Merkblatt WINREVAIR 60mg pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung

Winrevair 45 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Winrevair 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Winrevair 45 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 45 mg Sotatercept. Nach Rekonstitution enthält jeder Milliliter Lösung50 mg Sotatercept.

Winrevair 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 60 mg Sotatercept. Nach Rekonstitution enthält jeder Milliliter Lösung50 mg Sotatercept.

Sotatercept ist ein rekombinantes homodimeres Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domänedes humanen Aktivinrezeptors Typ IIA (ActRIIA) besteht, die mit der Fc-Domäne des humanen

Immunglobulins G1 (IgG1) verknüpft ist. Das Fusionsprotein wird in Ovarialzellen des chinesischen

Hamsters (CHO) durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer

Injektionszubereitung).

Pulver: weißes bis cremefarbenes Pulver.

Lösungsmittel: klares, farbloses Wasser für Injektionszwecke.

Winrevair ist, in Kombination mit anderen Therapien gegen pulmonale arterielle Hypertonie (PAH),für die Behandlung von PAH bei erwachsenen Patienten mit der WHO-Funktionsklasse (FK) II, IIIund IV angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Winrevair sollte nur von einem in der Diagnose und Behandlung von PAHerfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Winrevair wird einmal alle 3 Wochen als subkutane Einzelinjektion in Abhängigkeit vom

Körpergewicht des Patienten gegeben.

Empfohlene Initialdosis

Hämoglobinwerte (Hb-Werte) und die Thrombozytenzahl sollten vor der ersten Dosis bestimmtwerden (siehe Abschnitt 4.4). Es ist kontraindiziert, die Behandlung zu beginnen, wenn die

Thrombozytenzahl dauerhaft < 50 x 109/l beträgt (siehe Abschnitt 4.3).

Die Behandlung wird mit einer Einzeldosis von 0,3 mg/kg (siehe Tabelle 1) initiiert.

Tabelle 1: Injektionsvolumen für eine Dosis von 0,3 mg/kg

Gewichtsbereich des Injektionsvolumen Set Typ

Patienten (kg) (ml)*30,0 - 40,8 0,240,9 - 57,4 0,357,5 - 74,1 0,474,2 - 90,8 0,5 Set enthält1 x 45-mg-90,9 - 107,4 0,6

Durchstechflasche107,5 - 124,1 0,7124,2 - 140,8 0,8140,9 - 157,4 0,9157,5 - 174,1 1,0 Set enthält174,2 - 180,0 1,1 1 x 60-mg-

Durchstechflasche

*Die Konzentration der rekonstituierten Lösung beträgt 50 mg/ml (siehe Abschnitt 6.6)

Empfohlene Zieldosis

Drei Wochen nach der Initial-Einzeldosis von 0,3 mg/kg sollte die Dosis nach Bestätigung einesakzeptablen Hb-Wertes und einer akzeptablen Thrombozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2'Dosisanpassungen aufgrund eines Hämoglobinanstiegs oder eines Abfalls der Thrombozytenzahl“)auf die empfohlene Zieldosis von 0,7 mg/kg erhöht werden. Die Behandlung ist mit 0,7 mg/kg alle3 Wochen fortzusetzen, sofern keine Dosisanpassungen erforderlich sind.

Tabelle 2: Injektionsvolumen für eine Dosis von 0,7 mg/kg

Gewichtsbereich des Patienten Injektionsvolumen Set Typ(kg) (ml)*30,0 - 31,7 0,431,8 - 38,9 0,539,0 - 46,0 0,6 Set enthält1 x 45-mg-46,1 - 53,2 0,7

Durchstechflasche53,3 - 60,3 0,860,4 - 67,4 0,967,5 - 74,6 1,0 Set enthält74,7 - 81,7 1,1 1 x 60-mg-81,8 - 88,9 1,2 Durchstechflasche89,0 - 96,0 1,396,1 - 103,2 1,4103,3 - 110,3 1,5 Set enthält2 x 45-mg-110,4 - 117,4 1,6

Durchstec hflaschen117,5 - 124,6 1,7124,7 - 131,7 1,8131,8 - 138,9 1,9139,0 - 146,0 2,0146,1 - 153,2 2,1 Set enthält2 x 60-mg-153,3 - 160,3 2,2

Durchstec hflaschen160,4 - 167,4 2,3167,5 und höher 2,4

*Die Konzentration der rekonstituierten Lösung beträgt 50 mg/ml (siehe Abschnitt 6.6)

Dosisanpassungen aufgrund eines Hämoglobinanstiegs oder eines Abfalls der Thrombozytenzahl

Der Hb-Wert und die Thrombozytenzahl sind während der ersten 5 Dosen oder länger, wenn die

Werte instabil sind, zu überwachen. Danach sollten Hb-Wert und Thrombozytenzahl alle 3 bis6 Monate überprüft und die Dosis bei Bedarf angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung ist um 3 Wochen zu verschieben (d.h. Verzögerung um eine Dosis), wenn eines derfolgenden Ereignisse auftritt:

* Hb-Wert steigt um > 1,24 mmol/l (2 g/dl) gegenüber der vorherigen Dosis und liegt über der

Obergrenze des Normalwertes (upper limit of normal, ULN).

* Hb-Wert steigt um > 2,48 mmol/l (4 g/dl) gegenüber dem Ausgangswert.

* Hb-Wert steigt um > 1,24 mmol/l (2 g/dl) über ULN.

* Die Thrombozytenzahl fällt < 50 x 109/l.

Vor Wiederaufnahme der Behandlung müssen der Hb-Wert und die Thrombozytenzahl erneutbestimmt werden.

Bei Behandlungsverzögerungen von > 9 Wochen sollte die Behandlung erneut mit 0,3 mg/kgbegonnen und die Dosis nach Bestätigung akzeptabler Hb-Werte und Thrombozytenzahlen auf0,7 mg/kg erhöht werden.

Bei Behandlungsverzögerungen von > 9 Wochen aufgrund von Thrombozytenzahlen, die konstant< 50 x 109/l liegen, muss der Arzt vor Wiederaufnahme der Behandlung eine erneute Nutzen-Risiko-

Abwägung für den Patienten vornehmen.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, ist sie so bald wie möglich nachzuholen. Wird die versäumte Dosisnicht innerhalb von 3 Tagen nach dem geplanten Termin angewendet, ist der Zeitplan anzupassen, umdie 3-wöchigen Dosierungsintervalle einzuhalten.

Bei älteren Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2). Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Sotatercept bei PAH-Patienten mitschwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung (geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate[eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) vor.

Bei einer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation A bis C) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Sotatercept wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nichtuntersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Winrevair bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Winrevair ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Es sollte vor der Anwendung rekonstituiert werden. Das rekonstituierte Arzneimittel ist eine klare bisopaleszierende und farblose bis leicht bräunlich-gelbe Lösung.

