Merkblatt WAYRILZ 400mg filmtabletten
Angewendet bei: Krebs
Art der Anwendung: oral
Substanz: Rilzabrutinib (Antineoplastikum)
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Rilzabrutinib ist ein Arzneimittel für Erwachsene mit persistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie, wenn frühere Behandlungen nicht ausreichend gewirkt haben. Bei dieser Erkrankung zerstört das Immunsystem Blutplättchen, die für die Blutstillung wichtig sind. Rilzabrutinib hemmt die Bruton-Tyrosinkinase, ein Enzym der Immunzell-Signalwege, und kann die Thrombozytenzahl erhöhen.
Es wird als Tablette eingenommen, meist zweimal täglich und genau nach Anweisung der Hämatologin oder des Hämatologen. Es sollte regelmäßig eingenommen und nicht eigenständig abgesetzt werden, weil die Thrombozyten wieder sinken können. Die Behandlung kann je nach Blutwerten, Nebenwirkungen und Begleitmedikation angepasst werden.
Häufige Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Atemwegsinfektionen, einschließlich COVID-19. Auch Veränderungen der Leberwerte oder Blutzellen sind möglich. Informieren Sie ärztliches Personal rasch bei Fieber, wiederholten Infektionen, Gelbfärbung der Haut, dunklem Urin, Blutergüssen, Nasenbluten oder schwer stillbaren Blutungen.
Vor und während der Behandlung sind Blutuntersuchungen und Kontrollen der Leberfunktion wichtig. Nennen Sie alle Arzneimittel und Nahrungsergänzungen, besonders Pilzmittel, Antibiotika, Virostatika, Magensäurehemmer und pflanzliche Präparate, da Wechselwirkungen möglich sind. Personen, die schwanger werden können, sollten sichere Verhütung besprechen; Schwangerschaft muss sofort gemeldet werden.
Allgemeine Daten zu WAYRILZ 400mg
- Substanz: Rilzabrutinib
- Handelsgesetzbuch: W71728001
- Konzentration: 400mg
- Pharmazeutisches Formblatt: filmtabletten
- Quantität: 28
- Produktart: generic
- Rezeptbeschränkungen: S - Verschreibung von Arzneimitteln, die für die Verwendung in bestimmten Fachgebieten reserviert sind.
EMA broschüren
Merkblatt WAYRILZ 400mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels WAYRILZ 400mg filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
WAYRILZ 400 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 400 mg Rilzabrutinib.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter WirkungJede Tablette enthält 0,8 mg Gelborange S (E 110).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Orangefarbene, kapselförmige Tablette von 16,6 × 8,1 mm Größe mit der Prägung 'P“ auf der einenund '400“ auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
WAYRILZ wird angewendet zur Behandlung der Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen
Patienten, die gegenüber anderen Behandlungen refraktär sind (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der
Behandlung von hämatologischen Krankheiten verfügt.
DosierungDie empfohlene Dosis von Rilzabrutinib beträgt 400 mg zweimal täglich.
Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren und magensäureneutralisierenden Wirkstoffen
Die empfohlene Anwendung zusammen mit Inhibitoren oder Induktoren des
Cytochrom-P450-Enzyms 3A (CYP3A) und magensäureneutralisierenden Arzneimitteln ist in
Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt 4.5).
Tabelle 1: Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren undmagensäureneutralisierenden Arzneimitteln
Gleichzeitig angewendetes Empfohlene Anwendung
Arzneimittel
CYP3A-Inhibitoren Starker oder mäßig starker CYP3A- Gleichzeitige Anwendung von
Inhibitor Rilzabrutinib und mäßigstarken oder starken CYP3A-
Inhibitoren vermeiden. Beikurzfristiger Anwendungdieser Inhibitoren (z. B. als
Antiinfektiva über bis zusieben Tage) Anwendung von
Rilzabrutinib unterbrechen.
Gleichzeitige Anwendung von
Grapefruit, Sternfrucht,
Bitterorangen oder Produkten,die diese Früchte enthalten,mit Rilzabrutinib vermeiden,da diese mäßig starke oderstarke CYP3A-Inhibitorensind.
Schwacher CYP3A-Inhibitor Keine Dosisanpassung.
CYP3A-Induktoren Starker oder mäßig starker CYP3A- Gleichzeitige Anwendung von
Induktor Rilzabrutinib und mäßigstarken oder starken CYP3A-
Induktoren vermeiden.
Schwacher CYP3A-Induktor Keine Dosisanpassung.magensäureneutralisierende Protonenpumpenhemmer (PPI) Gleichzeitige Anwendung von
Arzneimittel Rilzabrutinib und PPIvermeiden.
H2-Rezeptorantagonist oder Wenn eine Behandlung mit
Antazida einemmagensäureneutralisierenden
Arzneimittel erforderlich ist,
Anwendung eines
H2-Rezeptorantagonisten(H2RA) oder Antazidum in
Erwägung ziehen.
Rilzabrutinib mindestens2 Stunden vor dem H2RAoder Antazidum einnehmen.
Versäumte DosisWenn eine Dosis von Rilzabrutinib ausgelassen wurde, sollten die Patienten die versäumte Dosis amselben Tag so bald wie möglich einnehmen und am nächsten Tag mit dem normalen Schemafortfahren. Zwischen der Einnahme der versäumten und der nächsten geplanten Dosis müssen mehr als2 Stunden liegen. Es darf nicht die doppelte Menge eingenommen werden, wenn die vorherige
Einnahme vergessen wurde.
Absetzen
Die Behandlung mit Rilzabrutinib sollte nach 12-wöchiger Therapie abgebrochen werden, wenn die
Thrombozytenzahl nicht auf ein Niveau ansteigt, das ausreicht, um klinisch bedeutsame Blutungen zuvermeiden.
Besondere PatientengruppenÄltere Personen
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
NierenfunktionsstörungBei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Rilzabrutinib wurde in klinischen Studien bei Patienten mit schwerer
Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).
LeberfunktionsstörungBei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Rilzabrutinib wurde in klinischen Studien bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-
Klasse C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-
Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung sollte Rilzabrutinib nichtangewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Rilzabrutinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter18 Jahren mit ITP sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungRilzabrutinib ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Tabletten sollten jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme kannunabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, bei denengastrointestinale Symptome auftreten, kann die Einnahme von Rilzabrutinib zusammen mit einer
Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen mit
Wasser zu schlucken. Die Tabletten dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder zerkaut werden, umsicherzustellen, dass die gesamte Dosis korrekt verabreicht wird.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Schwerwiegende Infektionen (einschließlich bakterieller, viraler oder Pilzinfektionen) wurdenwährend klinischer Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und
Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln.
Frauen im gebärfähigen AlterFrauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rilzabrutinib eine hochwirksame
Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Der Schwangerschaftsstatus von Frauen imgebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung überprüft werden.
LeberfunktionsstörungBei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C)
Leberfunktionsstörung sollte Rilzabrutinib nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Bilirubin-und Transaminasenwerte müssen vor Beginn, sowie, falls klinisch indiziert, im Verlauf der
Behandlung mit Rilzabrutinib erhoben werden. Bei Patienten, die nach Rilzabrutinib auffällige
Leberwerte zeigen, nach klinischem Ermessen die Leberwerte weiter überwachen sowie auf klinische
Anzeichen und Symptome achten.
QT-Verkürzung
In den klinischen Studien mit ITP-Patienten traten keine klinisch relevanten Veränderungen des QTc-
Intervalls auf. In einer umfassenden QT-Studie führte Rilzabrutinib zu einer Verkürzung des QTc-
Intervalls (siehe Abschnitt 5.1). Obwohl der zugrunde liegende Mechanismus und die
Sicherheitsrelevanz dieses Befundes nicht bekannt ist, sollten Ärzte bei der Verschreibung von
Rilzabrutinib an Patienten mit einem Risiko für eine weitere Verkürzung ihres QTc-Intervalls (z. B.kongenitales Short-QT-Syndrom oder Patienten mit einem solchen Syndrom in der
Familienanamnese) mit Vorsicht handeln.
Sonstige BestandteileGelborange S
Dieses Arzneimittel enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionenhervorrufen kann.
NatriumDieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Rilzabrutinib wird hauptsächlich von CYP3A abgebaut.
Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib erhöhen können
Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und einem mäßig starken oder starken CYP3A-
Inhibitor führt zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib. Erhöhte Rilzabrutinib-
Konzentrationen können das Risiko für Rilzabrutinib-bedingte Nebenwirkungen erhöhen.
CYP3A-InhibitorenDie gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) bei gesunden
Probanden erhöhte die Cmax von Rilzabrutinib um ungefähr das 5-Fache und die AUC um das 8-Fache.
Die gleichzeitige Anwendung von mäßig starken oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir,
Clarithromycin, Itraconazol, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil, Diltiazem) und Rilzabrutinib istzu vermeiden. Bei kurzfristiger Anwendung dieser Inhibitoren (z. B. als Antiinfektiva für sieben Tageoder weniger) ist die Anwendung von Rilzabrutinib zu unterbrechen (siehe Abschnitt 4.2).
Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und Grapefruit, Sternfrucht sowie Bitterorangen oder
Produkten, die diese Früchte enthalten, ist zu vermeiden, da diese mäßig starke oder starke CYP3A-
Inhibitoren sind.
P-Glykoprotein(P-gp)-Inhibitoren
Nach der gleichzeitigen Anwendung von Rilzabrutinib und einem starken P-gp-Inhibitor (Chinidin)wurde ein geringer Anstieg der Exposition gegenüber Rilzabrutinib um 12,7 % (AUC) gegenüber
Rilzabrutinib allein beobachtet, was als klinisch nicht bedeutsam angesehen wird.
Wirkstoffe, die die Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib senken können
Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und mäßig starken oder starken CYP3A-Induktorenführt zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib. Die gleichzeitige Anwendungmit einem PPI führt zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib. Erniedrigte
Plasmakonzentrationen von Rilzabrutinib können die Wirksamkeit von Rilzabrutinib verringern.
CYP3A-InduktorenDie gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) bei gesunden
Probanden senkte die Cmax und die AUC von Rilzabrutinib um ungefähr 80 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und mäßig starken oder starken CYP3A-Induktoren(z. B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).
Magensäureneutralisierende Arzneimittel
Die Löslichkeit von Rilzabrutinib nimmt mit steigendem pH-Wert ab. Die gleichzeitige Anwendungmit einem PPI (Esomeprazol) senkte die AUC von Rilzabrutinib bei gesunden Probanden um 51 %.
Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib mit einem H2-Rezeptorantagonisten (H2RA)(Famotidin) reduzierte die AUC von Rilzabrutinib um ungefähr 36 %. Wenn Rilzabrutinib mindestens2 Stunden vor Famotidin verabreicht wurde, war keine signifikante Veränderung der Expositiongegenüber Rilzabrutinib zu beobachten.
Die gleichzeitige Anwendung von Rilzabrutinib und PPI ist zu vermeiden. Wenn die Behandlung miteinem magensäureneutralisierenden Arzneimittel erforderlich ist, sollte ein H2RA in Erwägunggezogen werden. Rilzabrutinib sollte mindestens 2 Stunden vor der Einnahme eines H2RA verabreichtwerden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirkung eines Anstiegs des pH-Wertes des Magens durch Antazidaauf die Pharmakokinetik von Rilzabrutinib wurde nicht untersucht und könnte mit der von Famotidin(H2RA) vergleichbar sein. Daher wird empfohlen, Rilzabrutinib mindestens 2 Stunden vor der
Einnahme des Antazidums einzunehmen.
Wirkstoffe, deren Plasmakonzentrationen durch Rilzabrutinib verändert werden können
CYP3A-Substrate
Rilzabrutinib ist in vitro sowohl ein Inhibitor als auch ein Induktor des CYP3A4-Enzyms. Diegleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Rilzabrutinib mit einem CYP3A-Substrat(Midazolam) erhöhte die Exposition gegenüber dem Substrat bei gesunden Probanden um das1,7-Fache. Wenn Midazolam 2 Stunden nach der Gabe von Rilzabrutinib verabreicht wurde, war die
Exposition gegenüber Midazolam um ungefähr das 2,2-Fache erhöht. Die Wirkung eines
Mehrfachdosis-Schemas mit Rilzabrutinib auf die CYP3A4-Aktivität wurde in klinischen Studiennicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rilzabrutinib und CYP3A-Substraten mitgeringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin) ist Vorsicht geboten.
Substrate der Transporter
Rilzabrutinib hat in vitro das Potenzial gezeigt, die P-gp-, BCRP- und OATP1B3-Transporter zuhemmen. Es besteht ein mögliches Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen, daher ist beigleichzeitiger Anwendung von Rilzabrutinib mit P-gp-, BCRP- oder OATP1B3-empfindlichen
Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin, Ciclosporin, Tacrolimus) Vorsichtgeboten (siehe Abschnitt 5.2).
Hormonelle Kontrazeptiva
Die Wirkung von Rilzabrutinib auf die Plasmakonzentrationen hormoneller Kontrazeptiva ist nichtbekannt. Daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für mindestens1 Monat nach Absetzen von Rilzabrutinib eine alternative nicht-hormonelle oder zusätzlichehochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Rilzabrutinib und für 1 Monatnach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe
Abschnitt 4.5 hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva). Der
Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung überprüftwerden.
SchwangerschaftRilzabrutinib sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine
Empfängnisverhütung verwenden, nicht angewendet werden. Aufgrund der verfügbaren Ergebnisseaus tierexperimentellen Studien kann ein Risiko für den Fetus bestehen (siehe Abschnitt 5.3). Bisherliegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Rilzabrutinib bei schwangeren Frauen vor.
StillzeitEs liegen keine Daten zum Vorkommen von Rilzabrutinib oder seiner Metaboliten in der Muttermilch,zur Wirkung auf die Milchproduktion oder auf das gestillte Kind, vor. Es können keine
Schlussfolgerungen gezogen werden, ob die Anwendung von Rilzabrutinib während der Stillzeitsicher ist oder nicht. Rilzabrutinib sollte während der Stillzeit nur angewendet werden, wenn dermögliche Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken, auch für das gestillte Kind, überwiegt.
FertilitätEs liegen keine Daten zur Wirkung von Rilzabrutinib auf die Fertilität beim Menschen vor. Die
Wirkungen von Rilzabrutinib auf die männliche und weibliche Fertilität wurden bei Ratten in Dosenbis zu 300 mg/kg/Tag [Human Equivalent Dose (HED) 48 mg/kg/Tag] untersucht. Tierexperimentelle
Studien lassen nicht auf eine Auswirkung auf die Fertilität schließen (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Rilzabrutinib kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Patienten, die Rilzabrutinib einnahmen, wurde überleichten Schwindel berichtet. Dies sollte bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten zum Führenvon Kraftfahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö (34,5 %), Übelkeit (25,4 %), Kopfschmerzen(18,3 %), Bauchschmerzen (15,8 %), COVID-19 (15,5 %), Nasopharyngitis (11,6 %), and Arthralgie(11,3 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Rilzabrutinibführten und die bei jeweils 2 Patienten (0,7 %) auftraten, waren Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzenund Pneumonie.
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenFalls nicht anders angegeben, basieren die folgenden Häufigkeiten von Nebenwirkungen auf den284 ITP-Patienten, die in den klinischen Studien der Phase 1/2 und der Phase 3 mit Rilzabrutinibbehandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die mediane Expositionsdauer betrug 6,6 Monate (Spanne von< 1 Monat bis 70,8 Monate).
Die aufgeführten Nebenwirkungen sind nach der Hauptsystemorganklasse der einzelnen bevorzugten
Begriffe nach MedDRA angeordnet. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Systemorganklassennach Häufigkeit und abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar).
Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
MedDRA- Häufigkeit
Systemorganklasse Nebenwirkungen (Alle Grade)
COVID-19 Sehr häufig
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen Nasopharyngitis Sehr häufig
Pneumonie* Häufig
Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig
Nervensystems Schwindelgefühl Häufig
Erkrankungen der Atemwege,des Brustraums und Husten Häufig
Mediastinums
Diarrhö Sehr häufig
Übelkeit Sehr häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerzen Sehr häufig
Erbrechen Häufig
Dyspepsie Häufig
Erkrankungen der Haut unddes Unterhautgewebes Ausschlag Häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Arthralgie Sehr häufig
Knochenerkrankungen
* Aufgrund einer Aspergillose in 2 Fällen
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenInfektionen
Bei Patienten, die Rilzabrutinib erhielten, waren die häufigsten infektiösen Nebenwirkungen
COVID-19 (15,5 %) und Nasopharyngitis (11,6 %). Die meisten Infektionen waren vom Grad 1 oder 2und klangen innerhalb von 8 Tagen ab. Bei den Patienten, bei denen es zu einer infektiösen
Nebenwirkung kam, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,9 Monate (Spanne von 1 Tag bis41,7 Monate). In der Doppelblindphase der Studie LUNA 3 trat eine Infektion vom Grad 2 oder höherbei 17,3 % der Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe und 14,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppeauf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 3,8 % der Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe undbei keinem der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. In der doppelblinden Phase der LUNA-3-Studietrat als schwerwiegende Nebenwirkung eine Infektion vom Grad 3 oder höher bei 2 (1,5 %) Patientenin der Rilzabrutinib-Gruppe auf, darunter ein tödlicher Fall von Pneumonie infolge von Aspergilloseund COVID-19, und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe.
Erkrankungen des GastrointestinaltraktsBei Patienten, die Rilzabrutinib erhielten, waren die häufigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen inder Rilzabrutinib-Gruppe Diarrhö (34,5 %), Übelkeit (25,4 %) und Abdominalschmerzen (15,8 %).
Die meisten gastrointestinalen Reaktionen waren vom Grad 1 und klangen mit einer medianen Dauervon 19 Tagen bei Übelkeit, 12 Tagen bei Abdominalschmerzen, und etwa 7 Tagen bei Diarrhö ab. Beiden Patienten, bei denen eine gastrointestinale Nebenwirkung auftrat, betrug die mediane Zeitspannebis zum Auftreten von gastrointestinalen Störungen 4 Tage (Spanne von 1 Tag bis 12,7 Monate).
Ausschlag
Bei Patienten, die Rilzabrutinib erhielten, war der Ausschlag (einschließlich makulopapulöser
Ausschlag, papulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Erythem, Erythemanodosum, Urtikaria) nicht schwerwiegend. Alle waren vom Grad 1 oder 2. Bei Patienten, bei denen
Ausschlag als Nebenwirkung auftrat, betrug die mediane Zeitspanne bis zum Auftreten 3,4 Monate(Spanne von 6 Tage; 57,7 Monate).
Andere besondere PatientengruppenÄltere Personen
Von den Patienten, die Rilzabrutinib (n = 284) erhielten, waren 51 (17,9 %) der Patienten 65 Jahreoder älter. Bei diesen älteren Patienten traten bei 2 Patienten (3,9%) schwerwiegende Nebenwirkungenin Form einer Pneumonie auf. Bei Patienten unter 65 Jahren traten bei 3 Patienten (1,3 %)schwerwiegende Nebenwirkungen in Form einer Pneumonie und COVID-19 auf.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es ist kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Rilzabrutinib bekannt. Bei einer
Überdosierung ist der Patient engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zuüberwachen und ggf. unverzüglich symptomatisch zu behandeln.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: noch nicht zugewiesen, ATC-Code:noch nicht zugewiesen.
WirkmechanismusBruton-Tyrosinkinase (BTK) ist ein intrazelluläres Signalmolekül der B-Zellen und Zellen desangeborenen Immunsystems. Bei B-Zellen führt die BTK-Signalübertragung zu Überleben,
Proliferation und Reifung der B-Zellen. In Zellen des angeborenen Immunsystems beteiligt sich BTKan Entzündungswegen, die die Toll-like-Rezeptor-Signalübertragung, die Fc-Gamma-Rezeptor(FcγR)-
Signalübertragung und die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms umfassen.
Rilzabrutinib ist ein selektiver, kovalenter, reversibler BTK-Inhibitor mit einer definierten
Bindungsdauer an der BTK, zur Verminderung unerwünschter Wirkungen an anderen Zielstrukturen.
Bei ITP vermittelt Rilzabrutinib seine therapeutische Wirkung durch Multi-Immunmodulation mittels
Hemmung der B-Zell-Aktivierung, Unterbrechung der FcγR-vermittelten Phagozytose und potenziell
Linderung der chronischen Entzündung im Zusammenhang mit ITP.
Pharmakodynamische WirkungenKardiale Elektrophysiologie
In der Studie 'Thorough QT“ führte die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Rilzabrutinib undeinem CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) zu einer Plasmaexposition, die 8-mal höher lag als unter
Rilzabrutinib allein. Unter diesen Bedingungen wurde keine klinisch relevante Verlängerung desmittleren QTc-Intervalls festgestellt. In derselben Studie wurde nach der supratherapeutischen Dosiseine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls mit einer maximalen Verkürzung von
- 10,2 ms (90%-KI: -12,24, -8,16) beobachtet (Kombination von Rilzabrutinib und Ritonavir 100 mg).
Die Verkürzung war geringer [-7,3 ms (90%-KI: -9,33, -5,19)] bei der Rilzabrutinib-Dosis von 400 mgzweimal täglich.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Sicherheit und Wirksamkeit von Rilzabrutinib bei erwachsenen Patienten mit primärerpersistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) wurden in einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase 3 untersucht, in der auf eine24-wöchige doppelblinde Behandlungsphase eine 28-wöchige unverblindete Phase und eine
Langzeitverlängerung folgten, in beiden erhielten alle Patienten Rilzabrutinib (LUNA 3). Die in diese
Studie aufgenommenen Patienten zeigten kein anhaltendes Ansprechen auf entweder intravenösverabreichte Immunglobuline (IVIg/Anti-D) oder Kortikosteroide oder sie hatten eine dokumentierte
Unverträglichkeit oder ein unzureichendes Ansprechen auf eine geeignete standardmäßige ITP-
Therapie.Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert Rilzabrutinib oder Placebo zugewiesen. Die
Randomisierung war nach vorheriger Splenektomie und Schweregrad der Thrombozytopeniestratifiziert.
