VYVGART 1000mg 180mg / ml injektionslösung merkblatt medikamente

Vyvgart 1 000 mg Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1 000 mg Efgartigimod alfa in 5,6 ml (180 mg/ml).

Efgartigimod alfa ist ein Fc-Fragment des humanen rekombinanten Immunglobulins G1 (IgG1), dasdurch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen)hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung

Gelblich, klar bis opaleszierend, pH 6,0.

Vyvgart wird zusätzlich zur Standardtherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mitgeneralisierter Myasthenia gravis (gMG) angewendet, die Anti-Acetylcholin-Rezeptor(AChR)-Antikörper positiv sind.

Die Behandlung muss von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mitneuromuskulären Erkrankungen hat, eingeleitet und überwacht werden. Der erste Behandlungszyklusund die erste Anwendung des zweiten Behandlungszyklus müssen entweder von einem Arzt oderunter dessen Aufsicht durchgeführt werden. Die nachfolgende Behandlung sollte von einem Arztdurchgeführt werden oder kann nach ausreichender Schulung in der subkutanen Injektionstechnikvon einem Patienten oder einer Pflegeperson zu Hause durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1 000 mg subkutan als einmal wöchentliche Injektion über 4 Wochen(1 Zyklus). Nachfolgende Behandlungszyklen sind der klinischen Beurteilung entsprechenddurchzuführen. Die Häufigkeit der Behandlungszyklen kann je nach Patient variieren (siehe

Abschnitt 5.1).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden nachfolgende Behandlungszyklen frühestens 7 Wochennach der ersten Infusion des vorherigen Zyklus durchgeführt. Die Sicherheit des Beginns von

Anschlusszyklen früher als 7 Wochen nach Beginn des vorherigen Behandlungszyklus ist nichterwiesen.

Bei Patienten, die derzeit Efgartigimod alfa intravenös erhalten, kann alternativ die Lösungzur subkutanen Injektion verwendet werden. Es wird empfohlen, zu Beginn eines neuen

Behandlungszyklus auf die andere Darreichungsform umzustellen. Es liegen keine Datenzur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten vor, bei denen während desselben Zyklus die

Darreichungsform gewechselt wird.

Wenn eine geplante Injektion nicht möglich ist, kann die Behandlung bis zu 3 Tage vor oder nach demgeplanten Zeitpunkt durchgeführt werden. Danach sollte das ursprüngliche Dosierungsschema wiederaufgenommen werden, bis der Behandlungszyklus abgeschlossen ist. Wenn eine Dosis um mehr als3 Tage verschoben werden muss, sollte die Dosis nicht gegeben werden, um sicherzustellen, dass die

Gabe von zwei aufeinanderfolgenden Dosen im Abstand von mindestens 3 Tagen stattfindet.

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit leichter

Nierenfunktionsstörung vor, bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörungsind die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efgartigimod alfa bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nochnicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel darf nur als subkutane Injektion angewendet werden. Nicht intravenös anwenden.

Nach der Entnahme der Durchstechflasche aus dem Kühlschrank muss vor der Injektion mindestens15 Minuten gewartet werden, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann. Bei der Zubereitungund Verabreichung der Lösung ist eine aseptische Technik anzuwenden. Die Durchstechflasche nichtschütteln.

Die Injektionslösung kann unter Verwendung einer Polypropylenspritze, Transferkanülen aus

Edelstahl und eines geflügelten Infusionssets aus Polyvinylchlorid mit einem maximalen Füllvolumenvon 0,4 ml verabreicht werden.

* Den gesamten Inhalt der Efgartigimod alfa-Lösung mit einer Transferkanüle aus der

Durchstechflasche aufziehen.

* Die Kanüle an der Spritze gegen das geflügelte Infusionsset austauschen.

* Vor der Injektion sollte das Volumen in der Spritze auf 5,6 ml gebracht werden.

Während des ersten Behandlungszyklus und der ersten Anwendung des zweiten

Behandlungszyklus von Efgartigimod alfa muss eine geeignete Behandlung für injektions- undüberempfindlichkeitsbedingte Reaktionen verfügbar sein (siehe Abschnitt 4.4). Die empfohlenen

Injektionsstellen (Abdomen) sollten bei jeder Injektion gewechselt werden, und die Injektion sollteniemals in Muttermale, Narben oder in Bereiche erfolgen, in denen die Haut empfindlich, verletzt,gerötet oder verhärtet ist. Das Volumen von 5,6 ml sollte über einen Zeitraum von 30 bis 90 Sekundeninjiziert werden. Sollte der Patient Unbehagen verspüren, kann die Injektion langsamerdurchgeführt werden.

