Merkblatt WEGOVY 1.7mg FLEXTOUCH injektionslösung in einem fertigpen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1)-Rezeptoragonisten,

ATC-Code: A10BJ06

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1.

Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel fürnatives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Kalorienaufnahme und der GLP-1-

Rezeptor sitzt in verschiedenen an der Appetitregulierung beteiligten Bereichen des Gehirns.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Semaglutid im Gehirn über den GLP-1-Rezeptor wirkt.

Semaglutid wirkt im Gehirn direkt auf Bereiche im Hypothalamus und im Hirnstamm, die an derhomöostatischen Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Semaglutid kann das

Belohnungssystem durch direkte und indirekte Wirkungen in Hirnregionen wie Septum, Thalamusund Amygdala beeinflussen.

Klinische Studien zeigen, dass Semaglutid die Energieaufnahme reduziert, das Sättigungsgefühl, das

Völlegefühl und die Kontrolle über das Essverhalten erhöht und Hungergefühle sowie die Häufigkeitund Intensität von Heißhungerattacken verringert. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe fürstark fetthaltige Nahrungsmittel.

Semaglutid stimmt die Einflüsse des homöostatischen und des Belohnungssystems zur Regulierungder Kalorienaufnahme, des Appetits, der Belohnung und der Nahrungsmittelwahl ab.

In klinischen Studien zeigt sich außerdem, dass Semaglutid den Blutzuckerspiegel glukoseabhängigdurch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion reduziert, wenn der

Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leichtverlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer

Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die

GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, im Gefäßsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert.

Semaglutid zeigte in klinischen Studien eine positive Auswirkung auf die Plasmalipide, senkte densystolischen Blutdruck und reduzierte Entzündungen. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass

Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose abmildert und eine entzündungshemmende Wirkungauf das Herz-Kreislauf-System hat.

Der Wirkmechanismus von Semaglutid zur kardiovaskulären Risikoreduktion ist wahrscheinlichmultifaktoriell und zum Teil auf Gewichtsverlustwirkungen und Wirkungen auf bekanntekardiovaskuläre Risikofaktoren (Senkung des Blutdrucks, Verbesserung des Lipidprofils und

Glukosestoffwechsels, und entzündungshemmende Wirkungen, wie durch Senkungen des high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) nachgewiesen) zurückzuführen. Der genaue Mechanismus derkardiovaskulären Risikoreduktion ist noch nicht vollständig geklärt.

Semaglutid reduziert den Appetit, indem es das Sättigungsgefühl erhöht und gleichzeitig den Hungerund die künftige Nahrungsaufnahme verringert. In einer Phase-1-Studie war die Energieaufnahme beieiner ad libitum Mahlzeit unter Semaglutid im Vergleich zu Placebo nach einer 20-wöchigen

Verabreichung um 35 % geringer. Dies wurde durch ein besser kontrolliertes Essverhalten, weniger

Heißhungerattacken und eine relativ geringere Vorliebe für fettreiche Lebensmittel unterstützt.

Heißhungerattacken wurden in der STEP 5-Studie mit einem Fragebogen zur Kontrolle des

Essverhaltens (Control of Eating Questionnaire, CoEQ) bewertet. In Woche 104 fiel die geschätzte

Behandlungsdifferenz sowohl bei der Kontrolle von Heißhungerattacken als auch beim Heißhungerauf herzhafte Nahrungsmittel signifikant zugunsten von Semaglutid aus, während beim Heißhungerauf süße Nahrungsmittel kein eindeutiger Effekt zu erkennen war.

Nüchternlipide und postprandiale Lipide1 mg Semaglutid senkte im Vergleich mit Placebo die Konzentrationen der Triglyceride und VLDL(very low density lipoprotein) um 12 % bzw. 21 % im Nüchternzustand. Die postprandiale

Triglycerid- und VLDL-Antwort auf eine fettreiche Mahlzeit war um > 40 % verringert.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid zur Gewichtskontrolle in Kombination mit einerreduzierten Kalorienaufnahme und erhöhter körperlicher Aktivität wurden in vier 68-wöchigen,doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien der Phase 3a (STEP 1-4) untersucht.

Insgesamt 4 684 erwachsene Patienten (2 652 randomisiert auf eine Behandlung mit Semaglutid)wurden in diese Studien eingeschlossen. Darüber hinaus wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von

Semaglutid im Vergleich zu Placebo über zwei Jahre in einer doppelblinden, randomisierten,placebokontrollierten Phase-3b-Studie (STEP 5) mit 304 Patienten (152 unter Behandlung mit

Semaglutid) untersucht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid 7,2 mg wurde in zwei 72-wöchigen, doppelblinden,randomisierten, placebokontrollierten 3-armigen Phase-3b-Studien (STEP UP und STEP UP T2D) mit1919 Patienten (1312 randomisiert zur Behandlung mit Semaglutid 7,2 mg) untersucht.

Unter Behandlung mit Semaglutid zeigte sich eine überlegene, klinisch bedeutsame und anhaltende

Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder

Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung. Darüber hinaus erreichte in allen Studien ein höherer Anteil der Patienten mit

Semaglutid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % als mit Placebo. Die

Verringerung des Körpergewichts trat unabhängig vom Vorliegen gastrointestinaler Symptome wie

Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall ein.

Die Behandlung mit Semaglutid zeigte auch statistisch signifikante Verbesserungen des

Taillenumfangs, des systolischen Blutdrucks und der physischen Gesundheit gegenüber Placebo.

Die Wirksamkeit wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft,

Ausgangskörpergewicht, BMI, Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 und Grad der Nierenfunktionnachgewiesen. Innerhalb aller Untergruppen gab es Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit. Bei

Frauen und Patienten ohne Diabetes mellitus Typ 2 wurde ein verhältnismäßig höherer

Gewichtsverlust beobachtet; dies war auch der Fall bei Patienten mit einem niedrigeren

Ausgangskörpergewicht gegenüber Patienten mit einem höheren Ausgangskörpergewicht.