Eine begleitende ITP-Medikation (orale Kortikosteroide und/oder Thrombopoetin-Rezeptoragonisten[TPO-RA]) war in stabilen Dosen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studie und während dergesamten doppelblindenPhase erlaubt und eine Notfalltherapie zulässig.
Nur Patienten, die in den ersten 12 Wochen der doppelblinden Phase ansprachen, konnten diedoppelblinde Behandlung bis Woche 24 fortführen, bevor sie in die unverblindete Phase übergingen,während nicht ansprechende Patienten in Woche 13 in die unverblindete Phase wechseln konnten oderaus der Studie ausschieden. Nach Abschluss der unverblindeten Phase konnten geeignete Patienten indie Langzeitverlängerung aufgenommen werden.
In der Studie LUNA 3 wurden 202 Patienten randomisiert und behandelt, davon 133 in der
Rilzabrutinib-Gruppe und 69 in der Placebo-Gruppe. Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter47 Jahre (Spanne von 18 bis 80 Jahre), 62,9 % waren weiblich, 61,9 % kaukasischer und 31,7 %asiatischer Herkunft. Von den 202 Patienten waren 15,8 % (Rilzabrutinib) und 21,7 % (Placebo)65 Jahre und älter, während 4,5 % (Rilzabrutinib) und 4,3 % (Placebo) 75 Jahre und älter waren.
Zu Studienbeginn hatte die Mehrzahl (92,6 %) der Patienten eine chronische ITP mit einer medianen
Dauer seit der ITP-Diagnose von 7,69 Jahren (Spanne von 0,3 bis 52,2 Jahre). 27,7 % hatten sich einer
Splenektomie unterzogen. Die mediane Thrombozytenzahl betrug 15 300/µl, wobei fast die Hälfte(48 %) der Werte unter 15 000/µl lagen. Vierundzwanzig Patienten (11,9 %) hatten nur eine vorherige
Therapie und 178 Patienten (88,1 %) hatten ≥ 2 vorherige Therapien erhalten. Die mediane Anzahlfrüherer Therapien einschließlich Splenektomie betrug 4 (Spanne von 1 bis 15). Die vorangegangenen
ITP-Therapien waren unterschiedlich, die häufigsten vorherigen Therapien waren Kortikosteroide(95,5 %), TPO-RA (68,8 %), IVIg oder Anti-D-Immunglobuline (55,4 %) und monoklonale
Antikörper gegen CD20 bzw. Rituximab (35,1 %). Darüber hinaus erhielten 65,8 % der Patienten zu
Studienbeginn sowohl Kortikosteroide als auch TPO-RA. Die Ausgangscharakteristika waren im
Allgemeinen in beiden Gruppen ähnlich.
Während der doppelblinden Phase betrug die mediane Dauer der Exposition gegenüber Rilzabrutinib98 Tage (Spanne von 22 bis 182) und gegenüber Placebo 84 Tage (Spanne von 17 bis 173). Diekumulative Expositionsdauer gegenüber der Behandlung betrug 44,3 Teilnehmerjahre für die
Rilzabrutinib-Gruppe und 17,9 Teilnehmerjahre für die Placebo-Gruppe. Alle mit Rilzabrutinibbehandelten Patienten erhielten 400 mg zweimal täglich. Außerdem erhielten 39,8 % der Patienten
Rilzabrutinib ohne Kortikosteroid oder TPO-RA, 25,6 % erhielten Rilzabrutinib und Kortikosteroide,18,8 % erhielten Rilzabrutinib und TPO-RA und 15,8 % erhielten neben Rilzabrutinib sowohl
Kortikosteroide als auch TPO-RA.
In den ersten 12 Wochen der doppelblinden Phase erreichten 85 (63,9 %) Patienten in der
Rilzabrutinib-Gruppe und 22 (31,9 %) Patienten in der Placebo-Gruppe ein Ansprechen der
Thrombozytenzahl (≥ 50 000/μl oder zwischen 30 000/μl und < 50 000/μl und Verdopplung gegenüberdem Ausgangswert). Bei den Patienten, die während der doppelblinden Phase ansprachen, betrug diemediane Dauer bis zum Thrombozytenansprechen 15 Tage in der Rilzabrutinib-Gruppe bzw. 50 Tagein der Placebo-Gruppe. Patienten, die bis Woche 13 ein Ansprechen der Thrombozytenzahl erreichten,konnten die doppelblinde Phase fortführen. Fünfundfünfzig (41,4 %) und 55 (79,7 %) Patienten in der
Rilzabrutinib- bzw. Placebo-Gruppe brachen die Doppelblind-Phase ab, weil keine vorab definierten
Kriterien für ein Thrombozytenansprechen und/oder einen Mangel an Ansprechen nach Beurteilungdes Prüfarztes erreicht wurden. Diese Patienten wurden in der primären Endpunktanalyse als
Behandlungsversagen gewertet.
Primärer Endpunkt der Studie LUNA 3 war ein dauerhaftes Ansprechen der Thrombozyten. Eindauerhaftes Thrombozytenansprechen war das Erreichen einer wöchentlichen Thrombozytenzahl von≥ 50 000/μl in mindestens 8 der letzten 12 Wochen in der 24-wöchigen doppelblinden Phase ohne
Notfalltherapie. Der Anteil der Patienten, die ein dauerhaftes Ansprechen erreichten, war in der
Rilzabrutinib-Gruppe (23,3 %) signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (0 %) während derdoppelblinden Phase (Studienergebnisse siehe Tabelle 3). Ein numerisch höherer Prozentsatz von
Patienten, die Rilzabrutinib zusammen mit CS und/oder TPO-RA erhielten, zeigte ein dauerhaftes
Thrombozytenansprechen (27,5 %) im Vergleich zu Patienten, die Rilzabrutinib als
Monotherapie (17 %) erhielten.
Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die anhaltende Thrombozytenantwort, das Einsetzen desklinischen Ansprechens, die Anwendung einer Notfalltherapie und der patientenberichtete Endpunktin Bezug auf Blutungen (siehe Tabelle 3 der Studienergebnisse).
Tabelle 3: Ergebnisse der Studie LUNA 3 in der 24-wöchigen doppelblinden Phase - erwachsene
ITT-Population
Studienergebnisse Kenngröße Rilzabrutinib Placebo400 mg zweimal (N = 69)täglich(N = 133)
Dauerhaftes Ansprechen der n (%) 31 (23,3) 0 (0)
Thrombozyten1 95%-KI 16,12; 30,49 0,00; 0,00
Risikodifferenz 23,1 (15,95;(95%-KI) vs. 30,31)
Placebop-Wert < 0,0001
Anzahl Wochen mit
Ansprechen der
Thrombozyten≥ 50 000/μl oder LS4-Mittelwert 7,18 (0,747) 0,72 (0,350)zwischen 30 000/μl und (SF)< 50 000/μl2 LS-Mittelwert- 6,46 (0,782)differenz (SF) vs.
Placebo95%-KI 4,923; 7,990p-Wert < 0,0001≥ 30 000/μl3 LS-Mittelwert 6,95 (0,749) 0,64 (0,337)(SF)
LS-Mittelwert- 6,31 (0,776)differenz (SF) vs.
Placebo95%-KI 4,787; 7,831p-Wert < 0,0001
Zeit bis zum ersten Mediane Anzahl 36 (22; 44) n. e.5
Ansprechen der an Tagen bis zum
Thrombozyten2 ersten Ansprechender Thrombozyten(95%-KI)
Hazard Ratio 3,10 (1,948;(95%-KI) vs. 4,934)
Placebop-Wert < 0,0001
Erfordernis einer n (%) 44 (33,1) 40 (58)
Notfalltherapie Mediane Anzahl n. e.5 56 (36; n.e.5)an Tagen bis zurersten Anwendungeiner
Notfalltherapie(95%-KI)
Hazard Ratio 0,48 (0,309;(95%-KI) vs. 0,733)
Placebop-Wert = 0,0007
Veränderung des IBLS- LS-Mittelwert -0,040 (0,0169) 0,047 (0,0226)
Scores6 in Woche 25 (SF)gegenüber dem Ausgangswert LS-Mittelwert- -0,087 (0,0251)differenz (SF) vs.
Placebo95%-KI -0,1358; -0,0373p-Wert = 0,00061 Definiert als Anteil der Teilnehmer, die in den letzten 12 Wochen des 24-wöchigen verblindeten Behandlungszeitraumsohne Anwendung einer Notfalltherapie bei mindestens zwei Drittel von mindestens 8 nicht fehlenden planmäßigenwöchentlichen Thrombozytenmessungen Thrombozytenzahlen von ≥ 50 000/µl erreichten, vorausgesetzt, dassmindestens 2 nicht fehlende planmäßige wöchentliche Thrombozytenmessungen in den letzten 6 Wochen des24-wöchigen Behandlungszeitraums bei ≥ 50 000/µl liegen.
2 Thrombozytenzahl ≥ 50 000/µl oder zwischen 30 000 µl und < 50 000/µl und mindestens Verdopplung gegenüber dem
Ausgangswert ohne Anwendung einer Notfalltherapie.
3 Thrombozytenzahl ≥ 30 000/µl und mindestens Verdopplung gegenüber dem Ausgangswert ohne Anwendung einer
Notfalltherapie.
4 LS: Least Square (Methode der kleinsten Quadrate)5 n. e.: nicht erreicht6 Die ITP-Blutungsskala (IBLS) ist ein Instrument zur Beurteilung von Blutungen mit Werten von 0 bis 2, wobei höhere
Werte auf ein stärkeres Auftreten ausgeprägter Blutungen hinweisen. Durchschnitt aller anatomischer Strukturen.
Nach der doppelblinden Phase wurden 180 Patienten in die laufende unverblindete Phase(115 Patienten aus der Rilzabrutinib-Gruppe und 65 Patienten aus der Placebo-Gruppe derdoppelblinden Phase) mit einer kumulativen Expositionsdauer gegenüber der Behandlung von75,6 Teilnehmerjahren aufgenommen. Von diesen 180 Patienten haben 115 Patienten die 28-wöchigeunverblindete Phase abgeschlossen.
Während der unverblindeten Phase erreichten 14/65 (21,5 %) der Patienten aus der Placebo-Gruppenach der Exposition gegenüber Rilzabrutinib ein dauerhaftes Ansprechen, und 10/84 (11,9 %) der
Patienten in der Rilzabrutinib-Gruppe erreichten ein dauerhaftes Ansprechen, obwohl sie dieses in derdoppelblinden Phase nicht erreicht hatten.
Kinder und JugendlicheDie Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Rilzabrutinib eine Zurückstellung von der
Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen
Altersklassen bei ITP gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die mittlere Cmax (% VK) und AUC24h (% VK) im Steady State wurden auf 150 ng/ml (56 %) bzw.1 540 ng·h/ml (57,5 %) für die ITP-Population geschätzt. Nach Dosen von 400 mg zweimal täglichwurde eine 1,3-fache Akkumulation, die sich in der Veränderung der maximalen medianen
Konzentrationen zeigte, beobachtet. Rilzabrutinib zeigt im Dosisbereich von 300 mg bis 600 mg einenungefähr dosisproportionalen Anstieg der Exposition.
ResorptionDie absolute orale Bioverfügbarkeit von Rilzabrutinib betrug 4,73 %. Die mediane Dauer bis zurmaximalen Plasmakonzentration von Rilzabrutinib (tmax) betrug 0,5 bis 2,5 Stunden.
Einfluss von NahrungBei Verabreichung einer einzelnen 400-mg-Tablette zusammen mit einer fett- und kalorienreichen
Mahlzeit wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der AUC oder Cmax von Rilzabrutinib im
Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand beobachtet. Die resultierende tmax war um 1,5 Stundenverlängert.
VerteilungDas Verteilungsvolumen in der terminalen Endphase (Vz) nach intravenöser Verabreichung beträgt149 l. Die in vitro bestimmte Plasmaproteinbindung von Rilzabrutinib beträgt 97,5 %, hauptsächlichan humanes Serumalbumin gebunden, und das Blut-Plasma-Verhältnis liegt bei 0,786.
BiotransformationRilzabrutinib wird überwiegend durch CYP3A-Enzyme metabolisiert.
Elimination/Ausscheidung
Rilzabrutinib wird mit einer t1/2 von ungefähr 3 bis 4 Stunden rasch aus dem Plasma entfernt.
Nach Verabreichung einer einzelnen, 14C-markierten Dosis von 400 mg Rilzabrutinib wurde die
Radioaktivität überwiegend mit den Fäzes (~ 86 %) und in geringerem Umfang im Urin (~ 5 %) undin der Galle (~ 6 %) ausgeschieden. Ungefähr 0,03 % von Rilzabrutinib wird unverändert im Urinausgeschieden.
Besondere PatientengruppenBasierend auf populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht,
Körpergewicht (Spanne von 36-140 kg), ethnische Zugehörigkeit und Alter (Spanne von 12-80 Jahre)keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rilzabrutinib. Die Pharmakokinetik von
Rilzabrutinib bei chinesischen und japanischen Populationen ist ähnlich der kaukasischen Population.
LeberfunktionsstörungDie Exposition gegenüber Rilzabrutinib war bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A)
Leberfunktionsstörung um ungefähr das 1,5-Fache und bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-
Klasse B) Leberfunktionsstörung um ungefähr das 4,5-Fache erhöht. Rilzabrutinib wurde bei Patientenmit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
NierenfunktionsstörungPatienten mit leichter (60-90 ml/min) oder mittelschwerer (30-60 ml/min) Nierenfunktionsstörungnahmen an klinischen Studien mit Rilzabrutinib teil. Eine populationspharmakokinetische Analysedeutet darauf hin, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung die Rilzabrutinib-
Exposition nicht beeinflusst.
Hemmung der Transporter
In vitro wurde gezeigt, dass Rilzabrutinib ein Substrat für P-gp und in geringerem Maße einpotenzielles Substrat für BCRP ist. Rilzabrutinib war kein Substrat für OAT1, OAT3, OCT1, OCT2,
OATP1B1, OATP1B3 oder BSEP. Rilzabrutinib zeigte in vitro ein Potenzial zur Hemmung von P-gp,
OATP1B1, OATP1B3 und BSEP. Allerdings weisen PBPK-Simulationen darauf hin, dass
Rilzabrutinib keine relevanten Wirkungen auf das P-gp-, BCRP-, OATP1B1- und OATP1B3-Substrathat (siehe Abschnitt 4.5).
Pharmakokinetische/pharmakodynamische ZusammenhängePlasmaexposition und BTK-Rezeptorbesetzung
Rilzabrutinib weist eine kurze systemische Expositionsdauer bei langer Wirkdauer an der Zielstrukturauf, bedingt durch seine langsame Dissoziation von BTK. Bei therapeutischen Dosen bei gesunden
Probanden wurde eine dauerhafte BTK-Besetzung in peripheren mononukleären Blutzellen über einen
Zeitraum von 24 Stunden beobachtet.
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In einer 6-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurden Ösophagus(Hämorrhagie), Duodenum (Hämorrhagie), Magen (Hämorrhagie), Gehirn (Entzündung, neutrophile
Entzündung), Uterus (Dehnung, Pyometra), Zervix (Uterusdehnung), Vagina (Uterusdehnung) und
Ovarien (Uterusdehnung) als Zielorgane identifiziert. Der No-observed-adverse-effect-level (NOAEL)betrug 150 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 4,5-fach) bei Männchen und 50 mg/kg/Tag (AUC-
Expositionsspanne 3,7-fach) bei Weibchen. Am Ende der 4-wöchigen Erholungsphase wurdenabgesehen vom Gehirn keine mit Rilzabrutinib in Zusammenhang stehenden Veränderungenbeobachtet. Es wurden keine Hinweise auf neurodegenerative oder zelluläre Veränderungen im Gehirnbeobachtet.
In einer 9-monatigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Hunden wurden Magen(vermehrte intraepitheliale Lymphozyten mit Schleimhautatrophie) und Leber (Kupffer-Zell-
Pigmente, Kupffer-Zell-Hypertrophie und erhöhte ALT- und AST-Werte) als Zielorgane identifiziert.
Der NOAEL in dieser Studie wurde als 30 mg/kg/Tag festgelegt (AUC-Expositionsspanne 0,4- bis0,5-fach). Am Ende der 4wöchigen Erholungsphase waren die Leber- und Magenbefunde abgesehenvon Kupffer-Zell-Pigmenten abgeklungen.