Winrevair sollte mittels einer subkutanen Injektion in den Bauch (mindestens 5 cm vom Nabelentfernt), Oberarm oder Oberschenkel angewendet werden. Es sollte nicht an Stellen injiziert werden,die vernarbt, empfindlich oder verletzt sind. Bei zwei aufeinanderfolgenden Injektionen sollte nichtdieselbe Injektionsstelle verwendet werden.

Winrevair Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ist für die Anwendungunter Anleitung von medizinischem Fachpersonal bestimmt. Patienten und Pflegekräfte können das

Arzneimittel anwenden, wenn dies für angemessen erachtet wird und wenn sie vom medizinischen

Fachpersonal hinsichtlich der Rekonstitution, der Zubereitung, des Abmessens und der Injektion von

Winrevair Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung geschult werden.

Das medizinische Fachpersonal sollte bei einem Folgebesuch zeitnah nach einer Schulung bestätigen,dass der Patient oder die Pflegekraft die Schritte korrekt durchführen kann. Das medizinische

Fachpersonal sollte außerdem eine erneute Bestätigung der Anwendungstechnik des Patienten oder der

Pflegekraft in Betracht ziehen, wenn die Dosis angepasst wird oder der Patient ein anderes Setbenötigt, wenn der Patient eine Erythrozytose entwickelt (siehe Abschnitt 4.4) oder zu jedem anderen

Zeitpunkt nach Ermessen des medizinischen Fachpersonals.

Detaillierte Anweisungen zur ordnungsgemäßen Zubereitung und Anwendung von Winrevair finden

Sie in Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Patienten mit einer konstanten Thrombozytenzahl < 50 x 109/l vor Beginn der Behandlung.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Erythrozytose

Erhöhungen der Hb-Werte wurden bei Patienten während der Behandlung mit Sotatercept beobachtet.

Eine schwere Erythrozytose kann das Risiko für thromboembolische Ereignisse und ein

Hyperviskositätssyndrom erhöhen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Erythrozytose, bei denen einerhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse besteht. Der Hb-Wert ist vor jeder der ersten5 Dosen oder länger, wenn die Werte instabil sind, und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen, umfestzustellen, ob Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Wenn ein Patienteine Erythrozytose entwickelt, sollte der Arzt eine Neubewertung der Anwendungstechnik des

Patienten oder der Pflegekraft in Betracht ziehen.

Schwere Thrombozytopenie

Bei einigen Patienten, die Sotatercept anwendeten, wurde eine verringerte Thrombozytenzahl,einschließlich schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l), beobachtet. Bei

Patienten, die zusätzlich eine Prostazyklin-Infusion erhielten, wurde häufiger über Thrombozytopenieberichtet (21,5 % bis 24,5 %) als bei Patienten, die keine Prostazyklin-Infusion erhielten (0,0 % bis3,1 %) (siehe Abschnitt 4.8). Eine schwere Thrombozytopenie kann das Risiko von

Blutungsereignissen erhöhen. Die Thrombozytenzahl ist vor jeder der ersten 5 Dosen oder länger,wenn die Werte instabil sind, und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen, um festzustellen, ob

Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Blutungen

In klinischen Studien wurden bei 4,3 % bis 7,0 % der Patienten unter der Behandlung mit Sotaterceptschwerwiegende Blutungen (einschließlich gastrointestinaler, intrakranieller Blutungen) beobachtet(siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit schwerwiegenden Blutungsereignissen war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sieeine Prostazyklin-Hintergrundtherapie und/oder Antithrombotika erhielten, eine niedrige

Thrombozytenzahl hatten oder 65 Jahre oder älter waren. Patienten sollten über jegliche Anzeichenund Symptome eines Blutverlusts informiert werden. Ein Arzt sollte Blutungsereignisse entsprechendbewerten und behandeln. Sotatercept ist nicht anzuwenden, wenn beim Patienten eine schwerwiegende

Blutung auftritt.

Einschränkung der klinischen Daten

In den klinischen Studien waren keine Teilnehmer eingeschlossen, deren PAH mit dem humanen

Immundefizienzvirus (HIV), portaler Hypertonie, Bilharziose oder pulmonaler venöser

Verschlusskrankheit (PVOD) assoziiert war.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 0,20 mg Polysorbat 80 pro ml der rekonstituierten Lösung. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest vor Beginn der Behandlung empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach derletzten Dosis, wenn die Behandlung abgesetzt wird, eine wirksame Verhütungsmethode anwenden(siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Sotatercept bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (Anstieg der Postimplantationsverluste,

Verringerung des Körpergewichts des Fetus und eine Verzögerung bei der Ossifikation) (siehe

Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Winrevair während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter,die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Sotatercept/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Behandlungsdosisunterbrochen werden.

Basierend auf Tierversuchen kann Sotatercept die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen(siehe Abschnitt 5.3).

Sotatercept hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen entweder in STELLAR oder ZENITH waren

Epistaxis (45,3 %), Kopfschmerzen (26,7 %), Teleangiektasie (25,6 %), Diarrhoe (25,6 %), erhöhtes

Hämoglobin (15,1%), Thrombozytopenie (15,1 %), Schwindelgefühl (14,7 %), Rückenschmerzen(14 %), Ausschlag (12,3 %) und Zahnfleischbluten (10,5%).

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie(< 1,2 %), Epistaxis (< 1,2 %) und Schwindelgefühl (< 1,2 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch führten, waren Epistaxis und Teleangiektasie.

Die Sicherheit von Sotatercept wurde in den pivotalen placebokontrollierten Studien STELLAR und

ZENITH bewertet, die 163 bzw. 86 Patienten mit PAH einschlossen, die mit Sotatercept behandeltwurden (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane Behandlungsdauer mit Sotatercept betrug 313 Tage bei

STELLAR und 434,5 Tage bei ZENITH.

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen Studien und nach der

Markeinführung mit Sotatercept berichtet wurden. Diese sind in der nachstehenden Tabelle nach

MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren

Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen

Systemorganklassen Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und Häufig Harnwegsinfektionenparasitäre Erkrankungen

Erkrankungen des Sehr häufig Thrombozytopenie1,2

Blutes und des Hämoglobin erhöht1

Lymphsystems

Erkrankungen des Sehr häufig Schwindelgefühl

Nervensystems Kopfschmerz

Herzerkrankungen Nicht bekannt Perikarderguss1

Erkrankungen der Sehr häufig Epistaxis

Atemwege, des Gelegentlich Intrapulmonaler Shunt3

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Diarrhoe

Gastroinstestinaltrakts Zahnfleischbluten4

Erkrankungen der Haut Sehr häufig Teleangiektasie1und des Ausschlag

Unterhautgewebes Häufig Erythem

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Rückenschmerzen4

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Häufig Jucken an der Injektionsstelle

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Erhöhter Blutdruck1,51 Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen2 Beinhaltet 'Thrombozytopenie“ und 'verminderte Thrombozytenzahl“3 Siehe 'Langzeit-Sicherheitsdaten”4 Die Häufigkeitskategorie basiert auf ZENITH5 Beinhaltet 'Hypertonie“, 'Blutdruck diastolisch erhöht“ und 'Blutdruck erhöht“

Erhöhte Hämoglobin-Werte

In STELLAR wurden erhöhte Hb-Werte ('Hämoglobin erhöht“ und 'Polyzythämie“) bei 8,6 % der

Patienten unter Sotatercept berichtet. Basierend auf Labordaten traten moderate Anstiege der Hb-

Werte (> 1,24 mmol/l [2 g/dl] über der oberen Normgrenze, ULN) bei 15,3 % der Patienten unter

Sotatercept auf.