Die erste Selbstinjektion muss immer unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden. Nachausreichender Schulung in die subkutane Injektionstechnik können Patienten oder Pflegepersonendas Arzneimittel zu Hause selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angemessen hält. Patienten oder

Pflegepersonen sind anzuweisen, bei der Injektion von Vyvgart die Anweisungen in der

Packungsbeilage zu befolgen.

Ausführliche Hinweise zur Injektion des Arzneimittels sind den Hinweisen zur Anwendung in der

Packungsbeilage zu entnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Die Behandlung von Patienten der MGFA-Klasse V (d. h. myasthene Krise), definiert als Intubationmit oder ohne mechanische Beatmung, außer im Rahmen der routinemäßigen postoperativen

Versorgung, mit Efgartigimod alfa wurde nicht untersucht. Es sind die Reihenfolge der Einleitungetablierter Therapien zur Behandlung der MG-Krise und der Gabe von Efgartigimod alfa sowie derenpotenzielle Wechselwirkungen zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Da Efgartigimod alfa eine vorübergehende Verringerung des IgG-Spiegels verursacht, kann sichdas Infektionsrisiko erhöhen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Die häufigsten in klinischen Studienbeobachteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen(siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten während der Behandlung mit Vyvgart auf klinische Anzeichenund Symptome von Infektionen überwacht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte das

Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung oder Unterbrechung der Behandlung mit Efgartigimodalfa bis zum Abklingen der Infektion berücksichtigt werden. Beim Auftreten schwerwiegender

Infektionen sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit Efgartigimod alfa zu verschieben,bis die Infektion abgeklungen ist.

Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

In den klinischen Studien wurden Injektionsreaktionen wie Ausschlag oder Pruritus berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Diese waren leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der Behandlung.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen bei intravenöser

Anwendung von Efgartigimod alfa gemeldet. Der erste Behandlungszyklus und die erste Anwendungdes zweiten Behandlungszyklus müssen unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden. Die

Patienten sollten nach der Anwendung für 30 Minuten auf klinische Anzeichen und Symptome von

Injektionsreaktionen überwacht werden. Im Falle des Auftretens einer Reaktion sollten je nach

Schweregrad der Reaktion geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Nachfolgende

Injektionen können auf Grundlage der klinischen Bewertung vorsichtig durchgeführt werden.

Bei Verdacht auf eine anaphylaktische Reaktion ist die Verabreichung von Vyvgart sofortabzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Patienten sollten über die

Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischen Reaktioneninformiert und darauf hingewiesen werden, dass sie sich beim Auftreten solcher Reaktionenunverzüglich an ihren Arzt wenden sollten.

Alle Impfstoffe sind gemäß den Immunisierungsrichtlinien anzuwenden.

Die Sicherheit der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffenund die Reaktion auf die Immunisierung mit diesen Impfstoffen während der Behandlung mit

Efgartigimod alfa sind nicht bekannt. Bei Patienten, die mit Efgartigimod alfa behandelt werden,wird im Allgemeinen eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nichtempfohlen. Wenn eine Impfung mit Lebendimpstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffenerforderlich ist, sollten diese Impfstoffe mindestens 4 Wochen vor der nächsten Behandlung undmindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Efgartigimod alfa gegeben werden.

Andere Impfstoffe können nach Bedarf zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Efgartigimodalfa angewendet werden.

In der aktiv kontrollierten Studie ARGX-113-2001 wurden bei 12/110 Patienten (11 %) mit gMGvorbestehende Antikörper nachgewiesen, die an Efgartigimod alfa binden. Bei 19/55 Patienten (35 %),die mit Efgartigimod alfa subkutan behandelt wurden, wurden Antikörper gegen Efgartigimod alfanachgewiesen, verglichen mit 11/55 Patienten (20 %), welche die intravenöse Darreichungsformerhielten. Neutralisierende Antikörper wurden bei 2 (4 %) der mit Efgartigimod alfa subkutanbehandelten Patienten nachgewiesen, und bei 2 Patienten (4 %), welche Efgartigimod alfa intravenöserhielten.

In Anbetracht der niedrigen Inzidenz neutralisierender Antikörper kann die Auswirkung von

Antikörpern gegen Efgartigimod alfa auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit, Pharmakokinetikund Pharmakodynamik nicht beurteilt werden.

Wenn nichtsteroidale Immunsuppressiva, Kortikosteroide und Cholinesteraseinhibitoren reduziert oderabgesetzt werden, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Krankheitsverschlechterung zuüberwachen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

Polysorbate

Dieses Arzneimittel enthält 2,7 mg Polysorbat 20 in jeder Durchstechflasche, entsprechend 0,4 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Efgartigimod alfa kann die Konzentrationen von Substanzen verringern, die an den humanenneonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) binden, d. h. von Immunglobulin-Arzneimitteln, monoklonalen

Antikörpern oder Antikörper-Derivaten, welche die humane Fc-Domäne der IgG-Subklasse enthalten.

Sofern möglich, wird empfohlen, den Beginn der Behandlung mit diesen Arzneimitteln gegebenenfallsbis auf 2 Wochen nach der letzten Dosis eines Behandlungszyklus von Vyvgart zu verschieben.

Als Vorsichtsmaßnahme sollten Patienten, die Vyvgart erhalten, während sie mit diesen Arzneimittelnbehandelt werden, engmaschig auf das beabsichtigte Ansprechen auf diese Arzneimittel überwachtwerden.

Plasmaaustausch, Immunadsorption und Plasmapherese können die Konzentration von Efgartigimodalfa im Blut verringern.

Alle Impfstoffe sind gemäß den Immunisierungsrichtlinien anzuwenden.

Die potenzielle Wechselwirkung mit Impfstoffen wurde in einem nichtklinischen Modell unter

Verwendung von Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) als Antigen untersucht. Bei wöchentlicher

Verabreichung von 100 mg/kg an Affen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Immunantwort nach

Immunisierung mit KLH.

Bei Patienten, die mit Efgartigimod alfa behandelt werden, wird im Allgemeinen eine Impfung mit

Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Wenn eine Impfung mit

Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich ist, sollten diese Impfstoffemindestens 4 Wochen vor der nächsten Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis

Efgartigimod alfa gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Efgartigimod alfa während der Schwangerschaft vor. Esist bekannt, dass Antikörper, einschließlich therapeutischer monoklonaler Antikörper, aktiv durch die

Plazenta transportiert werden (nach 30 Schwangerschaftswochen), indem sie an den FcRn binden.

Efgartigimod alfa kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden.

Da davon auszugehen ist, dass Efgartigimod alfa die mütterlichen Antikörperspiegel senkt undaußerdem die Übertragung mütterlicher Antikörper auf den Fötus hemmt, ist eine Verringerung despassiven Schutzes des Neugeborenen zu erwarten. Daher sind Risiken und Nutzen der Gabe vonlebenden/lebend-attenuierten Impfstoffen an Säuglinge, die Efgartigimod alfa in utero ausgesetztwaren, abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Behandlung schwangerer Frauen mit Vyvgart sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn derklinische Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Efgartigimod alfa in der Muttermilch, über

Auswirkungen auf das gestillte Kind oder über Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Es wurdenkeine tierexperimentellen Studien zum Übergang von Efgartigimod alfa in die Milch durchgeführt,daher kann eine Ausscheidung in die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden. Es ist bekannt, dassmaternales IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Die Behandlung stillender Frauen mit Efgartigimodalfa sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der klinische Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Efgartigimod alfa auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ließen keinen Einfluss von Efgartigimod alfa auf männliche und weibliche

Fertilitätsparameter erkennen (siehe Abschnitt 5.3).

von Maschinen

Vyvgart hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (33 %),

Infektionen der oberen Atemwege (10,7 %) und Harnwegsinfektionen (9,5 %).

Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Vyvgart subkutan mit dem bekannten Sicherheitsprofilder intravenösen Darreichungsform überein.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien und aus

Berichten nach der Markteinführung. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse undbevorzugtem Begriff aufgeführt. Häufigkeitskategorien sind folgenderweise definiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1. Nebenwirkungen

Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Infektionen der oberen Atemwege Sehr häufig

Erkrankungen* Harnwegsinfektionen Häufig

Bronchitis Häufig

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion a Nicht bekannt

Erkrankungen des

Übelkeit b Häufig

Gastrointestinaltrakts

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-

Myalgie Häufigund Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der

Sehr häufig

Beschwerden am Verabreichungsort* Injektionsstelle c, d

Verletzung, Vergiftung und durch Kopfschmerz im Zusammenhang

* e Häufig

Eingriffe bedingte Komplikationen mit dem Verfahren

* Siehe Abschnitt 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“a Von Spontanmeldungen nach der Markteinführung bei intravenöser Anwendungb Von Spontanmeldungen nach der Markteinführungc Nur bei subkutaner Anwendungd (z. B. Ausschlag an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle,

Schmerzen an der Injektionsstelle)e Nur bei intravenöser Anwendung

Im gepoolten Datensatz aus zwei klinischen Studien mit Efgartigimod alfa subkutan (n = 168) warenalle Reaktionen an der Injektionsstelle leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der

Behandlung. Es kam bei 44,0 % (n = 74) der Patienten zu einer Reaktion an der Injektionsstelle.

Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 78,4 % (58/74) der Patienten innerhalb von 24 Stundennach der Anwendung auf und verschwanden bei 85,1 % (63/74) der Patienten ohne Behandlung.

Die Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle war im ersten Behandlungszyklus mit 36,3 %(61/168) der Patienten am höchsten und sank im zweiten, dritten und vierten Behandlungszyklusauf 20,1 % (30/149), 15,4 % (18/117) und 12,5 % (10/80) der Patienten.

In der placebokontrollierten Studie ARGX-113-1704 mit Efgartigimod alfa intravenös waren die amhäufigsten berichteten Nebenwirkungen Infektionen, und die am häufigsten berichteten Infektionenwaren Infektionen der oberen Atemwege (bei 10,7 % [n = 9] der mit Efgartigimod alfa intravenösbehandelten Patienten und bei 4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten) und

Harnwegsinfektionen (bei 9,5 % [n = 8] der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Patientenund bei 4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten). Diese Infektionen waren bei Patienten,die Efgartigimod alfa intravenös erhielten, leicht bis mittelschwer (≤ Grad 2 gemäß den Common

Terminology Criteria for Adverse Events). Insgesamt wurden behandlungsbedingte Infektionen bei46,4 % (n = 39) der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Patienten und bei 37,3 % (n = 31)der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zum Auftretenvon Infektionen betrug 6 Wochen (Medianwert). Die Inzidenz von Infektionen nahm beinachfolgenden Behandlungszyklen nicht zu. Bei weniger als 2 % der Patienten kam es zu einem

Behandlungsabbruch oder einer vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung aufgrund einer

Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren wurde bei 4,8 % der mit Efgartigimod alfaintravenös behandelten Patienten und bei 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren wurde berichtet, wenn der Kopfschmerz inzeitlichem Zusammenhang mit der intravenösen Infusion von Efgartigimod alfa stand. Alle Ereignissewaren leicht oder mittelschwer, mit Ausnahme eines Ereignisses, das als schwerwiegend (Grad 3)gemeldet wurde.

Alle anderen Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer, mit Ausnahme eines Falles von

Myalgie (Grad 3).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es sind keine spezifischen Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Efgartigimod alfabekannt. Im Falle einer Überdosierung sind keine anderen eventuell auftretenden Nebenwirkungen alsbei der empfohlenen Dosis zu erwarten. Die Patienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werdenund es ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung einzuleiten. Es gibt keinspezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efgartigimod alfa.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva,

ATC-Code: L04AA58

Efgartigimod alfa ist ein Fragment des humanen IgG1-Antikörpers, dessen Affinität für denneonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) erhöht wurde. Efgartigimod alfa bindet an FcRn, was zu einer

Verringerung der Spiegel von zirkulierendem IgG, einschließlich pathogener IgG-Autoantikörper,führt. Efgartigimod alfa beeinflusst weder die Spiegel anderer Immunglobuline (IgA, IgD, IgE oder

IgM) noch senkt es den Albuminspiegel.

IgG-Autoantikörper sind die zugrunde liegende Ursache der Pathogenese von MG. Sie beeinträchtigendie neuromuskuläre Übertragung, indem sie an Acetylcholin-Rezeptoren (AChR), muskelspezifische

Tyrosinkinase (MuSK) oder an das Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Protein 4 (LRP4)binden.

Intravenöse Darreichungsform

In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie ARGX-113-1704 bei gMG-Patienten verringerte

Efgartigimod alfa 10 mg/kg bei einmal wöchentlicher Anwendung über 4 Wochen die IgG-Spiegelund die Spiegel der AChR-Autoantikörper (AChR-Ab) im Serum. Die mittlere prozentuale Abnahmedes IgG-Gesamtspiegels im Vergleich zum Ausgangswert erreichte eine Woche nach der letzten

Infusion des ersten Behandlungszyklus einen Maximalwert von 61 % und hatte 9 Wochen nach derletzten Infusion wieder den Ausgangswert erreicht. Eine ähnliche Wirkung wurde bei allen

IgG-Subtypen beobachtet. Die Abnahme der AChR-Ab-Spiegel folgte einem ähnlichen Zeitverlaufmit einer maximalen mittleren prozentualen Abnahme von 58 % eine Woche nach der letzten Infusionund einer Wiederherstellung des Ausgangswerts 7 Wochen nach der letzten Infusion. Ähnliche

Veränderungen wurden im zweiten Zyklus der Studie festgestellt.

