisierungsdatum bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage).

Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg

Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen, rezidivierenden VTE, definiert alsrezidivierende TVT, letale oder nicht-letale LE.

Die Einstein-DVT-Studie (siehe Tabelle 5), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p < 0,0001 (Test auf Nicht-

Unterlegenheit); Hazard Ratio: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Test auf Überlegenheit)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,67 ((95 %-KI: 0,47 - 0,95), nominaler p-Wertp = 0,027) zum Vorteil von Rivaroxaban gezeigt.

Die INR-Werte waren durchschnittlich 60,3 % der Zeit der mittleren Behandlungsdauer von189 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 55,4 %, 60,1 % und 62,8 % in den Gruppen mit 3-, 6- und12-monatiger Behandlungszeit. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in den gleich großen Tertilenkeinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit im therapeutischen Bereich (TTR)der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 - 3,0) und der Inzidenz von rezidivierenden VTE(p = 0,932 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen Zentrums war die Hazard Ratio unter

Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,69 (95 %-KI: 0,35 - 1,35).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante

Blutungen) als auch die des sekundären Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) waren in beiden

Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-DVT

Studienpopulation 3.449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefer

Venenthrombose

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

Behandlung 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate

N = 1.731 N = 1.718

Symptomatische 36 51rezidivierende VTE* (2,1 %) (3,0 %)

Symptomatische 20 18rezidivierende LE (1,2 %) (1,0 %)

Symptomatische 14 28rezidivierende TVT (0,8 %) (1,6 %)

Symptomatische LE und 1 0

TVT (0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei 4 6denen LE nicht (0,2 %) (0,3 %)ausgeschlossen werdenkonnte

Schwere oder nicht schwere 139 138klinisch relevante Blutungen (8,1 %) (8,1 %)

Schwere Blutungen 14 20(0,8 %) (1,2 %)a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglichb) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard

Ratio: 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (Überlegenheit)

Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 6), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären

Wirksamkeitsendpunktes gegenüber Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf

Nicht-Unterlegenheit); Hazard Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)).

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) wurde mit einer Hazard Ratio von 0,849 ((95 %-KI: 0,633 - 1,139), nominaler p-Wertp = 0,275) gezeigt. Die INR-Werte waren im Durchschnitt 63 % der Zeit der mittleren

Behandlungsdauer von 215 Tagen im therapeutischen Bereich bzw. 57 %, 62 % und 65 % der Zeit inden Gruppen mit 3-, 6- und 12-monatiger Behandlung. In der Enoxaparin/VKA-Gruppe gab es in dengleich großen Tertilen keinen klaren Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Zeit imtherapeutischen Bereich (TTR) der Prüfzentren (Zeit im INR-Zielbereich von 2,0 - 3,0) und der

Inzidenz von rezidivierenden VTE (p = 0,082 für die Interaktion). Im höchsten Tertil des jeweiligen

Zentrums war die Hazard Ratio unter Rivaroxaban gegenüber Warfarin 0,642 (95 %-KI:

0,277 - 1,484).

Die Inzidenzraten des primären Sicherheitsendpunktes (schwere oder nicht schwere klinisch relevante

Blutungen) waren in der Rivaroxaban-Gruppe geringfügig niedriger (10,3 % (249/2412)) als in der

Enoxaparin/VKA-Behandlungsgruppe (11,4 % (274/2405)). Die Inzidenz des sekundären

Sicherheitsendpunktes (schwere Blutungen) war in der Rivaroxaban Gruppe (1,1 % (26/2412))niedriger als in der Enoxaparin/VKA-Gruppe (2,2 % (52/2405)) mit einer Hazard Ratio von 0,493(95 %-KI: 0,308 - 0,789).