In ZENITH wurden erhöhte Hb-Werte bei 15,1 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Basierendauf Labordaten traten moderate Erhöhungen der Hb-Werte bei 7,1 % der Patienten unter Sotaterceptauf.

Anstiege der Hb-Werte wurden durch Dosisanpassungen kontrolliert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In STELLAR wurde Thrombozytopenie ('Thrombozytopenie“ und 'verminderte Thrombozytenzahl“)bei 10,4 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Bei 2,5 % der Patienten unter Sotatercept trat einestarke Verringerung der Thrombozytenzahl < 50 x 109/l auf. Bei Patienten, die zusätzlich eine

Prostazyklin-Infusion erhielten, wurde häufiger über Thrombozytopenie berichtet (21,5 %) als bei

Patienten, die keine Prostazyklin-Infusion erhielten (3,1 %).

In ZENITH wurde Thrombozytopenie bei 15,1 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Eine starke

Verringerung der Thrombozytenzahl < 50 x 109/l trat bei 6,0 % der Patienten unter Sotatercept auf.

Thrombozytopenie wurde nur bei Patienten berichtet, die auch eine Prostazyklin-Infusion erhielten(24,5 %).

Thrombozytopenie konnte durch Dosisanpassungen kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Teleangiektasien

In STELLAR wurde Teleangiektasie bei 16,6 % der Patienten unter Sotatercept beobachtet. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 18,6 Wochen. Therapieabbrüche aufgrund von Teleangiektasietraten bei 1 % der Patienten in der Sotatercept-Gruppe auf.

In ZENITH wurde Teleangiektasie bei 25,6 % der Patienten unter Sotatercept beobachtet. Diemediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,8 Wochen. Es gab keine Therapieabbrüche aufgrund von

Teleangiektasie in der Sotatercept-Gruppe.

In STELLAR wurde erhöhter Blutdruck bei 4,3 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Bei

Patienten unter Sotatercept stieg der mittlere systolische Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert um2,2 mmHg und der diastolische Blutdruck um 4,9 mmHg nach 24 Wochen.

In ZENITH wurde erhöhter Blutdruck bei 2,3 % der Patienten unter Sotatercept berichtet. Bei

Patienten unter Sotatercept stieg der mittlere systolische Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert um3,1 mmHg und der diastolische Blutdruck um 5,1 mmHg nach 24 Wochen.

Perikarderguss

Fälle von neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Perikardergüssen (einschließlich

Perikardtamponade) wurden bei mit Sotatercept behandelten Patienten berichtet, trotz verbesserteroder stabiler PAH-Hämodynamik. Die meisten Fälle wurden bei Patienten mit PAH im

Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen, mit bereits bestehendem Perikarderguss oder beidemberichtet; die meisten erhielten zudem Prostazyklin-Analoga.

Mit Ausnahme von Blutungsereignissen (eine kollektive Gruppe von unerwünschten Ereignissen mitklinischer Bedeutung) gab es keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen den Subgruppen der < 65-

Jährigen und der ≥ 65-Jährigen.

In STELLAR traten Blutungsereignisse häufiger in der älteren Sotatercept-Subgruppe auf (52 %versus 31,9 % bei Patienten < 65 Jahren); es gab jedoch kein nennenswertes Ungleichgewichtzwischen den Alterskategorien für ein spezifisches Blutungsereignis. Bei 3,6 % der Patienten< 65 Jahren und bei 8,0 % der Patienten ≥ 65 Jahre, die Sotatercept erhielten, kam es zuschwerwiegenden Blutungen.

In ZENITH traten Blutungsereignisse häufiger in der älteren Sotatercept-Subgruppe auf (73,3 %versus 60,7 % bei Patienten < 65 Jahre). Bei 3,6 % der Patienten < 65 Jahre und bei 13,3 % der

Patienten ≥ 65 Jahre, die Sotatercept erhielten, kam es zu schwerwiegenden Blutungen.

Langzeit-Sicherheitsdaten

Langzeit-Sicherheitsdaten stehen aus gepoolten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien (n = 431)zur Verfügung. Die mediane Dauer der Exposition betrug 657 Tage. Das Sicherheitsprofil ähnelte im

Allgemeinen dem in der pivotalen STELLAR-Studie beobachteten Sicherheitsprofil. Intrapulmonaler

Rechts-Links-Shunt wurde bei Teilnehmern berichtet, die trotz verbesserter PAH-Hämodynamik eine

Verschlechterung der Hypoxämie entwickelten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei einer Phase-I-Studie mit gesunden Freiwilligen, kam es bei einem Teilnehmer, der Sotatercept ineiner Dosierung von 1 mg/kg erhielt, zu einem Anstieg des Hb-Wertes in Verbindung mitsymptomatischer Hypertonie; dies besserte sich mit Phlebotomie.

Im Falle einer Überdosierung bei Patienten mit PAH müssen diese engmaschig auf Anstiege des Hb-

Wertes und Blutdrucks überwacht und gegebenenfalls unterstützende Maßnahmen ergriffen werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Sotatercept ist während der Hämodialyse nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensiva, Antihypertensiva zur Behandlung der pulmonalenarteriellen Hypertonie. ATC-Code: C02KX06

Sotatercept ist ein Inhibitor des Aktivin-Signalwegs mit hoher Selektivität für Aktivin A, ein dimeres

Glykoprotein, das zur Liganden-Superfamilie des Transforming-Wachstumsfaktors-β (transforminggrowth factor, TGF-β) gehört. Aktivin A bindet an den Aktivin-Rezeptor Typ IIA (ActRIIA), der

Schlüsselsignale bei Inflammation, Zellproliferation, Apoptose und Gewebehomöostase reguliert.

Bei PAH-Patienten sind die Aktivin-A-Spiegel erhöht. Die Bindung von Aktivin an ActRIIA fördertdie proliferative Signalübertragung, während die Signalübertragung des antiproliferativenknochenmorphogenetischen Proteinrezeptors Typ II (bone morphogenetic protein receptor type II,

BMPRII) abnimmt. Das Ungleichgewicht der ActRIIA-BMPRII-Signalübertragung, die der PAHzugrunde liegt, führt zu einer Hyperproliferation von vaskulären Zellen, was zu einer pathologischen

Umgestaltung der Pulmonalarterienwand, einer Verengung des Arterienlumens, einem Anstieg despulmonalen Gefäßwiderstands und zu einem erhöhten Lungenarteriendruck und rechtsventrikulärer

Dysfunktion führt.

Sotatercept besteht aus einem rekombinanten homodimeren Aktivin-Rezeptor-Typ-IIA-Fc (ActRIIA-

Fc)-Fusionsprotein, das als Ligandenfalle fungiert, die überschüssiges Aktivin A und andere Ligandenfür ActRIIA abfängt, um die Aktivin-Signalübertragung zu hemmen. Infolgedessen gleicht Sotaterceptdie pro-proliferative (ActRIIA/Smad2/3-vermittelt) und anti-proliferative (BMPRII/Smad1/5/8-vermittelt) Signalgebung aus, um die vaskuläre Proliferation zu modulieren.

In einer klinischen Phase-II-Studie (PULSAR) wurde der pulmonale Gefäßwiderstand (pulmonaryvascular resistance, PVR) bei Patienten mit PAH nach 24-wöchiger Behandlung mit Sotaterceptuntersucht. Die Abnahme des PVR gegenüber dem Ausgangswert war in den Gruppen unter

Sotatercept mit 0,7 mg/kg und 0,3 mg/kg signifikant größer im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Die

Placebo-bereinigte mittlere Differenz der kleinsten Quadrate (least squares, LS) gegenüber dem

Ausgangswert betrug -269,4 dyn*Sekunde/cm5 (95 % KI: -365,8; -173,0) unter Sotatercept mit0,7 mg/kg und -151,1 dyn*Sekunde/cm5 (95 % KI: -249,6; -52,6) unter Sotatercept mit 0,3 mg/kg.

In Rattenmodellen von PAH reduzierte ein Sotatercept-Analogon die Expressionentzündungsfördernder Markerproteine an der Lungenarterienwand, reduzierte die Rekrutierung von

Leukozyten, hemmte die Proliferation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen und förderte die

Apoptose der Zellen in erkrankten Gefäßen. Diese zellulären Veränderungen waren mit dünneren

Gefäßwänden, einem umgekehrten arteriellen und rechtsventrikulären Umbau und einer verbesserten

Hämodynamik verbunden.

Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden bei 27 % der Patienten in STELLAR und bei 43 % der

Patienten in ZENITH nachgewiesen. Es wurde kein Hinweis auf eine Auswirkung von ADA auf die

Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet.

STELLAR

Die Wirksamkeit von Sotatercept wurde in der pivotalen STELLAR-Studie bei erwachsenen Patientenmit PAH untersucht. STELLAR war eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrischeklinische Studie mit parallelen Gruppen, in der 323 Patienten mit PAH (WHO-FK II oder III) zu

Sotatercept (Initialdosis von 0,3 mg/kg, gesteigert auf eine Zieldosis von 0,7 mg/kg) (n = 163) oder

Placebo (n = 160), einmal alle 3 Wochen subkutan angewendet, 1:1 randomisiert wurden. Die

Patienten setzten ihre jeweilige Behandlung im langfristigen doppelblinden Behandlungszeitraum fort,bis alle Patienten Woche 24 abgeschlossen hatten.

Teilnehmer an dieser Studie waren Erwachsene mit einem medianen Alter von 48,0 Jahren(Altersbereich: 18 bis 82 Jahre), von denen 16,7% der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren. Das mediane

Gewicht betrug 68,2 kg (Gewichtsbereich 38,0 bis 141,3 kg); 89,2 % der Teilnehmer hatten weiße

Hautfarbe und 79,3 % waren keine Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; 79,3 % warenweiblich. Die häufigsten PAH-Ätiologien waren idiopathische PAH (58,5 %), vererbbare PAH(18,3 %) und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (14,9 %), PAH im

Zusammenhang mit einer einfachen angeborenen Herzerkrankung mit korrigierten systemisch-pulmonalen Shunts (5 %) oder Medikamenten- oder Toxin-induzierte PAH (3,4 %). Die mittlere Zeitzwischen der PAH-Diagnose bis zum Screening betrug 8,76 Jahre.

Die meisten Teilnehmer erhielten entweder eine dreifache (61,3 %) oder eine doppelte (34,7 %) PAH-

Hintergrundtherapie, und mehr als ein Drittel (39,9 %) erhielt Prostazyklin-Infusionen. Die Anteile der

Teilnehmer in der WHO-FK II betrugen 48,6 % und in der WHO-FK III 51,4 %. Die STELLAR-

Studie schloss Patienten aus, bei denen eine mit HIV assoziierte PAH, eine mit portaler Hypertonieassoziierte PAH, eine mit Bilharziose assoziierte PAH und eine PVOD diagnostiziert wurden.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-Minute Walk

Distance, 6MWD) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24. In der Sotatercept-Behandlungsgruppebetrug die Placebo-bereinigte mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 beider 6MWD 40,8 Meter (95 % KI: 27,5; 54,1; p < 0,001). Der Median der Placebo-bereinigten

Veränderungen bei der 6MWD in Woche 24 wurde ebenfalls in Sub-Gruppen ausgewertet. Der

Behandlungseffekt war in den verschiedenen Sub-Gruppen konsistent, einschließlich Geschlecht,

PAH-Diagnosegruppe, Hintergrundtherapie zu Studienbeginn, Prostazyklin-Infusionstherapie zu

Studienbeginn, WHO-FK und PVR zu Studienbeginn.

Zu den sekundären Endpunkten zählten Verbesserungen bei der klinischen Verbesserung mehrerer

Komponenten (multicomponent improvement, MCI), PVR, N-terminalem natriuretischem Peptid vom

Pro-B-Typ (NT-proBNP), WHO-FK, Zeit bis zum Tod oder dem ersten Auftreten von klinischen

Verschlechterungen.

Die MCI war ein vordefinierter Endpunkt, gemessen als Anteil der Patienten, die alle drei derfolgenden Kriterien in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert erreichten: Verbesserung der6MWD (Anstieg ≥ 30 m), Verbesserung des NT-proBNP (Abnahme von NT-proBNP ≥ 30 % oder

Aufrechterhaltung/Erreichen eines NT-proBNP-Spiegels < 300 ng/l) und Verbesserung der WHO-FKoder Aufrechterhaltung der WHO-FK II.

Die Krankheitsprogression wurde anhand der Zeit bis zum Tod oder dem ersten Auftreten einerklinischen Verschlechterung gemessen. Klinische Verschlechterungsereignisse umfassten eineverschlechterungsbedingte Aufnahme in eine Lungen- und/oder Herztransplantationsliste, die

Notwendigkeit, eine Notfalltherapie mit einer zugelassenen PAH-Hintergrundtherapie einzuleiten,oder die Notwendigkeit, die Dosis der Prostazyklin-Infusion um ≥ 10 % zu erhöhen, die

Notwendigkeit einer atrialen Septostomie, Krankenhauseinweisung wegen Verschlechterung der PAH(≥ 24 Stunden) oder Verschlechterung der PAH (Verschlechterung der WHO-FK und Abnahme der6MWD um ≥ 15 %, wobei beide Ereignisse gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeiten aufgetretensein konnten). Klinische Verschlechterungsereignisse und Todesfälle wurden erfasst, bis der letzte

Patient den Besuch in Woche 24 abgeschlossen hatte (Daten bis zum Datenschnitt; mediane

Expositionsdauer 33,6 Wochen).

In Woche 24 zeigten 38,9 % der mit Sotatercept behandelten Patienten eine Verbesserung des MCIgegenüber 10,1 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,001). Der mediane Behandlungsunterschiedhinsichtlich PVR zwischen der Sotatercept- und der Placebo-Gruppe betrug -234,6 dyn*Sekunde/cm5(95 %-KI: -288,4; -180,8; p < 0,001). Der mediane Behandlungsunterschied hinsichtlich NT-proBNPzwischen der Sotatercept- und der Placebo-Gruppe betrug -441,6 pg/ml (95 %-KI: -573,5; -309,6;p < 0,001). Eine Verbesserung der WHO-FK gegenüber dem Ausgangswert trat bei 29 % der

Patienten unter Sotatercept auf, gegenüber 13,8 % unter Placebo (p < 0,001).

Die Behandlung mit Sotatercept führte im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion des Auftretensvon Todesfällen oder klinischen Verschlechterungsereignissen um 82 % (HR 0,182; 95 %-KI: 0,075;0,441; p < 0,001) (siehe Tabelle 4). Der Behandlungseffekt von Sotatercept gegenüber Placebo begannin Woche 10 und hielt für die Dauer der Studie an.

Tabelle 4: Todesfälle oder klinische Verschlechterungsereignisse

Sotatercept Placebo(N = 163) (N = 160)

Gesamtzahl der Studienteilnehmer, bei denen der Tod oder 7 (4,3) 29 (18,1)mindestens ein klinisches Verschlechterungsereignisaufgetreten ist, n (%)

Bewertung von Tod oder erstmaligem Auftreten vonklinischen Verschlechterungsereignissen*, n (%)

Tod 2 (1,2) 6 (3,8)

Verschlechterungsbedingte Aufnahme in eine Lungen- 1 (0,6) 1 (0,6)und/oder Herztransplantationsliste

Notwendigkeit einer atrialen Septostomie 0 (0,0) 0 (0,0)

PAH-spezifische Hospitalisierung (≥ 24 Stunden) 0 (0,0) 8 (5,0)

Verschlechterung der PAH† 4 (2,5) 15 (9,4)

* Bei einem Studienteilnehmer kann mehr als eine Beurteilung für das erste Ereignis einer klinischen Verschlechterung erfasstwerden. Es gab zwei Teilnehmer, die Placebo erhielten, und keinen Teilnehmer, der Sotatercept erhielt, bei dem mehr als eine

Beurteilung für das erste Ereignis einer klinischen Verschlechterung aufgezeichnet wurde. Diese Analyse schloss die Komponente'Notwendigkeit, eine Notfalltherapie mit einer zugelassenen PAH-Therapie einzuleiten oder die Dosis der Prostazyklin-Infusion um10 % oder mehr zu erhöhen“ aus.

† Eine Verschlechterung der PAH wird dadurch definiert, dass beide der folgenden Ereignisse gleichzeitig auftreten, auch wenn sieim Vergleich zu ihren Ausgangswerten zu unterschiedlichen Zeitpunkten begannen: (a) Verschlechterung der WHO-

Funktionsklasse (II zu III, III zu IV, II zu IV usw.); und (b) Abnahme der 6MWD um ≥ 15 % (bestätigt durch zwei 6MWTs im

Abstand von mindestens 4 Stunden, aber nicht mehr als einer Woche).

N = Anzahl der Probanden in der FAS-Population; n = Anzahl der Probanden in der Kategorie. Prozentsätze werden als (n/N)*100berechnet.

ZENITH

Die Wirksamkeit von Sotatercept wurde in der ZENITH-Studie bei erwachsenen Patienten mit PAH

WHO-FK III oder IV mit hohem Mortalitätsrisiko untersucht. ZENITH war eine doppelblinde,placebokontrollierte, multizentrische klinische Parallelgruppenstudie, in der 172 Patienten im

Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Sotatercept (Anfangsdosis von 0,3 mg/kg, erhöht auf Zieldosis0,7 mg/kg) (n = 86) oder Placebo (n = 86), einmal alle 3 Wochen angewendet, erhielten. Patienten, beidenen kein Ereignis des primären kombinierten Endpunktes auftrat, verblieben in der doppelblinden,placebokontrollierten Behandlungsphase, während Patienten, bei denen es zu einer Hospitalisierungaufgrund einer PAH-Verschlechterung von ≥ 24 Stunden kam, für die Aufnahme in die offene

Langzeit-Nachbeobachtungs-Studie (long-term follow-up, LTFU) SOTERIA berechtigt waren.

Teilnehmer in der ZENITH-Studie waren Erwachsene mit einem medianen Alter von 57,5 Jahren(Spanne: 18 bis 75 Jahre), von denen 29,1 % ≥ 65 Jahre alt waren; 86,6 % der Teilnehmer waren

Weiße, und 87,8 % waren nicht Hispanoamerikaner oder Latinos; und 76,7 % waren weiblich. Dieuntersuchten PAH-Ätiologien waren idiopathische PAH (50,0 %), PAH im Zusammenhang mit

Bindegewebserkrankungen (connective tissue diseases, CTD) (27,9 %), vererbbare PAH (10,5 %),

Medikamenten- oder Toxin-induzierte PAH (6,4 %) und PAH im Zusammenhang mit korrigiertenangeborenen Shunts (5,2 %). Die durchschnittliche Zeit ab der PAH-Diagnose bis zum Screeningbetrug 7,68 Jahre. Die Teilnehmer erhielten entweder eine dreifache (72,1 %) oder doppelte (27,9 %)

PAH-Hintergrundtherapie und 59,3 % erhielten eine Prostazyklin-Infusion. Die Anteile an

Teilnehmern mit WHO-FK III betrugen 74,4 % und mit WHO-FK IV 25,6 %. Der REVEAL Lite 2-

Risikoscore lag bei < 9 für 2,3 % der Teilnehmer, bei 9 bis 10 für 67,4 % der Teilnehmer und bei ≥ 11für 30,2 % der Teilnehmer. Die ZENITH-Studie schloss Patienten mit HIV-assoziierter PAH, PAH im

Zusammenhang mit portaler Hypertonie, Lungenvenenverschluss (pulmonary veno-occlusive disease,

PVOD) oder pulmonal-kapillärer Hämangiomatose oder offensichtlichen Anzeichen einer kapillärenund/oder venösen Beteiligung aus.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten von Tod jeglicher Ursache,von Lungentransplantation oder einer Hospitalisierung von ≥ 24 Stunden aufgrund einer

Verschlechterung der PAH. Die Behandlung mit Sotatercept führte zu einer Reduktion um 76 %(Hazard Ratio, HR: 0,24; 95 % KI: 0,13; 0,43; p < 0,0001) des Auftretens des ersten Ereignisses desprimären kombinierten Endpunkts (siehe Tabelle 5). Bis zum Datenstichtag (data cutoff) hattenweniger Teilnehmer in der Sotatercept-Behandlungsgruppe (15 [17,4 %]) ein Ereignis des primärenzusammengesetzten Endpunkts als in der Placebogruppe (47 [54,7 %]).

Die mediane Zeit bis zum ersten Ereignis betrug 9,6 Monate (95 % KI: 6,2; 14,8) in der

Placebogruppe. Die Kaplan-Meier-Kurven begannen sich etwa in Woche 5 zu trennen, und die

Trennung nahm im weiteren Verlauf der Studie zu (siehe Abbildung 1). Der Behandlungseffekt warüber die verschiedenen Subgruppen hinweg konsistent, einschließlich Alter, Geschlecht, PAH-Subtyp(CTD-assoziiert versus nicht CTD-assoziiert), WHO-FK, doppelte versus dreifache

Hintergrundtherapie zu Studienbeginn, Prostazyklin-Infusionstherapie zu Studienbeginn, PVR zu

Studienbeginn und eGFR zu Studienbeginn.

Tabelle 5: Komponenten des primären Endpunkts

Sotatercept Placebo Hazard Ratio(N = 86) (N = 86) (95% KI)n (%) n (%) p-Werta

Anzahl (%) der Teilnehmer mit ≥ 1 primärem Ereignis 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43)während oder nach ZENITH < 0,0001

Teilnehmer mit erstem Ereignis des kombinierten

Endpunktes, nach Komponenteb

Tod jeglicher Ursachec 6 (7,0) 3 (3,5)

Lungentransplantation 1 (1,2) 1 (1,2)

Hospitalisierung von ≥ 24 Stunden aufgrund einer 8 (9,3) 43 (50,0)

Verschlechterung der PAH

Teilnehmer mit jeglichen Ereignissen der Komponentendes kombinierten Endpunktesd

Tod jeglicher Ursachec,e 7 (8,1) 13 (15,1)

Lungentransplantation 1 (1,2) 6 (7,0)

Hospitalisierung von ≥ 24 Stunden aufgrund einer 8 (9,3) 43 (50,0)

Verschlechterung der PAHa Die primäre Analyse des kombinierten Endpunktes umfasst das erste Auftreten eines begutachteten Morbiditäts-Mortalitäts-

Ereignisses bis zum Datenstichtag. Alle vor dem Stichtag eingetretenen Todesfälle sind enthalten, unabhängig von der

Beurteilung und davon, ob sie während oder nach ZENITH auftraten.b Teilnehmer, bei denen mehr als eine Komponente auftrat, werden ausschließlich der Komponente zugeordnet, die zuerstauftrat.c Umfasst alle Todesfälle bis zum Datenstichtag, mit Ausnahme derjenigen, die nach Lungentransplantation oder der

Aufnahme in SOTERIA auftraten.d Zeigt jede Komponente des kombinierten primären Endpunkts als eigenständiges Ergebnis. Ein Teilnehmer wird in mehrals einer Zeile aufgeführt, wenn mehrere Ereignisse, die der Definition des primären Endpunkts entsprechen, beobachtetwurden.e Entspricht dem ersten sekundären Endpunkt von ZENITH.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum ersten Ereignis von Tod jeglicher Ursache,

Lungentransplantation oder Hospitalisierung von ≥ 24 Stunden aufgrund einer

Verschlechterung der PAH

Sotatercept

Placebo+ Zensiert

Zeit bis zum ersten Ereignis (Wochen)

Sotatercept (n)

Placebo (n)n = Anzahl der Teilnehmer unter Risiko

Basierend auf dem Ergebnis des primären Endpunkts wurde die Studie aufgrund der günstigen

Wirksamkeit bei der Interimsanalyse gestoppt. Die primäre Analyse des ersten sekundären Endpunktsin der hierarchischen Teststrategie, das Gesamtüberleben (overall survival, OS), umfasste alle

Todesfälle bis zum Datenstichtag, mit Ausnahme derjenigen, die nach einer Lungentransplantationoder nach der Aufnahme in eine Langzeit-Nachbeobachtungs-Studie auftraten (siehe Tabelle 5). Der

Punktschätzer für die OS-Hazard-Ratio deutet darauf hin, dass die Sotatercept-Behandlungsgruppemehr profitierte als die Placebo-Gruppe (HR: 0,42; 95 % KI: 0,17; 1,07; p = 0,0313), jedoch wurde die

Grenze für die statistische Signifikanz bei der Interimsanalyse (p < 0,0021) nicht erreicht.

Andere sekundäre Endpunkte umfassten Verbesserungen hinsichtlich transplantationsfreien

Überlebens, NT-proBNP, mittlerem pulmonalarteriellem Druck (PAP), PVR, 6MWD,

Herzzeitvolumen und WHO-FK.

Anteil ohne Ereignis

Der Punktschätzer für das transplantationsfreie Überleben deutet darauf hin, dass die Sotatercept-

Behandlungsgruppe mehr profitierte als die Placebo-Gruppe (HR: 0,34; 95 % KI: 0,15; 0,78). In -

Woche 24 betrug der mediane Behandlungsunterschied im NT-proBNP zwischen der Sotatercept- undder Placebo-Gruppe -2339,1 pg/ml (95 % KI: (-3378,7 bis -1299,4). Der mediane Unterschied immittleren PAP zwischen der Sotatercept- und der Placebo-Behandlungsgruppe betrug

- 21,2 mm Hg (95 % KI: -27,8 bis -14,6). Der mediane Unterschied im PVR zwischen der Sotatercept-und der Placebo- Behandlungsgruppe betrug -339,6 dyn*sec/cm5 (95 % KI: -511,1 bis - 168,1). Dermediane Unterschied im 6MWD zwischen der Sotatercept- und der Placebo-Behandlungsgruppebetrug 63,0 m (95 % KI: 23,2 bis 102,7). Der mediane Unterschied im Herzzeitvolumen zwischen der

Sotatercept- und der Placebo-Behandlungsgruppe betrug 0,5 l/min (95 % KI: -0,2 bis 1,2). Eine

Verbesserung der WHO-FK gegenüber dem Ausgangswert trat bei 55,8 % der Patienten unter

Sotatercept gegenüber 27,9 % unter Placebo auf.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Winrevair eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei Patienten mit PAH in den Phase-II- und Phase-III-Studien PULSAR, SPECTRA und STELLARbetrugen das geometrische Mittel (%Variationskoeffizient, %VK) der Steady-State-AUC und die

Steady-State-Spitzenkonzentration (Cmax) bei einer Dosis von 0,7 mg/kg alle 3 Wochen171,3 µg × Tag/ml (34,2 %) bzw. 9,7 µg/ml (30 %). Die AUC und Cmax von Sotatercept steigenproportional zur Dosis. Der Steady State wird nach etwa 15 Wochen Behandlung erreicht. Das

Akkumulationsverhältnis der AUC von Sotatercept betrug ungefähr 2,2. Die Sotatercept Expositionbei Teilnehmern in der Phase-III-ZENITH-Studie war mit den oben genannten Daten konsistent.

