Packungsbeilage WEGOVY 4mg Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten,

ATC-Code: A10BJ06

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.

Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel fürnatives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Kalorienaufnahme und der GLP-1-

Rezeptor sitzt in verschiedenen an der Appetitregulierung beteiligten Bereichen des Gehirns.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Semaglutid im Gehirn über den GLP-1-Rezeptor wirkt.

Semaglutid wirkt im Gehirn direkt auf Bereiche im Hypothalamus und im Hirnstamm, die an derhomöostatischen Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Semaglutid kann das

Belohnungssystem durch direkte und indirekte Wirkungen in Hirnregionen wie Septum, Thalamusund Amygdala beeinflussen.

Klinische Studien zeigen, dass Semaglutid die Energieaufnahme reduziert, das Sättigungsgefühl, das

Völlegefühl und die Kontrolle über das Essverhalten erhöht und Hungergefühle sowie die Häufigkeitund Intensität von Heißhungerattacken verringert. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe fürstark fetthaltige Nahrungsmittel.

Semaglutid stimmt die Einflüsse des homöostatischen und des Belohnungssystems zur Regulierungder Kalorienaufnahme, des Appetits, der Belohnung und der Nahrungsmittelwahl ab.

In klinischen Studien zeigt sich außerdem, dass Semaglutid den Blutzuckerspiegel glukoseabhängigdurch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion reduziert, wenn der

Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leichtverlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer

Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die

GLP-1-Rezeptoren werden auch im Herz, im Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nierenexprimiert. Semaglutid zeigte in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide,senkte den systolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen. Darüber hinaus haben Tierstudiengezeigt, dass Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose abmildert und eineentzündungshemmende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System hat.

Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlichmultifaktoriell und zum Teil auf Gewichtsverlustwirkungen und Wirkungen auf bekanntekardiovaskuläre Risikofaktoren (Senkung des Blutdrucks, Verbesserung des Lipidprofils und

Glukosestoffwechsels, und entzündungshemmende Wirkungen, wie durch Senkungen des high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen) zurückzuführen. Der genaue Mechanismus derkardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.

Semaglutid reduziert den Appetit, indem es das Sättigungsgefühl erhöht und gleichzeitig den Hungerund die künftige Nahrungsaufnahme verringert.

Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 senkte oral verabreichtes Semaglutid in einer Dosisäquivalent zu 9 mg im Vergleich zu Placebo die Nüchternkonzentrationen von Triglyceriden und

VLDL (very low density lipoprotein) Cholesterin um 19 % [8; 28] bzw. 20 % [5; 33]. Diepostprandiale Reaktion auf eine fettreiche Mahlzeit hinsichtlich der Triglyceride und des VLDL-

Cholesterins war um 24 % [9; 36] bzw. 21 % [7; 32] reduziert. ApoB48 war sowohl im nüchternen alsauch im postprandialen Zustand um 25 % [2; 42] bzw. 30 % [15; 43] geringer.

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer einmal täglichen oralen Gabe von 25 mg Semaglutid (Tablette)für das Gewichtsmanagement in Kombination mit einer reduzierten Kalorienzufuhr und erhöhterkörperlicher Aktivität wurde in einer 64-wöchigen, doppelverblindeten, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3b-Studie (OASIS 4) mit 307 Patienten untersucht (von denen 205 der

Behandlung mit oral verabreichtem Semaglutid randomisiert wurden).

Die Behandlung mit oralem Semaglutid führte bei Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) oder

Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung zu einem überlegenen, klinisch bedeutsamen und anhaltenden Gewichtsverlust im

Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus erreichte in allen Studien ein höherer Anteil der Patienten mit

Semaglutid im Vergleich zu Placebo einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 %.

Die Verringerung des Körpergewichts trat unabhängig vom Vorliegen gastrointestinaler Symptomewie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall auf.

Die Behandlung mit oralem Semaglutid zeigte auch statistisch signifikante Verbesserungen des

Taillenumfangs und der physischen Gesundheit gegenüber Placebo.

Die Wirksamkeit von oralem Semaglutid wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer

Herkunft, Ausgangskörpergewicht, BMI, Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 und Grad der

Nierenfunktion nachgewiesen. Innerhalb aller Subgruppen gab es Unterschiede bezüglich der

Wirksamkeit. Bei Frauen und Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2 wurde ein vergleichsweisehöherer Gewichtsverlust beobachtet. Dies traf auch auf Patienten mit einem niedrigeren

Ausgangskörpergewicht im Vergleich zu Patienten mit ensprechend höherem Ausgangsgewicht zu.