STEP 1: Gewichtsmanagement

In einer 68-wöchigen Doppelblindstudie wurden 1 961 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2)oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die gesamte

Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Der Gewichtsverlust trat früh ein und hielt während der gesamten Studie an. Am Ende der

Behandlung (Woche 68) war die Gewichtsabnahme überlegen und klinisch signifikant im Vergleichzu Placebo (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der

Patienten mit Semaglutid einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % als mit

Placebo (siehe Tabelle 4). Ein höherer Anteil der Patienten mit Prädiabetes zu Behandlungsbeginnhatte am Ende der Behandlung mit Semaglutid einen normoglykämischen Status im Vergleich zu

Placebo (84,1 % gegenüber 47,8 %).

Tabelle 4 STEP 1: Ergebnisse in Woche 68

Semaglutid 2,4 mg Placebo

Full Analysis Set (N) 1 306 655

Ausgangswert (kg) 105,4 105,2

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2 -14,9 -2,4

Unterschied (%) gegenüber Placebo1 -12,4 [-13,4; -11,5]* -[95 % KI]

Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert -15,3 -2,6

Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 -12,7 [-13,7; -11,7] -[95 % KI]

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 5 %3 83,5* 31,1

Patienten (%) mit Gewichtsverlust 66,1* 12,0≥ 10 %3

Patienten (%) mit Gewichtsverlust 47,9* 4,8≥ 15 %3

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 114,6 114,8

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -13,5 -4,1

Unterschied gegenüber Placebo1 -9,4 [-10,3; -8,5]* -[95 % KI]

Systolischer Blutdruck (mmHg)

Ausgangswert 126 127

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -6,2 -1,1

Unterschied gegenüber Placebo1 -5,1 [-6,3; -3,9]* -[95 % KI]

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 17,1 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 22,4 %der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass allerandomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen diegeschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -16,9 % für Semaglutid 2,4 mgund -2,4 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen biszum ersten Absetzen einschließt.3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der

- 2,8 -2,4

- 14,9

- 15,6(MI)

Wochen

Wegovy Placebo Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) fürerfasste Studienabbrecher

Abbildung 1 STEP 1: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Behandlungsbeginnbis Woche 68

Im Anschluss an die 68-wöchige Studie wurde eine 52-wöchige Verlängerung ohne Behandlungdurchgeführt, welche 327 Patienten einschloss, die den Hauptstudienzeitraum mit der Erhaltungsdosisvon Semaglutid oder Placebo abgeschlossen hatten. In der behandlungsfreien Zeit von Woche 68 bis

Woche 120 nahm das durchschnittliche Körpergewicht in beiden Behandlungsgruppen zu. Bei den

Patienten, die während des Hauptstudienzeitraums mit Semaglutid behandelt worden waren, blieb das

Gewicht jedoch um 5,6 % unter dem Ausgangswert, verglichen mit 0,1 % in der Placebogruppe.

STEP 2: Gewichtsmanagement bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In einer 68-wöchigen doppelblinden Studie wurden 1 210 Patienten mit Übergewicht oder Adipositas(BMI ≥ 27 kg/m2) und Diabetes mellitus Typ 2 auf entweder 2,4 mg Semaglutid, 1 mg Semaglutideinmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatteneinen unzureichend eingestellten Diabetes (HbA1c 7-10 %) und wurden entweder mit Diät und

Bewegung allein oder mit 1-3 oralen Antidiabetika behandelt. Alle Patienten erhielten für die Dauerder Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Die Behandlung mit Semaglutid für 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch bedeutsamen

Reduktion des Körpergewichts und des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 5 und

Abbildung 2).

Änderung des Körpergewichts (%)

Tabelle 5 STEP 2: Ergebnisse in Woche 68

Semaglutid 2,4 mg Placebo

Full Analysis Set (N) 404 403

Ausgangswert (kg) 99,9 100,5

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2 -9,6 -3,4

Unterschied (%) gegenüber Placebo1 -6,2 [-7,3; -5,2]* -[95 % KI]

Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert -9,7 -3,5

Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 [95 % -6,1 [-7,2; -5,0] -

KI]

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 5 %3 67,4* 30,2

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 10 %3 44,5* 10,2

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 15 %3 25,0* 4,3

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 114,5 115,5

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -9,4 -4,5

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -4,9 [-6,0; -3,8]* -

Systolischer Blutdruck (mmHg)

Ausgangswert 130 130

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -3,9 -0,5

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -3,4 [-5,6; -1,3]** -

HbA1c (mmol/mol (%))

Ausgangswert 65,3 (8,1) 65,3 (8,1)

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -17,5 (-1,6) -4,1 (-0,4)

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -13,5 [-15,5; -11,4] -(-1,2 [-1,4; -1,1])* -

* p < 0,0001 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit; **p < 0,05 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 11,6 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 13,9 %der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass allerandomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen diegeschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -10,6 % für Semaglutid 2,4 mgund -3,1 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen biszum ersten Absetzen einschließt.3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der

- 3,3 -3,4

- 9,9 -9,6(MI)

Wochen

Wegovy Placebo Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) fürerfasste Studienabbrecher

Abbildung 2 STEP 2: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Behandlungsbeginn bis

Woche 68

STEP 3: Gewichtsmanagement mit intensiver Verhaltenstherapie

In einer 68-wöchigen doppelblinden Studie wurden 611 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2)oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Während der Studie erhielten alle

Patienten eine intensive Verhaltenstherapie (IVT) bestehend aus einer sehr strengen Diät, vermehrterkörperlicher Aktivität und verhaltensbezogener Beratung.

Die Behandlung mit Semaglutid und IVT über 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinischrelevanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 6).

Änderung des Körpergewichts (%)

Tabelle 6 STEP 3: Ergebnisse in Woche 68

Semaglutid 2,4 mg Placebo

Full Analysis Set (N) 407 204

Ausgangswert (kg) 106,9 103,7

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2 -16,0 -5,7

Unterschied (%) gegenüber Placebo1 -10,3 [-12,0; -8,6]* -[95 % KI]

Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert -16,8 -6,2

Unterschied (kg) gegenüber Placebo1 [95 % -10,6 [-12,5; -8,8] -

KI]

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 5 %3 84,8* 47,8

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 10 %3 73,0* 27,1

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 15 %3 53,5* 13,2

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 113,6 111,8

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -14,6 -6,3

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -8,3 [-10,1; -6,6]* -

Systolischer Blutdruck (mmHg)

Ausgangswert 124 124

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -5,6 -1,6

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -3,9 [-6,4; -1,5]* -

* p < 0,005 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 16,7 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 18,6 %der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass allerandomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen diegeschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -17,6 % für Semaglutid 2,4 mgund -5,0 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen biszum ersten Absetzen einschließt.3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der

STEP 4: Nachhaltiges Gewichtsmanagement902 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder Übergewicht (BMI ≥ 27 kg/m2 bis < 30 kg/m2)und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung wurden in die 68-wöchige doppelblinde

Studie aufgenommen. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diätmit erhöhter körperlicher Aktivität. Von Woche 0 bis Woche 20 (Run-in-Phase) erhielten alle

Patienten Semaglutid. In Woche 20 (Ausgangswert) wurden die Patienten, die die Erhaltungsdosis von2,4 mg erreicht hatten, randomisiert, um die Behandlung fortzusetzen oder zu Placebo zu wechseln. In

Woche 0 (Beginn der Run-in-Phase) hatten die Patienten ein durchschnittliches Körpergewicht von107,2 kg und einen durchschnittlichen BMI von 38,4 kg/m2.