Die s.c.(subkutane)-Darreichung hat eine absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 66 % basierend aufeiner populationspharmakokinetischen Analyse. Die maximale Sotatercept-Konzentration wird nacheiner medianen Zeit bis zur maximalen Wirkstoffkonzentration (Tmax) von etwa 7 Tagen (Bereich von2 bis 8 Tagen) nach mehrfacher Dosierung alle 4 Wochen erreicht.

Das zentrale Verteilungsvolumen (%VK) von Sotatercept beträgt ungefähr 3,6 l (24,7 %). Dasperiphere Verteilungsvolumen (%VK) beträgt etwa 1,7 l (73,3 %).

Sotatercept wird durch allgemeine Proteinabbauprozesse katabolisiert.

Die Clearance von Sotatercept beträgt etwa 0,18 l/Tag. Das geometrische Mittel der terminalen

Halbwertszeit (%VK) beträgt etwa 21 Tage (33,8 %).

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik (PK) von Sotaterceptaufgrund von Alter (18 bis 81 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit (82,9 % Kaukasier,3,1 % Schwarze, 7,1 % Asiaten und 6,9 % andere) beobachtet.

Die Clearance und das zentrale Verteilungsvolumen von Sotatercept nehmen mit zunehmendem

Körpergewicht zu. Das empfohlene gewichtsbasierte Dosierungsschema führt zu einer konsistenten

Sotatercept-Exposition.

Die Sotatercept-Pharmakokinetik war bei PAH-Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR im Bereich von 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) vergleichbar mit

Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Schwere

Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR im Bereich von 15 bis 30 ml/min/1,73m2, n = 3) hatte keinen

Einfluss auf die PK von Sotatercept. Darüber hinaus ist die Sotatercept-PK bei Nicht-PAH Patientenmit terminaler Nierenerkrankung (end-stage renal disease; ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73m2) und

Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Sotatercept ist während der Hämodialyse nichtdialysierbar. Zur Anwendung von Sotatercept bei PAH-Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsbeeinträchtigung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) liegen nur begrenzte Daten vor.

Sotatercept wurde bei PAH-Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation

A bis C) nicht untersucht. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Beeinträchtigung der Leber den

Metabolismus von Sotatercept beeinflusst, da Sotatercept über einen zellulären Katabolismusmetabolisiert wird.

Mit Sotatercept wurden keine Karzinogenitäts- oder Mutagenitätsstudien durchgeführt.

Bei Ratten dauerten die längsten subkutanen Toxizitätsstudien 3 Monate und bei Affen 9 Monate. Bei

Ratten umfassten die unerwünschten Befunde eine Degeneration der ableitenden Gänge/Hoden,

Nebennierenkongestion/-nekrose und membranproliferative Glomerulonephritis undtubulointerstitielle Nephritis in den Nieren. Die Veränderungen der Niere waren nach einer 1-monatigen Erholungsphase nicht reversibel. Zu den unerwünschten Veränderungen bei Affen gehörteneine erhöhte interstitielle Matrix an der kortikomedulären Verbindung, eine verringerte Größe derglomerulären Büschel, Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis in den Nieren.

Nierenveränderungen bei Affen bildeten sich nach einer 3-monatigen Erholungsphase teilweisezurück. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) bei Ratten und Affen betrug die

Sotatercept-Exposition ≤ 2-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis beim

Menschen (maximum recommended human dose, MRHD). Weitere Befunde, die an den Grenzen derklinischen Exposition bei Affen auftraten, waren entzündliche Infiltrate in der Leber, lymphoide

Depletion in der Milz und entzündliche Infiltrate im Plexus choroideus.

In einer Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten wurde die Dauer des Östruszyklus verlängert, die

Schwangerschaftsrate verringert und es kam zu einem Anstieg der Prä- und Postimplanationsverlusteund zu einer Verringerung der Wurfgröße. Beim NOAEL für weibliche Fertilitätsendpunkte betrug die

Sotatercept-Exposition das 2-Fache der klinischen AUC bei der MRHD.

Bei männlichen Ratten gab es nicht reversible histologische Veränderungen in den efferenten Gängen,

Hoden und Nebenhoden. Histomorphologische Veränderungen in Rattenhoden korrelierten mit einemverminderten Fertilitätsindex, der sich während der 13-wöchigen behandlungsfreien Periode umkehrte.

Ein NOAEL für testikuläre histologische Veränderungen wurde nicht ermittelt und der NOAEL fürfunktionelle Veränderungen der männlichen Fertilität liefert eine systemische Exposition, die das 2-

Fache der klinischen Exposition bei der MRHD beträgt.

In Studien zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität führten die Auswirkungen bei Ratten und

Kaninchen zu einer Verringerung der Anzahl lebender Feten und des Körpergewichts der Feten, zu

Verzögerungen bei der Ossifikation sowie zu vermehrten Resorptionen und

Postimplantationsverlusten. Nur bei Ratten gab es auch Skelettvariationen (erhöhte Anzahlüberzähliger Rippen und Veränderungen in der Anzahl der Brust- oder Lendenwirbel). Beim NOAELbetrugen die Sotatercept-Expositionen bei Ratten und Kaninchen das 2-Fache bzw. das 0,4-Fache derklinischen Exposition bei der MRHD.

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungenin Zusammenhang mit Sotatercept bei Jungtieren der ersten Tochtergeneration (F1) von Muttertieren,die während der Trächtigkeit mit geschätzten Expositionen bis zum 2-Fachen der MRHD behandeltwurden, beobachtet. Bei F1-Jungtieren von Muttertieren, denen während der Laktation eine Dosisverabreicht wurde, korrelierte eine Abnahme des Jungtiergewichts mit Verzögerungen bei der

Geschlechtsreife. Der NOAEL für Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung der Jungtiere ergibteine systemische Exposition, die dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition bei der MRHD entspricht.

Citronensäure-Monohydrat (E330)

Natriumcitrat (E331)

Polysorbat 80 (E433)

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf zur Anwendung, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mitanderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Die biochemische und biophysikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 4 Stunden bei 30 °Cnachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort oder nicht später als 4 Stunden nach der

Rekonstitution angewendet werden.

Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen währenddes Gebrauchs vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Winrevair 45 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit 2 ml Fassungsvermögen, verschlossen mit einem Brombutyl-

Gummistopfen mit Polymer-Beschichtung und einer Aluminiumversiegelung mit hellgrünem Flip-off-

Verschluss aus Polypropylen, die 45 mg Sotatercept enthält.

Fertigspritze (Typ-I-Glaskartusche, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen) mit 1 ml

Winrevair 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit 2 ml Fassungsvermögen, verschlossen mit einem Brombutyl-

Gummistopfen mit Polymer-Beschichtung und einer Aluminiumversiegelung mit weinrotem Flip-off-

Verschluss aus Polypropylen, die 60 mg Sotatercept enthält.