Zusätzlich wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Semaglutid zur

Gewichtsregulierung in Kombination mit einer reduzierten Kalorienzufuhr und erhöhter körperlicher

Aktivität in vier 68-wöchigen, doppelverblindeten, randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-3a-

Studien (STEP 1-4) untersucht. Insgesamt wurden 4 684 Patienten (2 652 randomisiert zur

Behandlung mit subkutan verabreichtem Semaglutid) in diese Studien aufgenommen. Die

Wirksamkeit und Sicherheit waren in OASIS 4 und STEP 1 unabhängig vom Verabreichungswegvergleichbar.

OASIS 4: Gewichtsmanagement - Wegovy 25 mg Tablette einmal täglich (Semaglutid 25 mg)

In einer 64-wöchigen Phase-3b-Studie wurden 307 erwachsene Patienten mit Adipositas(BMI ≥ 30 kg/m²) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m² bis < 30 kg/m²) und mindestens einergewichtsbedingten Begleiterkrankung randomisiert und erhielten entweder einmal täglich oralverabreichtes Semaglutid oder ein Placebo. Alle Patienten erhielten für die gesamte Dauer der Studieeine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Der Gewichtsverlust setzte früh ein und hielt während der gesamten Studie an. Am Ende der

Behandlung (Woche 64) war der Gewichtsverlust im Vergleich zu Placebo größer und klinischbedeutsam (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1).

Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der Patienten unter oral verabreichtem Semaglutid im

Vergleich zu Placebo eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % (siehe

Tabelle 2). Unter den Patienten mit Prädiabetes zu Studienbeginn wies ein höherer Anteil der

Patienten am Ende der Behandlung mit oral verabreichtem Semaglutid einen normoglykämischen

Status auf als unter Placebo (71,1 % gegenüber 33,3 %).

Tabelle 2 OASIS 4: Ergebnisse in Woche 64

Semaglutid 25 mg Placebo

Tablette

Full Analysis Set (N) 205 102

Ausgangswert (kg) 106,4 104,8

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2 -13,6 -2,2

Unterschied (%) gegenüber Placebo1 [95% KI] -11,4 [-13,9; -9]*

Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert1 -14,2 -2,2

Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 [95% KI] -12,0 [-14,6; -9,5]*

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 5%3 76,3* 30,5

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 10%3 59,8* 14,1

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 15%3 47,0* 5,4

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 20%3 27,5* 3

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 114 113,6

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -12,2 -2,8

Semaglutid 25 mg Placebo

Tablette

Unterschied gegenüber Placebo1 [95% KI] -9,5 [-12,4; -6,6]*

Systolischer Blutdruck (mmHg)

Ausgangswert 131 131

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -6,8 -5,4

Unterschied gegenüber Placebo1 [95% KI] -1,4 [-4,6; 1,8]

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängigvom vorzeitigen Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen

Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung bei 18 % der Patienten, die oralem Semaglutid 25 mgzugewiesen worden waren, und bei 25,5 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, dauerhaft abgebrochen.

Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung fortsetzten und keine zusätzlichen

Therapien gegen Adipositas erhielten, betrugen die geschätzten Veränderungen des Körpergewichts von der

Randomisierung bis Woche 64, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter

Einbeziehung aller Beobachtungen bis zum ersten Abbruch, -16,6 % für 25 mg orales Semaglutid und -2,8 % für

Placebo.3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie inder Primäranalyse.

- 2,5 -2,2

- 13,6

- 14,4

Wochen

Orales Sema 25 mg Placebo Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mitmultiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 1 OASIS 4: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Behandlungsbeginnbis Woche 68

Während einige Patienten mit oralem Semaglutid 25 mg und subkutanem Semaglutid 2,4 mg nicht diegleiche Exposition erreicht haben, werden Daten aus den nachfolgenden Studien mit der subkutanen

Formulierung als informativ für die orale Formulierung angesehen.

Änderung des Körpergewichts (%)

STEP 1: Gewichtsmanagement

In einer 68-wöchigen Doppelblindstudie wurden 1 961 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2)oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die gesamte

Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Der Gewichtsverlust trat früh ein und hielt während der gesamten Studie an. Am Ende der

Behandlung (Woche 68) war die Gewichtsabnahme überlegen und klinisch signifikant im Vergleichzu Placebo. Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der Patienten mit Semaglutid einen

Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % als mit Placebo.

