WILZIN 50mg kapseln merkblatt medikamente

Wilzin 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Zink (das entspricht 167,84 mg Zinkacetat-Dihydrat).

Jede Kapsel enthält 1,75 g Orangegelb S (E110)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel.

Kapsel mit orangefarbenem, undurchsichtigem Ober- und Unterteil, mit dem Aufdruck '93-377“.

Therapie des Morbus Wilson.

Eine Therapie mit Wilzin sollte unter Überwachung durch einen Arzt eingeleitet werden, der

Erfahrung in der Therapie des Morbus Wilson hat (siehe Abschnitt 4.4). Die Therapie mit Wilzinerfolgt lebenslänglich.

Die Dosis ist bei symptomatischen und präsymptomatischen Patienten gleich.

Wilzin ist in Form von Hartkapseln mit 25 mg oder 50 mg erhältlich.

* Erwachsene:

Die übliche Dosis beträgt 50 mg 3mal täglich mit einer Maximaldosis von 50 mg 5mal täglich.

* Kinder und Jugendliche:

Die Daten von Kindern unter 6 Jahren sind sehr limitiert, da die Erkrankung jedoch einevollständige Penetranz zeigt, sollte eine prophylaktische Therapie so früh wie möglich in

Erwägung gezogen werden. Folgende Dosis wird empfohlen:

- von 1 bis 6 Jahren: 25 mg zweimal täglich

- von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht unter 57 kg: 25 mg dreimal täglich

- ab 16 Jahren oder bei einem Körpergewicht über 57 kg: 50 mg dreimal täglich.

* Schwangere:

Eine Dosis von 25 mg 3mal täglich reicht normalerweise aus, die Dosis sollte jedoch dem

Kupferspiegel angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

In allen Fällen sollte die Dosis den im Rahmen der therapeutischen Überwachung ermittelten Wertenangepasst werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Wilzin muss auf leeren Magen eingenommen werden, mindestens 1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nachden Mahlzeiten. Bei einer Unverträglichkeit seitens des Magens, die häufig bei Einnahme dermorgendlichen Dosis auftritt, kann die Einnahme dieser Dosis bis zum Vormittag zwischen Frühstückund Mittagessen hinausgezögert werden. Wilzin kann auch mit einer kleinen Menge Eiweiß wiebeispielsweise Fleisch eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Kindern, die Kapseln nicht hinunterschlucken können, sollten diese geöffnet und deren Inhalt ineiner kleinen Menge Wasser gelöst werden (eventuell mit Zucker oder Sirup gesüßtem Wasser).

Beim Wechsel einer Therapie mit Chelatbildnern zu einer Therapie mit Wilzin als Erhaltungstherapiesollte die Therapie mit Chelatbildnern noch 2 bis 3 Wochen lang beibehalten und gleichzeitig gegebenwerden, da dieser Zeitraum zur Induktion einer maximalen Metallothionein-Bildung und vollständigen

Blockade der Kupferresorption mit einer Zinktherapie benötigt wird. Zwischen der Gabe des

Chelatbildners und der von Wilzin sollte eine Zeitspanne von mindestens 1 Stunde liegen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Zinkacetat-Dihydrat wird aufgrund seines langsamen Wirkungseintritts nicht zur Initialtherapie beisymptomatischen Patienten empfohlen. Symptomatische Patienten müssen anfangs mit einem

Chelatbildner behandelt werden; liegen die Kupferspiegel unterhalb toxischer Grenzwerte und sind die

Patienten klinisch stabil, kann eine Erhaltungstherapie mit Wilzin in Erwägung gezogen werden.

Zinkacetat-Dihydrat könnte dennoch anfangs bei symptomatischen Patienten in Kombination miteinem Chelatbildner eingesetzt werden, dabei wird die durch Zink induzierte Metallothionein-

Produktion im Duodenum und nachfolgende wirksame Hemmung der Kupferresorption abgewartet.

Obgleich selten, kann eine klinische Verschlechterung zu Beginn der Therapie eintreten, wie sie auchbei Chelatbildnern berichtet wurde. Ob dies im Zusammenhang mit der Mobilisierung von

Kupferspeichern oder mit dem natürlichen Verlauf der Erkrankung steht, ist bislang nicht bekannt.

Tritt dies ein, wird ein Therapiewechsel empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei einem Therapiewechsel von einem Chelatbildner zu Wilzin bei Patienten mitportaler Hypertonie, wenn es diesen Patienten gut geht und sie die Therapie vertragen. Zwei Patientenvon insgesamt 16 verstarben an hepatischer Dekompensation und fortgeschrittener portaler Hypertonienach einem Wechsel von einer Penicillamin- zu einer Zinktherapie.