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-PE

Studienpopulation 4.832 Patienten mit akuter, symptomatischer LE

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

Behandlung 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate

N = 2.419 N = 2.413

Symptomatische 50 44rezidivierende VTE* (2,1 %) (1,8 %)

Symptomatische 23 20rezidivierende LE (1,0 %) (0,8 %)

Symptomatische 18 17rezidivierende TVT (0,7 %) (0,7 %)

Symptomatische LE und 0 2

TVT (< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei 11 7denen LE nicht (0,5 %) (0,3 %)ausgeschlossen werdenkonnte

Schwere oder nicht schwere 249 274klinisch relevante Blutungen (10,3 %) (11,4 %)

Schwere Blutungen 26 52(1,1 %) (2,2 %)a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglichb) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0026 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 2,0); Hazard

Ratio: 1,123 (0,749 - 1,684)

Eine prädefinierte gepoolte Analyse der Ergebnisse aus den Einstein-DVT und -PE Studien wurdedurchgeführt (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus der gepoolten Analyse aus Phase-III

Einstein-DVT und Einstein-PE

Studienpopulation 8.281 Patienten mit akuter, symptomatischer TVT oder LE

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Enoxaparin/VKAb)

Behandlung 3, 6 oder 12 Monate 3, 6 oder 12 Monate

N = 4.150 N = 4.131

Symptomatische 86 95rezidivierende VTE* (2,1 %) (2,3 %)

Symptomatische 43 38rezidivierende LE (1,0 %) (0,9 %)

Symptomatische 32 45rezidivierende TVT (0,8 %) (1,1 %)

Symptomatische LE und 1 2

TVT (< 0,1 %) (< 0,1 %)

Letale LE/Todesfälle, bei 15 13denen LE nicht (0,4 %) (0,3 %)ausgeschlossen werdenkonnte

Schwere oder nicht schwere 388 412klinisch relevante Blutungen (9,4 %) (10,0 %)

Schwere Blutungen 40 72(1,0 %) (1,7 %)a) Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglichb) Enoxaparin über mindestens 5 Tage, überlappend und gefolgt von einem VKA

* p < 0,0001 (Nicht-Unterlegenheit für eine prädefinierte Hazard Ratio von 1,75); Hazard

Ratio: 0,886 (0,661 - 1,186)

Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere

Blutungen) der gepoolten Analyse wurde mit einer Hazard Ratio von 0,771 ((95 %-KI: 0,614 - 0,967),nominaler p-Wert p = 0,0244) gezeigt.

In der Einstein-Extension-Studie (siehe Tabelle 8) war Rivaroxaban hinsichtlich der primären undsekundären Wirksamkeitsendpunkte dem Placebo überlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt(schwere Blutungen) gab es im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikant, numerisch höhere

Inzidenzrate bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandelt wurden. Dersekundäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) zeigte im

Vergleich zu Placebo höhere Raten bei Patienten, die mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich behandeltwurden.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Extension

Studienpopulation 1.197 Patienten mit verlängerter Behandlung und

Prophylaxe von rezidivierenden venösen

Thromboembolien

Dosis und Dauer der Rivaroxabana) Placebo

Behandlung 6 oder 12 Monate 6 oder 12 Monate

N = 602 N = 594

Symptomatische rezidivierende 8 42

VTE* (1,3 %) (7,1 %)

Symptomatische 2 13rezidivierende LE (0,3 %) (2,2 %)

Symptomatische 5 31rezidivierende TVT (0,8 %) (5,2 %)

Letale LE/Todesfälle, bei 1 1denen LE nicht (0,2 %) (0,2 %)ausgeschlossen werdenkonnte

Schwere Blutungen 4 0(0,7 %) (0,0 %)

Nicht schwere klinisch 32 7relevante Blutungen (5,4 %) (1,2 %)a) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich

* p < 0,0001 (Überlegenheit), Hazard Ratio: 0,185 (0,087 - 0,393)

In der Einstein-Choice-Studie (siehe Tabelle 9) waren sowohl Rivaroxaban 20 mg als auch

Rivaroxaban 10 mg hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts 100 mg Acetylsalicylsäureüberlegen. Beim primären Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) ergaben sich für Patienten, diemit Rivaroxaban 20 mg oder 10 mg einmal täglich behandelt wurden, und Patienten, die 100 mg

Acetylsalicylsäure erhielten, ähnliche Werte.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Phase-III Einstein-Choice3.396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe rezidivierender

Studienpopulationvenöser Thromboembolien

Rivaroxaban

Rivaroxaban 20 mg ASS 100 mg einmal10 mg einmal

Behandlungsdosis einmal täglich täglichtäglich

N = 1.107 N = 1.131

N = 1.127mediane Behandlungsdauer349 [189-362] Tage 353 [190-362] Tage 350 [186-362] Tage(Interquartil-Bereich)

