Packungsbeilage VYXEOS LIPOSOMAL 44mg/100mg 44mg+100mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Angewendet bei: Krebs
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: Daunorubicin + Cytarabin (Antineoplastikum + antimetabolitisches Antineoplastikum)
ATC: L01XY01 (Antineoplastische und Immunmodulierende Mittel | Antineoplastische Mittel | Andere Antineoplastische Mittel | Kombinationen von antineoplastischen Mitteln)
Dieses Arzneimittel kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Mit besonderer Vorsicht handhaben.
Während der Behandlung ist eine zuverlässige Verhütung erforderlich.
Dieses Arzneimittel während der Stillzeit nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Dieses Arzneimittel kann die Anzahl der Blutzellen verringern.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Während der Behandlung können regelmäßige Laboruntersuchungen erforderlich sein.
Beenden Sie die Einnahme und suchen Sie sofort medizinische Hilfe, wenn ein schwerer Hautausschlag auftritt.
Die Kombination aus Daunorubicin + Cytarabin wird zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) eingesetzt, insbesondere bei neu diagnostizierten Patienten. Sie kombiniert die chemotherapeutischen Wirkungen von Daunorubicin und Cytarabin, um Krebszellen zu zerstören und eine Remission zu induzieren.
Die Medikamente werden intravenös nach einem spezifischen Schema verabreicht und sind wirksam bei der Reduzierung der Tumorlast und der Verlängerung des Überlebens der Patienten. Diese Kombination gilt als Standard in der AML-Behandlung.
Nebenwirkungen können Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, Knochenmarkssuppression und ein erhöhtes Infektionsrisiko umfassen. In seltenen Fällen können kardiotoxische Wirkungen oder andere schwere Komplikationen auftreten. Eine enge Überwachung ist entscheidend.
Konsultieren Sie Ihren Arzt, um die Vorteile und Risiken der Behandlung mit Daunorubicin + Cytarabin zu besprechen. Befolgen Sie alle medizinischen Empfehlungen, um die Wirksamkeit der Behandlung sicherzustellen.
Allgemeine Daten zu VYXEOS LIPOSOMAL 44mg/100mg 44mg+100mg
- Substanz: Daunorubicin + Cytarabin
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W68462001
- Konzentration: 44mg+100mg
- Darreichungsform: Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
- Menge: 1
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 26509.54 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Packungsbeilage VYXEOS LIPOSOMAL 44mg/100mg 44mg+100mg
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels VYXEOS LIPOSOMAL 44mg/100mg 44mg+100mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 44 mg Daunorubicin und 100 mg Cytarabin.
Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 2,2 mg/ml Daunorubicin und 5 mg/ml Cytarabin, im
Molverhältnis 1:5 in fester Kombination in Liposomen verkapselt.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Violettes Lyophilisat.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Vyxeos liposomal ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostiziertertherapieassoziierter akuter myeloischer Leukämie (t-AML) oder AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (AML-MRC).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Vyxeos liposomal sollte unter Aufsicht eines in der Anwendung vonchemotherapeutischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes eingeleitet und überwacht werden.
Vyxeos liposomal hat eine andere Dosierung als Daunorubicin-Injektionen und Cytarabin-Injektionenund darf nicht gegen andere Daunorubicin- und/oder Cytarabin-haltige Produkte ausgetauscht werden(siehe Abschnitt 4.4).
DosierungVyxeos liposomal wird anhand der Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach folgendem Schemadosiert:
Tabelle 1: Dosierungsschema
Therapie Dosierungsschema
Erste Induktion Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/m2 an den Tagen 1, 3 und 5
Zweite Induktion Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/m2 an den Tagen 1 und 3
Konsolidierung Daunorubicin 29 mg/m2 und Cytarabin 65 mg/m2 an den Tagen 1 und 3
Empfohlenes Dosierungsschema für die RemissionsinduktionDas empfohlene Dosierungsschema für Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg/m2, intravenösüber 90 Minuten angewendet, ist:● an den Tagen 1, 3 und 5 als erster Zyklus der Induktionstherapie.● an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Induktionstherapie, falls erforderlich.
Ein nachfolgender Induktionszyklus kann bei denjenigen Patienten angewendet werden, die keine
Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigen. Zum Erreichen eines normalerscheinenden Knochenmarks kann mehr als ein Induktionszyklus erforderlich sein. Die Beurteilungdes Knochenmarks nach der Erholung vom vorigen Zyklus der Induktionstherapie entscheidet darüber,ob ein weiterer Induktionszyklus erforderlich ist. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden,wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet bis zu einem Maximumvon 2 Induktionszyklen.
Empfohlenes Dosierungsschema für die KonsolidierungDer erste Konsolidierungszyklus sollte 5 bis 8 Wochen nach Beginn der letzten Induktion angewendetwerden.
Das empfohlene Dosierungsschema für Vyxeos liposomal 29 mg/65 mg/m2, intravenösüber 90 Minuten angewendet, ist:● an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Konsolidierungstherapie, falls erforderlich.
Eine Konsolidierungstherapie wird für Patienten empfohlen, die eine Remission erreicht haben und dieeine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von > 500/µl und eine Thrombozytenzahl von > 50.000/µlohne inakzeptable Toxizität erreicht haben. Bei Patienten, die innerhalb von 5 bis 8 Wochen nach
Beginn der ersten Konsolidierung keine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizitätzeigen, kann anschließend eine weitere Konsolidierung durchgeführt werden. Die Behandlung sollteso lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet biszu einem Maximum von 2 Konsolidierungszyklen.
Empfohlene Dosisanpassungen während der BehandlungDie Patienten sollten auf hämatologische Reaktionen und Toxizitäten überwacht werden.
Falls nötig, sollte die Anwendung verzögert oder dauerhaft abgesetzt werden, wie unten beschrieben.
Die Patienten können gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt werden. Vor der Einleitung von
Vyxeos liposomal sollte eine anti-hyperurikämische Therapie (z. B. Allopurinol) in Betracht gezogenwerden.
ÜberempfindlichkeitBei leichten Überempfindlichkeitssymptomen (z. B. leichtes Hitzegefühl, Hautausschlag, Juckreiz)sollte die Behandlung abgebrochen und der Patient überwacht werden, einschließlich der
Überwachung der Vitalfunktionen. Sobald die Symptome abgeklungen sind, sollte die Behandlunglangsam wieder aufgenommen werden. Dabei sollte die Infusionsrate halbiert und Diphenhydramin(20-25 mg) sowie Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden.
Bei mäßigen Überempfindlichkeitssymptomen (z. B. mäßiger Hautausschlag, Hitzegefühl, leichte
Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin(20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die
Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte
Vyxeos liposomal in der gleichen Dosis und Infusionsrate mit Prämedikation gegeben werden.