Therapieüberwachung

Das Therapieziel besteht darin, das freie Kupfer im Plasma (auch bezeichnet als 'nicht an

Caeruloplasmin gebundenes Kupfer im Plasma“) unter 250 Mikrogramm/l (normal: 100-150 Mikrogramm/l) und die Kupferausscheidung im Urin unter 125 Mikrogramm/24 Std. (normal:< 50 Mikrogramm/24 Std.) zu halten. Das nicht an Caeruloplasmin gebundene Kupfer im Plasma wirddurch Subtraktion des an Caeruloplasmin gebundenen Kupfers vom gesamten Kupfer im Plasmaberechnet, jedes Milligramm Caeruloplasmin enthält dabei 3 Mikrogramm Kupfer.

Die Urinausscheidung von Kupfer spiegelt genau das im Körper vorhandene Kupfer wider,überschüssiges Kupfer entsteht nur, wenn die Patienten nicht mit Chelatbildnern behandelt werden.

Die Kupferspiegel im Urin sind normalerweise bei einer Therapie mit Chelatbildnern wie Penicillaminoder Trientin erhöht.

Der Kupfergehalt der Leber kann nicht zur Therapieüberwachung herangezogen werden, da hierbeinicht zwischen potenziell toxischem freiem Kupfer und an Metallothionein gebundenem Kupferunterschieden wird.

Bei therapierten Patienten können Untersuchungen des Zinks im Urin und/oder Plasma ein wertvoller

Messwert der Therapiecompliance sein.Eine Zinkausscheidung im Urin von über 2 mg/24 Std. und

Zink im Plasma über 1250 Mikrogramm/l weisen im Allgemeinen auf eine ausreichende Compliancehin.

Ebenso wie alle gegen Kupfer wirksamen Arzneimittel birgt auch hier eine Überdosierung das Risikoeines Kupfermangels, der für Kinder und Schwangere besonders schädlich ist, da Kupfer für einadäquates Wachstum und eine adäquate Gehirnentwicklung erforderlich ist. Bei diesen

Patientengruppen sollten die Kupferspiegel im Urin leicht oberhalb der oberen Normgrenze oder imoberen Normbereich liegen (d.h. 40 - 50 Mikrogramm/24 Std.).

Die Laborwerte inklusive Blutbild und Bestimmung der Lipoproteine sollten in Kontrollunter-suchungen ebenfalls überprüft werden, um Frühzeichen eines Kupfermangels wie Anämie und/oder

Leukopenie durch eine Knochenmarksdepression sowie eine Erniedrigung von HDL-Cholesterin unddes Verhältnisses von HDL zu Gesamtcholesterin zu erkennen.

Da Kupfermangel auch zu Myeloneuropathien führen kann, sollten die Ärzte von sensorischen undmotorischen Symptomen und Anzeichen unterrichtet werden, die potentiell auf eine beginnende

Neuropathie oder Myelopathie bei Patienten, die mit Wilzin behandelt werden, hinweisen können.

Die Kapselhülle enthält Gelborange S (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Andere gegen Kupfer wirksame Arzneimittel

Pharmakodynamische Studien wurden bei Patienten mit Morbus Wilson mit einer Kombination aus

Wilzin (50 mg dreimal täglich) mit Ascorbinsäure (1 g einmal täglich), Penicillamin (250 mg viermaltäglich) und Trientin (250 mg viermal täglich) durchgeführt. Es zeigte sich insgesamt keinesignifikante Auswirkung auf das Kupfergleichgewicht, eine geringfügige Wechselwirkung von Zinkmit Chelatbildnern (Penicillamin und Trientin) konnte jedoch nachgewiesen werden; hierbei traten im

Vergleich zu einer Zink-Monotherapie eine verringerte Kupferausscheidung im Stuhl, aber eineerhöhte Ausscheidung von Kupfer im Urin auf. Dies beruht vermutlich teilweise auf einer

Komplexbildung von Zink mit dem Chelatbildner, wodurch die Wirksamkeit beider aktiver

Bestandteile reduziert wird.

Beim Umstellen des Patienten von einer Therapie mit Chelatbildnern auf Wilzin als

Erhaltungstherapie sollte die Therapie mit Chelatbildnern noch 2 bis 3 Wochen lang beibehalten undgleichzeitig gegeben werden, da dieser Zeitraum zur Induktion einer maximalen Metallothionein-

Bildung und vollständigen Blockade der Kupferresorption mit einer Zinktherapie benötigt wird.

Zwischen der Gabe des Chelatbildners und der von Wilzin sollte eine Zeitspanne von mindestens 1

Stunde liegen.

Die Zinkresorption kann durch Eisen und Kalziumersatzpräparate, Tetracycline und phosphorhaltige

Verbindungen reduziert werden, während Zink seinerseits die Resorption von Eisen, Tetracyclinenund Fluorchinolonen verringern kann.

