VOYDEYA 50mg+100mg tablets merkblatt medikamente

Voydeya 50 mg Filmtabletten

Voydeya 100 mg Filmtabletten

Voydeya 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Danicopan.

Voydeya 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Danicopan.

Jede 50 mg Tablette enthält 57,5 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 100 mg Tablette enthält 115 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette

Voydeya 50 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene runde Filmtabletten, mit der Prägung 'DCN“ über '50“ auf der einen Seiteund ohne Prägung auf der anderen Seite. Jede Tablette misst etwa 8 mm.

Voydeya 100 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene runde Filmtabletten mit der Prägung 'DCN“ über '100“ auf der einen Seiteund ohne Prägung auf der anderen Seite. Jede Tablette misst etwa 10,3 mm.

Voydeya wird angewendet als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine residualehämolytische Anämie haben (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von

Patienten mit Bluterkrankungen hat.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg dreimal täglich oral im Abstand von jeweils etwa8 Stunden (± 2 Stunden). Die Dosis kann, je nach klinischem Ansprechen, nach mindestens 4 Wochen

Behandlung auf 200 mg dreimal täglich erhöht werden, .

Wenn eine Dosis vergessen wurde ist den Patienten zu raten, die Dosis einzunehmen, sobald sie sichdaran erinnern, es sei denn, es ist beinahe Zeit für die Einnahme der nächsten Dosis. In diesem Fallsoll die versäumte Dosis ausgelassen und das Arzneimittel anschließend zum nächsten regulären

Zeitpunkt eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, nicht 2 Dosen oder mehr auf einmaleinzunehmen.

Aufgrund der Möglichkeit von Alanin-Aminotransferase (ALT)-Anstiegen nach dem Absetzen der

Behandlung (siehe Abschnitt 4.4) soll die Dosis über einen Zeitraum von 6 Tagen schrittweise wiefolgt reduziert werden bis die Behandlung vollständig beendet ist:

- 100 mg-Einnahmeschema: 100 mg zweimal täglich für 3 Tage, gefolgt von 100 mg einmal täglichfür 3 Tage.

- 150 mg-Einnahmeschema: 100 mg dreimal täglich für 3 Tage, gefolgt von 50 mg dreimal täglichfür 3 Tage.

- 200 mg-Einnahmeschema: 100 mg dreimal täglich für 3 Tage, gefolgt von 100 mg zweimaltäglich für 3 Tage.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sind die Erfahrungen mit

Danicopan bei Patienten ≥ 65 Jahren begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 60 bis< 90 ml/min/1,73 m2) oder mäßiger (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung istkeine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg dreimal täglich oral im

Abstand von jeweils etwa 8 Stunden (± 2 Stunden). Die Dosis kann, je nach klinischem Ansprechen,nach mindestens 4 Wochen Behandlung auf 150 mg dreimal täglich erhöht werden (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bis mäßiger (Child-Pugh-Klasse B)

Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden keine

Studien bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung durchgeführt, daherwird Danicopan für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voydeya bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Die Tabletten sollen zu einer Mahlzeit (oder Zwischenmahlzeit) eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Patienten mit nicht abgeklungener Neisseria-meningitidis-Infektion zu Behandlungsbeginn (siehe

Abschnitt 4.4).

- Patienten, die aktuell nicht gegen Neisseria meningitidis geimpft sind, es sei denn, sie erhalten bis2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika (siehe

Abschnitt 4.4).

Danicopan darf nicht als Monotherapie angewendet werden, da die Wirksamkeit nicht erwiesen ist. Esdarf nur als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab verordnet werden.

Meningokokken-Infektionen

Patienten, die eine Therapie mit Komplement-Inhibitoren erhalten, können eine erhöhte Anfälligkeitfür Meningokokken-Infektionen (Neisseria meningitidis) haben. Die Patienten müssen vor der

Einnahme der ersten Dosis Danicopan über einen aktuellen Meningokokken-Impfschutz verfügen, derden geltenden nationalen Impfempfehlungen entspricht.

Patienten, die weniger als 2 Wochen nach einer Meningokokken-Impfung mit der Behandlungbeginnen, müssen bis zu 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten.

Die Patienten müssen gegen die Serogruppen A, C, Y und W135 geimpft sein, um einen Schutz gegendie häufigsten pathogenen Meningokokken-Serogruppen zu haben. Eine Impfung gegen die

Serogruppe B, sofern verfügbar, wird ebenfalls empfohlen. Die offiziellen Empfehlungen zurindikationsgerechten Anwendung von Antibiotika sollten berücksichtigt werden.