Bei schweren/lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitssymptomen (z. B. eine den Einsatz von
Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, Bronchodilatationstherapie erfordernde Atemnot,generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg) und
Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich
Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wiederaufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal istdauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Versäumte DosisWenn eine geplante Dosis von Vyxeos liposomal versäumt wird, sollte die Dosis so schnell wiemöglich gegeben und der Dosierungsplan unter Beibehaltung des Behandlungsintervalls entsprechendangepasst werden.
KardiotoxizitätVor Beginn der Behandlung wird eine Beurteilung der Herzfunktion empfohlen, insbesondere bei
Patienten mit hohem Risiko für kardiale Toxizität. Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer
Kardiomyopathie entwickeln, sollte die Behandlung mit Vyxeos liposomal abgesetzt werden, es seidenn, der Nutzen überwiegt die Risiken (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere PatientengruppenEingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [CrCL] 60 ml/min bis 89 ml/min nach der
Cockcroft-Gault-Gleichung [C-G]) oder mäßig (CrCL 30 ml/min bis 59 ml/min) eingeschränkter
Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen mit der
Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(CrCL 15 ml/min bis 29 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die
Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte LeberfunktionBei Patienten mit einem Bilirubinspiegel kleiner oder gleich 50 µmol/l ist keine Dosisanpassungerforderlich. Es gibt keine Erfahrung mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen, die zu einem Bilirubinspiegel von mehr als 50 µmol/l führen. Vyxeosliposomal sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur dann angewendet werden,wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere PatientenBei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit und Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Kindern im Alter von 0-18 Jahren istbisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der AnwendungVyxeos liposomal ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es darf nichtintramuskulär, intrathekal oder subkutan angewendet werden.
Vyxeos liposomal wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten angewendet. Umdas Risiko einer Gewebsnekrose zu vermeiden, sollte darauf geachtet werden, dass keine Paravasateentstehen.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationen
Schwere Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile in der Vorgeschichte.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vyxeos liposomal darf nicht mit anderen Daunorubicin und/oder Cytarabin-haltigen Arzneimittelnausgetauscht oder abgewechselt werden. Aufgrund erheblicher Unterschiede in denpharmakokinetischen Parametern unterscheiden sich die Empfehlungen für die Dosis und das
Dosierungsschema von Vyxeos liposomal von denen für Daunorubicinhydrochlorid-Injektionen,
Cytarabin-Injektionen, Daunorubicincitrat-Liposomen-Injektionen und
Cytarabin-Liposomen-Injektionen. Der Arzneimittelname und die Dosis müssen vor der Anwendungüberprüft werden, um Dosierungsfehler zu vermeiden.
Schwere MyelosuppressionSchwere Myelosuppression (einschließlich tödlicher Infektionen und hämorrhagischer Ereignisse)wurde bei Patienten nach der Anwendung einer therapeutischen Dosis von Vyxeos liposomalberichtet. Schwere oder tödliche hämorrhagische Ereignisse, einschließlich tödlicher Blutungen des
Zentralnervensystems (ZNS), die mit einer schweren Thrombozytopenie einhergehen, sind bei
Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden. Vor Therapiebeginn sollten die
Blutwerte beurteilt werden. Während der Behandlung mit Vyxeos liposomal sollten die Patientensorgfältig auf mögliche klinische Komplikationen durch Myelosuppression überwacht werden.
Aufgrund der langen Plasmahalbwertszeit von Vyxeos liposomal kann die Zeit bis zur Erholung der
ANC und der Thrombozyten verlängert sein und eine zusätzliche Überwachung erfordern.
Solange eine starke Neutropenie besteht, können prophylaktisch Antiinfektiva (einschließlichantibakterieller Mittel, Virostatika und Antimykotika) gegeben werden, bis sich der ANC-Wertauf 500/μl oder höher erholt hat. Beim Auftreten von myelosuppressiven Komplikationen solltengeeignete unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden, z. B. Antiinfektiva, koloniestimulierende
Faktoren oder Transfusionen. Die Blutwerte sollten bis zur Erholung regelmäßig überwacht werden(siehe Abschnitt 4.8).
KardiotoxizitätKardiotoxizität ist ein bekanntes Risiko einer Anthracyclinbehandlung. Eine vorherige Therapie mit
Anthracyclinen (dies schließt auch die Patienten ein, die zuvor die empfohlenen maximalenkumulierten Dosen von Doxorubicin oder Daunorubicinhydrochlorid erhalten haben), einevorbestehende Herzerkrankung (einschließlich einer beeinträchtigten Herzfunktion), eine frühere
Strahlentherapie des Mediastinums oder die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Produktenkann das Risiko einer durch Daunorubicin induzierten Herztoxizität erhöhen.
Nicht-liposomales Daunorubicin in kumulierten Gesamtdosen von > 550 mg/m2 wurden mit einererhöhten Inzidenz von behandlungsbedingter kongestiver Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht.
Bei Patienten, die eine Strahlentherapie des Mediastinums erhalten haben, scheint dieser Grenzwertniedriger (400 mg/m2) zu sein. Der Zusammenhang zwischen der kumulierten Vyxeosliposomal-Dosis und dem Risiko einer kardialen Toxizität wurde nicht bestimmt. Die kumulierte
Gesamtexposition gegenüber Daunorubicin ist in der Tabelle unten beschrieben.
Tabelle 2: Kumulierte Exposition gegenüber Daunorubicin pro Vyxeosliposomal-Therapiezyklus
Therapie Daunorubicin Anzahl Dosen pro Daunorubicin propro Dosis Zyklus Zyklus
Erste Induktion 44 mg/m2 3 132 mg/m2
Zweite Induktion 44 mg/m2 2 88 mg/m2
Einzelne Konsolidierung 29 mg/m2 2 58 mg/m2
Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn die Herzfunktion mittels Elektrokardiogramm (EKG) undeiner quantitativen Radionuklidventrikulographie/Herzbinnenraumszintigraphie (MUGA) oder einer
Echokardiographie (ECHO) zu beurteilten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eineerhöhte kardiale Toxizität. Die Herzfunktion sollte engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion sollte die Behandlung mit Vyxeos liposomalabgebrochen werden, es sei denn, der Vorteil einer eingeleiteten oder fortgesetzten Behandlungüberwiegt das Risiko (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Schwangerschaftswarnung/gebärfähige FrauenDie Patientinnen sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Vyxeos liposomal eine
Schwangerschaft zu vermeiden. Männliche Patienten und gebärfähige Frauen müssen während der
Behandlung und nach der letzten Dosis von Vyxeos liposomal noch 6 Monate lang eine wirksame
Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
ÜberempfindlichkeitsreaktionenMit Daunorubicin und Cytarabin sind schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlichanaphylaktischer Reaktionen berichtet worden.
Bei mäßigen Überempfindlichkeitssymptomen (z. B. mäßiger Ausschlag, Hitzegefühl, leichte
Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin(20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die
Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte
Vyxeos liposomal mit der gleichen Dosis und Infusionsrate und mit Prämedikation gegeben werden.