Subkutane Darreichungsform

Die Abnahme der AChR-Ab-Spiegel folgte einem vergleichbaren Zeitverlauf wie der

IgG-Gesamtspiegel und war in den mit Efgartigimod alfa subkutan und intravenös behandelten

Gruppen ähnlich. In der mit Efgartigimod alfa subkutan behandelten Gruppe und in der mit

Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe wurde eine Woche nach der letzten Verabreichungeine maximale mittlere prozentuale Abnahme der AChR-Ab-Spiegel von 62,2 % bzw. 59,6 %beobachtet. Sowohl in der mit Efgartigimod alfa subkutan behandelten Gruppe als auch in der mit

Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe war eine Abnahme des IgG-Gesamtspiegels und des

AChR-Ab-Spiegels mit einem klinischen Ansprechen verbunden, gemessen anhand der Veränderungdes MG-ADL-Gesamtscores gegenüber Baseline (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1. Zusammenhang zwischen Gesamt-IgG und AChR-Ab und MG-ADL-

Gesamtscore in der AChR-Ab-seropositiven Population unter Behandlungmit Efgartigimod alfa subkutan (1A) und Efgartigimod alfa intravenös (1B)(Studie ARGX-113-2001)

A. Efgartigimod alfa subkutan

Baseline

B. Efgartigimod alfa intravenös

Baseline

Woche

AChR-Ab (nmol/l) Gesamt-IgG (mg/l) MG-ADL-Gesamtscore

Intravenöse Darreichungsform

Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa zur Behandlung von Erwachsenen mit generalisierter

Myasthenia gravis (gMG) wurde in einer 26-wöchigen, multizentrischen, randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ARGX-113-1704) untersucht.

In dieser Studie mussten die Patienten beim Screening die folgenden Hauptkriterien erfüllen:

* Klasse II, III oder IV gemäß der Klassifikation der Myasthenia Gravis Foundation of America(MGFA);

* Patienten mit positiven oder negativen serologischen Tests auf Antikörper gegen AChR;

* Gesamtscore von ≥ 5 im MG-ADL (MG-Activities of Daily Living);

Mittlere prozentuale Veränderung von Gesamt-IgG und AChR-Ab (± Standardfehler) Mittlere Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (± Standardfehler)

* Behandlung mit stabil eingestellten Dosen einer MG-Therapie vor dem Screening,einschließlich Acetylcholinesterase(AChE)-Hemmer, Steroiden oder einer nichtsteroidalenimmunsuppressiven Therapie (NSIST), entweder in Kombination oder als Monotherapie[NSISTs schlossen unter anderem Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus,

Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid ein];

* IgG-Werte von mindestens 6 g/l.

Patienten mit gMG der MGFA-Klasse V; Patienten mit dokumentiertem unzureichendem klinischem

Ansprechen auf PLEX, Patienten, die einen Monat vor Behandlungsbeginn mit PLEX, IVIg und sechs

Monate vor Behandlungsbeginn mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden, und Patienten mitaktiver (akuter oder chronischer) Hepatitis-B-Infektion, mit Hepatitis-C-Seropositivität oder mit

AIDS-Diagnose waren von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen.

Es wurden insgesamt 167 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten nach Randomisierungentweder Efgartigimod alfa intravenös (n = 84) oder Placebo (n = 83). Die Behandlungsgruppenwiesen ähnliche Baseline-Merkmale auf, einschließlich des medianen Alters bei der Diagnose[45 (19-81) Jahre], des Geschlechts [die meisten waren weiblich; 75 % (Efgartigimod alfa) vs. 66 %(Placebo)], der ethnischen Zugehörigkeit [die meisten Patienten waren weiß; 84,4 %] und desmedianen Zeitraums seit der Diagnose [8,2 Jahre (Efgartigimod alfa) und 6,9 Jahre (Placebo)].

Die meisten Patienten (77 % in jeder Gruppe) wurden positiv auf Antikörper gegen AChR (AChR-Ab)getestet, und 23 % der Patienten wurden negativ auf AChR-Ab getestet.

Während der Studie erhielten über 80 % der Patienten in jeder Gruppe AChE-Hemmer, über 70 % injeder Behandlungsgruppe erhielten Steroide und etwa 60 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten einenichtsteroidale immunsuppressive Therapie (NSIST) in stabiler Dosierung. Zu Beginn der Studiehatten etwa 30 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe vorher noch keine NSIST erhalten.