Alle mit Danicopan behandelten Patienten müssen auf frühe Anzeichen einer Meningokokken-

Infektion und Sepsis überwacht und bei Infektionsverdacht sofort untersucht und mit geeigneten

Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptome informiertwerden und sich sofort in ärztliche Behandlung begeben.

Andere schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen ist Danicopan mit Vorsicht anzuwenden.

Danicopan blockiert selektiv den alternativen Weg der Komplementaktivierung; daher können die

Patienten eine erhöhte Anfälligkeit für schwere Infektionen (außer Neisseria meningitidis) haben. Eswird empfohlen, dass die Patienten vor der Anwendung von Danicopan als Zusatztherapie zu

Ravulizumab oder Eculizumab eine Immunisierung nach den aktuellen Impfleitlinien erhalten.

Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung müssen während der Behandlung mit Danicopannach einer Dosiserhöhung auf 150 mg dreimal täglich auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden,da bei diesen Patienten eine höhere Exposition zu erwarten ist.

Niedriges Körpergewicht

Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg müssen während der Behandlung mit Danicopan aufunerwünschte Ereignisse überwacht werden, da bei diesen Patienten eine höhere Exposition zuerwarten ist.

Anstieg der Leberenzyme

In klinischen Studien wurden Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn die Leberenzymwerte zu untersuchen.

Nach Behandlungsbeginn wird eine routinemäßige laborchemische Überwachung gemäß PNH-

Management empfohlen. Bei klinisch signifikanten Anstiegen oder bei symptomatischen Patienten isteine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen. Danicopan wird für

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Dosen über 200 mg dreimal täglich traten bei gesunden Probanden nach dem Absetzen der

Behandlung ohne schrittweises Ausschleichen der Dosis ALT-Anstiege auf (siehe Abschnitt 4.9). Bei

Absetzen der Behandlung ist eine schrittweise Dosisreduktion über 6 Tage erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkungen von Danicopan auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe einer oralen Einzeldosis von 180 mg Fexofenadin, einem P-gp-Substrat, miteiner dreimal täglich verabreichten Dosis von 150 mg Danicopan führte zu einem Anstieg der Cmaxund AUC0-inf von Fexofenadin um das 1,42-Fache bzw. 1,6-Fache.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Danicopan ein leichter P-gp-Inhibitor ist. Bei dergleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen Substrate von P-gp sind (wie z. B.

Dabigatran, Digoxin, Edoxaban, Fexofenadin, Tacrolimus), ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Gabe einer oralen Einzeldosis von 20 mg Rosuvastatin, einem BCRP-Substrat, miteiner dreimal täglich verabreichten Dosis von 200 mg Danicopan führte zu einem Anstieg der Cmax und

AUC0-inf von Rosuvastatin um das 3,29-Fache bzw. 2,25-Fache. Dieses Ergebnis legt nahe, dass

Danicopan ein BCRP-Inhibitor ist. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, diebekanntermaßen Substrate von BCRP sind (wie z. B. Rosuvastatin und Sulfasalazin), ist Vorsichtgeboten.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Danicopan bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei therapeutisch relevanten Dosen (siehe

Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen sollte die Anwendung von Voydeya während der

Schwangerschaft vermieden werden.

Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen

Untersuchungen zeigten, dass Danicopan/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe

Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Voydeya sollwährend der Stillzeit nicht angewendet werden und das Stillen soll erst 3 Tage nach dem Absetzen der

Behandlung begonnen werden.

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Danicopan auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien haben potenzielle Wirkungen auf die Fertilität und die

Fortpflanzungsleistung männlicher Tiere gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Voydeya hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber (25,0 %), Kopfschmerzen (19,8 %), ein Anstieg der

Leberenzyme (11,5 %) und Schmerzen in einer Extremität (11,5 %).

Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien mit Danicopan gemeldet wurden. Die

Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff entsprechend ihrer

Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgelistet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10)und gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklassen Sehr häufig Häufig(≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10)

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Leber- und Gallenerkrankungen Leberenzym erhöhta

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Schmerzen in einer Extremität

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Fieber

Beschwerden am Verabreichungsorta Leberenzym erhöht umfasst die bevorzugten Begriffe Alanin-Aminotransferase erhöht,

Leberfunktion anomal, Leberenzym erhöht und Transaminasen erhöht.

Anstieg der Leberenzyme

Während der 12-wöchigen randomisierten Kontrollphase von Studie ALXN2040-PNH-301 wurdenbei 14,0 % der Patienten unter Danicopan Laborwertanomalien in Verbindung mit erhöhten ALT-

Werten beobachtet. Bei den mit Danicopan behandelten Patienten traten bei 8,8 % der Patienten

Erhöhungen der ALT-Werte > 3 × obere Normgrenze (ULN) und ≤ 5 × ULN auf, und bei 5,3 % der

Patienten > 5 × ULN und ≤ 10 × ULN. Alle Patienten waren asymptomatisch und alle Enzymanstiegewaren nur von kurzer Dauer. Einige Anstiege traten im Zusammenhang mit einer Hämolyse auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Gesunde freiwillige Probanden nahmen Einzeldosen von bis zu 1.200 mg und Mehrfachdosen von biszu 800 mg zweimal täglich ein. Bei 2 Probanden, die 14 Tage lang zweimal täglich 500 mg und800 mg erhielten, traten nach Beendigung der Behandlung ohne schrittweises Ausschleichen der Dosis

ALT-Anstiege auf. Alle abnormalen ALT-Befunde waren nur von kurzer Dauer, lieferten keine

Anhaltspunkte für eine Leberfunktionsstörung und klangen spontan wieder ab.

Bei Überdosierung kann es zu Anstiegen der Aminotransferase und anderer Leberparameter kommen.

Es werden allgemeine unterstützende Maßnahmen empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Danicopandurch Dialyse entfernt werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04AJ09

Danicopan bindet reversibel an den Komplementfaktor D (FD) und wirkt als selektiver Inhibitor der

FD-Funktion. Durch die FD-Hemmung blockiert Danicopan selektiv den alternativen Weg (AP) der

Komplementaktivierung, was dazu führt, dass die nach der AP-Aktivierung stattfindende Bildungmehrerer Effektoren, zu denen auch C3-Fragmente gehören, verhindert wird. Die beiden anderen

Komplementwege (klassisch und Lektin) bleiben aktiv. Die Hemmwirkung von Danicopan auf die

AP-Aktivierung hemmt die Ablagerung von C3-Fragmenten auf den roten Blutkörperchen bei PNH.

Diese Ablagerung ist eine der Hauptursachen für die extravaskuläre Hämolyse (EVH), die bei einerkleinen Untergruppe von PNH-Patienten, die einen C5-Inhibitor erhalten, klinisch signifikant werdenkann. Die Aufrechterhaltung der C5-Hemmung kontrolliert die lebensbedrohlichenpathophysiologischen Folgen der terminalen Komplementaktivierung, die der PNH zugrunde liegt.

In einer klinischen Studie an PNH-Patienten mit klinisch signifikanter EVH, die mit Ravulizumaboder Eculizumab behandelt wurden, zeigte Danicopan die erwartete Hemmung der AP-Aktivität, eine

Reduktion des Bb-Plasmaspiegels (ein Spaltprodukt des Komplementfaktors B durch FD) sowie eineverringerte Ablagerung von C3-Fragmenten auf zirkulierenden roten Blutkörperchen bei PNH.

Orale Einzeldosen von 400 mg, 800 mg oder 1200 mg Danicopan führten nicht zu einer Verlängerungdes QTc-Intervalls. Es gab keine kategorischen Alarme, die in Bezug auf Elektrokardiogramm-

Intervalle oder Wellenform-Anomalien Anlass zur Sorge gaben.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Danicopan bei erwachsenen Patienten mit PNH, die eine klinischsignifikante EVH aufweisen, wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebokontrollierten Phase-III-Studie (ALXN2040-PNH-301) untersucht. An der Studie nahmen 86 Patientenmit PNH teil, die in mindestens den vorausgegangenen 6 Monaten mit einer stabilen Dosis

Ravulizumab oder Eculizumab behandelt worden waren und eine Anämie (Hämoglobin [Hb]≤ 9,5 g/dl [5,9 mmol/l]) mit einer absoluten Retikulozytenzahl von ≥ 120 × 109/l mit oder ohne

Unterstützung durch Transfusionen aufwiesen.

Danicopan wurde in der in Abschnitt 4.2 beschriebenen empfohlenen Dosierung angewendet (150 mgdreimal täglich und bis zu maximal 200 mg dreimal täglich, je nach klinischem Ansprechen).

Die Patienten wurden im Hinblick auf ihre Impfanamnese evaluiert und mussten vor oder zum

Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Danicopan gegen eine Meningokokken-Infektion geimpftwerden, wenn der Impfstatus innerhalb der letzten 3 Jahre nicht überprüft werden konnte.

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu Danicopan oder Placebo dreimal täglich für einen Zeitraumvon 12 Wochen randomisiert und die Hintergrundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumabwurde in beiden Gruppen fortgesetzt. Nach Woche 12 erhielten alle Patienten für bis zu 24 Wochen

Danicopan als Zusatztherapie zu ihrer Hintergrundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab. Am

Ende der Behandlungszeiträume (Woche 24) wurde den Patienten angeboten, an einer

Langzeitverlängerung (LTE, long-term extension) teilzunehmen und Danicopan zusammen mit der

Hintergrundbehandlung Ravulizumab oder Eculizumab weiter zu erhalten.

Die demografischen oder Ausgangsmerkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen im

Allgemeinen ausgewogen. Die PNH-Anamnese war in der Behandlungsgruppe und in der Placebo-

Kontrollgruppe vergleichbar. Das Durchschnittsalter bei Studienbeginn betrug 52,8 Jahre und die

Mehrheit der Patienten war weiblich (62,8 %). Die mittleren Hämoglobinwerte bei Studienbeginnlagen bei 7,75 g/dl [4,81 mmol/l] und die mittleren Retikulozytenzahlen betrugen 239,40 × 109/l.

Innerhalb von 24 Wochen vor der ersten Dosis erhielten 76 Patienten (88,4 %) Transfusionen mit

Erythrozytenkonzentrat/Vollblut und die durchschnittliche Anzahl der Transfusionen lag bei 2,6. Diemittleren LDH-Werte lagen bei 298,13 E/l und die mittleren FACIT-Fatigue-Scores betrugen 33,24.

Die Studie schloss 51 Patienten mit Ravulizumab (59,3 %) und 35 Patienten mit Eculizumab (40,7 %)ein.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Hb-Werts von Studienbeginn bis Woche 12.

Sekundäre Endpunkte waren der Anteil von Patienten mit einem Hb-Anstieg von ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l]in Woche 12 ohne Transfusionen, der Anteil von Patienten mit Transfusionsvermeidung bis

Woche 12, die Veränderung des FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Fatigue-

Scores in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung der absoluten

Retikulozytenzahl bis Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert. Die Transfusionsvermeidung wurdenur bei den Patienten als erreicht angesehen, die keine Transfusion erhielten und dieprotokollspezifischen Richtlinien für Transfusionen von Studienbeginn bis zum Ende des 12-wöchigen

Behandlungszeitraums 1 nicht erfüllten.

Der primäre Nachweis für die Wirksamkeitsanalyse beruht auf einer vorab festgelegten Analyse, diedurchgeführt wurde, als die ersten 63 randomisierten Teilnehmer das Ende (entweder abgeschlossenoder abgebrochen) des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 erreicht hatten. Danicopan als

Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab war Placebo als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder

Eculizumab im Hinblick auf den primären Endpunkt überlegen und führte zu einem statistischsignifikanten Anstieg des Hb-Werts von Studienbeginn bis Woche 12. Die mittlere LS-Veränderungdes Hb-Werts ab Studienbeginn betrug 2,94 g/dl [1,82 mmol/l] in der Danicopan-Gruppe im Vergleichzu 0,50 g/dl [0,31 mmol/l] in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen den

Behandlungsgruppen betrug 2,44 g/dl [1,51 mmol/l] (95%-KI: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p < 0,0001).

Danicopan erzielte auch bei allen 4 sekundären Endpunkten eine statistisch signifikante Verbesserungim Vergleich zu Placebo: Anteil von Patienten mit einem Hb-Anstieg von ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] ohne

Transfusion (59,5 % vs. 0 %, Behandlungsunterschied: 46,9 [95%-KI: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), Anteilvon Patienten mit Transfusionsvermeidung (83,3 % vs. 38,1 %, Behandlungsunterschied: 41,7 [95%-

KI: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores (7,97 vs. 1,85,

Behandlungsunterschied: 6,12 [95%-KI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) und Veränderung der absoluten

Retikulozytenzahl (-83,8 vs. 3,5, Behandlungsunterschied: -87,2 [95%-KI: 117,7; 56,7]; p < 0,0001).

Die zusätzlichen Ergebnisse in Woche 12 bei allen randomisierten Patienten (N = 86) stimmen mitdenen der primären Wirksamkeitsanalyse (N = 63) überein. Danicopan als Zusatztherapie zu

Ravulizumab oder Eculizumab war Placebo als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab im

Hinblick auf den primären Endpunkt überlegen und führte zu einem statistisch signifikanten Anstiegdes Hb-Werts von Studienbeginn bis Woche 12 (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1). Danicopan erzielteauch bei allen 4 sekundären Endpunkten eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu

Placebo (siehe Tabelle 2).