Bei schweren/lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitssymptomen (z. B. eine den Einsatz von
Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, eine Bronchodilatationstherapie erfordernde
Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin(20-25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt,sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nichtwieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal istdauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
GewebsnekroseDaunorubicin wurde mit lokaler Gewebsnekrose an Paravasationsstellen des Arzneimittels in
Verbindung gebracht. In klinischen Studien mit Vyxeos liposomal trat 1 Paravasationsereignis auf, eswurde jedoch keine Nekrose beobachtet. Es sollte darauf geachtet werden, dass bei der Gabe von
Vyxeos liposomal keine Paravasation entsteht. Vyxeos liposomal darf nur intravenös angewendetwerden. Es darf nicht intramuskulär, intrathekal oder subkutan angewendet werden (siehe
Abschnitt 4.2).
Beurteilung der Leber- und NierenfunktionEine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion kann das mit Daunorubicin und Cytarabin assoziierte
Toxizitätsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion vor der Gabe von Vyxeosliposomal und regelmäßig während der Behandlung mittels konventioneller klinischer Labortests zubeurteilen. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mitprätherapeutischen Serum-Bilirubinwerten > 50 µmol/l, mit schwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei
Patienten mit stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion nur dann angewendet werden,wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.2).
LabortestsVyxeos liposomal kann eine Hyperurikämie infolge einer schnellen Lyse der leukämischen Zellenhervorrufen. Der Harnsäurespiegel im Blut sollte überwacht und im Falle einer Hyperurikämie einegeeignete Therapie eingeleitet werden.
Wilson-Krankheit oder andere kupferbedingte Erkrankungen in der VorgeschichteJede Durchstechflasche enthält 100 mg Kupfergluconat, was 14 mg elementarem Kupfer entspricht.
Bei Patienten mit Wilson-Krankheit oder einer anderen kupferbedingten Erkrankung in der
Vorgeschichte sollte Vyxeos liposomal nur angewendet werden, wenn der Nutzen die Risikenüberwiegt (siehe Abschnitt 6.1). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer akuten
Kupfertoxizität ist Vyxeos liposomal abzusetzen.
Immunsuppressorische Wirkungen/Erhöhte InfektionsanfälligkeitDie Anwendung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch
Chemotherapeutika immungeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionenführen. Bei Patienten, die Vyxeos liposomal erhalten, muss eine Impfung mit Lebendimpfstoffenvermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen angewendet werden; allerdingsist ein vermindertes Ansprechen auf diese Impfstoffe möglich.
Gastrointestinale Mukositis und DiarrhöEs ist zu berücksichtigen, dass die Aufnahme von oraler Begleitmedikation durch die häufig in
Verbindung mit einer intensiven Chemotherapie auftretende gastrointestinale Mukositis und/oder
Diarrhö erheblich beeinflusst werden kann.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Mit Vyxeos liposomal wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die
Abgabe von Daunorubicin und Cytarabin in der liposomalen Formulierung von Vyxeos liposomalsollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen verringern, da die systemischen freien
Wirkstoffkonzentrationen von Daunorubicin und Cytarabin viel niedriger sind als bei Anwendung dernicht-liposomalen Formulierung.
Kardiotoxische WirkstoffeDie gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Wirkstoffen kann das Risiko einer Kardiotoxizitäterhöhen. Die Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten, die zuvor Doxorubicin erhalten haben,erhöht das Risiko einer Kardiotoxizität (siehe Abschnitt 4.4). Vyxeos liposomal darf nicht in
Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen angewendet werden, sofern die Herzfunktiondes Patienten nicht engmaschig überwacht wird.
Hepatotoxische WirkstoffeHepatotoxische Arzneimittel können die Leberfunktion beeinträchtigen und die Toxizität erhöhen. Da
Daunorubicin von der Leber metabolisiert wird, können durch Begleittherapien hervorgerufene
Veränderungen der Leberfunktion den Metabolismus, die Pharmakokinetik, die therapeutische
Wirksamkeit und/oder die Toxizität von Vyxeos liposomal beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Wenn
Vyxeos liposomal zusammen mit hepatoxischen Mitteln verabreicht wird, sollte die Leberfunktionhäufiger überwacht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Gebärfähige Frauen sollten während der Therapie mit Vyxeos liposomal nicht schwanger werden.
Gebärfähige Frauen müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wenn sie oder ihrmännlicher Partner eine Behandlung erhalten. Gebärfähige Frauen sollten erst dann behandelt werden,wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist.
Gebärfähige Frauen sollten vor Beginn der Therapie mit Vyxeos liposomal einen
Schwangerschaftstest durchführen. Männer mit gebärfähigen Sexualpartnerinnen und gebärfähige
Frauen sollten während der Behandlung und nach der letzten Dosis von Vyxeos liposomalnoch 6 Monate lang eine wirksame Verhütung anwenden.
SchwangerschaftBisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Schwangeren vor.
Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus sollte Vyxeosliposomal nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustandder Frau erfordert eine Behandlung und rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fetus (siehe
Abschnitt 5.3).
Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientinwährend der Behandlung mit Vyxeos liposomal schwanger wird, muss sie über die potenziellen
Risiken für den Fetus informiert werden. In jedem Fall werden eine kardiologische Untersuchung undein Blutbild bei Feten und Neugeborenen empfohlen, deren Mütter während der Schwangerschaftbehandelt wurden.
StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Vyxeos liposomal in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials fürschwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Vyxeos liposomal sollte Mütterngeraten werden, während der Vyxeos liposomal-Therapie nicht zu stillen.
FertilitätPräklinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit
Vyxeos liposomal beeinträchtigt werden kann (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Vyxeos liposomal hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Vyxeos liposomal wurde über Ermüdungund Schwindelgefühl berichtet. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von
Maschinen Vorsicht geboten.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (UAWs) waren Überempfindlichkeit einschließlich
Ausschlag (66,9 %), febrile Neutropenie (63,5 %), Ödem (52,3 %), Diarrhö/Kolitis (49,9 %),
Mukositis (49,9 %), Ermüdung (46,4 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,5 %),
Abdominalschmerz (36,3 %), verminderter Appetit (33,9 %), Husten (33,9 %), Kopfschmerz (32,3 %),
Schüttelfrost (31,2 %), Arrhythmie (30,4 %), Fieber (29,6 %), Schlafstörungen (25,1 %) und
Hypotonie (23,7 %).
Die schwerwiegendsten und am häufigsten auftretenden UAWs waren Infektion (58,7 %),
Kardiotoxizität (18,7 %) und Blutung (13,1 %).
Tabellarische Auflistung der NebenwirkungenIn der Tabelle unten sind die UAWs in der entsprechenden Kategorie und mit der höchsten Häufigkeitaufgeführt, wie sie in den der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurden.
Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben. Zur Klassifikation von UAWs der Schweregrade 3-5 ist eine umfassende Liste beim NCIunter NCI CTCAE verfügbar. Die Toxizität wird mit spezifischen Parametern je nach betroffenem
Organsystem als leicht (Grad 1), mäßig (Grad 2), schwer (Grad 3) oder lebensbedrohlich (Grad 4)eingestuft. Zur Bezeichnung eines Todesfalls wird für einige der Kriterien 'Tod“ (Grad 5) verwendet.
Tabelle 3: UAWs, die in klinischen Studien bei den mit Vyxeos liposomal behandelten
Patienten (n = 375) berichtet wurden
Systemorganklasse UAWs/Häufigkeit (%) UAWs der
Schweregrade 3-5/Häufigkeit(%)
Infektionen und parasitäre Sehr häufig Sehr häufig
Erkrankungen Infektion (78,1) Infektion (58,7)
Erkrankungen des Blutes Sehr häufig Sehr häufigund des Lymphsystems Febrile Neutropenie (63,5) Febrile Neutropenie (62,4)
Häufig Häufig
Thrombozytopenie (4,5) Thrombozytopenie (3,7)
Neutropenie (3,7) Neutropenie (3,5)
Anämie (3,2) Anämie (2,1)
Erkrankungen des Sehr häufig Häufig
Immunsystems Überempfindlichkeit Überempfindlichkeit(einschließlich Ausschlag) (einschließlich Ausschlag) (9,1)(66,9)
Stoffwechsel- und Häufig Häufig
Ernährungsstörungen Tumorlyse-Syndrom (7,5) Tumorlyse-Syndrom (2,7)
Psychiatrische Sehr häufig Häufig
Erkrankungen Schlafstörungen (25,1) Delir (2,4)
Angstgefühl (17,3)
Delir (15,5) Gelegentlich
Schlafstörungen (0,5)
Erkrankungen des Sehr häufig Häufig
Nervensystems Kopfschmerz (32,3) Kopfschmerz (1,1)
Schwindelgefühl (23,2)
Gelegentlich
Schwindelgefühl (0,8)
Augenerkrankungen Sehr häufig Gelegentlich
Sehverschlechterung (10,4) Sehverschlechterung (0,3)
Herzerkrankungen Sehr häufig Sehr häufig
Kardiotoxizität (72) Kardiotoxizität (18,7)
Arrhythmiea (30,4)
Brustkorbschmerz (17,6) Häufig
Arrhythmiea (4,3)
Brustkorbschmerz (1,9)
Gefäßerkrankungen Sehr häufig Sehr häufig
Blutung (69,1) Blutung (13,1)
Hypotonie (23,7)
Hypertonie (17,3) Häufig
Hypertonie (6,9)
Hypotonie (4,5)
Systemorganklasse UAWs/Häufigkeit (%) UAWs der
Schweregrade 3-5/Häufigkeit(%)
Erkrankungen der Sehr häufig Sehr häufig
Atemwege, des Dyspnoe (36,5) Dyspnoe (13,1)
Brustraums und Husten (33,9)
Mediastinums Pleuraerguss (13,9) Gelegentlich
Pleuraerguss (0,8)
Erkrankungen des Sehr häufig Häufig
Gastrointestinaltrakts Übelkeit (51,7) Diarrhö/Kolitis (6,1)
Diarrhö/Kolitis (49,9) Abdominalschmerz (2,9)
Mukositis (49,9) Mukositis (2,1)
Obstipation (42,7) Appetit vermindert (1,6)
Abdominalschmerz (36,3) Obstipation (1,1)
Appetit vermindert (33,9) Übelkeit (1,1)
Erbrechen (27,7)
Gelegentlich
Häufig Dyspepsie (0,5)
Dyspepsie (9,6) Erbrechen (0,3)
Erkrankungen der Haut Sehr häufig Gelegentlichund des Pruritus (17,3) Hyperhidrosis (0,3)
Unterhautzellgewebes Hyperhidrosis (10,1)
Häufig
Nächtliche Schweißausbrüche(8,3)
Alopezie (3,2)
Gelegentlich
Palmar-plantares
Erythrodysästhesiesyndrom(0,8)
Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Häufig
Bindegewebs- und Schmerzen des Muskel- und Schmerzen des Muskel- und
Knochenerkrankungen Skelettsystems (44,5) Skelettsystems (5,1)
Erkrankungen der Nieren Sehr häufig Häufigund Harnwege Niereninsuffizienz (10,4) Niereninsuffizienz (6,4)
Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Sehr häufigund Beschwerden am Ödem (52,3) Ermüdung (10,4)
Verabreichungsort Ermüdung (46,4)
Schüttelfrost (31,2) Häufig
Fieber (29,6) Fieber (3,2)
Ödem (2,7)
Gelegentlich
Schüttelfrost (0,3)a Die Gruppenbezeichnung Arrhythmie beinhaltet Vorhofflimmern, Bradykardie, und die amhäufigsten berichtete Arrhythmie war Tachykardie.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenInfektionen
Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Neutropenie waren Infektionen verschiedener Artsehr häufige UAWs. In der klinischen Studienpopulation waren Pneumonie, Sepsis und Bakteriämiedie am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektions-UAWs. Die Inzidenz von
Infektionsereignissen betrug 78,1 %; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Infektionsereignissenbetrug 73,1 %; die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionsereignissen betrug 28,5 %; die Inzidenzvon Infektionen, die zu einem Therapieabbruch führten, betrug 0,5 %. Die Inzidenz tödlicher
Infektionen betrug 6,9 %. Die aufgetretenen tödlichen Infektionen waren Sepsis und Pneumonie (siehe
Abschnitt 4.4).
BlutungenWegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Thrombozytopenie wurden in den klinischen Studienverschiedene Blutungsereignisse beobachtet. Das häufigste Blutungsereignis war Epistaxis, und die
Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als nicht schwerwiegend betrachtet (29,1%). Die Inzidenz von
Blutungsereignissen betrug 69,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Blutungsereignissenbetrug 67,2%; die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 5,6%; die Inzidenz von
Blutungsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Inzidenz von tödlichen
Blutungsereignissen betrug 2,1%. Schwerwiegende oder tödliche Blutungsereignisse, einschließlichtödlicher Blutungen des Zentralnervensystems (ZNS), die mit einer schweren Thrombozytopenieeinhergehen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden (siehe
Abschnitt 4.4).
KardiotoxizitätIn den klinischen Studien mit Vyxeos liposomal wurden Fälle von Kardiotoxizität beschrieben. Dieam häufigsten berichteten schwerwiegenden UAWs waren verminderte Auswurffraktion undkongestives Herzversagen. Kardiotoxizität ist ein bekanntes Risiko einer Anthracyclinbehandlung. Die
Inzidenz aller Kardiotoxizitätsereignisse betrug 72,0%; die Inzidenz nicht schwerwiegender
Kardiotoxizitätsereignisse betrug 68,5 %; die Inzidenz schwerwiegender Kardiotoxizitätsereignissebetrug 9,1%; die Inzidenz von Kardiotoxizitätsereignissen, die zum Therapieabbruch führten,betrug 0,5%. Die Inzidenz tödlicher Kardiotoxizitätsereignisse betrug 0,5%. Herzstillstand wurde alsein tödliches Ereignis berichtet; bei dem Patienten waren Thrombozytopenie und Neutropenieaufgetreten, die zum Herzstillstand beitrugen (siehe Abschnitt 4.4).
ÜberempfindlichkeitIn den klinischen Studien mit Vyxeos liposomal waren Überempfindlichkeitsreaktion sehr häufige
UAWs. Die am häufigsten berichtete Überempfindlichkeits-UAW war Ausschlag, und die Mehrzahldieser Ereignisse war nicht schwerwiegend (38,9%). Die Inzidenz aller
Überempfindlichkeitsereignisse betrug 66,9%; die Inzidenz nicht schwerwiegender
Überempfindlichkeitsereignisse betrug 66,4%, davon waren 38,9% Ausschlag. Die Inzidenzschwerwiegender Überempfindlichkeitsereignisse betrug 1,1%; die Häufigkeit von
Überempfindlichkeitsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Häufigkeit vontödlichen Überempfindlichkeitsereignissen betrug 0 (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt keine spezifischen Erfahrungen im Umgang mit Überdosierungen bei Patienten. Im Falle einer
Überdosierung wird eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen von Vyxeos liposomal erwartet, undbis zur Genesung des Patienten ist eine unterstützende Behandlung (einschließlich Antiinfektiva,
Blut- und Blutplättchentransfusionen, koloniestimulierender Faktoren und gegebenenfalls
Intensivpflege) angezeigt. Der Patient ist im Therapieverlauf sorgfältig auf Anzeichen von
Kardiotoxizität zu überwachen und je nach klinischer Indikation entsprechend unterstützend zubehandeln.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Kombinationen vonantineoplastischen Mitteln, ATC-Code: L01XY01.
WirkmechanismusVyxeos liposomal ist eine liposomale Formulierung einer festen Kombination von Daunorubicin und
Cytarabin im Molverhältnis 1:5. Es hat sich in vitro und in vivo gezeigt, dass ein Molverhältnisvon 1:5 die synergistische Antitumoraktivität bei AML maximiert.
Daunorubicin hat eine antimitotische und zytotoxische Aktivität. Diese basiert auf der Bildung von
Komplexen mit DNA, einer Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität, einer Hemmung der
DNA-Polymerase-Aktivität, einer Beeinflussung der Regulation der Genexpression und der
Produktion von DNA-schädigenden freien Radikalen.
Cytarabin ist ein zellzyklusphasenspezifisches antineoplastisches Mittel, das nur während der S-Phaseder Zellteilung wirkt. Intrazellulär wird Cytarabin in Cytarabin-5-Triphosphat (Ara-CTP)umgewandelt, den aktiven Metaboliten. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig bekannt, Ara-CTPwirkt anscheinend vor allem durch eine Hemmung der DNA-Synthese. Der Einbau in die DNA und
RNA könnte ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin ist zytotoxisch fürproliferierende Säugetierzellen in Kultur.
Vyxeos liposomal-Liposomen weisen eine verlängerte Plasma-Halbwertszeit nach intravenöser
Infusion auf. Dabei bleiben mehr als 99% des Daunorubicins und des Cytarabins im Plasma in den
Liposomen verkapselt. Vyxeos liposomal gibt über einen längeren Zeitraum eine synergistische
Kombination von Daunorubicin und Cytarabin an Leukämiezellen ab. Tierexperimentelle Datenzeigen, dass Vyxeos liposomal-Liposomen im Knochenmark akkumulieren und in hoher
Konzentration verbleiben und dort bevorzugt intakt in einem aktiven Umfließungsprozess von
Leukämiezellen aufgenommen werden. Bei leukämietragenden Mäusen werden die Liposomen instärkerem Maße von Leukämiezellen aufgenommen als von normalen Knochenmarkzellen. Nach der
Internalisierung werden die Vyxeos liposomal-Liposomen abgebaut. Dabei werden Daunorubicin und
Cytarabin in der intrazellulären Umgebung freigesetzt, wodurch die Arzneimittel ihre synergistischeantineoplastische Wirkung entfalten können.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitDie Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Erwachsenen zur Behandlung neu diagnostizierter AMLwurde in einer kontrollierten klinischen Studie (Studie 301) beurteilt.
Studie 301 bei Patienten mit unbehandelter Hochrisiko-AML
Die Studie 301 war eine randomisierte, multizentrische, offene, Parallelgruppen-Überlegenheitsstudieder Phase 3, in der Vyxeos liposomal gegenüber einer Standardkombination von Cytarabin und
Daunorubicin (7+3) bei 309 Patienten im Alter von 60 bis 75 Jahren mit unbehandelter
Hochrisiko-AML beurteilt wurde. Patienten mit den folgenden AML-Subtypen wurden in die Studieaufgenommen: therapieassoziierte (t-AML),Myelodysplasie-AML (MDS AML) und chronischemyelomonozytäre Leukämie-AML (CMMoL AML) mit dokumentierter Vorgeschichte von MDS oder
CMMoL vor der Transformation zu AML, und de novo-AML mit den für Myelodysplasiecharakteristischen Veränderungen des Karyotyps (nach den WHO-Kriterien 2008).
Die Studie umfasste 2 Phasen: 1) Behandlungsphase, in der die Patienten biszu 2 Induktions- und 2 Konsolidierungszyklen erhielten, und 2) eine Nachsorge-Phase, die 30 Tagenach dem letzten Induktions- oder Konsolidierungszyklus begann und bis zu 5 Jahre nach der
Randomisierung andauerte. Die Anzahl der Induktionen und Konsolidierungen, die ein Patient erhielt,war davon abhängig, ob ein vollständiges Ansprechen (CR: Complete Response) oder einvollständiges Ansprechen mit unvollständiger Erholung (CRi: Complete Response with incompleterecovery) erreicht wurde, was anhand einer Beurteilung des Knochenmarks bestätigt wurde. Nur inden klinischen Studien wurde Vyxeos liposomal als 100 Einheiten/m2/Tag(entspricht 44 mg/100 mg/m2) intravenös über 90 Minuten verabreicht, und zwar im ersten
Induktionszyklus an den Tagen 1, 3 und 5 sowie bei Patienten, die eine zweite Induktion benötigten,an den Tagen 1 und 3. Für Patienten, die im ersten Induktionszyklus keine CR oder CRi erreichten,wurde eine zweite Induktion sehr empfohlen. Für Patienten, die eine Reduktion des Blasten-Anteilsvon mehr als 50% erreichten, war sie obligatorisch. Eine Post-Remissionstherapie mithämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) wurde entweder anstelle oder nach einer
Konsolidierungs-Chemotherapie erlaubt. Bei Konsolidierungszyklen wurde die Vyxeosliposomal-Dosis an den Tagen 1 und 3 auf 65 Einheiten/m2/Tag (entspricht 29 mg/65 mg/m2), nur inklinischen Studien, verringert. Im 7+3-Arm bestand die erste Induktion aus Cytarabin 100 mg/m²/Tagan den Tagen 1 bis 7 durch kontinuierliche Infusion und Daunorubicin 60 mg/m2/Tag an den
Tagen 1, 2 und 3, während in der zweiten Induktion und der Konsolidierung Cytarabin an den
Tagen 1 bis 5 und Daunorubicin an den Tagen 1 und 2 gegeben wurde.