Nahrungsmittel

In Studien zur gleichzeitigen Gabe von Zink mit Nahrungsmitteln bei gesunden Freiwilligen zeigtesich, dass die Zinkresorption durch viele Nahrungsmittel (einschließlich Brot, hartgekochte Eier,

Kaffee und Milch) signifikant verzögert wurde. In Nahrungsmitteln enthaltene Substanzen,insbesondere Phytate und Ballaststoffe, binden Zink und verhindern seinen Eintritt in die Darmzellen.

Eiweiß scheint jedoch zu den geringsten Interferenzen zu führen.

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren mit Morbus Wilson lassen nicht aufschädliche Auswirkungen von Zink auf die Gesundheit des Embryo/Fetus oder der Mutter schließen.

Bei 42 Schwangerschaften wurde über 5 Fehlgeburten und 2 Fehlbildungen (Mikrozephalie undkorrigierbarer Herzfehler) berichtet.

Tierexperimentelle Studien, die mit unterschiedlichen Zinksalzen durchgeführt wurden, lassen nichtauf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale

Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist äußerst wichtig, dass Schwangere mit Morbus Wilson ihre Therapie während der

Schwangerschaft fortsetzen. Welche Therapie verwendet werden sollte, Zink oder Chelatbildner, solltevom Arzt entschieden werden. Dosisanpassungen, mit denen garantiert wird, dass der Fetus keinen

Kupfermangel erleidet, müssen vorgenommen werden. Eine engmaschige Überwachung der Patientinist zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Zink wird über die Muttermilch ausgeschieden; beim gestillten Säugling kann dadurch ein durch Zinkinduzierter Kupfermangel auftreten. Daher sollte während einer Wilzin-Therapie nicht gestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die gemeldeten Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit getrenntaufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,<1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:

Systemorganklasse Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des gelegentlich: Sideroblastische Anämie,

Lymphsystems Leukopenie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig: Magenreizung

Untersuchungen häufig: Amylase, Lipase und alkalische

Phosphatase im Blut erhöht

Eine Anämie kann mikro-, normo- oder makrozytär sein und geht häufig mit einer Leukopenie einher.

Eine Knochenmarkspunktion zeigt häufig charakteristische 'Ringsideroblasten“ (d.h. sichentwickelnde rote Blutkörperchen, die mit Eisen gesättigte paranukleäre Mitochondrien enthalten).

Diese können Frühzeichen eines Kupfermangels sein, sie können sich nach Reduktion der Zinkdosisrasch erholen. Sie müssen jedoch von einer hämolytischen Anämie unterschieden werden, die häufigauftritt, wenn bei nicht kontrolliertem Morbus Wilson das freie Kupfer im Serum erhöht ist.

Die häufigste Nebenwirkung ist eine Magenreizung. Diese ist üblicherweise bei der erstenmorgendlichen Dosis am schlimmsten und legt sich nach den ersten Behandlungstagen. Eineverzögerte Einnahme der ersten Dosis am Vormittag oder eine Einnahme der Dosis mit einer geringen

Menge Eiweiß lindert üblicherweise die Symptome.

Erhöhungen der alkalischen Phosphatase, Amylase und Lipase im Serum können nach einigen

Therapiewochen auftreten, die Spiegel sinken innerhalb des ersten oder der ersten beiden

Therapiejahre üblicherweise wieder auf hochnormale Werte ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In der Literatur sind drei Fälle einer akuten oralen Überdosis mit Zinksalzen (Sulfat oder Gluconat)angegeben. Eine 35 Jahre alte Frau starb am fünften Tag nach Einnahme von 6 g Zink (das 40facheder empfohlenen therapeutischen Dosis), der Tod wurde auf Nierenversagen und eine hämorrhagische

Pankreatitis mit hyperglykämischem Koma zurückgeführt. Die gleiche Dosis führte bei einem

Jugendlichen, der mit Magen-Darm-Spülung behandelt wurde, zu keinerlei Symptomen außer

Erbrechen. Ein weiterer Jugendlicher, der 4 g Zink einnahm, hatte 5 Stunden später Zinkspiegel im

Serum von etwa 50 mg/l und litt lediglich unter schwerwiegender Übelkeit, Erbrechen und Schwindel.

Als Therapie einer Überdosierung sollte so schnell wie möglich eine Magenspülung durchgeführt oder

Erbrechen induziert werden, um nicht resorbiertes Zink zu entfernen. Eine Therapie zur Chelatbildungbei Schwermetallvergiftung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn die Zinkspiegel im Plasmadeutlich erhöht sind (> 10 mg/l).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel,

ATC-Code: A16AX05.