STEP 2: Gewichtsmanagement bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In einer 68-wöchigen doppelverblindeten Studie wurden 1 210 Patienten mit Übergewicht oder

Adipositas (BMI ≥ 27 kg/m2) und Diabetes mellitus Typ 2 auf entweder 2,4 mg Semaglutid, 1 mg

Semaglutid einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Die in die Studie aufgenommenen

Patienten hatten einen unzureichend eingestellten Diabetes (HbA1c 7-10 %) und wurden entweder mit

Diät und Bewegung allein oder mit 1-3 oralen Antidiabetika behandelt. Alle Patienten erhielten fürdie Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Die Behandlung mit Semaglutid für 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch bedeutsamen

Reduktion des Körpergewichts und des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Placebo.

STEP 3: Gewichtsmanagement mit intensiver Verhaltenstherapie

In einer 68-wöchigen doppelverblindeten Studie wurden 611 Patienten mit Adipositas (BMI≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einergewichtsbedingten Begleiterkrankung auf subkutanes Semaglutid oder Placebo randomisiert. Währendder Studie erhielten alle Patienten eine intensive Verhaltenstherapie (IVT) bestehend aus einer sehrstrengen Diät, vermehrter körperlicher Aktivität und verhaltensbezogener Beratung.

Die Behandlung mit Semaglutid und IVT über einen Zeitraum von 68 Wochen führte zu einerüberlegenen und klinisch bedeutsamen Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu einer

Behandlung mit Placebo.

STEP 4: Nachhaltiges Gewichtsmanagement902 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2)und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung wurden in die 68-wöchigedoppelverblindete Studie aufgenommen. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie einekalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Von Woche 0 bis Woche 20 (Run-in-

Phase) erhielten alle Patienten subkutanes Semaglutid. In Woche 20 (Ausgangswert) wurden die

Patienten, die die Erhaltungsdosis von 2,4 mg Semaglutid subkutan erreicht hatten, randomisiert, umdie Behandlung fortzusetzen oder zu Placebo zu wechseln.

Patienten, die in Woche 20 (Ausgangswert) die Erhaltungsdosis von 2,4 mg erreicht hatten und die

Behandlung mit Semaglutid über 48 Wochen (Woche 20-68) fortsetzten, verloren weiter an Gewichtund erzielten im Vergleich zu den Patienten, die auf Placebo umgestellt wurden, eine überlegene undklinisch bedeutsame Verringerung des Körpergewichts.

Verbesserung der physischen Gesundheit

Für oral verabreichtes Semaglutid zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung für diephysische Gesundheit und im Vergleich zu Placebo erreichten mehr Patienten unter oraler

Semaglutid-Gabe eine klinisch bedeutsame Verbesserung. Die physische Gesundheit wurde anhanddes Adipositas-spezifischen Fragebogens Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials

Version (IWQOL-Lite-CT) bewertet.

SELECT: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas

Es wurden noch keine kardiovaskulären Endpunktstudien mit 25 mg oralem Semaglutid bei Personenmit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung und BMI ≥ 27 kg/m² durchgeführt.

SELECT war eine randomisierte, doppelverblindete, Placebo-kontrollierte, ereignisgesteuerte Studie,an der 17 604 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und BMI ≥ 27 kg/m2 teilnahmen.

Die Patienten wurden zusätzlich zur Standardbehandlung entweder auf subkutanes Semaglutid 2,4 mg(n = 8 803) oder Placebo (n = 8 801) randomisiert. Die mediane Studienzeit betrug 41,8 Monate.

Die Studienpopulation bestand aus weiblichen und männlichen Patienten mit einem Durchschnittsaltervon 61,6 Jahren. Der mittlere BMI betrug 33,3 kg/m2 und das mittlere Körpergewicht 96,7 kg.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 in der Vorgeschichte wurden ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit Randomisierung bis zum ersten Auftreten schwererunerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), definiert als ein kombinierter Endpunktbestehend aus kardiovaskulärem Tod (einschließlich ungeklärter Todesursache), nicht-tödlichem

Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall.

Die Überlegenheit von subkutanem Semaglutid 2,4 mg gegenüber Placebo für MACE wurde mit einer

Hazard Ratio von 0,80 [0,72; 0,90] [95% KI] bestätigt, was einer relativen Risikoreduktion von

MACE von 20 % entspricht. Die Reduktion von MACE mit subkutanem Semaglutid 2,4 mg wurdenicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, BMI zu Studienbeginn oder Grad der

Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst.