VUMERITY 231mg magensaftresistente kapseln merkblatt medikamente

Vumerity 231 mg magensaftresistente Hartkapseln

Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 231 mg Diroximelfumarat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Magensaftresistente Hartkapsel

Weiße Kapsel der Größe 0 (etwa 22 mm lang) mit dem Aufdruck 'DRF 231 mg“ in schwarzer Tinte.

Vumerity wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler

Sklerose angewendet (siehe Abschnitt 5.1 für wichtige Informationen über die Populationen, für dieeine Wirksamkeit bestätigt wurde).

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Behandlung der Multiplen Sklerose besitzt.

Die Anfangsdosis beträgt 231 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen sollte die Dosis auf die empfohlene

Erhaltungsdosis von 462 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorübergehende Dosisreduktionen auf 231 mg zweimal täglich können das Auftreten von Hitzegefühlund gastrointestinalen Nebenwirkungen reduzieren. Die empfohlene Erhaltungsdosis von 462 mgzweimal täglich sollte innerhalb eines Monats wiederaufgenommen werden.

Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis versäumt hat, darf nicht die doppelte Dosis eingenommenwerden. Der Patient darf nur dann die versäumte Dosis nachträglich einnehmen, wenn zwischen den

Einnahmen ein zeitlicher Abstand von 4 Stunden liegt. Ansonsten sollte der Patient bis zur nächstengeplanten Dosiseinnahme warten.

Basierend auf Daten aus einer unkontrollierten Studie scheint das Sicherheitsprofil von

Diroximelfumarat bei Patienten ≥ 55ؘ Jahren mit dem bei Patienten < 55 Jahren vergleichbar zu sein.

Klinische Studien mit Diroximelfumarat umfassten eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von65 Jahren und älter und schlossen keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahrenund älter ein, um feststellen zu können, ob diese anders als jüngere Patienten auf das Arzneimittelreagieren (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund des Wirkmechanismus des Wirkstoffs gibt es keinetheoretische Begründung für eine erforderliche Dosisanpassung bei älteren Patienten.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Langzeitsicherheit von Diroximelfumarat wurde bei Patienten mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4und 5.2). Diroximelfumarat wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vumerity bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bisunter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen.

Es gibt im Anwendungsgebiet der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose keinen relevanten

Nutzen von Vumerity bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren.

Zum Einnehmen.

Die Kapsel muss im Ganzen und unzerteilt geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht zerdrücktoder zerkaut werden und der Inhalt darf nicht auf Nahrung gestreut werden, da der magensaftresistente

Überzug des Kapselinhalts eine Reizung des Magens verhindert.

Vumerity kann zusammen mit einer Mahlzeit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Für die Patienten, die unter Hitzegefühl oder gastrointestinalen Nebenwirkungenleiden, kann die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile oder andere Fumarsäureester (siehe Abschnitt 4.5).

Vermutete oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Diroximelfumarat und Dimethylfumarat werden nach oraler Anwendung zu Monomethylfumaratmetabolisiert (siehe Abschnitt 5.2). Es wird davon ausgegangen, dass die Risiken im Zusammenhangmit Diroximelfumarat mit den für Dimethylfumarat berichteten vergleichbar sind, wenngleich nichtalle nachstehend aufgeführten Risiken spezifisch im Zusammenhang mit Diroximelfumarat beobachtetwurden.

Blut-/Laboruntersuchungen

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden,

Veränderungen der Laborwerte der Niere beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Bedeutungdieser Veränderungen ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (z. B. Kreatinin, Blut-

Harnstoff-Stickstoff und Urintest) vor Beginn der Behandlung mit Vumerity sowie nach einer

Behandlungsdauer von 3 und 6 Monaten, danach alle 6 bis 12 Monate und wenn klinisch indiziert, zuüberprüfen.

Die Behandlung mit Dimethylfumarat kann zu einem arzneimittelbedingten Leberschaden,einschließlich eines Leberenzymanstiegs (≥ 3 × des oberen Normwerts (ULN)) und eines Anstiegs des

Gesamtbilirubinspiegels (≥ 2 × ULN), führen. Das Eintreten der Leberschädigung kann unmittelbar,nach mehreren Wochen oder später sein. Nach Absetzen der Behandlung wurde ein Rückgang der

Nebenwirkungen beobachtet. Eine Überprüfung der Aminotransferasen im Serum (z. B.

Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST)) und des Gesamtbilirubinspiegelswird vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung, wenn klinisch indiziert, empfohlen.

Patienten, die mit Diroximelfumarat behandelt werden, können eine Lymphopenie entwickeln (siehe

Abschnitt 4.8). Vor der Einleitung einer Behandlung muss ein aktuelles großes Blutbild, einschließlich

Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor

Einleitung einer Therapie eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.

Vumerity wurde bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozytenzahl nicht untersucht und beider Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. Die Behandlung darf nicht bei Patienten mitschwerer Lymphopenie (Lymphozytenwerte < 0,5 × 109/l) angewendet werden.

Nach Beginn der Therapie muss alle 3 Monate ein großes Blutbild, einschließlich Lymphozyten,bestimmt werden.

Erhöhte Wachsamkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für eine progressive multifokale

Leukenzephalopathie (PML) ist bei Patienten mit Lymphopenie angeraten, und zwar wie folgt:

- Bei Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie (Lymphozytenzahl < 0,5 × 109/l) übereinen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte die Behandlung aufgrund eines erhöhten PML-

Risikos abgesetzt werden.

- Bei Patienten mit anhaltender mäßiger Reduktion der absoluten Lymphozytenwerte≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollten Nutzen und

Risiko der Behandlung erneut überprüft werden.

- Bei Patienten mit Lymphozytenwerten unterhalb der unteren Normgrenze (Lower Limit of

Normal; LLN) gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors wird eine regelmäßige

Kontrolle der absoluten Lymphozytenzahlen empfohlen. Zusätzliche Faktoren, die dasindividuelle PML-Risiko erhöhen könnten, sollten berücksichtigt werden (siehe Unterabschnittüber PML).

Die Lymphozytenwerte sollten bis zur Normalisierung beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.1). Nach

Normalisierung und falls alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen, sollten

Entscheidungen bzgl. eines möglichen erneuten Behandlungsbeginns mit Vumerity nach Absetzen der

Therapie anhand klinischer Beurteilung getroffen werden.

Magnetresonanztomographie (MRT)

Vor Einleitung der Therapie sollte eine Ausgangs-MRT-Untersuchung (i. d. R. innerhalb von3 Monaten) als Referenz vorliegen. Die Notwendigkeit weiterer MRT-Untersuchungen sollte gemäßnationaler und lokaler Empfehlungen in Betracht gezogen werden. Im Rahmen einer erhöhten

Wachsamkeit kann die MRT-Bildgebung bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko in Bezug aufeine PML vermutet wird, in Betracht gezogen werden. Liegt ein klinischer Verdacht auf PML vor, sosollte unverzüglich eine MRT-Untersuchung zu diagnostischen Zwecken durchgeführt werden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten wurden Fälle von PML gemeldet (siehe

Abschnitt 4.8). PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufeneopportunistische Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.

Fälle von PML sind unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln im Rahmeneiner Lymphopenie (Lymphozytenwerte unterhalb der unteren Normgrenze LLN) aufgetreten. Eineanhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko unter Dimethylfumarat zuerhöhen, doch auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie kann das Risiko nicht ausgeschlossenwerden.

Weitere Faktoren, die im Rahmen einer Lymphopenie möglicherweise zu einem erhöhten PML-Risikobeitragen, sind u. a.:

- Die Dauer der Vumerity-Therapie. Die PML-Fälle traten nach ca. 1 bis 5 Jahren der Behandlungmit Dimethylfumarat auf, obwohl der genaue Zusammenhang mit der Behandlungsdauerunbekannt ist.

- Eine deutliche Abnahme der CD4+- und insbesondere der CD8+-T-Zellzahlen, die eine wichtige

Rolle bei der Immunabwehr spielen (siehe Abschnitt 4.8) und

- eine vorherige immunsuppressive oder immunmodulierende Therapie (siehe unten).