Symptomatische 17 13 50rezidivierende VTE (1,5 %)* (1,2 %)** (4,4 %)

Symptomatische 6 6 19rezidivierende LE (0,5 %) (0,5 %) (1,7 %)

Symptomatische 9 8 30rezidivierende TVT (0,8 %) (0,7 %) (2,7 %)

Letale LE/Todesfälle,bei denen LE nicht 2 2ausgeschlossen werden (0,2 %) (0,2 %)konnte

Symptomatische(r)rezidivierende(r) VTE,19 18 56

Herzinfarkt, Schlaganfall(1,7 %) (1,6 %) (5,0 %)oder systemische Embolie(nicht ZNS)6 5 3

Schwere Blutungen(0,5 %) (0,4 %) (0,3 %)

Nicht schwere klinisch 30 22 20relevante Blutungen (2,7 %) (2,0 %) (1,8 %)

Symptomatischerezidivierende VTE oder23 17 53schwere Blutung(2,1 %)+ (1,5 %)++ (4,7 %)(therapeutischer

Gesamtnutzen)

* p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich;

HR = 0,34 (0,20-0,59)

** p < 0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich;

HR = 0,26 (0,14-0,47)+ Rivaroxaban 20 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,44 (0,27-0,71),p = 0,0009 (nominell)++ Rivaroxaban 10 mg einmal täglich vs. ASS 100 mg einmal täglich; HR = 0,32 (0,18-0,55),p < 0,0001 (nominell)

Zusätzlich zum Phase-III-EINSTEIN-Programm wurde eine prospektive, nicht-interventionelle, offene

Kohortenstudie (XALIA) mit zentraler Ergebnis-Adjudizierung durchgeführt, die rezidivierende VTE,schwere Blutungen und Tod einschloss. 5.142 Patienten mit akuter TVT wurden eingeschlossen, umdie Langzeitsicherheit von Rivaroxaban im Vergleich zur Standard-Antikoagulationstherapie in derklinischen Praxis zu untersuchen. Für Rivaroxaban betrugen die Häufigkeiten von schweren

Blutungen 0,7 %, rezidivierenden VTE 1,4 % und Gesamtmortalität 0,5 %. Es gab Unterschiede inden Ausgangscharakteristika der Patienten, wie Alter, Krebs und Nierenfunktionseinschränkung. Einevorab spezifizierte, stratifizierte Propensity-Score-Analyse wurde durchgeführt, um dieunterschiedlichen Ausgangscharakteristika zu adjustieren, dennoch können verbleibende Störfaktorendie Ergebnisse beeinflussen. Die adjustierten Hazard Ratios im Vergleich von Rivaroxaban und

Standardtherapie waren für schwere Blutungen 0,77 (95 %-KI 0,40 - 1,50), rezidivierende VTE 0,91(95 %-KI 0,54 - 1,54) und Gesamtmortalität 0,51 (95 %-KI 0,24 - 1,07).

Diese Ergebnisse aus der klinischen Praxis stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil in dieser

Indikation überein.

In einer nicht-interventionellen Studie nach der Zulassung, die mehr als 40.000 Patienten ohne

Krebsvorgeschichte aus vier Ländern einschloss, wurde Rivaroxaban zur Behandlung von TVT und

LE oder Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE verschrieben. Die Ereignisraten pro100 Patientenjahre für symptomatische/klinisch manifeste VTE/thromboembolische Ereignisse, die zueiner Hospitalisierung führten, reichten von 0,64 (95 % KI 0,40 - 0,97) im Vereinigten Königreich bis2,30 (95 % KI 2,11 - 2,51) in Deutschland. Blutungen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten,traten mit Ereignisraten pro 100 Patientenjahre von 0,31 (95 % KI 0,23 - 0,42) für intrakranielle

Blutungen, 0,89 (95 % KI 0,67 - 1,17) für gastrointestinale Blutungen, 0,44 (95 % KI 0,26 - 0,74) fürurogenitale Blutungen und 0,41 (95 % KI 0,31 - 0,54) für andere Blutungen auf.