Es wurden 153 Patienten dem Vyxeos liposomal-Arm und 156 Patienten dem 7+3-Kontrollarmrandomisiert zugewiesen. Das mediane Alter der randomisierten Patienten betrug 68 Jahre(Bereich 60-75 Jahre); 61% waren männlich und 88% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
Bei Therapiebeginn hatten 20% t-AML, 54% hatten AML mit einer vorhergehenden hämatologischen
Erkrankung und 25% hatten de novo AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen
Veränderungen; 34% waren zuvor mit einer hypomethylierenden Substanz wegen MDS behandeltworden; 54% hatten einen ungünstigen Karyotyp.
Die demographischen Merkmale und die prätherapeutischen Charakteristika der Erkrankung waren im
Allgemeinen zwischen den Studienarmen ausgewogen. Eine FLT3-Mutation wurde bei 15% (43/279)der getesteten Patienten und NPM1-Mutation bei 9% (25/283) der Patienten identifiziert.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben, gemessen vom Datum der Randomisierung bis zum
Tod durch beliebige Ursache. Für Vyxeos liposomal konnte in der ITT-Population eine Überlegenheitim Gesamtüberleben gegenüber dem 7+3-Behandlungsschema mit Vergleichspräparat gezeigt werden(Abbildung 1). Die mediane Überlebenszeit für den Vyxeos liposomal-Behandlungsarmbetrug 9,56 Monate, im Vergleich zu 5,95 Monaten für den 7+3-Behandlungsarm (Hazard-Ratio= 0,69, 95%-KI = 0,52, 0,90, zweiseitiger Log-Rank-Test p = 0,005).
Die Gesamtrate der HSCT betrug 34% (52/153) im Vyxeos liposomal-Arm und 25% (39/156) im
Kontrollarm.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben, ITT-Population
Ereignisse/N Medianes Überl. (95-% KI)
Monate nach der Randomisierung
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse für die Studie 301
Vyxeos liposomal 7+3
N = 153 N = 156
Gesamtüberleben
Medianes Überleben, Monate (95%-KI) 9,56 (6,60, 11,86) 5,95 (4,99, 7,75)
Hazard-Ratio (95%-KI) 0,69 (0,52, 0,90)p-Wert (2-seitig)a 0,005
Ereignisfreies Überleben
Medianes Überleben, Monate (95%-KI) 2,53 (2,07, 4,99) 1,31 (1,08, 1,64)
Hazard-Ratio (95%-KI) 0,74 (0,58, 0,96)p-Wert (2-seitig)a 0,021
Vollständige Ansprechrate
CR, n (%) 57 (37) 40 (26)
Odds-Ratio (95%-KI) 1,69 (1,03, 2,78)p-Wert (2-seitig)b 0,040
CR + CRi, n (%) 73 (48) 52 (33)
Odds-Ratio (95%-KI) 1,77 (1,11, 2,81)p-Wert (2-seitig)b 0,016
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR= Vollständiges Ansprechen; CRi= Vollständiges
Ansprechen mit unvollständiger Erholunga p-Wert aus stratifiziertem Log-Rank-Test, mit Stratifikation nach Alter und AML-Subtypb p-Wert aus stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Stratifikation nach Alter und
AML-Subtyp60-Monate-Nachverfolgung
Die Rate des Gesamtüberlebens nach 60 Monaten war im Behandlungsarm mit Vyxeos liposomalhöher (18%) als im 7+3-Behandlungsarm (8%); die Hazard-Ratio betrug 0,70, 95-%-KI = 0,55; 0,91.
Überleben (%)
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vyxeos liposomal eine Zurückstellung von der
Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen
Altersklassen in AML gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin, angewendet als Vyxeos liposomal, wurde beierwachsenen Patienten untersucht, die eine Dosis von Daunorubicin 44 mg/m² und
Cytarabin 100 mg/m² als 90-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten. Die
Pharmakokinetik jedes Arzneimittels wurde anhand der Gesamtkonzentrationen im Plasma (d. h.verkapseltes plus nicht verkapseltes Arzneimittel) bestimmt. Nach der am Tag 5 verabreichten Dosisbetrug die mittlere (% Variationskoeffizient [VK]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) für
Daunorubicin 26,0 mcg/ml (32,7%) und für Cytarabin 62,2 mcg/ml (33,7%). Die mittlere (% VK)
Fläche unter der Kurve (AUC) während eines Dosierintervalls für Daunorubicin betrug 637 mcg.h/ml(38,4%) und für Cytarabin 1.900 mcg.h/ml (44,3%).
Wenn Daunorubicin und Cytarabin als Bestandteile von Vyxeos liposomal gegeben werden, scheinendie Liposomen ihre Gewebeverteilung und Eliminierungsraten zu steuern. Während die nichtliposomalen Arzneimittel deutlich unterschiedliche Clearances (CL), Verteilungsvolumina (V) undterminale Halbwertszeiten (t1/2) haben, bewirkt Vyxeos liposomal, dass diese pharmakokinetischen
Parameter sich angleichen.
Das Akkumulationsverhältnis betrug 1,3 für Daunorubicin und 1,4 für Cytarabin. Es gab keine
Hinweise auf zeitabhängige Kinetik oder größere Abweichungen von der Dosisproportionalität im
Bereich von 1,3 mg/3 mg pro m² bis 59 mg/134 mg pro m² (0,03- bis 1,3-Faches der empfohlenen
Dosis).
VerteilungDas Verteilungsvolumen (% VK) für Daunorubicin beträgt 6,6 l (36,8%) und für Cytarabin 7,1 l(49,2%). Die Plasmaproteinbindung wurde nicht untersucht.
Metabolismus und BiotransformationÄhnlich wie nicht liposomales Daunorubicin und Cytarabin werden nach der Freisetzung aus den
Vyxeos liposomal-Liposomen sowohl Daunorubicin als auch Cytarabin im Körper weitgehendmetabolisiert. Daunorubicin wird überwiegend durch hepatische und nichthepatische
Aldo-Keto-Reduktase und Carbonyl-Reduktase zum aktiven Metaboliten Daunorubicinol katalysiert.