Patienten, die in Woche 20 (Ausgangswert) die Erhaltungsdosis von 2,4 mg erreicht hatten und die

Behandlung mit Semaglutid über 48 Wochen (Woche 20-68) fortsetzten, verloren weiter an Gewichtund erzielten im Vergleich zu den Patienten, die auf Placebo umgestellt wurden, eine überlegene undklinisch bedeutsame Verringerung des Körpergewichts (siehe Tabelle 7 und Abbildung 3). Bei den

Patienten, die in Woche 20 (Ausgangswert) auf Placebo umgestellt wurden, stieg das Körpergewichtvon Woche 20 bis Woche 68 stetig an. Dennoch war das beobachtete mittlere Körpergewicht in

Woche 68 niedriger als zu Beginn der Run-in-Phase (Woche 0) (siehe Abbildung 3). Bei den

Patienten, die von Woche 0 (Run-in-Phase) bis Woche 68 (Ende der Behandlung) mit Semaglutidbehandelt wurden, wurde eine mittlere Änderung des Körpergewichts von -17,4 % erreicht, wobei87,8 % dieser Patienten einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, 78,0 % ≥ 10 %, 62,2 % ≥ 15 % und 38,6 %≥ 20 % erzielten.

Tabelle 7 STEP 4: Die Ergebnisse von Woche 20 bis Woche 68

Semaglutid 2,4 mg Placebo

Full Analysis Set (N) 535 268

Ausgangswert1 (kg) 96,5 95,4

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2,3 -7,9 6,9

Unterschied (%) gegenüber Placebo2 -14,8 [-16,0; -13,5]* -[95 % KI]

Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert -7,1 6,1

Unterschied (kg) gegenüber Placebo2 -13,2 [-14,3; -12,0] -[95 % KI]

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 105,5 104,7

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -6,4 3,3

Unterschied gegenüber Placebo2 [95 % KI] -9,7 [-10,9; -8,5]* -

Systolischer Blutdruck (mmHg)

Ausgangswert1 121 121

Änderung gegenüber Ausgangswert1,2 0,5 4,4

Unterschied gegenüber Placebo2 [95 % KI] -3,9 [-5,8; -2,0]* -

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.1 Ausgangswert = Woche 202 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.3 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 5,8 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 11,6 %der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass allerandomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen diegeschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -8,8 % für Semaglutid 2,4 mg und6,5 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zumersten Absetzen einschließt.

- 5,4 -5,0

- 17,7 -17,4(MI)

Wochen

Wegovy Placebo Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) fürerfasste Studienabbrecher

Abbildung 3 STEP 4: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 68

STEP 5: 2-Jahres-Daten

In einer 104-wöchigen doppelblinden Studie wurden 304 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2)oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die Dauerder Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Bei Studienbeginn hattendie Patienten einen durchschnittlichen BMI von 38,5 kg/m2 und ein durchschnittliches Körpergewichtvon 106,0 kg.

Änderung des Körpergewichts (%)

Die Behandlung mit Semaglutid über 104 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten

Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo. Das durchschnittliche Körpergewicht nahmunter Semaglutid ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab, danach wurde ein Plateau erreicht. Unter

Placebo nahm das durchschnittliche Körpergewicht weniger stark ab, und nach etwa20 Behandlungswochen wurde ein Plateau erreicht (siehe Tabelle 8 und Abbildung 4). Die mit

Semaglutid behandelten Patienten erreichten eine mittlere Änderung des Körpergewichts von -15,2 %,wobei der Gewichtsverlust bei 74,7 % der Patienten ≥ 5 %, bei 59,2 % ≥ 10 % und bei 49,7 % ≥ 15 %betrug. Von den Patienten mit Prädiabetes zu Behandlungsbeginn erreichten 80 % einennormoglykämischen Status am Ende der Behandlung mit Semaglutid und 37 % mit Placebo.

Tabelle 8 STEP 5: Ergebnisse in Woche 104

Semaglutid 2,4 mg Placebo

Full analysis set (N) 152 152

Ausgangswert (kg) 105,6 106,5

Änderung (%) gegenüber dem Ausgangswert1, 2 -15,2 -2,6

Unterschied (%) zu Placebo1 [95 % KI] -12,6 [-15,3; -9,8]* -

Änderung (kg) gegenüber dem Ausgangswert -16,1 -3,2

Unterschied (kg) zu Placebo1 [95 % KI] -12,9 [-16,1; -9,8] -

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 5 %3 74,7* 37,3

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 10 %3 59,2* 16,8

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 15 %3 49,7* 9,2

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 115,8 115,7

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -14,4 -5,2

Unterschied zu Placebo1 [95 % KI] -9,2 [-12,2; -6,2]* -

Systolischer Blutdruck (mmHg)

Ausgangswert 126 125

Änderung gegenüber dem Ausgangswert1 -5,7 -1,6

Unterschied zu Placebo1 [95 % KI] -4,2 [-7,3; -1,0]* -

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 13,2 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 27,0 %der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass allerandomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen diegeschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 104 -16,7 % für Semaglutid und -0,6 % für

Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten

Absetzen einschließt.3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der

- 1,9 -2,6

- 15,2

- 15,9

Wochen

Wegovy Placebo Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen

Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 4 STEP 5: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 104

STEP 8: Semaglutid gegenüber Liraglutid

In einer 68-wöchigen, randomisierten, unverblindeten, paarweise placebokontrollierten Studie wurden338 Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥ 27 bis < 30 kg/m2) undmindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Semaglutid einmal wöchentlich, Liraglutid3 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Semaglutid einmal wöchentlich und Liraglutid 3 mgwaren unverblindet, aber jede aktive Behandlungsgruppe war doppelt verblindet gegenüber Placebo,das mit der gleichen Dosierungsfrequenz verabreicht wurde. Alle Patienten erhielten für die Dauer der

Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität. Bei Studienbeginn hatten die

Patienten einen durchschnittlichen BMI von 37,5 kg/m2 und ein durchschnittliches Körpergewicht von104,5 kg.

Die Behandlung mit Semaglutid einmal wöchentlich über 68 Wochen führte zu einer überlegenen undklinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Liraglutid. Das durchschnittliche

Körpergewicht nahm unter Semaglutid ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab. Mit Liraglutid war die

Reduktion des mittleren Körpergewichts geringer (siehe Tabelle 9). 37,4 % der mit Semaglutidbehandelten Patienten verloren ≥ 20 %, verglichen mit 7,0 % unter Liraglutid. Tabelle 9 zeigt die

Ergebnisse für die konfirmatorischen Endpunkte ≥ 10 %, ≥ 15 % und ≥ 20 % Gewichtsverlust.

Tabelle 9 STEP 8: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutid und

Liraglutid

Semaglutid 2,4 mg Liraglutid 3 mg

Full analysis set (N) 126 127

Ausgangswert (kg) 102,5 103,7

Änderung (%) gegenüber dem -15,8 -6,4

Ausgangswert1, 2

Unterschied (%) zu Liraglutid1 [95 % KI] -9,4 [-12,0; -6,8]* -

Änderung (kg) gegenüber dem -15,3 -6,8

Ausgangswert

Unterschied (kg) zu Liraglutid1 [95 % KI] -8,5 [-11,2; -5,7] -

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 10 %3 69,4* 27,2

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 15 %3 54,0* 13,4

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 20 %3 37,4* 7,0

* p < 0,005 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

Änderung des Körpergewichts (%)1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 13,5 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 27,6 %der Patienten, die auf Liraglutid 3 mg randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass allerandomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen diegeschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -16,7 % für Semaglutid 2,4 mg und -6,7 % für Liraglutid 3 mg, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungenbis zum ersten Absetzen einschließt.3 Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der

STEP 9: Gewichtsregulierung bei Patienten mit Kniearthrose

In einer 68-wöchigen doppelblinden Studie wurden 407 Patienten mit Adipositas und mittelschwerer

Kniearthrose (osteoarthritis, OA) eines oder beider Knie entweder auf Semaglutid oder Placeborandomisiert, als Ergänzung zu einer Beratung über eine kalorienreduzierte Diät und erhöhterkörperlicher Aktivität. Der Behandlungseffekt auf Knie-OA bedingte Schmerzen wurde durch den

Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC) bewertet. Dieser

Index dient der Bewertung von Veränderungen der Symptome und der Funktion der unteren

Extremitäten im Zusammenhang mit der Behandlung von Patienten, die an OA der Hüfte und/oder des

Knies leiden. Zu Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 40,3 kg/m2 undein durchschnittliches Körpergewicht von 108,6 kg. Alle Patienten hatten die klinische Diagnose einer

Knie-OA mit einem durchschnittlichen WOMAC Pain Score von 70,9 als Ausgangswert (auf einer

Skala von 0-100).

Die Behandlung mit Semaglutid für 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch signifikanten

Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 10).

Die Behandlung mit Semaglutid zeigte eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Knie-OAbedingten Schmerzen im Vergleich zum Placebo (siehe Tabelle 10). Die Verbesserungen der Knie-

OA bedingten Schmerzen mit Semaglutid wurden erreicht, ohne dass der Einsatz von Schmerzmittelnzunahm.

Tabelle 10 STEP 9: Ergebnisse in Woche 68

Semaglutid 2,4 mg Placebo

Full Analysis Set (N) 271 136

Ausgangswert (kg) 108,7 108,5

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2 -13,7 -3,2

Unterschied (%) gegenüber Placebo1 -10,5 [-12,3; -8,6]* -[95 % KI]

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 5 %3 85,2* 33,6

WOMAC Pain Score4

Ausgangswert 72,8 67,2

Änderung gegenüber Ausgangswert1,2 -41,7 -27,5

Unterschied gegenüber Placebo1 [95 % KI] -14,1 [-20,0; -8,3]* -

Patienten (%) mit klinisch bedeutsamer 59,0 35,0

Verbesserung 3, 5

* p < 0,0001 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung anderer Adipositastherapien oder anderer Knie-OA Interventionen undunabhängig von der Einhaltung der Wash-out-Phase für Schmerzmittel (letzteres ist nur für WOMAC bezogene Endpunkterelevant). Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 12,5 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und21,3 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen.2 Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen

Adipositastherapien oder zusätzliche Knie-OA Interventionen erhielten und die Wash-out-Phase für Schmerzmitteleingehalten haben (letzteres ist nur für Knie-OA bedingte Schmerzen relevant), betrugen die geschätzten Änderungen auf

Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzeneinschließt, vom Ausgangswert bis Woche 68 für das Körpergewicht -14,5 % bzw. -2,3 % (Semaglutid 2,4 mg bzw. Placebo)und für den WOMAC Pain Score -43,0 bzw. -28,3 (Semaglutid 2,4 mg bzw. Placebo).3 Geschätzt anhand eines logistischen Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der

Primäranalyse.4 Die WOMAC Scores werden auf einer Skala von 0 bis 100 dargestellt, wobei niedrigere Werte eine geringere

Beeinträchtigung darstellen.5 Die Änderung des WOMAC Pain Score von ≤ -37,3 wurde als Schwellenwert für eine bedeutsame Verbesserungverwendet. Der Schwellenwert wurde aus Studiendaten mit ankerbasierten Methoden abgeleitet.

Wirkung auf die Körperzusammensetzung

In einer Substudie von STEP 1 (N = 140) wurde die Körperzusammensetzung mittels Dual-Röntgen-

Absorptiometrie (DEXA) ermittelt. Die Ergebnisse der DEXA-Messung zeigten, dass die Behandlungmit Semaglutid mit einer stärkeren Verringerung der Fettmasse als der fettfreien Körpermasseeinherging, was zu einer Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo nach 68

Wochen führte. Außerdem war diese Verringerung der Gesamtfettmasse mit einer Verringerung derviszeralen Fettmasse verbunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der größte Teil des

Gesamtgewichtsverlustes auf eine Verringerung des Fettgewebes, einschließlich der viszeralen

Fettmasse, zurückzuführen ist.

In einer Teilstudie im Rahmen von STEP UP (N = 55) wurde die Körperzusammensetzung mittels

Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen. Die Ergebnisse der MRT-Untersuchung zeigten, dassdie Behandlung mit Semaglutid-Injektionen in Dosierungen von 2,4 mg und 7,2 mg mit einerstärkeren Verringerung der Fettmasse/-volumen als der mageren Körpermasse/-volumen einherging,was nach 72 Wochen zu einer Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placeboführte.

Verbesserung der physischen Gesundheit

Semaglutid zeigte eine leichte Verbesserung in den Werten für die physische Gesundheit. Diephysische Gesundheit wurde sowohl mit dem generischen Fragebogen zur gesundheitsbezogenen

Lebensqualität Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36), als auch mit dem Adipositas-spezifischen Fragebogen Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-

Lite-CT) bewertet.

STEP UP und STEP UP T2D: Gewichtsmanagement mit höherer Semaglutid-Dosis

In zwei 72-wöchigen doppelblinden klinischen Studien wurden 1407 Patienten mit Adipositas (STEP

UP) und 514 Patienten mit Adipositas und Typ-2-Diabetes (STEP UP T2D) im Verhältnis 5:1:1(STEP UP) bzw. 3:1:1 (STEP UP T2D) auf Semaglutid 7,2 mg, Semaglutid 2,4 mg oder Placeboeinmal wöchentlich randomisiert. Alle Patienten erhielten während der gesamten Studiendauer einekalorienreduzierte Diät und erhöhten ihre körperliche Aktivität.

Zu Beginn der STEP UP-Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 47 Jahren, einendurchschnittlichen BMI von 39,9 kg/m² und ein durchschnittliches Körpergewicht von 113 kg. 26,3 %waren männlich, 73,7 % weiblich, 85,5 % kaukasisch/weiß, 8,6 % schwarz/afroamerikanisch, 4,5 %asiatisch und 1,2 % anderer Herkunft. Insgesamt waren 4,5 % hispanischer oder lateinamerikanischer

Herkunft.

Zu Beginn der STEP UP T2D-Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 56 Jahren, einendurchschnittlichen BMI von 38,6 kg/m² und ein durchschnittliches Körpergewicht von 110,1 kg. Eswaren 48,2 % Männer, 51,8 % Frauen, 83,6 % Kaukasier/Weiße, 8,6 % Schwarze/Afroamerikaner,6,3 % Asiaten und 1,6 % andere. Insgesamt waren 5,7 % hispanischer oder lateinamerikanischer

Herkunft.

In den beiden Studien STEP UP und STEP UP T2D war am Ende der Behandlung (Woche 72) die

Gewichtsabnahme mit Semaglutid 7,2 mg Injektion im Vergleich zu Placebo überlegen und klinischbedeutsam (siehe Tabelle 11 und Abbildung 5 und 6). Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der

Patienten mit Semaglutid 7,2 mg im Vergleich zu Placebo einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, ≥ 10 %,≥ 15 % und ≥ 20 %.

In der STEP UP-Studie war die Gewichtsabnahme unter der Behandlung mit Semaglutid 7,2 mg

Injektion im Vergleich zur Semaglutid 2,4 mg Injektion überlegen, und ein höherer Anteil der

Patienten erreichte eine Gewichtsabnahme von ≥ 20 % und ≥ 25 % im Vergleich zur Semaglutid2,4 mg Injektion (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11 STEP UP und STEP UP T2D: Ergebnisse nach 72 Wochen

STEP UP STEP UP T2D

Semaglutid Semaglutid Placebo Semaglutide Placebo7,2 mg Injektion 2,4 mg Injektion 7,2 mg Injektion

Full 1005 201 201 307 102analysis set(N)

Körpergewicht/Körperzusammensetzung

Ausgangs 112,4 116,5 112.4 110,5 112,1wert (kg)

Änderunge -18,7 -15,6 -3,9 -13,2 -3,9n (%)gegenüber

Ausgangswert1

Änderung -20,7 -17,5 -2,4 -14,1 -3,6(%)gegenüberdem

Ausgangswert des

Studienprodukt-

Schätzwertes2

Unterschie -14,8 [-16,2; -13,4]* - - -9,3 [-11,0; -7,7]* -d (%)gegenüber

Placebo1[95 % KI]

Unterschie -3,1 [-4,7; -1,6]* - - - -d (%)gegenüber2,4 mg [95% KI]1

Änderung -20.9 -17,3 -4,6 -14,5 -4,3(kg)gegenüber

Ausgangswert

Unterschie -16,3 [-17,9; -14,8] - - -10,2 [-12,1; -8,4] -d (kg)gegenüber

Placebo[95 % KI]1

Patienten 90,7 89,9 36,8 86,3 34,7(%), mit

Gewichts-verlust ≥5%3

Patienten 82,4 75,1 20,5 62,9 11,6(%), mit

STEP UP STEP UP T2D

Semaglutid Semaglutid Placebo Semaglutide Placebo7,2 mg Injektion 2,4 mg Injektion 7,2 mg Injektion

Gewichts-verlust ≥10%3

Patienten 66,5 54,5 7,6 41,2 7,4(%), mit

Gewichts-verlust von≥15 %erreichthaben3

Patienten 47,7 33,3 2,9 21,3 2,1(%), mit

Gewichts-verlust ≥20%3,4

Patienten 31,2 15,3 0 - -(%), mit

Gewichts-verlust ≥25% 3,5

Taillenumfang (cm)

Ausgangs 118,4 120,3 118,6 121,8 123,9wert

Änderung -17,5 -14,6 -5,9 -12,3 -5,8gegenüberdem

Ausgangswert1

Unterschie -11,7 [-13,0; -10,4]* - - -6,5 [-9,0; -4,1]* -dgegenüber

Placebo1[95 % KI]

HbA1c (%)

Ausgangs 5,7 5,6 5,7 8,0 8,2wert

Änderung -0,3 -0,3 -0,02 -1,7 -0,2gegenüberdem

Ausgangswert1

Unterschie -0,3 [-0,4; -0,2] - - -1,5 [-1,8; -1,2]* -dgegenüber

Placebo1[95 % KI]

* p < 0,0001 (nicht bereinigt, 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf der Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der

Behandlung, der Einleitung anderer Medikamente gegen Adipositas oder einer bariatrischen Operation.2 Die geschätzten Veränderungen beziehen sich auf den Zeitraum von der Randomisierung bis Woche 72 unter Verwendung einesgemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Behandlungsabbruch umfasst, unter der Annahme,dass alle randomisierten Patienten die Behandlung fortsetzten und keine anderen Medikamente gegen Adipositas oder eine bariatrische

Operation einleiteten.

3 Beobachtete Anteile basierend auf dem Studienzeitraum (ununterbrochener Zeitraum von der Randomisierung bis zum letzten

Studienbesuch), unabhängig von Abbruch, Dosisreduktion oder Beginn einer anderen Anti-Adipositas-Medikation oder bariatrischen

Operation.4 Beobachtete Anteile unter Behandlung (ohne Daten außerhalb der Behandlung aufgrund von mindestens zwei aufeinanderfolgendenversäumten Dosen), die eine Gewichtsreduktion von ≥ 20 % bei 50,9 %, 35,1 % bzw. 2,9 % der Patienten erreichten, die in der STEP UP-

Studie randomisiert 7,2 mg Semaglutid, 2,4 mg Semaglutid bzw. Placebo erhielten.5 Beobachtete Anteile unter Behandlung, die eine Gewichtsreduktion von ≥25 % erreichten, bei 33,2 %, 16,7 % und 0 % der Patienten, die inder STEP UP-Studie randomisiert Semaglutid 7,2 mg, 2,4 mg bzw. Placebo erhielten.

- 3,8 -3,9

- 15,6

- 16,4

- 18,7

- 19,5

Wochen

Wegovy 7,2 mg Wegovy 2,4 mg Placebo

Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die alle geplanten Termine wahrgenommen haben und Schätzungen mit multipler Imputation (MI) aus den

Daten der Studienabbrecher

Abbildung 5 STEP UP: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 72

Änderung des Körpergewichts (%)

- 4,0 -3,9

- 10,4

- 10,7

- 13,2

- 13,5

Wochen

Wegovy 7,2 mg Wegovy 2,4 mg Placebo

Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die alle geplanten Termine wahrgenommen haben und Schätzungen mit multipler Imp utation (MI) aus den

Daten der Studienabbrecher

Abbildung 6 STEP UP T2D: Mittlere Änderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis

Woche 72

SELECT: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas

SELECT war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie, an der17 604 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und BMI ≥ 27 kg/m2 teilnahmen. Die

Patienten wurden zusätzlich zur Standardbehandlung entweder auf Semaglutid 2,4 mg (n = 8 803)oder Placebo (n = 8 801) randomisiert. Die mediane Studienzeit betrug 41,8 Monate. Der Vitalstatuswar für 99,4 % der Patienten in der Studie verfügbar.

Die Studienpopulation bestand zu 27,7 % aus weiblichen und 72,3 % aus männlichen Patienten miteinem Durchschnittsalter von 61,6 Jahren, davon waren 38,2 % der Patienten ≥ 65 Jahre (n = 6 728)und 7,8 % der Patienten ≥ 75 Jahre (n = 1 366) alt. Der mittlere BMI betrug 33,3 kg/m2 und dasmittlere Körpergewicht 96,7 kg. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 in der

Vorgeschichte wurden ausgeschlossen.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit Randomisierung bis zum ersten Auftreten schwererunerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), definiert als ein kombinierter Endpunktbestehend aus kardiovaskulärem Tod (einschließlich ungeklärter Todesursache), nicht-tödlichem

Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall. Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zum ersten

MACE, trat bei 1 270 der 17 604 in die SELECT-Studie eingeschlossenen Patienten auf. Konkretwurden 569 erste MACE (6,5 %) bei den 8 803 Patienten registriert, die mit Semaglutid behandeltwurden, verglichen mit 701 ersten MACE (8,0 %) bei den 8 801 Patienten, die mit Placebo behandeltwurden. Insgesamt waren 63 (11,1 %) der ersten MACE mit Semaglutid und 80 (11,4 %) mit Placeboungeklärte Todesursachen.

Änderung des Körpergewichts (%)

Die Überlegenheit von Semaglutid 2,4 mg gegenüber Placebo für MACE wurde mit einer Hazard

Ratio von 0,80 [0,72; 0,90] [95% KI] bestätigt, was einer relativen Risikoreduktion von MACE von20 % entspricht (siehe Abbildung 7). Die Auswirkung der einzelnen Komponenten auf die Reduktionvon MACE ist in Abbildung 8 dargestellt. Die Reduktion von MACE mit Semaglutid 2,4 mg wurdenicht durch Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI zu Studienbeginn oder Grad der

Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst.

Die Analyse des kardiovaskulären Todes (der erste konfirmatorische sekundäre Endpunkt) ergab eine

Hazard Ratio von 0,85 [0,71; 1,01] [95% KI].

Placebo

Sema 2,4 mg4 HR: 0,8095 % KI [0,72 - 0,90]0 6 12 18 24 30 36 42 48

Risikopatienten Zeit seit Randomisierung (Monate)

Sema 2,4 mg 8 803 8 695 8 561 8 427 8 254 7 229 5 777 4 126 1 734

Placebo 8 801 8 652 8 487 8 326 8 164 7 101 5 660 4 015 1 672

Daten aus dem Studienzeitraum. Die kumulativen Inzidenzschätzungen basieren auf der Zeit seit Randomisierung bis zumersten EAC-bestätigten MACE, wobei Nicht-CV-Todesfälle als konkurrierendes Risiko unter Verwendung des Aalen-

Johansen Estimator modelliert wurden. Patienten ohne Ereignisse von Interesse wurden am Ende ihres

Studienbeobachtungszeitraums zensiert. Die Zeit seit Randomisierung bis zum ersten MACE wurde unter Verwendung eines

Cox Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Die Hazard Ratio und das

Konfidenzintervall werden für das sequenzielle Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst.

Die x-Achse ist nach 50 Monaten abgeschnitten, wobei etwa 10 % der Population noch an der Studie teilnahm.

HR: Hazard Ratio, KI: Konfidenzintervall, Sema 2,4 mg: Semaglutid 2,4 mg.

CV: kardiovaskulär (cardiovascular), EAC: Event Adjudication Committee, MACE: major adverse cardiovascular event.

Abbildung 7: Zeit von Randomisierung bis zum ersten MACE Kumulative Inzidenzfunktions-

Kurve

Patienten mit Ereignis (%)

Anzahl an Ereignissen/analysierte Patienten(Sema 2,4 mg;

HR [95 % KI] Placebo)

Primärer Endpunkt und Komponenten

Primärer Endpunkt 0,80 [0,72; 0,90] 569/8 803; 701/8 801

CV Tod 0,85 [0,71; 1,01] 223/8 803; 262/8 801

Nicht-tödlicher MI 0,72 [0,61; 0,85] 234/8 803; 322/8 801

Nicht-tödlicher Schlaganfall 0,93 [0,74; 1,15] 154/8 803; 165/8 801

Sekundäre konfirmatorische Endpunkte

Herzinsuffizienz-Kompositum 0,82 [0,71; 0,96] 300/8 803; 361/8 801

Begünstigt Begünstigt

Todesfälle jeglicher Ursachen Sema 2,4 mg Placebo 0,81 [0,71; 0,93] 375/8 803; 458/8 8010,4 0,6 1 1,4 2

Daten aus dem Studienzeitraum. Die Zeit seit Randomisierung bis zu jedem Endpunkt wurde unter Verwendung eines Cox

Proportional Hazard Modells mit Behandlung als kategorialem Fixfaktor analysiert. Patienten ohne Ereignisse von Interessewurden am Ende ihres Studienzeitraums zensiert. Für den primären Endpunkt wurden HR und KI für das sequenzielle

Gruppendesign unter Verwendung von Likelihood Ratio Ordering angepasst. Sekundäre Endpunkte unterliegen nicht der

Multiplizitätskontrolle. CV Tod umfasst sowohl den kardiovaskulären Tod als auch ungeklärte Todesursache.

HR: Hazard Ratio, KI: Konfidenzintervall, Sema 2,4 mg: Semaglutid 2,4 mg.

CV: kardiovaskulär (cardiovascular), MI: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (HI)-Kompositum bestehend aus HI

Hospitalisierung, dringender HI Visite oder CV Tod.

Abbildung 8: Forest plot der Zeit von Randomisierung bis zum ersten MACE, MACE

Komponenten und sekundäre konfirmatorische Endpunkte

SUSTAIN 6: Kardiovaskuläre Endpunktstudie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In der SUSTAIN 6-Studie wurden 3 297 Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes mellitus

Typ 2 und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse randomisiert und erhielten zusätzlichzur Standardbehandlung 0,5 mg oder 1 mg Semaglutid s.c. einmal wöchentlich bzw. Placebo. Die

Behandlungsdauer betrug 104 Wochen. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre, und der mittlere BMI lagbei 33 kg/m2.

Der primäre Endpunkt war die Zeit seit der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerenunerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher

Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Die Gesamtzahl der MACE betrug 254, darunter108 (6,6 %) unter Semaglutid und 146 (8,9 %) unter Placebo.

Die kardiovaskuläre Sicherheit der Behandlung mit 0,5 oder 1 mg Semaglutid wurde bestätigt, denndie Hazard Ratio (HR) für Semaglutid gegenüber Placebo betrug 0,74, [0,58; 0,95] [95 % KI], die aufeine Verringerung der Rate nicht tödlicher Schlaganfälle und nicht tödlicher Myokardinfarktezurückzuführen ist, wobei es keinen Unterschied bei kardiovaskulären Todesfällen gibt (siehe

Abbildung 9).

HR: 0,7495% KI 0,58: 0,95

Anzahl an Risikopatienten

Semaglutid

Placebo

Zeit seit Randomisierung (Woche)

Semaglutid Placebo

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten

Endpunkts: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher

Schlaganfall (SUSTAIN 6)

STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM: Funktionelle Endpunktstudien bei Patienten mit

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion ohne und mit Diabetes mellitus Typ 2

In zwei 52-wöchigen doppelblinden klinischen Studien wurden 529 Patienten mit adipositasbedingter

Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (STEP-HFpEF) und 616 Patienten mitadipositasbedingter HFpEF und Diabetes mellitus Typ 2 (STEP-HFpEF-DM) randomisiert underhielten zusätzlich zur Standardbehandlung einmal wöchentlich entweder 2,4 mg Semaglutid oder

Placebo.

Zu Studienbeginn wurden 66,2 % bzw. 70,6 % der Patienten als New York Heart Association(NYHA) Klasse II, 33,6 % bzw. 29,2 % als NYHA-Klasse III und 0,2 % bzw. 0,2 % als NYHA-

Klasse IV bei STEP-HFpEF bzw. STEP HFpEF-DM klassifiziert. Das Durchschnittsalter betrug inbeiden Studien 68 Jahre, die mediane linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) betrug 57,0 % bzw.56,0 % und der mittlere BMI 38,5 kg/m2 bzw. 37,9 kg/m2. Die STEP-HFpEF-Studie umfasste 56,1 %

Frauen, während 44,3 % Frauen in der STEP-HFpEF-DM-Studie waren. Ein hoher Anteil der

Patienten nahm kardiovaskuläre Medikamente ein, darunter ~ 81 % Diuretika, ~ 81 % Betablocker,~ 34 % Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer und ~ 45 % Angiotensin-Rezeptorblocker(ARBs).

Bei der STEP-HFpEF-DM-Studie erhielten die Patienten auch eine Standardbehandlungglukosesenkender Medikamente, von denen 32,8 % mit einem Natrium-Glucose-Cotransporter-2-

Inhibitor (SGLT-2i) und 20,8 % mit Insulin behandelt wurden.