Dreifach positive Patienten mit einem Antiphospholipid-Syndrom und hohem Risiko

In einer kontrollierten randomisierten, offenen multizentrischen Studie mit einer verblindeten

Beurteilung der Endpunkte wurde Rivaroxaban bei Patienten mit einer Thrombose in der

Krankheitsgeschichte, einem diagnostizierten Antiphospholipid-Syndrom und einem hohen Risikobezüglich thromboembolischer Ereignisse (positiv im Hinblick auf alle 3 Antiphospholipid-Tests:

Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) mit

Warfarin verglichen. Die Studie wurde nach der Aufnahme von 120 Patienten aufgrund einer Häufungvon Ereignissen bei Patienten im Rivaroxaban-Arm vorzeitig beendet. Die mittlere Nachbeobachtungbetrug 569 Tage. 59 Patienten wurden zufällig einer Gruppe mit Rivaroxaban 20 mg (15 mg für

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min) und 61 einer Gruppe mit Warfarin(INR 2,0- 3,0) zugeteilt. Thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der dem Rivaroxaban-Armzugeteilten Patienten auf (4 ischämische Schlaganfälle und 3 Myokardinfarkte). Bei den dem

Warfarin-Arm zugeteilten Patienten wurden keine Ereignisse berichtet. Schwere Blutungen traten bei4 Patienten (7 %) in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 2 Patienten (3 %) in der Warfarin-Gruppe auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rivaroxaban eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prophylaxethromboembolischer Ereignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2 - 4 Stundennach der oralen Gabe erreicht.

Rivaroxaban wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 2,5 mg und10 mg Tablettenwirkstärke ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeiteingenommen, hoch (80 - 100 %). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von

Rivaroxaban bei der 2,5-mg- und 10-mg-Dosis nicht. Die 2,5 mg und 10 mg Rivaroxaban Tablettenkönnen unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Pharmakokinetik von Rivaroxaban istbis 15 mg einmal täglich annähernd linear. Bei höheren Dosen zeigt Rivaroxaban eine durch die

Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit und verminderter Resorptionsratebei Ansteigen der Dosis. Dies ist im nüchternen Zustand ausgeprägter als nach einer Mahlzeit.

Die inter-individuelle Variabilität (VK %) der Pharmakokinetik von Rivaroxaban ist mit 30 % bis40 % als mäßig anzusehen, abgesehen vom Tag der Operation und dem darauf folgenden Tag, andenen die Variabilität der Exposition hoch (70 %) ist.

Die Resorption von Rivaroxaban hängt von der Lokalisation seiner Freisetzung im

Gastrointestinaltrakt ab. Gegenüber der Tablettenform wurde über eine Verminderung der AUC um29 % und der Cmax um 56 % berichtet, wenn Rivaroxaban-Granulat im proximalen Dünndarmfreigesetzt wird. Die Exposition vermindert sich weiter, wenn Rivaroxaban im distalen Dünndarmoder Colon ascendens freigesetzt wird. Daher sollte eine Anwendung von Rivaroxaban distal des

Magens vermieden werden, da dies zu einer verminderten Resorption und dementsprechendgeringeren Rivaroxabanexposition führen kann.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) fiel im Fall der Anwendung von 20 mg Rivaroxaban oral alszerstoßene und mit Apfelmus vermischte Tablette bzw. nach Auflösen in Wasser und Gabe über eine

Magensonde mit nachfolgender Flüssignahrung ähnlich aus wie nach Einnahme einer ganzen Tablette.

Angesichts des vorhersagbaren, dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxabandürften die in dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Bioverfügbarkeit wahrscheinlich auch fürniedrigere Dosen von Rivaroxaban gelten.

Die Plasmaproteinbindung beim Menschen, überwiegend an Albumin ist mit etwa 92 % bis 95 %hoch. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist mit etwa 50 Litern moderat.

Von der eingenommenen Rivaroxaban Dosis werden ungefähr 2/3 metabolisiert, wovon dann eine

Hälfte über die Niere ausgeschieden wird und die andere Hälfte über die Fäzes. Das übrige 1/3 dereingenommenen Dosis wird unverändert direkt über die Niere, hauptsächlich durch aktive renale

Sekretion, ausgeschieden.