Karzinogenität/Genotoxizität
Rilzabrutinib war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) in vitro nicht mutagen, in einem
Chromosomenaberrationstest mit humanen peripheren Lymphozyten in vitro nicht klastogen und auchin einem Mikrokerntest mit Knochenmarkzellen der Ratte in vivo nicht klastogen.
Rilzabrutinib war in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen nicht karzinogen.
In einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität an Ratten wurden bei männlichen Ratten bei einer Dosisvon 100 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 2,4-fach) Rilzabrutinib-bedingte Schilddrüsenadenomeund -karzinome beobachtet. Die nicht-karzinogene Dosis wurde als 30 mg/kg/Tag (AUC-
Expositionsspanne 0,64-fach) bei Männchen und 5 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 0,13-fach)bei Weibchen bestimmt. Die Transkriptomanalyse legt nahe, dass Schilddrüsentumore bei Ratten auseiner Rilzabrutinib-vermittelten Störung der Schilddrüsenhormon-Erhaltungsspiegel resultieren. Dafestgestellt wurde, dass dieser nicht-genotoxische Effekt spezifisch für Ratten ist und der
Mechanismus als nicht relevant für den Menschen angesehen wird, wird das Potenzial für
Schilddrüsentumoren beim Menschen als gering eingeschätzt. In dieser Studie wurde die nicht-neoplastische Beobachtung einer Erythrozytose in den mesenterialen Lymphknoten festgestellt.
Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
In der kombinierten Studie zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten wurden für keinen der
Reproduktionsparameter Rilzabrutinib-bedingte Wirkungen beobachtet. Der NOAEL für Fertilität,
Reproduktionsleistung und frühembryonale Entwicklung wurde als 300 mg/kg/Tag(HED 48 mg/kg/Tag), d. h. die höchste untersuchte Dosis, bestimmt.
In definitiven Studien zur embryofetalen Toxizität bei Ratten und Kaninchen wurden keine
Rilzabrutinib-bedingten fetalen entwicklungsbedingten und fetalen äußeren, viszeralen oderskelettalen Fehlbildungen beobachtet. Der NOAEL in Bezug auf die embryofetale Entwicklung betrugbei Ratten 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 100 mg/kg/Tag, welches die höchsten untersuchten
Dosen waren. Das Expositionsverhältnis (AUC) beim embryofetalen NOAEL im Vergleich zurhumantherapeutischen Exposition bei 400 mg zweimal täglich betrug bei Ratten 11,1 und bei
Kaninchen 4,5. Skelettale Variationen von unbekannter Relevanz wurden bei denselben höchsten
Dosisstufen beobachtet. Die Variationen bestanden in einer veränderten Anzahl der Brust- und
Lendenwirbel (Ratten und Kaninchen) und einer erhöhten Inzidenz überzähliger Rippenpaare (Ratten).
Solche Variationen wurden bei 150 und 30 mg/kg/Tag (was einer AUC-Expositionsspanne von 11,9-bzw. 0,24-fach der klinischen Exposition bei 400 mg zweimal täglich entspricht) bei Ratten bzw.
Kaninchen nicht beobachtet. In einer explorativen Studie zur embryofetalen Untersuchung an Rattenwurde bei 500 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 21,8-fach) vermehrter Postimplantationsverlustund die Inzidenz einer frühen Resorption und verringertes fetales Gewicht beobachtet. Bei500 mg/kg/Tag wurden fetale äußere, viszerale und skelettale Veränderungen beobachtet. Bei≤ 150 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 10-fach) wurden keine Missbildungen festgestellt. In einerexplorativen Studie zur embryofetalen Untersuchung von Kaninchen wurde bei 150 mg/kg/Tag (AUC-
Expositionsspanne 5,6-fach) eine leichte Zunahme der Inzidenz der frühen Resorption beobachtet. Bei150 mg/kg/Tag (AUC-Expositionsspanne 5,6-fach) wurden fetale viszerale Veränderungenbeobachtet.
In einer Studie zur prä-/postnatalen Entwicklungstoxizität, bei der die Wirkungen von oralverabreichtem Rilzabrutinib untersucht wurden, wurde der NOAEL der maternalen (F0) systemischen
Toxizität als 50 mg/kg/Tag (HED 8,1 mg/kg/Tag) bestimmt. Der NOAEL für dieneonatale/Entwicklungstoxizität bei F1-Tieren wurde als 150 mg/kg/Tag (HED 24,2 mg/kg/Tag)bestimmt, und die NOAEL für die parentale Systemtoxizität bei der F1-Generation, die
Reproduktionstoxizität bei der F1-Generation und die embryonale Toxizität bei der F2-Generationwurden als 300 mg/kg/Tag (HED 48 mg/kg/Tag) bestimmt.
Andere Toxizitätsstudien
Rilzabrutinib zeigte im 3T3-Neutralrot-Fototoxizitätstest in vitro kein fototoxisches Potenzial.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose (E 460)
Crospovidon (Typ A) (E 1202)
Natriumstearylfumarat
Filmüberzug:Polyvinylalkohol (E 1203)
Macrogol (E 1521)
Titandioxid (E 171)
Talkum (E 553b)
Gelborange S (E 110)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Weiße, undurchsichtige Polyvinylchlorid(PVC)/Polychlortrifluorethylen(PCTFE)-Aluminium-
Blisterpackungen in einer Blisterkarte mit Tag-/Nacht-Symbolen, die 28 Filmtabletten enthält.
Packungsgrößen:Jeder Blisterkarton enthält 28 Filmtabletten.
Jede Packung enthält:
* 28 Filmtabletten
* 56 (2 Blisterkartons zu je 28) Filmtabletten
* 196 (7 Blisterkartons zu je 28) Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.