Fertigspritze (Typ-I-Glaskartusche, verschlossen mit einem Brombutyl-Gummistopfen) mit 1,3 ml

Winrevair Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung ist erhältlich als:

- Sets mit 1 Durchstechflasche mit 45 mg Pulver, 1 Fertigspritze mit 1,0 ml Lösungsmittel,1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 1 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und4 Alkoholtupfern.

- Sets mit 2 Durchstechflaschen mit 45 mg Pulver, 2 Fertigspritzen mit 1,0 ml Lösungsmittel,1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 2 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und8 Alkoholtupfern.

- Sets mit 1 Durchstechflasche mit 60 mg Pulver, 1 Fertigspritze mit 1,3 ml Lösungsmittel,1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 1 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und4 Alkoholtupfern.

- Sets mit 2 Durchstechflaschen mit 60 mg Pulver, 2 Fertigspritzen mit 1,3 ml Lösungsmittel,1 Dosierspritze mit 0,1-ml-Graduierung, 2 Durchstechflaschen-Adapter (13 mm), 1 Kanüle und8 Alkoholtupfern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Auswahl des passenden Produktsets

Wenn das Gewicht eines Patienten die Verwendung von zwei 45-mg- oder zwei 60-mg-

Durchstechflaschen erfordert, sollte ein 2-Durchstechflaschen-Set anstelle von zwei 1-

Durchstechflaschen-Sets verwendet werden, um die Notwendigkeit mehrerer Injektionen zuvermeiden (siehe Abschnitt 6.5).

Anleitungen zur Rekonstitution und Anwendung

Winrevair Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung sollte vor der Verwendungrekonstituiert und je nach Gewicht des Patienten als einzelne Injektion angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Eine detaillierte Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Zubereitung und Anwendung des Arzneimittelsfinden Sie in der separaten Gebrauchsanweisungsbroschüre, die dem Set beiliegt. Nachfolgend finden

Sie einen Überblick der Rekonstitutions- und Anwendungsanleitungen.

- Entnehmen Sie das Set aus dem Kühlschrank und warten Sie 15 Minuten, damit die

Fertigspritze(n) und das Arzneimittel vor der Zubereitung Raumtemperatur annehmen können.

- Überprüfen Sie die Durchstechflasche, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel das

Verfalldatum nicht überschritten hat. Das Pulver sollte weiß bis cremefarben sein und kann in

Form eines unversehrten Pulverkuchens oder in Bruchstücken vorliegen.

- Entfernen Sie den Deckel von der Durchstechflasche mit dem Pulver und wischen Sie den

Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab.

- Setzen Sie den Durchstechflaschen-Adapter auf die Durchstechflasche.

- Untersuchen Sie die Fertigspritze visuell auf Schäden oder Unversehrtheit. Überprüfen Sievisuell das sterile Wasser in der Fertigspritze, um sicherzustellen, dass keine sichtbaren Partikelvorhanden sind.

- Brechen Sie die Schutzkappe der Fertigspritze ab und verbinden Sie die Spritze mit dem

Durchstechflaschen-Adapter.

- Injizieren Sie das gesamte sterile Wasser aus der verbundenen Fertigspritze in die

Durchstechflasche mit dem Pulver.

* Die mit der 45-mg-Durchstechflasche gelieferte Fertigspritze enthält 1,0 ml steriles

Wasser.

* Die mit der 60-mg-Durchstechflasche gelieferte Fertigspritze enthält 1,3 ml steriles

Wasser.

Nach der Rekonstitution kann die 45-mg-Durchstechflasche höchstens eine Dosis von 0,9 mldes Arzneimittels liefern und die 60-mg-Durchstechflasche höchstens eine Dosis von 1,2 ml des

Arzneimittels liefern. Die Endkonzentration nach der Rekonstitution ist 50 mg/ml.

- Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um das Arzneimittel zu rekonstituieren. Bittenicht schütteln oder kräftig bewegen.

- Lassen Sie die Durchstechflasche bis zu 3 Minuten stehen, damit sich mögliche Luftblasenauflösen.

- Überprüfen Sie visuell die rekonstituierte Lösung. Bei ausreichender Auflösung sollte dierekonstituierte Lösung klar bis opaleszierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb sein undkeine Klumpen oder Pulver aufweisen.

- Schrauben Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter ab und entsorgen Sie die entleerte

Spritze.

- Wenn ein Set mit 2 Durchstechflaschen verschrieben wurde, wiederholen Sie die Schritte ausdiesem Abschnitt zur Vorbereitung der zweiten Durchstechflasche.

- Verwenden Sie die rekonstituierte Lösung so schnell wie möglich, jedoch nicht später als4 Stunden nach der Rekonstitution.

Vorbereitung der Dosierspritze

- Bevor Sie die Dosierspritze vorbereiten, überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung visuell. Dierekonstituierte Lösung sollte klar bis opaleszierend und farblos bis leicht bräunlich-gelb seinund keine Klumpen oder Pulver aufweisen.

- Wischen Sie den Durchstechflaschen-Adapter mit einem Alkoholtupfer ab.

- Entnehmen Sie die Dosierspritze aus ihrer Verpackung und setzen Sie die Spritze auf den

Durchstechflaschen-Adapter.

- Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und entnehmen Sie dasentsprechende Volumen für die Injektion, basierend auf dem Gewicht des Patienten.

* Wenn die Dosismenge die Verwendung von zwei Durchstechflaschen erfordert,entnehmen Sie den gesamten Inhalt der ersten Durchstechflasche und überführen Sie dengesamten Inhalt langsam in die zweite Durchstechflasche, um die Dosisgenauigkeitsicherzustellen.

* Drehen Sie die Spritze und die Durchstechflasche auf den Kopf und entnehmen Sie dieerforderliche Menge an Arzneimittel.

- Drücken Sie bei Bedarf den Kolben hinein, um überschüssiges Arzneimittel oder Luft aus der

Spritze zu entfernen.

- Schrauben Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter ab und befestigen Sie die Kanüle ander Dosierspritze.

Winrevair ist als subkutane Einzelinjektion anzuwenden.

- Wählen Sie die Injektionsstelle am Bauch (mindestens 5 cm vom Nabel entfernt), Oberschenkeloder Oberarm und wischen Sie sie mit einem Alkoholtupfer ab. Wählen Sie für jede Injektioneine neue Stelle aus, die nicht vernarbt, empfindlich oder verletzt ist.

* Bei der Anwendung durch den Patienten oder die Pflegekraft sind diese dahingehend zuinstruieren, nur den Bauch oder den Oberschenkel als Einstichstelle zu verwenden (siehe'Gebrauchsanweisungsbroschüre“).

- Führen Sie eine subkutane Injektion durch.

- Entsorgen Sie die entleerte Spritze. Verwenden Sie die Spritze nicht erneut.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Anweisungen zur Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel finden Sie in Abschnitt 4.4.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

EU/1/24/1850/001

EU/1/24/1850/002

EU/1/24/1850/003

EU/1/24/1850/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu. verfügbar.