Der Metabolismus von Rivaroxaban erfolgt über CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige

Mechanismen. Der oxidative Abbau des Morpholino Ringes und die Hydrolyse der Amidbindungensind die Hauptwege der Biotransformation. In vitro Untersuchungen zufolge ist Rivaroxaban Substratdes Transporterproteins P-gp (P-Glykoprotein) und Bcrp (breast cancer resistance protein).

Im menschlichen Plasma findet sich Rivaroxaban überwiegend in unveränderter Form, Haupt- oderaktive Metaboliten sind nicht vorhanden. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h kann

Rivaroxaban als Substanz mit einer niedrigen Clearance eingestuft werden. Nach intravenöser Gabeeiner Dosis von 1 mg beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 4,5 Stunden. Nach oraler Gabe wirddie Elimination durch die Resorptionsrate begrenzt. Die Elimination von Rivaroxaban aus dem Plasmageschieht mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden bei jüngeren Individuen und miteiner terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden bei älteren Individuen.

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentrationen mit einerdurchschnittlichen 1,5-fachen AUC Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente)

Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiedliche Gewichtskategorien

Extreme Körpergewichte (< 50 kg oder > 120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die

Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Unterschiede in der ethnischen Zugehörigkeit

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine klinischrelevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerikanischen,japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

Zirrhotische Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) zeigten nurgeringfügige Veränderungen in der Pharmakokinetik von Rivaroxaban (durchschnittlich 1,2-fache

Erhöhung der AUC von Rivaroxaban), annähernd vergleichbar mit der entsprechenden gesunden

Kontrollgruppe. Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child

Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden um das 2,3-fache deutlich erhöht. Die AUC von freiem Rivaroxaban war um das 2,6-fache erhöht. Die renale

Elimination bei diesen Patienten war, ähnlich wie bei Patienten mit einer mittelschweren

Nierenfunktionsstörung, vermindert. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer schweren

Leberfunktionsstörung vor.

Die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungwar im Vergleich zu gesunden Probanden um den Faktor 2,6 erhöht. Die Verlängerung der PT nahmin ähnlicher Weise um den Faktor 2,1 zu. Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörungreagierten empfindlicher auf die Gabe von Rivaroxaban, was in einem steileren Anstieg im PK/PD

Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und PT resultiert.

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie undeinem klinisch relevanten Blutungsrisiko, einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und

C, verbunden sind (siehe Abschnitt 4.3).

Die Rivaroxaban Exposition steigt in Korrelation zum Ausmaß der Nierenfunktionsstörung, gemessenmittels Kreatinin-Clearance, an. Bei Personen mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min),mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) und schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) waren die Rivaroxaban Plasmaspiegel (AUC) jeweils um den

Faktor 1,4, 1,5 und 1,6 erhöht. Die jeweiligen Anstiege der pharmakodynamischen Effekte warendeutlicher ausgeprägt. Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren oder schweren

Nierenfunktionsstörung war die Inhibition der Faktor Xa-Aktivität im Vergleich zu gesunden

Probanden jeweils um den Faktor 1,5, 1,9 und 2,0 erhöht. Die Verlängerung der PT war ähnlicherhöht, nämlich um den Faktor 1,3, 2,2 und 2,4. Es liegen keine Daten von Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vor.

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist anzunehmen, dass Rivaroxaban nicht dialysierbar ist.

Die Anwendung von Rivaroxaban bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nichtempfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Rivaroxaban mit

Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Daten bei Patienten

Bei Patienten, die Rivaroxaban zur VTE-Prophylaxe als eine 10 mg einmal tägliche Gabe erhielten,lag der geometrische Mittelwert der Konzentration (90 % Prädiktionsintervall) 2 - 4 h und etwa 24 hnach der Gabe (annähernd repräsentierend die Maximal- bzw. Minimal-Konzentrationen während des

Dosierungsintervalls) bei 101 (7 - 273) bzw. 14 (4 - 51) mcg/l.