Ärzte sollten ihre Patienten beurteilen, um festzustellen, ob die Symptome auf eine neurologische

Dysfunktion hinweisen, und wenn ja, ob diese Symptome typisch für eine MS sind odermöglicherweise auf eine PML hindeuten.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Vumerity abzusetzen undentsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen, einschließlich Nachweis von JCV-

DNA in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR).

Die Symptome einer PML können denen eines MS-Schubs ähneln. Die typischen mit einer PMLassoziierten Symptome sind vielfältig, schreiten im Laufe von Tagen bis Wochen fort und umfasseneine progrediente Schwäche einer Körperhälfte oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Sehstörungen,

Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und

Persönlichkeitsveränderungen führen. Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine

PML hindeuten und vom Patienten eventuell nicht wahrgenommen werden. Außerdem sollten die

Patienten angehalten werden, ihre Partner oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zuinformieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.

PML kann nur bei Vorliegen einer JCV-Infektion auftreten. Es ist zu berücksichtigen, dass der

Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit von Anti-JCV-Antikörpertests vom Serum bei mit

Dimethylfumarat oder Vumerity behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Außerdem muss auchbeachtet werden, dass ein negativer Anti-JCV-Antikörpertest (bei normalen Lymphozytenzahlen) die

Möglichkeit einer späteren JCV-Infektion nicht ausschließt.

Wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss Vumerity dauerhaft abgesetzt werden.

Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien

Es wurden keine Studien mit Diroximelfumarat durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit beider Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie untersucht haben.

Eine vorherige immunsuppressive Therapie kann zur Entwicklung einer PML beitragen.

PML-Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor mit Natalizumab behandelt wurden, bei dem PML einbekanntes Risiko ist. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass Fälle von PML, die kurz nach dem

Absetzen von Natalizumab auftreten, möglicherweise keine Lymphopenie aufweisen.

Des Weiteren trat ein Großteil der bestätigten PML-Fälle bei Patienten mit einer vorherigenimmunmodulierenden Behandlung auf.

Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie auf Vumeritysollte die entsprechende Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der vorherigen Therapieberücksichtigt werden, um eine additive immunologische Wirkung bei gleichzeitiger Verminderungdes Risikos einer MS-Reaktivierung zu vermeiden. Ein großes Blutbild wird vor Einleitung der

Therapie und regelmäßig im weiteren Behandlungsverlauf empfohlen (siehe

Blut-/Laboruntersuchungen weiter oben).

Die Langzeitsicherheit von Diroximelfumarat wurde bei Patienten mit mäßiger oder schwerer

Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei diesen Patienten eine

Behandlung in Betracht gezogen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Diroximelfumarat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Daher ist

Vorsicht geboten, wenn bei diesen Patienten eine Behandlung in Betracht gezogen wird (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere aktive Magen-Darm-Erkrankung

Diroximelfumarat wurde bei Patienten mit schwerer aktiver Magen-Darm-Erkrankung nichtuntersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn bei diesen Patienten eine Behandlung in Betrachtgezogen wird.

Hitzegefühl

In pivotalen klinischen Studien zu Dimethylfumarat berichteten 3 von insgesamt 2.560 Patienten unter

Dimethylfumarat schwerwiegende Hitzegefühlsymptome, bei denen es sich wahrscheinlich um

Überempfindlichkeits- oder anaphylaktoide Reaktionen handelte. Diese Ereignisse waren nichtlebensbedrohlich, führten aber zu einer Krankenhauseinweisung. Verordnende Personen und Patientensollten sich bei schwerwiegenden Hitzegefühlsymptomen bei Einnahme von Vumerity dieser

Möglichkeit bewusst sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).

Daten aus Studien an gesunden freiwilligen Probanden weisen darauf hin, dass ein mit

Dimethylfumarat assoziiertes Hitzegefühl wahrscheinlich durch Prostaglandin vermittelt wird. Einekurzzeitige Behandlung mit 75 mg Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug kann bei

Patienten von Nutzen sein, die von einem nicht tolerierbaren Hitzegefühl betroffen sind (siehe

Abschnitt 4.5). In zwei Studien an gesunden freiwilligen Probanden waren das Auftreten und der

Schweregrad des Hitzegefühls während der Einnahmedauer verringert.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/anaphylaktoider Reaktion nach Einnahme von

Dimethylfumarat berichtet. Symptome können Dyspnoe, Hypoxie, Hypotonie, Angioödem, Ausschlagoder Urtikaria umfassen. Der Mechanismus der Dimethylfumarat-indizierten Anaphylaxie istunbekannt. In der Regel treten diese Reaktionen nach der ersten Einnahme auf, können aber auchjederzeit während der Behandlung auftreten und schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Die

Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Vumerity zu beenden und sofortmedizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Anaphylaxiehaben. Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

In placebokontrollierten Studien der Phase III mit Dimethylfumarat war die Häufigkeit von

Infektionen (60 % versus 58 %) und schwerwiegenden Infektionen (2 % versus 2 %) bei Patientenunter Dimethylfumarat bzw. Placebo vergleichbar.

Diroximelfumarat hat immunmodulierende Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die Vumerity erhalten, sind anzuweisen, Symptome einer Infektion einem Arzt mitzuteilen.

Falls ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist ein Aussetzen der Behandlung mit

Vumerty in Erwägung zu ziehen. Vor Wiederaufnahme der Therapie sollten Nutzen und Risikenerneut überprüft werden. Patienten mit schwerwiegenden Infektionen dürfen die Behandlung erst nach

Abklingen der Infektion(en) beginnen.

Bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten mit Lymphozytenwerten < 0,8 × 109/l oder< 0,5 × 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Falls die

Therapie mit Vumerity trotz Bestehens einer anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopeniefortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschließlich einer PML, nichtausgeschlossen werden (siehe Unterabschnitt PML).

Herpes zoster-Infektionen

Im Zusammenhang mit Diroximelfumarat und Dimethylfumarat sind Fälle von Herpes zosteraufgetreten. Die Mehrzahl der Fälle mit Dimethylfumarat war nicht schwerwiegend. Es wurden jedochauch schwerwiegende Fälle, darunter disseminierte Herpes zoster-Infektion, Herpes zosterophthalmicus, Herpes zoster oticus, neurologische Herpes zoster-Infektion, Herpes-zoster-

Meningoenzephalitis und Herpes-zoster-Meningomyelitis, berichtet. Diese Ereignisse können jederzeitwährend der Behandlung auftreten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Herpeszoster überwacht werden, insbesondere wenn gleichzeitig eine Lymphopenie besteht. Beim Auftretenvon Herpes zoster sollte eine geeignete Behandlung dafür verabreicht werden. Bei Patienten mitschwerwiegenden Infektionen ist es ratsam, bis zum Abklingen der Infektion auf eine Behandlung zuverzichten (siehe Abschnitt 4.8).

Einleitung der Behandlung

Die Behandlung muss schrittweise begonnen werden, um das Auftreten von Hitzegefühl undgastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Fanconi-Syndrom

Es wurden Fälle des Fanconi-Syndroms für ein Arzneimittel berichtet, das Dimethylfumarat in

Kombination mit anderen Fumarsäureestern enthält. Eine frühzeitige Diagnose des Fanconi-Syndromsund der Abbruch der Vumerity-Behandlung sind wichtig, um das Entstehen einer Niereninsuffizienzund Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten

Anzeichen sind Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und

Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit

Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällenkönnen eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhtealkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das

Fanconi-Syndrom auch ohne erhöhte Kreatininwerte oder eine niedrige glomeruläre Filtrationsrateauftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen undentsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Während der Behandlung sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen Fumarsäureestern (topischoder systemisch) vermieden werden.

Vumerity sollte nicht gleichzeitig mit Dimethylfumarat angewendet werden.

Im Rahmen von in vitro und/oder in vivo Studien zur Inhibition von Transportern, in vivo-Studien zur

CYP-Inhibition und -Induktion oder Studien zur Proteinbindung von Diroximelfumarat und seinen

Hauptmetaboliten, dem aktiven Metaboliten Monomethylfumarat (MMF) und dem inaktiven

Metaboliten 2-Hydroxyethylsuccinimid (HES) wurden keine potenziellen Risiken für

Wechselwirkungen identifiziert.

Obwohl dies in Bezug auf Diroximelfumarat nicht untersucht wurde, zeigten in vitro CYP-

Induktionsstudien keine Wechselwirkungen zwischen Dimethylfumarat und oralen Kontrazeptiva. Ineiner in vivo Studie führte die gleichzeitige Gabe von Dimethylfumarat und einem kombiniertenoralen Kontrazeptivum (Norgestimat und Ethinylestradiol) zu keiner relevanten Veränderung der

Exposition des oralen Kontrazeptivums. Es wurden keine Studien zur Erfassung von

Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, durchgeführt, jedochist ein Effekt von Diroximelfumarat auf die Exposition dieser Kontrazeptiva nicht zu erwarten.

Diroximelfumarat wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen oder immunsuppressiven

Therapien untersucht, daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten. In klinischen

Studien zur MS wurde die gleichzeitige Behandlung von Schüben mit einer kurzzeitigen intravenösen

Anwendung von Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Zunahme der Infektionassoziiert.

Die gleichzeitige Anwendung von Totimpfstoffen gemäß den nationalen Impfempfehlungen kannwährend der Vumerity-Therapie in Betracht gezogen werden. In einer klinischen Studie mit insgesamt71 Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) entwickelten Patienten, diefür mindestens 6 Monate mit 240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich behandelt wurden (n = 38)oder nicht-pegyliertes Interferon für mindestens 3 Monate erhielten (n = 33), eine vergleichbare

Immunantwort (definiert als ein ≥ 2-facher Anstieg des vor der Impfung vorhandenen Titers infolgeder Impfung) gegen Tetanustoxoid (Recall-Antigen) und einen konjugierten Meningokokken-C-

Polysaccharid-Impfstoff (Neoantigen), während die Immunantwort auf verschiedene Serotypen einesunkonjugierten 23-valenten Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffes (T-Zell-unabhängiges Antigen)in beiden Behandlungsgruppen variierte. Eine positive Immunantwort, definiert als eine ≥ 4-fache

Zunahme des Antikörper-Titers gegenüber den drei Impfstoffen, wurde von weniger Patienten inbeiden Behandlungsgruppen erreicht. Es wurden zahlenmäßig geringe Unterschiede in der Antwortauf das Tetanustoxoid und das Pneumokokken-Serotyp-3-Polysaccharid zugunsten von nicht-pegyliertem Interferon festgestellt.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffenbei Patienten, die Vumerity einnehmen, vor. Lebendimpfstoffe können ein erhöhtes Risiko einerklinischen Infektion mit sich bringen und sollten Patienten nicht verabreicht werden, außer wenn in

Ausnahmefällen dieses potenzielle Risiko von dem Risiko einer Nichtimpfung der Patientenüberwogen wird.

Ergebnisse von Studien an gesunden freiwilligen Probanden deuten darauf hin, dass ein mit

Dimethylfumarat assoziiertes Hitzegefühl wahrscheinlich durch Prostaglandin vermittelt wird. In zwei

Studien zu Dimethylfumarat an gesunden freiwilligen Probanden veränderte die Einnahme von325 mg (oder äquivalenter) Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug 30 Minuten vor der

Einnahme von Dimethylfumarat über eine Einnahmedauer von 4 Tagen bzw. von 4 Wochen daspharmakokinetische Profil von Dimethylfumarat nicht. Mögliche Risiken im Zusammenhang mit einer

Acetylsalicylsäure-Therapie sollten vor der gleichzeitigen Gabe von Vumerity bei Patienten mitschubförmig remittierender MS in Betracht gezogen werden. Eine langfristige (> 4 Wochen)kontinuierliche Anwendung von Acetylsalicylsäure wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4und 4.8).

Eine gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (wie z. B. Aminoglykosiden,

Diuretika, nicht-steroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika oder Lithium) kann das Risiko renaler

Nebenwirkungen (z. B. Proteinurie, siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten unter Vumerity erhöhen (siehe

Abschnitt 4.4).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Diroximelfumaratbei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Vumerity während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Vumerity sollte in der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden, wenn dermögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Diroximelfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidungdarüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Vumerity zuunterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der

Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Bisher liegen keine Erfahrungen zu den Auswirkungen von Vumerity auf die Fertilität des Menschenvor. Daten aus tierexperimentellen Studien mit Diroximelfumarat zeigten keine Beeinträchtigung dermännlichen oder weiblichen Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Vumerity hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Diroximelfumarat und Dimethylfumarat werden nach oraler Anwendung schnell zu

Monomethylfumarat metabolisiert, bevor sie in den systemischen Kreislauf gelangen. Die

Nebenwirkungen nach Metabolisierung sind vergleichbar.

Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat waren Hitzegefühl (35 %)und gastrointestinale Ereignisse (z. B. Diarrhoe 14 %, Übelkeit 12 %, Abdominalschmerz 10 % und

Schmerzen im Oberbauch 10 %). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mit

Dimethylfumarat behandelten Patienten zu einem Abbruch führten, waren Hitzegefühl (3 %) undgastrointestinale Ereignisse (4 %).

Die Nebenwirkungen, die in zwei pivotalen, placebokontrollierten klinischen Studien der Phase IIIund im Rahmen der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen bei mit Dimethylfumarat behandelten

Patienten häufiger berichtet wurden als bei mit Placebo behandelten Patienten, sind in Tabelle 1aufgeführt.

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als 'bevorzugte Bezeichnung“ den MedDRA-

Systemorganklassen (SOC) zugeordnet. Die Häufigkeitsangaben der unten aufgeführten

Nebenwirkungen werden folgenden Kategorien zugeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) undnicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklassen gemäß

MedDRA Nebenwirkung Häufigkeitskategorie

Infektionen und parasitäre Gastroenteritis Häufig

Erkrankungen Progressive multifokale

Leukenzephalopathie (PML)1 Nicht bekannt

Herpes zoster1 Nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphopenie1, 2 Häufig

Lymphsystems Leukopenie Häufig

Thrombozytopenie Gelegentlich

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Gelegentlich

Anaphylaxie Nicht bekannt

Dyspnoe Nicht bekannt

Hypoxie Nicht bekannt

Hypotonie Nicht bekannt

Angioödem Nicht bekannt

Erkrankungen des Nervensystems Brennen Häufig

Gefäßerkrankungen Hitzegefühl1 Sehr häufig

Hitzewallung Häufig

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums Rhinorrhoe Nicht bekannt

Erkrankungen des Diarrhoe Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig

Schmerzen Oberbauch Sehr häufig

Abdominalschmerz Sehr häufig

Erbrechen Häufig

Dyspepsie Häufig

Gastritis Häufig

Gastrointestinale Erkrankung Häufig

Leber- und Gallenerkrankungen Aspartataminotransferase erhöht1 Häufig

Alaninaminotransferase erhöht1 Häufig

Arzneimittelbedingter Leberschaden Selten

Erkrankungen der Haut und des Pruritus Häufig

Unterhautzellgewebes Ausschlag Häufig

Erythem Häufig

Alopezie Häufig

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege Proteinurie Häufig

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Wärmegefühl Häufig

Verabreichungsort

Untersuchungen Ketonkörper im Urin Sehr häufig

Albumin im Urin nachweisbar Häufig

Leukozytenzahl erniedrigt Häufig1 Weitere Informationen siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“2 Lymphopenie wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie der Phase III zu Diroximelfumarat mit der

Häufigkeit 'sehr häufig“ berichtet.

Hitzegefühl

In den placebokontrollierten Studien zu Dimethylfumarat war bei Patienten unter Dimethylfumarat240 mg zweimal täglich im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten die Häufigkeit von

Hitzegefühl (34 % versus 5 %) und Hitzewallungen (7 % versus 2 %) erhöht. Als Hitzegefühl (Flush)werden üblicherweise Rötung oder Hitzewallung beschrieben, kann aber auch andere Ereignisseumfassen (z. B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Brennen). Ereignisse mit Hitzegefühl beginnentendenziell im frühen Behandlungsverlauf (hauptsächlich während des ersten Monats), und bei

Patienten mit Hitzegefühl können diese Ereignisse weiterhin periodisch im gesamten

Behandlungsverlauf mit Dimethylfumarat auftreten. Bei Patienten mit Hitzegefühl wies der Großteil

Hitzegefühl auf, das leicht oder mittelschwer war. Insgesamt brachen 3 % der Patienten unter

Dimethylfumarat die Behandlung aufgrund von Hitzegefühl ab. Die Häufigkeit schwerwiegender

Hitzegefühle, die als generalisiertes Erythem, Hautausschlag und/oder Pruritus beschrieben werdenkönnen, lag bei 1 % der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4und 4.5).

In der doppelblinden Studie der Phase III zu Diroximelfumarat (siehe Abschnitt 5.1) wurde

Hitzegefühl und Hitzewallung bei 32,8 % bzw. 1,6 % der Patienten unter Diroximelfumarat berichtetund bei 40,6 % bzw. 0,8 % der Patienten unter Dimethylfumarat. Es traten keine schwerwiegenden

Ereignisse oder Behandlungsabbrüche aufgrund von Hitzegefühl auf.

Gastrointestinaltrakt

Die Häufigkeit gastrointestinaler Ereignisse (z. B. Diarrhoe [14 % versus 10 %], Übelkeit[12 % versus 9 %], Schmerzen im Oberbauch [10 % versus 6 %], Abdominalschmerz[9 % versus 4 %], Erbrechen [8 % versus 5 %] und Dyspepsie [5 % versus 3 %]) war bei mit

Dimethylfumarat behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten erhöht.

Gastrointestinale Ereignisse beginnen tendenziell im frühen Behandlungsverlauf (hauptsächlichwährend des ersten Monats), und bei Patienten mit gastrointestinalen Ereignissen können diese

Ereignisse weiterhin periodisch im gesamten Behandlungsverlauf mit Dimethylfumarat auftreten. Der

Großteil der gastrointestinalen Ereignisse war leicht oder mittelschwer. Vier Prozent (4 %) der

Patienten unter Dimethylfumarat brachen die Behandlung aufgrund von gastrointestinalen Ereignissenab. Die Häufigkeit schwerwiegender gastrointestinaler Ereignisse, einschließlich Gastroenteritis und

Gastritis, wurde bei 1 % der Patienten unter Dimethylfumarat beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinale Nebenwirkungen, die in der klinischen Studie mit Diroximelfumarat und

Dimethylfumarat berichtet wurden, sind in Abschnitt 5.1 aufgeführt.

Basierend auf Daten aus placebokontrollierten Studien zu Dimethylfumarat wies die Mehrzahl der

Patienten mit erhöhten Werten Lebertransaminasewerte auf, die < dem 3-Fachen des oberen

Normwerts (ULN) lagen. Die höhere Inzidenz von erhöhten Lebertransminasenwerten bei Patientenunter Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo wurde hauptsächlich in den ersten6 Behandlungsmonaten beobachtet. Erhöhte Werte der Alaninaminotransferase und

Aspartataminotransferase auf das ≥ 3-Fache des ULN wurden jeweils bei 5 % bzw. 2 % der Patientenunter Placebo und 6 % bzw. 2 % der Patienten unter Dimethylfumarat beobachtet.

Behandlungsabbrüche aufgrund erhöhter Lebertransaminasenwerte lagen bei unter 1 % und waren bei

Patienten unter Dimethylfumarat oder Placebo vergleichbar. Erhöhungen der Transaminasen auf≥ 3 x ULN mit gleichzeitigen Erhöhungen des Gesamtbilirubins auf ≥ 2 x ULN, die auf einenarzneimittelbedingten Leberschaden hinweisen, wurden zwar nicht im Rahmen placebokontrollierter

Studien beobachtet, wurden jedoch im Rahmen der Erfahrung nach Markteinführung infolge der

Anwendung von Dimethylfumarat berichtet. Die Werte normalisierten sich nach dem Absetzen der

Lymphopenie

In der offenen, unkontrollierten Studie der Phase III zu Diroximelfumarat wurde die Behandlung bei

Patienten mit bestätigten Lymphozytenzahlen < 0,5 x 109/l, die ≥ 4 Wochen lang anhielten,abgebrochen.

In den placebokontrollierten Studien zu Dimethylfumarat wiesen die meisten Patienten (> 98 %)normale Lymphozytenwerte vor Beginn der Behandlung auf. Bei Behandlung mit Dimethylfumaratverringerten sich die durchschnittlichen Lymphozytenzahlen im Verlauf des ersten Jahres mit einemnachfolgenden Plateau. Im Durchschnitt verminderten sich die Lymphozytenzahlen um ungefähr 30 %des Ausgangswerts. Die durchschnittlichen und mittleren Lymphozytenzahlen blieben innerhalbnormaler Grenzen. Lymphozytenzahlen < 0,5 × 109/l wurden bei < 1 % der mit Placebo behandelten

Patienten und 6 % der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Lymphozytenzahlen< 0,2 × 109/l wurden bei einem Patienten unter Dimethylfumarat und bei keinem Patienten unter

Placebo beobachtet.

In (kontrollierten und nicht kontrollierten) klinischen Studien wiesen 41 % der mit Dimethylfumaratbehandelten Patienten eine Lymphopenie auf (in diesen Studien definiert als Werte < 0,91 × 109/l).

Eine leichte Lymphopenie (Werte ≥ 0,8 × 109/l bis < 0,91 × 109/l) wurde bei 28 % der Patientenbeobachtet; eine mäßige Lymphopenie (Werte ≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l), die über einen Zeitraumvon mindestens sechs Monaten anhielt, wurde bei 11 % der Patienten beobachtet; eine schwere

Lymphopenie (Werte < 0,5 × 109/l), die über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten anhielt,wurde bei 2 % der Patienten beobachtet. In der Gruppe mit schwerer Lymphopenie blieb die Mehrheitder Lymphozytenwerte bei fortgesetzter Behandlung bei < 0,5 × 109/l.

Darüber hinaus war in einer nicht kontrollierten, prospektiven Studie nach Markteinführung in

Woche 48 der Behandlung mit Dimethylfumarat (n = 185) die Anzahl der CD4+-T-Zellen bei bis zu37 % bzw. 6 % der Patienten mäßig (Werte ≥ 0,2 × 109/l bis < 0,4 × 109/l) bzw. stark (< 0,2 × 109/l)vermindert, während die CD8+-T-Zellen häufiger reduziert waren, mit bis zu 59 % der Patienten mit

Werten < 0,2 × 109/l und 25 % der Patienten mit Werten < 0,1 × 109/l.

In kontrollierten und nicht-kontrollierten klinischen Studien wurden Patienten, die die Therapie mit

Dimethylfumarat mit Lymphozytenwerten unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abbrachen, aufeine Erholung der Lymphozytenwerte bis zur LLN überwacht (siehe Abschnitt 5.1).

Infektionen, einschließlich PML und opportunistische Infektionen

Bei der Behandlung mit Dimethylfumarat wurden Fälle von JCV-Infektionen, die eine PMLverursachten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine PML kann tödlich verlaufen oder zu schwerer

Behinderung führen. In einer der klinischen Studien entwickelte ein Patient unter der Einnahme von

Dimethylfumarat eine PML im Rahmen einer anhaltenden schweren Lymphopenie(Lymphozytenzahlen überwiegend < 0,5 × 109/l über 3,5 Jahre) mit tödlichem Ausgang. Nach

Markteinführung traten PML-Fälle auch bei mäßigen und leichten Lymphopenien (> 0,5 × 109/l bis< LLN gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors) auf.

In einigen PML-Fällen, bei denen die T-Zell-Subpopulation zum Zeitpunkt der PML-Diagnosebestimmt wurde, waren die CD8+-T-Zellzahlen auf < 0,1 × 109/l gesunken, wobei die Abnahme beiden CD4+-T-Zellzahlen variierten (im Bereich von < 0,05 bis 0,5 × 109/l) und eher mit der

Gesamtschwere der Lymphopenie (< 0,5 x 109/l bis < LLN) korrelierten. Demnach war der

CD4+/CD8+-Quotient bei diesen Patienten erhöht.

Eine anhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko bei Dimethylfumarat undgleichermaßen bei Diroximelfumarat zu erhöhen, allerdings traten auch bei mit Dimethylfumaratbehandelten Patienten mit leichter Lymphopenie Fälle von PML auf. Zudem trat die Mehrheit der

PML-Fälle nach Markteinführung bei Patienten im Alter von > 50 Jahren auf.

Bei der Anwendung von Dimethylfumarat wurden Fälle von Herpes zoster-Infektionen berichtet. Inder Langzeit-Verlängerungsstudie, in der 1.736 MS-Patienten mit Dimethylfumarat behandelt wurden,zeigten 5 % der Patienten ein oder mehrere Herpes zoster-Ereignisse, die mehrheitlich leicht bismittelschwer verliefen. Die meisten Patienten, darunter auch diejenigen, die eine schwerwiegende

Herpes zoster-Infektion hatten, zeigten Lymphozytenwerte oberhalb der unteren Normgrenze auf. Beieiner Mehrheit der Patienten mit Lymphozytenzahlen unter der unteren Normgrenze wurde die

Lymphopenie als mäßig oder schwer eingestuft. Die meisten der nach der Markteinführunggemeldeten Herpes zoster-Infektionen verliefen nicht schwerwiegend und klangen während der

Behandlung ab. Es liegen nur begrenzte Daten zur absoluten Lymphozytenzahl (ALC, absolutelymphocyte count) bei Patienten mit Herpes-zoster-Infektion nach Markteinführung vor. In den Fällen,in denen Werte berichtet wurden, lag jedoch bei den meisten Patienten eine mäßige (≥ 0,5 × 109/l bis< 0,8 × 109/l) oder schwere Lymphopenie (< 0,5 × 109/l bis 0,2 × 109/l) vor (siehe Abschnitt 4.4).

In den placebokontrollierten Studien zu Dimethylfumarat waren die Werte der Ketone im Urin (1+oder größer) bei Dimethylfumarat behandelten Patienten (45 %) höher als bei Placebo-behandelten

Patienten (10 %). In den klinischen Studien wurden keine unerwünschten klinischen Folgenbeobachtet.

Die Spiegel von 1,25-Dihydroxyvitamin D sanken bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten im

Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Rückgang gegenüber dem Ausgangswert im Jahr 2 von25 % versus 15 %) und die Spiegel des Parathormons (PTH) stiegen bei mit Dimethylfumaratbehandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Anstieg gegenüber dem

Ausgangswert im Jahr 2 von 29 % versus 15 %). Die durchschnittlichen Werte für beide Parameterblieben innerhalb normaler Grenzen.

Eine vorübergehende Erhöhung der mittleren Eosinophilenzahlen wurde in den ersten2 Behandlungsmonaten mit Dimethylfumarat beobachtet.

Die Sicherheit von Vumerity bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In berichteten Fällen von Überdosierungen stimmten die beschriebenen Symptome mit dem bekannten

Nebenwirkungsprofil des Arzneimittels überein. Es gibt weder bekannte therapeutische

Interventionen, um die Elimination von Diroximelfumarat zu erhöhen, noch ist ein Gegenmittelbekannt. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine unterstützende symptomatische

Behandlung, wie klinisch indiziert, einzuleiten.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva. ATC-Code:

L04AX09

Der Mechanismus, durch den Diroximelfumarat die therapeutischen Wirkungen bei MS ausübt, istnicht vollständig bekannt. Diroximelfumarat wirkt über den aktiven Hauptmetaboliten

Monomethylfumarat. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass pharmakodynamische

Dimethylfumarat-Reaktionen anscheinend zumindest teilweise durch die Aktivierung des Nuclearfactor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden. Es wurdenachgewiesen, dass Dimethylfumarat Nrf2-abhängige antioxidative Gene bei Patienten hochreguliert.

Wirkungen auf das Immunsystem

In klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat entzündungshemmende und immunmodulatorische

Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (der aktive Metabolit von

Diroximelfumarat und Dimethylfumarat) reduzierten signifikant die Immunzellaktivierung und dienachfolgende Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen als Reaktion auf Entzündungsstimuliund wirkten sich darüber hinaus über eine Herunterregulierung entzündungsfördernder Zytokinprofile(TH1, TH17) und eine Förderung der Produktion entzündungshemmender Zytokine (TH2) auf die

Lymphozyten-Phänotypen aus. In Studien der Phase III an MS-Patienten (DEFINE, CONFIRM,

ENDORSE) verringerte sich bei Behandlung mit Dimethylfumarat die mittlere Lymphozytenzahl im

Durchschnitt um ca. 30 % des Ausgangswerts im Verlauf des ersten Jahres mit nachfolgendem

Plateau. In diesen Studien wurden Patienten, die die Therapie mit Dimethylfumarat mit

Lymphozytenzahlen unterhalb der LLN (910 Zellen/mm3) abbrachen, auf eine Erholung der

Lymphozytenzahlen bis zur LLN beobachtet.

Abbildung 1 zeigt den Anteil der Patienten, die nach der Kaplan-Meier-Methode schätzungsweise die

LLN ohne anhaltende schwere Lymphopenie erreichen. Der Ausgangswert für die Erholung (RBL,recovery baseline) war definiert als der letzte absolute Lymphozytenwert (ALC) während der

Behandlung vor dem Absetzen von Dimethylfumarat. Die geschätzten Anteile der Patienten, die eine

Erholung auf LLN (absoluter Lymphozytenwert ≥ 0,9 x 109/l) bis Woche 12 und Woche 24 und beim

Ausgangswert für die Erholung (RBL) eine leichte, mäßige oder schwere Lymphopenie hatten, sind in

Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 mit 95 % Konfidenzintervallen dargestellt. Der Standardfehler des

Kaplan-Meier-Schätzers zur Schätzung der Überlebensfunktion wurde anhand der Greenwood-Formelberechnet.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit einer Erholung auf≥ 910 Zellen/mm3 LLN vom Ausgangswert für die Erholung (RBL)

Tabelle 2: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit leichter Lymphopenie bei

Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von

Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

Anzahl von Patienten mit leichter Baseline Woche 12 Woche 24

Lymphopeniea mit Risiko N=86 N=12 N=4

Anteil, der die LLN erreichen wird 0,81 0,90(95% KI) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96)a Patienten mit ALC < 910 und ≥ 800 Zellen/mm3 bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltenderschwerer Lymphopenie.

Tabelle 3: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit mäßiger Lymphopenie bei der

Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von

Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

Anzahl von Patienten mit mäßiger Baseline Woche 12 Woche 24

Lymphopeniea mit Risiko N=124 N=33 N=17

Anteil, der die LLN erreichen wird 0,57 0,70(95 % KI) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80)a Patienten mit ALC < 800 und ≥ 500 Zellen/mm3 bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltenderschwerer Lymphopenie.

Tabelle 4: Kaplan-Meier-Methode; Anteil der Patienten mit schwerer Lymphopenie bei der

Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von

Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

Anzahl von Patienten mit Baseline Woche 12 Woche 24schwerer Lymphopeniea mit N=18 N=6 N=4

Risiko

Anteil, der die LLN erreichen wird 0,43 0,62(95% KI) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88)a Patienten mit ALC < 500 Zellen/mm3 bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer

Lymphopenie.

Diroximelfumarat und Dimethylfumarat werden nach oraler Gabe schnell durch Esterasen zudemselben aktiven Metaboliten, Monomethylfumarat, verstoffwechselt, bevor sie in den systemischen

Kreislauf gelangen. Anhand der Analyse der Exposition gegenüber Monomethylfumarat wurdenachgewiesen, dass Diroximelfumarat und Dimethylfumarat im Hinblick auf die Pharmakokinetikvergleichbar sind (siehe Abschnitt 5.2); daher wird davon ausgegangen, dass die Wirksamkeitsprofileähnlich sind.

Klinische Studien mit Dimethylfumarat

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien über 2 Jahre an Patientenmit RRMS durchgeführt: (DEFINE mit 1.234 Patienten und CONFIRM mit 1.417 Patienten).

Patienten mit progressiven MS-Verlaufsformen waren nicht in diesen Studien eingeschlossen.

Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden bei den Patienten anhand des Expanded

Disability Status Scale (EDSS)-Wertes zwischen 0 und einschließlich 5 nachgewiesen, die im Jahr vorder Randomisierung mindestens 1 Schub aufwiesen oder in den 6 Wochen vor der Randomisierungeiner Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns unterzogen wurden, die mindestens eine

Gadolinium (Gd+)-anreichernde Läsion aufzeigte. Die Studie CONFIRM umfasste das Auswerter-verblindete (d. h. der Studienarzt/Prüfarzt, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt,war verblindet) Referenz-Vergleichspräparat Glatirameracetat.