Der mediane MG-ADL-Gesamtscore betrug in beiden Behandlungsgruppen 9,0, und der mediane

Quantitative Myasthenia Gravis(QMG)-Score betrug 17 in der mit Efgartigimod alfa behandelten

Gruppe und 16 in der Placebo-Gruppe.

Die Behandlung der Patienten mit Efgartigimod alfa intravenös erfolgte mit 10 mg/kg einmalwöchentlich über 4 Wochen und mit maximal 3 Behandlungszyklen.

Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde anhand der Skala MG-ADL (Myasthenia Gravis-

Specific Activities of Daily Living) gemessen, mit der die Auswirkungen der gMG auf tägliche

Aktivitäten beurteilt wird. Der Gesamtscore liegt im Bereich von 0 bis 24, wobei höhere Werte einestärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein MG-ADL-Responder ein Patient miteiner Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores um ≥ 2 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden

Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerungnicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.

Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde auch anhand des QMG-Scores gemessen, einem

System zur Einstufung der Muskelschwäche mit einem möglichen Gesamtscore von 0 bis 39, bei demhöhere Scores eine stärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein QMG-Responder ein

Patient mit einer Verringerung des QMG-Scores um ≥ 3 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden

Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerungnicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der MG-ADL-Responderwährend des ersten Behandlungszyklus (C1) zwischen den Behandlungsgruppen in der Population der

AChR-Ab-seropositiven Patienten.

Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der QMG-Responderwährend C1 zwischen beiden Behandlungsgruppen bei den AChR-Ab-seropositiven Patienten.

Tabelle 2. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 1 in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)

Population Efgartigimod alfa Placebo P-Wert Differenzn/N (%) n/N (%) Efgartigimod alfa -

Placebo (95 %-KI)

MG-ADL AChR-Ab-seropositiv 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)

QMG AChR-Ab-seropositiv 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)

AChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living(Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogenzur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe;n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der

Analysegruppe; KI = Konfidenzintervall;

Logistische Regression, stratifiziert nach AChR-Ab-Status (sofern zutreffend), Japanisch/Nicht-Japanisch und

Standardbehandlung, mit MG-ADL-/QMG-Baseline-Score als Kovariate

Zweiseitiger exakter p-Wert

Analysen zeigen, dass die MG-ADL-Responderraten während des zweiten Behandlungszyklus ähnlichwaren wie im ersten Behandlungszyklus (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 2 in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)

Population Efgartigimod alfa Placebon/N (%) n/N (%)

MG-ADL AChR-Ab-seropositiv 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)

QMG AChR-Ab-seropositiv 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)

AChR-Ab = Anti-Acetylcholin Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living(Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogenzur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe;n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der

Analysegruppe.

Exploratorische Daten zeigen, dass bei 37/44 (84 %) der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten

Patienten der AChR-Ab-seropositiven MG-ADL-Responder ein Ansprechen innerhalb von 2 Wochennach der ersten Infusion beobachtet wurde.

In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ARGX-113-1704) war der frühestmögliche

Zeitpunkt für den Beginn des nachfolgenden Behandlungszyklus 8 Wochen nach der ersten Infusionim ersten Behandlungszyklus. In der Gesamtpopulation betrug die mittlere Zeit bis zum zweiten

Behandlungszyklus in der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe 13 Wochen(Standardabweichung 5,5 Wochen) und die mediane Zeit 10 Wochen (8-26 Wochen) ab der ersten

Infusion im ersten Behandlungszyklus. In der Open-Label-Verlängerungsstudie (ARGX-113-1705)war der frühestmögliche Zeitpunkt des Beginns der nachfolgenden Behandlungszyklen 7 Wochen.

Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, betrug die Dauer der klinischen Besserung bei5/44 Patienten (11 %) 5 Wochen, bei 14/44 Patienten (32 %) 6-7 Wochen, bei 10/44 Patienten (23 %)8-11 Wochen und bei 15/44 Patienten (34 %) 12 Wochen oder mehr.

Subkutane Darreichungsform

Es wurde eine 10-wöchige, randomisierte, offene, multizentrische Parallelgruppenstudie(ARGX-113-2001) bei erwachsenen Patienten mit gMG durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit derpharmakodynamischen Wirkung von Efgartigimod alfa subkutan im Vergleich zu Efgartigimod alfaintravenös zu bewerten. Die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien waren dieselben wie in der

Studie ARGX-113-1704.