Die Behandlungswirkung von Semaglutid 2,4 mg auf die Symptome der Herzinsuffizienz wurdeanhand des Clinical Summary Score des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS)bewertet, der die Bereiche Symptomatik (Häufigkeit und Belastung) und körperliche Einschränkungumfasst. Die Punktzahl reicht von 0 bis 100, wobei höhere Werte für einen besseren

Gesundheitszustand stehen. Die Behandlungswirkung von Semaglutid 2,4 mg auf die 6-Minuten-

Gehstrecke (6-Minute Walk Distance, 6MWD) wurde durch den 6-Minuten-Gehtest (6-Minute Walk

Test, 6MWT) bewertet. Die Ausgangswerte von KCCQ-CSS und 6MWD spiegeln eine starksymptomatische Population wider.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Semaglutid 2,4 mg zu einer überlegenen Wirkungsowohl auf KCCQ-CSS als auch auf 6MWD (Tabelle 12). Vorteile wurden sowohl bei den

Symptomen der Herzinsuffizienz als auch bei der körperlichen Funktion gesehen.

Patienten mit Ereignis (%)

Tabelle 12 Ergebnisse von 6MWD, KCCQ-CSS und Körpergewicht aus den beiden 52-wöchigen randomisierten Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM)

STEP-HFpEF STEP-HFpEF-DM

Semaglutid Placebo Semaglutid Placebo2,4 mg 2,4 mg

Full analysis set (N) 263 266 310 306

KCCQ-CSS (Punktzahl)

Ausgangswert (Mittelwert)1 57,9 55,5 58,8 56,4

Änderung gegenüber dem 16,6 8,7 13,7 6,4

Ausgangswert2

Unterschied zu Placebo2 7,8 [4,8; 10.9] 7,3 [4,1; 10,4][95% KI]

Patienten (%), bei denen eine 43,2 32,5 42,7 30,5bedeutsame Änderungeingetreten ist36MWD (Meter)

Ausgangswert (Mittelwert)1 319,6 314,6 279,7 276,7

Änderung gegenüber dem 21,5 1,2 12,7 -1,6

Ausgangswert2

Unterschied zu Placebo2 20,3 [8,6; 32,1] 14,3 [3,7; 24,9][95% KI]

Patienten (%), bei denen eine 47,9 34,7 43,8 30,6bedeutsame Änderungeingetreten ist4

Ausgangswert (kg)1 108,3 108,4 106,4 105,2

Änderung (%) gegenüber dem -13,3 -2,6 -9,8 -3,4

Ausgangswert2

Unterschied (%) zu Placebo2 -10,7 [-11,9; -9,4] -6,4 [-7,6; -5,2][95 % KI]1 Beobachteter Mittelwert.2 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation, sowie für KCCQ und 6MWD auch mitzusammengesetzter Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung,

Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.3 Bedeutsam innerhalb der Änderungsschwelle bei Patienten von 17,2 Punkten für die STEP-HFpEF-Studie und 16,3 Punktenfür die STEP-HFpEF-DM-Studie (abgeleitet unter Verwendung einer ankerbasierten Methode, die auf einer Verbesserungdes Patient Global Impression of Status (PGI-S) um 1 Kategorie basiert). Die Prozentsätze basieren auf Patienten mit einer

Erfassung bei der Visite.4 Bedeutsam innerhalb der Änderungsschwelle bei Patienten von 22,1 Metern für die STEP-HFpEF-Studie und 25,6 Meternfür die STEP-HFpEF-DM-Studie (abgeleitet mit einer ankerbasierten Methode unter Verwendung von 'moderat besser' in

Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Die Prozentsätze basieren auf Patienten mit einer Erfassung bei der Visite.

Der Behandlungsvorteil von Semaglutid gegenüber Placebo war in allen Subpopulationen konsistent,die durch Alter, Geschlecht, BMI, ethnische Zugehörigkeit, Region, Systolischer Blutdruck (SBP),

LVEF und begleitende Herzinsuffizienztherapie definiert waren.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Wegovy eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur

Anwendung beim Gewichtsmanagement gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

STEP TEENS: Gewichtsregulierung bei jugendlichen Patienten

In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 201 Jugendliche während der Pubertät im Altervon 12 bis < 18 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht und mit mindestens einer gewichtsbedingten

Begleiterkrankung 2:1 auf Semaglutid oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die

Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Am Ende der Behandlung (Woche 68) war die Verbesserung des BMI mit Semaglutid überlegen undklinisch bedeutsam im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 13 und Abbildung 10). Darüber hinauserreichte ein größerer Anteil von Patienten einen Gewichtsverlust von ≥ 5 %, 10 % und ≥ 15 % mit

Semaglutid im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13 STEP TEENS: Ergebnisse in Woche 68

Semaglutid 2,4 mg Placebo

Full analysis set (N) 134 67

BMI

Ausgangswert (BMI) 37,7 35,7

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1,2 -16,1 0,6

Unterschied (%) zu Placebo1 [95 % KI] -16,7 [-20,3; -13,2]* -

Ausgangswert (BMI-SDS) 3,4 3,1

Änderung des BMI-SDS1 gegenüber Ausgangswert -1,1 -0,1

Unterschied zu Placebo1 [95 % KI] -1,0 [-1,3; -0,8] -

Ausgangswert (kg) 109,9 102,6

Änderung (%) gegenüber Ausgangswert1 -14,7 2,8

Unterschied (%) zu Placebo1 [95 % KI] -17,4 [-21,1; -13,8] -

Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert1 -15,3 2,4

Unterschied (kg) zu Placebo1 [95 % KI] -17,7 [-21,8; -13,7] -

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 5 %3 72,5* 17,7

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 10 %3 61,8 8,1

Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥ 15 %3 53,4 4,8

Taillenumfang (cm)

Ausgangswert 111,9 107,3

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -12,7 -0,6

Unterschied zu Placebo1 [95 % KI] -12,1 [-15,6; -8,7] -

Systolischer Blutdruck (mmHg)

Ausgangswert 120 120

Änderung gegenüber Ausgangswert1 -2,7 -0,8

Unterschied zu Placebo1 [95 % KI] -1,9 [-5,0; 1,1] -

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruchder randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.2 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 10,4 % der Patienten, die auf Semaglutid 2,4 mg und 10,4 %der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass allerandomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen diegeschätzten Änderungen des BMI von der Randomisierung bis Woche 68 -17,9 % für Semaglutid 2,4 mg und -0,6 % für

Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten

Absetzen einschließt.3 Geschätzt anhand eines logistischen Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der

0,6

- 0,1

- 16,2 -16,1(MI)

Wochen

Wegovy Placebo Multiple Imputation (MI)

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen

Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 10 STEP TEENS: Mittlere Änderung des BMI (%) vom Ausgangswert bis Woche 68