In der Studie DEFINE wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter39 Jahre, Krankheitsdauer 7,0 Jahre, EDSS-Wert 2,0. Darüber hinaus zeigten 16 % der Patienten einen

EDSS-Wert > 3,5, 28 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 42 % hatten vorher schon anderezugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 36 % der Patienten, die in die Studieaufgenommen wurden, Gd+-Läsionen zu Studienbeginn (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 1,4).

In der Studie CONFIRM wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter37 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre, EDSS-Wert 2,5. Darüber hinaus zeigten 17 % der Patienten einen

EDSS-Wert > 3,5, 32 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 30 % hatten vorher schon anderezugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 45 % der Patienten, die in die Studieaufgenommen wurden, Gd+-Läsionen zu Studienbeginn (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 2,4).

Im Vergleich zu Placebo wiesen Patienten unter Dimethylfumarat eine klinisch bedeutsame undstatistisch signifikante Verminderung auf hinsichtlich des primären Endpunkts in der Studie DEFINE,des Anteils der Patienten mit Schüben nach 2 Jahren und des primären Endpunkts in der

Studie CONFIRM, der jährlichen Schubrate nach 2 Jahren.

In der Studie CONFIRM betrug die jährliche Schubrate für Glatirameracetat 0,286 und für Placebo0,401. Dies entspricht einer Reduzierung um 29 % (p = 0,013).

DEFINE CONFIRM

Placebo Dimethylfumara Plac Dimethylfumara Glatiramert ebo t acetat240 mg 240 mgzweimal täglich zweimal täglich

Klinische

Endpunktea

Anzahl der Patienten 408 410 363 359 350

Jährliche Schubrate 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*

Rate Ratio 0,47 0,56 0,71(95 % KI) (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93)

Anteil mit Schüben 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**

Hazard-Ratio 0,51 0,66 0,71(95 % KI) (0,40; 0,66) (0,51; 0,86) (0,55; 0,92)

Anteil mit 12- 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#wöchiger bestätigter

Behinderungsprogression

Hazard-Ratio 0,62 0,79 0,93(95 % KI) (0,44; 0,87) (0,52; 1,19) (0,63; 1,37)

Anteil mit 24- 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#wöchiger bestätigter

Behinderungsprogression

Hazard-Ratio 0,77 0,62 0,87(95 % KI) (0,52; 1,14) (0,37; 1,03) (0,55; 1,38)

MRT-Endpunkteb

Anzahl der Patienten 165 152 144 147 161

Mittlere (mediane) 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6

Anzahl neuer oder sich (7,0) (1,0)*** (11,0 (2,0)*** (3,0)***neu vergrößernder T2- )

Läsionen über 2 Jahre

Durchschn. 0,15 0,29 0,46

Ratio Läsion (0,10; 0,23) (0,21; 0,41) (0,33; 0,63)(95 % KI)

DEFINE CONFIRM

Placebo Dimethylfumara Plac Dimethylfumara Glatiramert ebo t acetat240 mg 240 mgzweimal täglich zweimal täglich

Mittlere (mediane) 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7

Anzahl von Gd+- (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**

Läsionen nach 2

Jahren

Quotenverhältni 0,10 0,26 0,39s (Odds Ratio) (0,05; 0,22) (0,15; 0,46) (0,24; 0,65)(95 % KI)

Mittlere (mediane) 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5

Anzahl neuer T1- (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)**hypointenser Läsionenüber 2 Jahre

Durchschn. 0,28 0,43 0,59

Ratio Läsion (0,20; 0,39) (0,30; 0,61) (0,42; 0,82)(95 % KI)aAlle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-treat-Analysen; bBei der MRT-Analyse wurde die

MRT-Kohorte herangezogen

*P-Wert < 0,05; **P-Wert < 0,01; ***P-Wert < 0,0001; #nicht statistisch signifikant

In die offene, unkontrollierte 8-Jahre dauernde Verlängerungsstudie (ENDORSE) wurden 1.736geeignete RRMS-Patienten aus den pivotalen Studien (DEFINE und CONFIRM) eingeschlossen. Dasprimäre Ziel der Studie war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat bei Patientenmit RRMS. Etwa die Hälfte (909, 52 %) der 1.736 Patienten wurde 6 Jahre oder länger behandelt.501 Patienten wurden während der 3 Studien durchgängig mit 240 mg Dimethylfumarat zweimaltäglich behandelt, und 249 Patienten, die zuvor in den Studien DEFINE und CONFIRM Placeboerhalten hatten, wurden in der Studie ENDORSE mit zweimal täglich 240 mgbehandelt. Patienten, diedie Behandlung ununterbrochen zweimal täglicher erhielten, wurden bis zu 12 Jahre lang behandelt.

Während der Studie ENDORSE hatte mehr als der Hälfte der mit zweimal täglich Dimethylfumarat240 mg behandelten Patienten keinen Schub. Bei Patienten, die in allen 3 Studien durchgängigzweimal täglich behandelt wurden, betrug die adjustierte jährliche Schubrate 0,187 (95 % KI: 0,156;0,224) in den Studien DEFINE und CONFIRM und 0,141 (95 % KI: 0,119; 0,167) in der Studie

ENDORSE. Für Patienten, die zuvor mit Placebo behandelt wurden, fiel die adjustierte jährliche

Schubrate von 0,330 (95 % KI: 0,266; 0,408) in den Studien DEFINE und CONFIRM auf 0,149(95 % KI: 0,116; 0,190) in der Studie ENDORSE.

In der Studie ENDORSE hatte die Mehrheit der Patienten (> 75 %) keine bestätigte

Behinderungsprogression (gemessen als 6-monatige anhaltende Behinderungsprogression).

Zusammengefasste Ergebnisse aus den 3 Studien zeigten, dass mit Dimethylfumarat behandelte

Patienten durchgängig niedrige Raten einer bestätigten Behinderungsprogression hatten, mit einemleichten Anstieg der mittleren EDSS-Werte in der Studie ENDORSE. MRT-Untersuchungen (bis

Jahr 6), in die 752 Patienten einbezogen wurden, die zuvor in die MRT-Kohorte der Studien DEFINEund CONFIRM aufgenommen worden waren, zeigten, dass die Mehrheit der Patienten (ca. 90 %)keine Gd-anreichernden Läsionen hatte. Über diese 6 Jahre blieb die adjustierte jährliche mittlere

Anzahl neuer oder sich neu vergrößernder T2- und neuer T1-Läsionen niedrig.

Wirksamkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität:

In den Studien DEFINE und CONFIRM wurden in einer Subgruppe von Patienten mit hoher

Krankheitsaktivität ein konstanter Behandlungseinfluss auf Schübe beobachtet, während die

Auswirkung auf die Zeit bei 3-monatiger anhaltender Behinderungsprogression nicht eindeutignachgewiesen wurde. Aufgrund des Studiendesigns wurde eine hohe Krankheitsaktivität definiert als:

- Patienten mit 2 oder mehr Schüben in einem Jahr und mit einer oder mehreren Gd-anreichernden Läsionen im MRT des Gehirns (n = 42 bei DEFINE, n = 51 bei CONFIRM),oder

- Patienten, die nicht auf einen vollständigen und angemessenen Zyklus einer Behandlung mit

Interferon beta ansprachen (mindestens ein Behandlungsjahr), mit mindestens 1 Schub im

Vorjahr unter Therapie und mindestens 9 T2-hyperintensen Läsionen im MRT des Gehirns odermindestens 1 Gd-anreichernden Läsion, oder Patienten mit einer unveränderten bzw. erhöhten

Schubrate im Vorjahr im Vergleich zu den vorhergehenden 2 Jahren (n = 177 bei DEFINE;n = 141 bei CONFIRM).

Klinische Studien mit Vumerity

Die gastrointestinale Verträglichkeit von Diroximelfumarat wurde in einer randomisierten,multizentrischen Phase III-Studie (EVOLVE-MS-2) mit 504 erwachsenen Patienten mit RRMSuntersucht. Die Studie umfasste einen 5-wöchigen, doppelblinden Behandlungszeitraum mit zwei

Behandlungsarmen. Die Patienten hatten eine 1-wöchige Titrationsphase und wurden im Verhältnis1:1 randomisiert, um entweder Diroximelfumarat 462 mg zweimal täglich (n = 253) oder

Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich (n = 251) zu erhalten. In der Studie wiesen die Patientenfolgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter 44 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre und

EDSS-Wert 2,5. In dieser Studie wurde die gastrointestinale Verträglichkeit anhand der Individual GI

Symptom and Impact Scale (IGISIS) untersucht, in der die Häufigkeit, die Intensität, der Beginn, die

Dauer und die funktionelle Auswirkung fünf einzelner, gastrointestinaler Symptome (Übelkeit,

Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch, Schmerzen im Unterbauch und Diarrhoe) erfasst wurden.

Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden insgesamt bei 34,8 % der mit Diroximelfumaratbehandelten Patienten und bei 49,0 % der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Die

Raten der Behandlungsabbrüche betrugen insgesamt 1,6 % bzw. 6,0 % bei mit Diroximelfumarat bzw.

Dimethylfumarat behandelten Patienten. Die Abbrüche aus Gründen der gastrointestinalen

Verträglichkeit betrugen 0,8 % bei Diroximelfumarat bzw. 4,8 % bei Dimethylfumarat.

Therapieassoziierte gastrointestinale Nebenwirkungen, die für Diroximelfumarat bzw.

Dimethylfumarat mit einer Rate von ≥ 5 % auftraten, waren Diarrhoe (15,4 % bzw. 22,3 %), Übelkeit(14,6 % bzw. 20,7 %), Schmerzen im Oberbauch (6,7 % bzw. 15,5 %), Abdominalschmerz (6,3 %bzw. 9,6 %), Schmerzen im Unterbauch (5,9 % bzw. 6,8 %) und Erbrechen (3,6 % bzw. 8,8 %).

Die Wirksamkeit von Vumerity bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vumerity eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von MS gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Oral angewendetes Diroximelfumarat wird durch Esterasen schnell präsystemisch hydrolysiert undwird hauptsächlich in seinen aktiven Metaboliten, Monomethylfumarat, und den inaktiven

Hauptmetaboliten HES umgewandelt. Diroximelfumarat ist nach der oralen Gabe im Plasma nichtquantifizierbar. Daher wurden alle pharmakokinetischen Analysen bezüglich Diroximelfumaratanhand der Monomethylfumarat-Konzentrationen im Plasma durchgeführt. Pharmakokinetische Datenwurden aus 10 klinischen Studien mit gesunden freiwilligen Probanden, 2 Studien mit MS-Patientenund populationspharmakokinetischen Analysen gewonnen. Im Rahmen der pharmakokinetischen

Beurteilung wurde gezeigt, dass die Exposition gegenüber Monomethylfumarat nach oraler Gabe von462 mg Diroximelfumarat und 240 mg Dimethylfumarat bei Erwachsenen bioäquivalent ist; daherwird davon ausgegangen, dass Diroximelfumarat ein mit Dimethylfumarat vergleichbares

Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil besitzt.

Die mediane Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2,5 bis 3 Stunden. Die Spitzenplasmakonzentration(Cmax) und die Gesamtexposition (AUC) stiegen im untersuchten Dosisbereich (49 mg bis 980 mg)dosisproportional an. Nach Gabe von Diroximelfumarat 462 mg zweimal täglich bei MS-Patienten inder Studie EVOLVE-MS-1 betrug die mittlere Cmax von Monomethylfumarat 2,11 mg/l. Die mittlere

AUClast nach einer morgendlichen Dosis betrug 4,15 mg·h/l. Die mittlere tägliche AUC impharmakokinetischen Gleichgewicht (AUCss) von Monomethylfumarat wurde bei MS-Patienten auf8,32 mg·h/l geschätzt.

Die gleichzeitige Gabe von Diroximelfumarat und einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit hatte keine

Auswirkungen auf die AUC von Monomethylfumarat, führte aber im Vergleich zum nüchternen

Zustand zu einer ungefähren Reduktion der Cmax um 44 %. Die Cmax von Monomethylfumarat war bei

Einnahme zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um ca. 12 % bzw. mit einer Mahlzeit mit mittlerem

Fettgehalt um ca. 25 % reduziert.

Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition von Monomethylfumarat. Daherkann Vumerity mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd) für Monomethylfumarat liegt bei gesunden Probanden nach

Einnahme von Diroximelfumarat zwischen 72 l und 83 l. Die humane Plasmaproteinbindung von

Monomethylfumarat betrug weniger als 25 % und war nicht konzentrationsabhängig.

Beim Menschen wird Dimethylfumarat überwiegend durch Esterasen verstoffwechselt, die im

Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben allgegenwärtig sind, bevor es den großen Blutkreislauferreicht. Die Metabolisierung von Diroximelfumarat durch Esterasen produziert überwiegend sowohl

Monomethylfumarat, den aktiven Metaboliten, als auch HES, einen inaktiven Metaboliten.

Eine weitere Metabolisierung von Monomethylfumarat erfolgt durch Esterasen, gefolgt vom

Zitronensäurezyklus ohne Beteiligung des Cytochrom-P450(CYP)-Systems. Fumarsäure,

Zitronensäure und Glukose sind die resultierenden Metabolitenvon Monomethylfumarat im Plasma.

Monomethylfumarat wird hauptsächlich als Kohlendioxid in der ausgeatmeten Luft ausgeschieden,und es werden nur Spuren im Urin wiedergefunden. Die terminale Halbwertszeit (t1/2) von

Monomethylfumarat beträgt ca. 1 Stunde, und bei Gabe von mehreren Dosen von Diroximelfumarattrat keine Akkumulation der Expositionen gegenüber Monomethylfumarat im Plasma auf. In einer

Studie zu Dimethylfumarat wurde festgestellt, dass das Ausatmen von CO2 mit ca. 60 % der Dosis derprimäre Weg der Elimination von Dimethylfumarat ist. Eliminationen über die Nieren und den Stuhlstellen sekundäre Eliminationswege dar und machen 15,5 % bzw. 0,9 % der Dosis aus.

HES wird mit einer t1/2 von 10,7 Stunden bis 14,8 Stunden aus dem Plasma eliminiert. HES wirdhauptsächlich über den Urin eliminiert.

Die Monomethylfumarat-Exposition steigt bei Einmal- und Mehrfachdosen im untersuchten

Dosisbereich von 49 mg bis 980 mg ungefähr dosisproportional.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Das Körpergewicht ist die Hauptkovariate, wobei die Exposition gegenüber Monomethylfumarathinsichtlich Cmax und AUC nach Anwendung von Diroximelfumarat mit abnehmendem Körpergewichtsteigt. Es wurden keine Auswirkungen auf die in den klinischen Studien untersuchten Sicherheits- und

Wirksamkeitsparametern beobachtet. Daher sind keine Dosisanpassungen basierend auf dem

Körpergewicht erforderlich.

Geschlecht und Alter hatten keine statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Cmax und AUC von

Diroximelfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nichtuntersucht.

Das pharmakokinetische Profil von Monomethylfumarat nach Anwendung von Diroximelfumaratwurde nicht untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Monomethylfumarat nach

Anwendung von Diroximelfumarat korrelieren mit dem Körpergewicht. Daher wird davonausgegangen, dass dieselbe Dosis bei pädiatrischen Patienten mit niedrigerem Körpergewicht im

Vergleich zu Erwachsenen zu einer höheren Exposition führt. Das pharmakokinetische Profil von240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich wurde in einer kleinen, offenen, unkontrollierten Studie anjugendlichen Patienten mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren (n = 21) untersucht. Die

Pharmakokinetik von Dimethylfumarat bei diesen Jugendlichen war mit der zuvor bei erwachsenen

Patienten beobachteten vergleichbar.

Abstammung und ethnische Zugehörigkeit

Abstammung und ethnische Zugehörigkeit haben nach Anwendung von Diroximelfumarat keine

Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Monomethylfumarat oder HES.