Es wurden insgesamt 110 Patienten randomisiert und erhielten über 4 Wochen einen Zyklus miteinmal wöchentlicher Verabreichung von entweder 1 000 mg Efgartigimod alfa subkutan (n = 55) oder10 mg/kg Efgartigimod alfa intravenös (n = 55). Die meisten Patienten waren positiv auf Antikörpergegen AChR (AChR-Ab): 45 Patienten (82 %) in der mit Efgartigimod alfa subkutan behandelten

Gruppe und 46 Patienten (84 %) in der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe.

Alle Patienten erhielten vor dem Screening stabile Dosen einer MG-Therapie, die AChE-Hemmer,

Steroide oder NSIST, entweder in Kombination oder als Monotherapie, umfasste.

Die Baseline-Merkmale in den Behandlungsgruppen waren vergleichbar.

Während der Studie erhielten über 80 % der Patienten in jeder Gruppe AChE-Hemmer, über 60 %der Patienten in jeder Gruppe erhielten Steroide und etwa 40 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten

NSIST in stabilen Dosen. Bei der Aufnahme in die Studie hatten etwa 56 % der Patienten in jeder

Behandlungsgruppe zuvor noch keine NSIST erhalten.

Der primäre Endpunkt war der Vergleich der prozentualen Verringerung der IgG-Gesamtspiegelgegenüber dem Baseline-Wert an Tag 29 zwischen den Behandlungsgruppen in der Gesamtpopulation.

Die Ergebnisse in der AChR-Ab-seropositiven Population zeigen, dass Efgartigimod alfa subkutangegenüber Efgartigimod alfa intravenös nicht unterlegen ist (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4. ANCOVA der prozentualen Veränderung des IgG-Gesamtspiegels gegenüber

Baseline an Tag 29 in der AChR-Ab-seropositiven Population (mITT-

Analysegruppe)

Efgartigimod alfa s.c. Efgartigimod alfa i.v. Differenz

Efgartigimod alfa s.c. -

Efgartigimod alfa i.v.

N LS- 95 %-KI N LS- 95 %-KI Differenz der 95 %-KI p-Wert

Mittelwert Mittelwert LS-Mittelwerte41 -66,9 -69,78; -64,02 43 -62,4 -65,22; -59,59 -4,5 -8,53; -0,46 < 0,0001

AChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall;s.c. = subkutan; i.v. = intravenös; LS = Least Squares (Kleinstquadrate); mITT = modifizierte Intent-to-treat-

Analysegruppe; N = Anzahl der mittels ANCOVA analysierten Patienten

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Vergleiche des Prozentsatzes der MG-ADL- und

QMG-Responder, wie in der Studie ARGX-113-1704 definiert, zwischen beiden

Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse in der AChR-Ab-seropositiven Population sind in Tabelle 5dargestellt.

Tabelle 5. MG-ADL- und QMG-Responder an Tag 29 in der AChR-Ab-seropositiven

Population (mITT-Analysegruppe)

Efgartigimod alfa s.c. Efgartigimod alfa i.v. Differenzn/N (%) n/N (%) Efgartigimod alfa s.c.-

Efgartigimod alfa i.v. (95 %-KI)

MG-ADL 32/45 (71,1) 33/46 (71,7) -0,6 (-19,2 bis 17,9)

QMG 31/45 (68,9) 24/45 (53,3) 15,6 (-4,3 bis 35,4)

AChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living(Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogenzur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Scores); s.c. = subkutan; i.v. = intravenös;mITT = modifizierte Intent-to-treat-Analysegruppe; n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige

Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der Analysegruppe; KI = Konfidenzintervall.

Exploratorische Daten zeigen, dass unter den AChR‑Ab-seropositiven MG-ADL-Respondern bei28/32 Patienten (88 %), die mit Efgartigimod alfa subkutan behandelt wurden, und bei 27/33 Patienten(82 %), die mit Efgartigimod alfa intravenös behandelt wurden, innerhalb von 2 Wochen nach derersten Verabreichung ein Ansprechen erfolgte.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vyvgart eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von Myasthenia gravis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Basierend auf der Populations-PK-Datenanalyse beträgt die geschätzte Bioverfügbarkeit bei

Anwendung von Efgartigimod alfa 1 000 mg subkutan 77 %.

Der mittlere Ctrough-Wert nach 4 einmal wöchentlichen Anwendungen von Efgartigimod alfa 1 000 mgsubkutan und Efgartigimod alfa 10 mg/kg intravenös betrug 22,0 µg/ml (37 % VK) bzw. 14,9 µg/ml(43 % VK). Die AUC0-168Std. von Efgartigimod alfa nach Anwendung eines Behandlungszyklus mit1 000 mg subkutan und 10 mg/kg intravenös waren vergleichbar.