Cytarabin wird durch Cytidin-Desaminase zu dem inaktiven Metaboliten 1-β(beta)-D-arabinofuranosyluracil (AraU) metabolisiert. Anders als nicht liposomales Daunorubicin und
Cytarabin, die rasch zu den jeweiligen Metaboliten verstoffwechselt werden, sind Daunorubicin und
Cytarabin nach Vyxeos liposomal-Verabreichung freie Basen, die in Liposomen verkapselt sind. Die
Plasmakonzentrations-Zeit-Profile von 13 bis 26 Patienten, die Vyxeos liposomal 100 Einheiten/m²(dies entspricht 44 mg/m² Daunorubicin und 100 mg/m² Cytarabin) an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten,zeigen, dass das mittlere AUClast-Verhältnis von Metabolit:Muttersubstanz für Daunorubicinol zu
Daunorubicin 1,79% und für AraU zu Cytarabin 3,22% betrug, was unter den normalerweise für nichtliposomale Produkte berichteten Werten liegt, die bei etwa 40-60% für
Daunorubicinol-zu-Daunorubicin und etwa 80% für AraU-zu-Cytarabin liegen. Die niedrigeren
Prozentsätze des Metabolit:Muttersubstanz Verhältnisses nach der Vyxeos liposomal-Gabe deutendarauf hin, dass der größte Teil des gesamten Daunorubicins und Cytarabins im Blutkreislauf in den
Vyxeos liposomal-Liposomen eingeschlossen ist, wo sie für Arzneimittel metabolisierende Enzymenicht zugänglich sind.
EliminationVyxeos liposomal weist eine verlängerte Halbwertszeit (% VK) von 31,5 h (28,5%) für Daunorubicinund 40,4 h (24,2%) für Cytarabin auf, wobei > 99% des Daunorubicins und Cytarabins im Plasma inden Liposomen verkapselt bleiben. Die Clearance (% VK) beträgt 0,16 l/h (53,3%) für Daunorubicinund 0,13 l/h (60,2%) für Cytarabin.
Die Harnausscheidung von Daunorubicin und Daunorubicinol macht 9% der verabreichten
Daunorubicin-Dosis aus. Die Harnausscheidung von Cytarabin und AraU macht 71% derverabreichten Cytarabin-Dosis aus.
Besondere PatientengruppenAlter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, Body-Mass-Index und die
Leukozytenzahl haben keine klinisch wichtige Wirkung auf die Daunorubicin- bzw.
Cytarabin-Gesamtexposition nach Anpassung der Dosis anhand der Körperoberfläche.
Kinder und JugendlicheBei pädiatrischen Patienten wurden nicht genügend PK-Daten erhoben, um Schlussfolgerungen ziehenzu können.
Ältere PatientenDie Pharmakokinetik von Vyxeos liposomal bei Patienten im Alter von > 85 Jahren wurde noch nichtuntersucht. Es liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte LeberfunktionDie Pharmakokinetik des Gesamt-Daunorubicins und Gesamt-Cytarabins war bei Patienten mit
Bilirubin-Werten ≤ 50 µmol/l nicht verändert. Die Pharmakokinetik bei Patienten mit
Bilirubin-Werten > 50µmol/l ist nicht bekannt.
Eingeschränkte NierenfunktionWie eine populationspharmakokinetische Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen
Studien an Patienten zeigte, wurde hinsichtlich der Clearance von Daunorubicin oder Cytarabin keinsignifikanter Unterschied zwischen Patienten mit vorbestehender leicht bis mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion (60 ml/min ≥ bis ≤ 89 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL] bei leicht eingeschränkter,und 30 ml/min ≥ bis ≤ 59 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL]bei mäßig eingeschränkter Funktion) im
Vergleich zu Patienten mit prätherapeutisch normaler Nierenfunktion (CrCL ≥ 90 ml/min) beobachtet.
Die möglichen Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL 15 ml/min ≥ bis≤ 29 ml/min, C-G) und einer terminalen Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von Daunorubicinund Cytarabin in Vyxeos liposomal-Form sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in zwei zyklischen Studien mitintravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte
Arzneimittelwirkungen von Vyxeos liposomal traten bei allen getesteten Dosierungen auf (niedrigerbis nicht vorhandener Sicherheitsabstand bei den systemischen Expositionen), sie entsprachen im
Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin bekannten Wirkungen,hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Toxizität. Obwohl in diesen Studien die Parameterdes zentralen Nervensystems (ZNS) und des kardiovaskulären Systems eingeschlossen wurden, waraufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassendeBeurteilung der
Sicherheitspharmakologie von Vyxeos liposomal nicht möglich. Vyxeos liposomal enthält
Daunorubicin, das für sein hohes Kardiotoxizitätspotenzial bekannt ist, und Cytarabin, das bekanntlichmit ZNS-Toxizität assoziiert ist.
Studien zur Karzinogenität, Mutagenität und Reproduktionstoxizität wurden mit Vyxeos liposomalnicht durchgeführt.
Während Cytarabin kein Karzinogen ist, ist Daunorubicin ein mögliches Karzinogen. Daher kann
Vyxeos liposomal mit karzinogenem Potential assoziiert sein. Sowohl Daunorubicin als auch
Cytarabin sind genotoxisch wirksam, daher kann Vyxeos liposomal genotoxisch wirken.
Eine hohe Inzidenz an Brusttumoren wurde etwa 120 Tage nach einer einmaligen intravenösen Gabevon Daunorubicin bei Ratten beobachtet (bei etwa der 1,7-fachen humantherapeutischen Dosis,bezogen auf mg/m²). Daunorubicin war in vitro mutagen (Ames-Assay, V79-Hamsterzellen-Assay)sowie klastogen in vitro (CCRF-CEM humane Lymphoblasten) und in vivo (SCE(Schwesterchromatid-Austausch) -Assay im Knochenmark der Maus).
Cytarabin war in vitro mutagen und klastogen (Chromosomenaberrationen und
Schwesterchromatid-Austausch in menschlichen Leukozyten) und in vivo klastogen(Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatid-Austausch im Knochenmark von Nagern,
Maus-Micronucleus-Test). Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des
Hamsters und H-43-Zellen der Ratte.
Cytarabin wirkte klastogen auf Meiosezellen.
Sowohl Daunorubicin als auch Cytarabin zeigten einzeln getestet in tierexperimentellen Studienteratogene und embryotoxische Wirkungen. Darüber hinaus verursachte Daunorubicin bei Hunden
Hodenatrophie und totale Aplasie der Samenzellen in den Samenleitern, während Cytarabin
Fehlbildungen des Spermienkopfes bei Mäusen verursachte. Eine Einzeldosis Cytarabin, die am
Tag 14 der Trächtigkeit verabreicht wurde, reduzierte die pränatale und postnatale Hirngröße undverursachte eine dauerhafte Beeinträchtigung der Lernfähigkeit.
Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])Wie die Untersuchung der Risiken für die Umwelt gezeigt hat, ist nicht zu erwarten, dass Vyxeosliposomal persistierend, bioakkumulierbar oder umwelttoxisch ist.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Colfoscerilstearat1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phospho(3)-sn-glycerol
Cholesterol
Kupfer(II)-D-gluconat
Trolamin (zur pH-Einstellung)
Sucrose6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen30 Monate
Stabilität der rekonstituierten Suspension in der DurchstechflascheDie chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für einen Zeitraumvon 4 Stunden nachgewiesen, wenn sie aufrecht stehend bei 2°C bis 8°C aufbewahrt wird.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrunddes beim Öffnen/bei der Rekonstitution/Verdünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einermikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann.
Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die
Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Stabilität der verdünnten InfusionslösungDie chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für einen Zeitraumvon 4 Stunden bei 2°C bis 8°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, dass aufgrunddes beim Öffnen/bei der Rekonstitution/Verdünnung angewendeten Verfahrens das Risiko einermikrobiellen Kontaminierung ausgeschlossen werden kann.
Wenn die Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die
Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Die maximale kombinierte Aufbewahrungszeit für das rekonstituierte Produkt in der
Durchstechflasche und das in einem Infusionsbeutel verdünnte rekonstituierte Produkt beträgt bei 2 ºCbis 8 ºC bis zu 4 Stunden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).
Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufrecht stehend lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe
Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
50 ml-Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit einem Stopfen (Chlorobutyl-Kautschuk) und einem
Aluminiumsiegel, die 44 mg Daunorubicin und 100 mg Cytarabin enthält.
Jede Packung enthält entweder 1 Durchstechflasche, 2 Durchstechflaschen oder 5 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Vyxeos liposomal ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Die geltenden speziellen Verfahren zur
Handhabung und Entsorgung sind einzuhalten. Das Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauchbestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu beseitigen.
Anweisungen für die Zubereitung:● Dosis und Anzahl der Vyxeos liposomal-Durchstechflaschen anhand der KOF des Patientenbestimmen, wie in Abschnitt 4.2 angegeben.● Die entsprechende Anzahl von Vyxeos liposomal-Durchstechflaschen aus dem Kühlschranknehmen und 30 Minuten lang auf Raumtemperatur (15°C bis 30°C) bringen.● Anschließend jede Durchstechflasche unter Verwendung einer 20-ml-Spritze mit 19 ml sterilem
Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren und sofort danacheinen 5-Minuten-Kurzzeitmesser starten.
● Den Inhalt der Durchstechflasche 5 Minuten lang vorsichtig verwirbeln und die
Durchstechflasche dabei alle 30 Sekunden vorsichtig auf den Kopf drehen.
● Nicht erhitzen, vortexen oder stark schütteln.● Produkt nach der Rekonstitution 15 Minuten ruhen lassen.● Das rekonstituierte Produkt sollte eine opake, violette, homogene Dispersion sein, die im
Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln ist.● Wenn das rekonstituierte Produkt nicht sofort in einem Infusionsbeutel verdünnt wird, ist biszu 4 Stunden lang eine Aufbewahrung im Kühlschrank (2ºC bis 8ºC) möglich.● Nach Aufbewahrung des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche bei 2 ºC bis 8 ºCüber bis zu 4 Stunden in aufrechter Position muss das rekonstituierte Produkt unverzüglich zueiner Infusionslösung verdünnt werden und die 90-minütige Infusion erfolgen.o Das rekonstituierte Produkt in der Durchstechflasche und das zu einer Infusionslösungverdünnte rekonstituierte Produkt sind bei Aufbewahrung bei 2 ºC bis 8 ºC für einemaximale kombinierte Aufbewahrungszeit von bis zu 4 Stunden stabil. Die 4-stündige
Stabilität des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche erlaubt keine weiteren4 Stunden Stabilität, nachdem die entsprechende Dosis aus der rekonstituierten
Durchstechflasche zu einer Infusionslösung verdünnt wurde.
o Die 4-stündige Stabilität bei Aufbewahrung des im Infusionsbeutel verdünntenrekonstituierten Produkts bei 2 ºC bis 8 ºC beinhaltet weder die benötigte Zeit für die
Rekonstitution noch den 90-minütigen Infusionszeitraum.
o Die verdünnte Infusionslösung muss nach Ablauf der bis zu 4-stündigen Stabilitätsdauerunverzüglich über einen Infusionszeitraum von 90 Minuten infundiert werden.
● Das benötigte Volumen an rekonstituiertem Vyxeos liposomal mit Hilfe der folgenden Formelberechnen:
● erforderliches Volumen (ml) = Dosis von Daunorubicin (mg/m²) x KOF des Patienten(m²)/2,2 (mg/ml)]. Die Konzentration der rekonstituierten Lösung beträgt 44 mg/20 ml(2,2 mg/ml) Daunorubicin und 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Cytarabin.
● Jede Durchstechflasche vor dem Entnehmen des Konzentrats für die Verdünnung 5-malvorsichtig auf den Kopf drehen.
● Das berechnete Volumen an rekonstituiertem Vyxeos liposomal mit einer sterilen Spritzeaseptisch aus der (den) Durchstechflasche(n) aufziehen und in einen Infusionsbeutelmit 500 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5%-iger Glucoselösung übertragen.
Möglicherweise befindet sich noch Restprodukt in der Durchstechflasche. Nicht verwendetes
Arzneimittel entsorgen.
● Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Durch die Verdünnung desrekonstituierten Produktes entsteht eine tiefviolette, transluzente, homogene Dispersion.
● Wenn die verdünnte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist bis zu 4 Stunden lang eine
Aufbewahrung im Kühlschrank (2°C bis 8°C) möglich.
● Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung nach dem Kühlen zu mischen.
Anweisungen für die Verabreichung● Vyxeos liposomal darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit anderen
Arzneimitteln als Infusion verabreicht werden.● Vyxeos liposomal wird über eine Infusionspumpe durch einen zentralen Venenkatheter odereinen peripher eingesetzten zentralen Katheter als konstante intravenöse Infusionüber 90 Minuten verabreicht. Für die intravenöse Infusion von Vyxeos liposomal kann ein
Inline-Membranfilter verwendet werden, sofern die Filterporengröße mindestens 15 µm odermehr im Durchmesser beträgt.
● Die Leitung nach der Verabreichung mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung spülen.
Dieses Arzneimittel könnte aufgrund der zytotoxischen und antimitotischen Aktivität ein potenzielles
Risiko für die Umwelt darstellen, das sich auf die Reproduktionsfunktion auswirken könnte. Alle fürdie Verdünnung und die Verabreichung verwendeten Materialien sollten gemäß den örtlichen
Verfahren für die Entsorgung von antineoplastischen Mitteln beseitigt werden. Nicht verwendetes
Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische
Substanzen zu beseitigen.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.