Pharmakokinetisch/pharmakodynamisches Verhältnis

Das Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD) zwischen Rivaroxaban

Plasmakonzentration und verschiedenen PD Endpunkten (Faktor Xa-Inhibition, PT, aPTT, Heptest)wurde über einen weiten Dosisbereich (5 - 30 mg zweimal täglich) bestimmt. Das Verhältnis von

Rivaroxaban Konzentration und Faktor Xa-Aktivität wurde am besten durch ein Emax Modellbeschrieben. PT Daten werden im Allgemeinen besser mit einem linearen Modell mit positivem

Achsenabschnitt beschrieben. In Abhängigkeit von den verschiedenen verwendeten PT Reagenzienunterschied sich die Steilheit des Anstiegs deutlich. Bei Verwendung von Neoplastin PT betrug der PT

Ausgangswert ca. 13 s, und der Anstieg lag ungefähr bei 3 bis 4 s/(100 mcg/l). Die Ergebnisse der

PK/PD Analyse in Phase II und III stimmten mit den bei gesunden Personen festgestellten Datenüberein. Bei Patienten wurden die Faktor Xa und PT Ausgangswerte durch die Operation beeinflusst,was zu einem Unterschied des Konzentrations-PT Anstiegs zwischen dem Tag nach der Operation undim Steady State führte.

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren im Anwendungsgebiet

Primärprophylaxe von VTE sind nicht erwiesen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zu akuter Toxizität,

Phototoxizität, Genotoxizität, kanzerogenem Potential und juveniler Toxizität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe beobachteten Auswirkungen waren hauptsächlich aufeine gesteigerte pharmakodynamische Aktivität von Rivaroxaban zurückzuführen. Bei Ratten wurdenbei klinisch relevanten Expositionsraten erhöhte IgG und IgA Plasmakonzentrationen gesehen.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtetwerden. Tierexperimentelle Studien zeigten Reproduktionstoxizität, die mit der pharmakologischen

Wirkung von Rivaroxaban (z.B. Blutungskomplikationen) in Zusammenhang steht. Bei klinischrelevanten Plasmakonzentrationen wurden embryofetale Toxizität (Postimplantationsverlust,verzögerte/beschleunigte Ossifikation, multiple helle Flecken in der Leber) und ein vermehrtes

Auftreten von spontanen Fehlbildungen sowie Veränderungen der Plazenta beobachtet. In Studien zurprä- und postnatalen Entwicklung an Ratten wurde eine verminderte Lebensfähigkeit der

Nachkommen bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren, beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (2910)

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Macrogol (3350)

Hypromellose (2910)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Zerstoßene Tabletten

Zerstoßene Rivaroxaban-Tabletten sind in Wasser und in Apfelmus bis zu 4 Stunden haltbar.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Umkartons mit 5, 10, 14, 28, 30 oder 98 Filmtabletten in PP/Aluminiumfolie-Blisterpackungen.

Umkartons mit 10 x 1 oder 100 x 1 Filmtabletten in perforierten PP/Aluminiumfolie-Blisterpackungenzur Abgabe von Einzeldosen.

Bündelpackungen, die 100 (10 Packungen zu je 10 x 1) Filmtabletten in perforierten

PP/Aluminiumfolie-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen enthalten.

Umkartons mit 5, 10 oder 30 Filmtabletten in PVC/PVDC/Aluminiumfolie-Blisterpackungen.

HDPE-Flaschen mit PP Schraubverschluss, die 100 Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Zerkleinern von Tabletten

Rivaroxaban-Tabletten können zerstoßen und in 50 ml Wasser suspendiert über eine nasogastrale

Sonde oder eine Magensonde verabreicht werden, nachdem die korrekte Lage im Magen überprüftwurde. Anschließend ist die Sonde mit Wasser zu spülen. Da die Resorption von Rivaroxaban vom

Ort der Wirkstofffreisetzung abhängt, ist die Anwendung von Rivaroxaban distal des Magens zuvermeiden, da dies zu einer verminderten Resorption und dadurch zu einer geringeren

Wirkstoffexposition führen kann. Eine enterale Nahrungsgabe ist unmittelbar nach Verabreichung der10 mg Tabletten nicht erforderlich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

EU/1/08/472/001-010, EU/1/08/472/022, EU/1/08/472/042-045.

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. September 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.