Basierend auf der Populations-PK-Datenanalyse bei gesunden Probanden und Patienten beträgt das

Verteilungsvolumen 18 l.

Efgartigimod alfa wird voraussichtlich durch proteolytische Enzyme in kleine Peptide und

Aminosäuren abgebaut.

Die terminale Halbwertszeit beträgt 80 bis 120 Stunden (3 bis 5 Tage). Basierend auf der Populations-

PK-Datenanalyse beträgt die Clearance 0,128 l/h. Die Molekülmasse von Efgartigimod alfa beträgtungefähr 54 kDa, was im Grenzbereich der renalen Filtration von Molekülen liegt.

Das pharmakokinetische Profil von Efgartigimod alfa ist linear, dosis- oder zeitunabhängig, mitminimaler Akkumulation.

Die Pharmakokinetik von Efgartigimod alfa wurde durch Alter (19-84 Jahre), Geschlecht, Ethnie und

Körpergewicht nicht beeinflusst.

Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungdurchgeführt.

Die Untersuchung des Einflusses der mithilfe von Nierenfunktionsmarkern geschätztenglomerulären Filtrationsrate [eGFR] als Kovariate in einer populationspharmakokinetischen

Analyse ergab eine verringerte Clearance, was bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung(eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) zu einem begrenzten Anstieg der Exposition führte. Bei Patientenmit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine spezifische Dosisanpassung empfohlen.

Es liegen keine ausreichenden Daten zu den Auswirkungen einer mäßig eingeschränkten

Nierenfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) und einer schweren Nierenfunktionsstörung(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) auf die pharmakokinetischen Parameter von Efgartigimod alfa vor.

Es wurden keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungdurchgeführt.

Die Untersuchung des Einflusses von Leberfunktionsmarkern als Kovariate in einerpopulationspharmakokinetischen Analyse ergab keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Efgartigimod alfa.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den

Menschen erkennen.

In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von

Efgartigimod alfa in Dosierungen bis zum 11-Fachen (Ratten) bzw. 56-Fachen (Kaninchen) der

Exposition des Menschen gegenüber 10 mg/kg basierend auf der AUC (area under the curve) wederzu unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und Trächtigkeit noch wurden teratogene Wirkungenfestgestellt.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen und genotoxischen Potenzials von

Efgartigimod alfa durchgeführt.

Hyaluronidase kommt in den meisten Geweben des menschlichen Körpers vor. Basierend auf denkonventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschließlich sicherheitsbezogenerpharmakologischer Endpunkte, lassen die präklinischen Daten für Vorhyaluronidase alfa keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologische Studien mit

Vorhyaluronidase alfa zeigten bei Mäusen bei hoher systemischer Exposition embryofetale

Toxizität, jedoch kein teratogenes Potenzial.

Vorhyaluronidase alfa

Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat

Methionin

Polysorbat 20 (E432)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

18 Monate

Ungeöffnete Durchstechflaschen können gegebenenfalls bis zu 3 Tage bei Raumtemperatur(bis zu 30 °C) gelagert werden. Nach der Lagerung bei Raumtemperatur können ungeöffnete

Durchstechflaschen wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Wenn sie außerhalb des Kühlschranksgelagert und dann wieder in den Kühlschrank gestellt werden, sollte die Gesamtdauer der Lagerungaußerhalb des Kühlschranks 3 Tage nicht überschreiten.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es seidenn die Methode der Vorbereitung der Spritze schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontaminationaus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

5,6 ml Lösung in einer 6-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Gummistopfen,

Aluminiumversiegelung und Flip-off-Schutzkappe aus Polypropylen.

Packungen mit einer Durchstechflasche.

zur Handhabung

Vyvgart liegt als gebrauchsfertige Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung vor.

Das Arzneimittel muss nicht verdünnt werden.

Per Sichtprüfung kontrollieren, ob der Inhalt der Durchstechflasche eine gelbliche, klare bisopaleszierende Lösung und frei von Partikeln ist. Wenn sichtbare Partikel vorhanden sind, darf die

Durchstechflasche nicht verwendet werden.

Nach der Entnahme der Durchstechflasche aus dem Kühlschrank mindestens 15 Minuten warten,bevor die Injektion durchgeführt wird, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann (siehe

Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

argenx BV

Industriepark-Zwijnaarde 79052 Gent

Belgien

EU/1/22/1674/002

DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. August 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.