Der Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration) ist eine autosomal rezessive

Stoffwechselkrankheit der hepatischen Exkretion von Kupfer über die Galle. Eine

Kupferakkumulation in der Leber führt zu einer Leberzellschädigung und schließlich zu einer

Zirrhose. Wird die Kupferspeicherkapazität der Leber überschritten, wird Kupfer ins Blut freigesetztund extrahepatisch aufgenommen, beispielsweise im Gehirn, was zu motorischen und psychiatrischen

Störungen führt. Die Patienten können klinisch vorwiegend hepatische, neurologische oderpsychiatrische Symptome aufweisen.

Der aktive Bestandteil von Zinkacetat-Dihydrat ist das Zink-Kation, das die intestinale Resorption von

Kupfer aus der Nahrung und die Resorption von endogen sezerniertem Kupfer blockiert. Zinkinduziert die Produktion von Metallothionein in den Enterozyten, einem Protein, das Kupfer bindetund somit dessen Austritt ins Blut hemmt. Das gebundene Kupfer wird dann nach Desquamation der

Darmzellen mit dem Stuhl ausgeschieden.

Pharmakodynamische Studien des Kupfermetabolismus bei Patienten mit Morbus Wilson umfassteneine Bestimmung der Kupfer-Nettobilanz und der Aufnahme radioaktiv markierten Kupfers. Einetägliche Aufnahme von 150 mg Wilzin in drei Gaben erwies sich als wirksam zur signifikanten

Reduktion der Kupferresorption und Induktion einer negativen Kupferbilanz.

Da der Wirkmechanismus von Zink auf der Aufnahme von Kupfer durch die Darmzelle beruht, bietenpharmakokinetische Untersuchungen auf Basis der Blutspiegel von Zink keine sinnvollen

Informationen zur Bioverfügbarkeit von Zink am Wirkort.

Zink wird im Dünndarm resorbiert und seine Resorptionskinetik deutet auf eine Sättigungstendenz beiansteigenden Dosierungen hin. Die fraktionelle Zinkresorption ist negativ mit der Zinkaufnahmekorreliert. Sie liegt bei normaler Zinkaufnahme mit der Nahrung (7-15 mg/Tag) im Bereich von 30 bis60 % und verringert sich bei pharmakologischen Dosierungen von 100 mg/Tag auf 7 %.

Im Blut werden etwa 80 % des resorbierten Zinks auf die Erythrozyten verteilt, der größte Teil desrestlichen Zinks wird an Albumin und andere Plasmaproteine gebunden. Die Leber ist der

Hauptspeicher für Zink und die Zinkspiegel in der Leber erhöhen sich im Verlauf einer

Erhaltungstherapie mit Zink.

Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit von Zink beträgt bei gesunden Probanden nach einer Dosis von45 mg etwa 1 Stunde. Die Zinkelimination ist primär eine Folge der Ausscheidung im Stuhl, relativwenig wird über Urin und Schweiß ausgeschieden. Der größte Teil des mit dem Stuhlausgeschiedenen Zinks besteht aus nicht resorbiertem Zink, aber auch aus Zink aus der endogenen

Darmsekretion.

Es wurden präklinische Studien mit Zinkacetat und anderen Zinksalzen durchgeführt. Verfügbarepharmakologische und toxikologische Daten wiesen starke Ähnlichkeiten zwischen verschiedenen

Zinksalzen und zwischen einzelnen Tierarten auf.

Die orale LD50 beträgt etwa 300 mg Zink/kg Körpergewicht (etwa das 100 bis 150fache derhumantherapeutischen Dosis). Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe zeigten, dass der NOEL(No Observed Effect Level) etwa 95 mg Zink/kg Körpergewicht beträgt (etwa das 48fache derhumantherapeutischen Dosis).

Zahlreiche Belege aus in vitro- und in vivo-Studien weisen darauf hin, dass Zink keine klinischrelevante genotoxische Wirkung besitzt.

Studien zur Reproduktionstoxizität, die mit unterschiedlichen Zinksalzen durchgeführt wurden,ergaben keine klinisch relevanten Hinweise auf eine Embryotoxizität, Fetotoxizität oder Teratogenität.

Es wurden keine konventionellen Studien zur Karzinogenität mit Zinkacetat-Dihydrat durchgeführt.

Maisstärke

Magnesiumstearat

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gelborange S (E110)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Schellack

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 25°C lagern.

Weiße HDPE-Flasche mit Verschluss aus Polypropylen und HDPE und einem Füllstoff(Baumwollwatte). Jede Flasche enthält 250 Kapseln.

Keine besonderen Anforderungen

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla52 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Frankreich

EU/1/04/286/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Oktober 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Oktober 2009

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.