In einer Studie, die die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf das pharmakokinetische

Profil von Diroximelfumarat untersuchte, wiesen Teilnehmer mit leichter Nierenfunktionsstörung(eGFR 60 - 89 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR30 - 59 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) keineklinisch relevanten Veränderungen der Exposition gegenüber MMF auf. Die Exposition gegenüber

HES stieg bei leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,3-Fache, das1,8-Fache bzw. das 2,7-Fache an (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen keine Daten zur Langzeitanwendungvon Diroximelfumarat bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung vor(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Da Diroximelfumarat und Monomethylfumarat durch Esterasen ohne Beteiligung des CYP450-

Systems verstoffwechselt werden, wurde eine Beurteilung der Pharmakokinetik bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen nicht durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eine Nierentoxizität bei Ratten und Affen äußerte sich unter anderem in tubulärer

Degeneration/Nekrose mit Regeneration, tubulärer Hypertrophie und/oder interstitieller Fibrose,erhöhtem Nierengewicht und Veränderungen der Parameter der klinischen Pathologie (Volumen undspezifisches Gewicht des Urins sowie Biomarker für eine Nierenschädigung). In Studien zurchronischen Toxikologie traten unerwünschte renale Befunde bei einer Monomethylfumarat-

Exposition auf, die mit der AUC bei der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis(Maximum Recommended Human Dose, MRHD) von Diroximelfumarat äquivalent war.

Eine gastrointestinale Toxizität bei Mäusen und Ratten äußerte sich in einer Schleimhauthyperplasieund in einer Hyperkeratose im Nicht-Drüsenmagen (Vormagen) und im Duodenum. Bei Affen war dieschlechte gastrointestinale Verträglichkeit gekennzeichnet durch dosisabhängiges Erbrechen, Magen-

Reizung, -Blutung und -Entzündung sowie Diarrhoe. Diese Befunde traten bei einer

Monomethylfumarat-Exposition auf, die mindestens dem 2-Fachen der AUC bei der MRHD von

Diroximelfumarat entsprach.

Entzündung und Nekrose des Herzens wurden in der 91-tägigen Toxizitätsstudie bei drei männlichen

Ratten beobachtet, und zwar bei einer Monomethylfumarat-Exposition, die dem 4-Fachen der AUCbei der MRHD von Diroximelfumarat entsprach. Diese kardialen Befunde wurden auch in anderen

Toxizitätsstudien bei Ratten, einschließlich unbehandelten Kontrollen, nicht jedoch bei Affenbeobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass diese Entzündung des Herzens eine Exazerbation von bei

Ratten verbreiteten Hintergrundläsionen darstellt, die für den Menschen nicht relevant ist.

Eine teilweise reversible Epiphysendysplasie des proximalen und distalen Femurs und der proximalen

Tibia wurde bei Affen in der 91-tägigen Toxizitätsstudie beobachtet, und zwar bei einer

Monomethylfumarat-Exposition, die dem 15-Fachen der AUC bei der MRHD von Diroximelfumaratentsprach. Eine Knochentoxizität kann mit dem präpubertären Alter der Affen zusammenhängen, dadie Knochenentwicklung auch bei jugendlichen Ratten (siehe unten), nicht aber bei niedrigeren Dosenin der chronischen Studie an Affen oder in der Studie an erwachsenen Ratten beeinträchtigt war. Die

Knochenbefunde sind bei der therapeutischen Dosis von geringer Relevanz für erwachsene Patienten.

Eine Hodentoxizität, die sich in einer minimalen Keimepithel-Degeneration, einer erhöhten Inzidenzvon Riesenspermatiden, einer geringfügigen Abnahme der Spermatiden im Tubulusepithel und einer

Abnahme des Hodengewichts äußerte, wurde bei Wildtyp-Wurfgeschwistern von rasH2-Mäusenbeobachtet. Diese Befunde wurden bei Monomethylfumarat-Expositionen beobachtet, die dem 15-

Fachen der AUC bei der MRHD von Diroximelfumarat entsprachen; dies ist bei der therapeutischen

Dosis vermutlich von geringer Relevanz für den Menschen.

In vitro und in vivo Studien zu Diroximelfumarat lieferten keine Hinweise auf ein klinisch relevantesgenotoxisches Potenzial.

Diroximelfumarat wurde in einem transgenen Bioassay bei transgenen rasH2-Mäusen und in einem 2-jährigen Bioassay bei Ratten geprüft. Diroximelfumarat war bei transgenen Mäusen sowie beiweiblichen Ratten nicht karzinogen, erhöhte jedoch bei männlichen Ratten bei einer Dosis von150 mg/kg/Tag die Inzidenz von Adenomen in den Leydig-Zellen der Hoden (die Expositiongegenüber Monomethylfumarat war ungefähr 2-mal höher als die AUC bei der MRHD). Die Relevanzdieser Ergebnisse ist für das Risiko für den Menschen nicht bekannt.

Diroximelfumarat bewirkte bei einer Monomethylfumarat-Exposition, die ca. dem 7-Fachen der AUCbei der MRHD von Diroximelfumarat entsprach, keine Beeinträchtigung der männlichen oderweiblichen Fertilität von Ratten.

Bei Ratten, denen Diroximelfumarat in Dosen von 40, 100 und 400 mg/kg/Tag während der Phase der

Organogenese oral verabreicht wurde, wurden bei einer für das Muttertier toxischen

Diroximelfumarat-Dosis von 400 mg/kg/Tag niedrigere fetale Körpergewichte und Veränderungen derfetalen Skelettverknöcherung beobachtet. Die Exposition am NOAEL (no observed adverse effectlevel) betrug etwa das 2-Fache der AUC von Monomethylfumarat bei der MRHD von

Diroximelfumarat.

Bei Kaninchen, denen während der gesamten Organogenese oral Diroximelfumarat in Dosen von 50,150 und 350 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden bei ≥ 150 mg/kg/Tag vermehrte skelettale

Missbildungen (Fehlbildungen der Wirbelzentren, schwere Fehlausrichtungen der Sternebra[e] und

Wirbelfehlbildungen mit assoziierten Rippenfehlbildungen) beobachtet. Bei einer Dosis von350 mg/kg/Tag traten auch vermehrt skelettale Veränderungen, Aborte, Postimplantationsverluste undentsprechende Abnahmen der fetalen Lebensfähigkeit auf, die möglicherweise mit einer Toxizitätbeim Muttertier in Zusammenhang standen. Die Exposition am NOAEL betrug etwa das 2-Fache der

AUC von Monomethylfumarat bei der MRHD von Diroximelfumarat. Die Relevanz der

Skelettmissbildungen für den Menschen ist derzeit nicht bekannt.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von trächtigen Ratten, denen während der

Gestation bis zur Geburt und während der Laktationsphase Diroximelfumarat in oralen Dosen von40 mg/kg/Tag, 100 mg/kg/Tag oder 400 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden beim Muttertierreduziertes Körpergewicht/ Gewichtszunahme und eine reduzierte Nahrungsaufnahme beobachtet, diemit reduzierten Geburtsgewichten und Gewichtszunahmen der Jungtiere einhergingen. Die Expositionam NOAEL betrug etwa das 3-Fache der AUC von Monomethylfumarat bei der MRHD von

Diroximelfumarat.

Toxizität bei juvenilen Tieren

In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Diroximelfumarat ab dem postnatalen Tag (PNT)25 bis zum PNT 63 verabreicht; dies entspricht beim Menschen ca. einem Alter von 2-3 Jahren bis zur

Pubertät. Zusätzlich zu den Zielorgantoxizitäten in der Niere und im Vormagen wurden Auswirkungenauf die Knochen beobachtet, einschließlich einer verringerten Femur-Größe, -Masse und -Dichte und

Veränderungen der Knochengeometrie. Ein Zusammenhang zwischen den Knocheneffekten und demniedrigeren Körpergewicht ist möglich, die Beteiligung eines direkten Effekts kann jedoch nichtausgeschlossen werden. Die Exposition am NOAEL betrug etwa das 1,4-Fache der AUC von

Monomethylfumarat bei der MRHD von Diroximelfumarat bei erwachsenen Patienten. Die

Knochenbefunde sind für erwachsene Patienten von begrenzter Relevanz. Die Relevanz fürpädiatrische Patienten ist nicht bekannt.

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph. Eur.)

Crospovidon Typ A

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Triethylcitrat

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Kaliumchlorid

Carrageen (Ph. Eur.)

Kapselaufdruck (schwarze Tinte)

Schellack

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

32 Monate

Nicht über 25 °C lagern.

In der Original-Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

HDPE-Flasche mit einem kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen und einem Trockenmittelaus Siliciumdioxid-Gel.

Packungsgröße:

Packungen mit 120 (1 Flasche) oder 360 (3 Flaschen) magensaftresistenten Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/21/1585/001

EU/1/21/1585/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.