Während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 wurde bei 14 von 57 Patienten (24,6 %) in der

Gruppe mit Danicopan-Zusatztherapie die Dosis von 150 mg auf 200 mg dreimal täglich erhöht. Vier

Patienten (2 randomisiert zu Danicopan und 2 randomisiert zu Placebo) brachen die Behandlung im

Behandlungszeitraum 1 ab. Es gab keine Abbrüche wegen Hämolyse.

Tabelle 2: Analyse der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 (alle randomisierten

Patienten)

Danicopan Placebo(als Zusatztherapie zu (als Zusatztherapie

Ravulizumab oder zu Ravulizumab

Eculizumab) oder Eculizumab)

N = 57 N = 29

Veränderung des Hämoglobinspiegels (primärer Endpunkt)

Mittlere Veränderung von Studienbeginn bis

Woche 12 (g/dl [mmol/l])) 2,81 [1,74] 0,46 [0,29]

Behandlungsunterschied *(95%-KI) 2,35 [1,46] (1,63 [1,01], 3,06 [1,90])

Anteil von Patienten mit einem Hämoglobinanstieg von ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] ohne Transfusion

In Woche 12 (%) 54,4 0

Behandlungsunterschied** (95%-KI) 47,5 (32,6; 62,4)

Anteil von Patienten mit Transfusionsvermeidung

Bis zum Ende des 12-wöchigen

Behandlungszeitraums (%) 78,9 27,6

Behandlungsunterschied** (95%-KI) 48,4 (31,8; 64,9)

Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores

Mittlere Veränderung von Studienbeginn bis

Woche 12 8,10 2,38

Behandlungsunterschied**(95%-KI) 5,72 (2,62; 8,83)

Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl

Mittlere Veränderung von Studienbeginn bis

Woche 12 (109/l) -92,6 -0,9

Behandlungsunterschied*(95%-KI) -91,6 (-120,0; -63,3)

* Basierend auf einem gemischten Modell für Messwiederholungen (Mixed-Effect Model for Repeated

Measures)

**Die Differenz der Raten und das zugehörige 95 %-KI wurden nach der Methode von Miettinen und

Nurminen unter Berücksichtigung der Stratifikationsfaktoren berechnet.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy

Abbildung 1: Mittlere Veränderung des Hämoglobinwerts von Studienbeginn bis Woche 12 (allerandomisierten Patienten)

Die Ergebnisse in Woche 24 stimmten mit denen in Woche 12 überein und unterstützen die

Aufrechterhaltung der Wirkung. Bei den 55 PNH-Patienten, die 24 Wochen lang Danicopan erhielten,betrug die mittlere LS-Veränderung des Hb-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 2,95g/dl[1,83 mmol/l] (95%-KI: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]); 69,1 % konnten die Transfusionsvermeidung biseinschließlich Woche 24 aufrechterhalten und 41,8 % zeigten in Woche 24 einen Anstieg des Hb-

Werts von ≥ 2 g/dl [1,2 mmol/l] ohne Transfusion. Diese Patienten zeigten auch eine konstante

Verbesserung der FACIT-Fatigue-Scores, die über 24 Wochen hinweg anhielt. Die mittlere

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug 6,19 (95%-KI: 4,10; 8,29).

Die Wirksamkeitsergebnisse bis Woche 72 stimmen mit denen von Woche 12 und Woche 24 übereinund sprechen für die Dauerhaftigkeit und Aufrechterhaltung der Wirkung im zeitlichen Verlauf. Bei

Patienten, die Danicopan über einen Zeitraum von 72 Wochen erhielten (N = 16), betrug diedurchschnittliche Veränderung des Hb-Werts von Studienbeginn bis Woche 72 2,99 g/dl[1,86 mmol/l].

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Voydeya eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung von PNH gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Danicopan wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, wobei die mittlere Zeit bis zur beobachteten

Höchstkonzentration etwa 3 Stunden nach der Verabreichung beträgt. Im Dosisbereich von 200 mg bis800 mg stieg Cmax weniger als dosisproportional an, wahrscheinlich aufgrund einerlöslichkeitsbeschränkten Resorption. Wenn Danicopan zusammen mit einer fettreichen Mahlzeitverabreicht wurde, waren die AUC und Cmax im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 25 %bzw. 93 % höher. Die mediane Tmax nach der Verabreichung von Danicopan im nicht nüchternen odernüchternen Zustand war vergleichbar und lag bei etwa 3,0 bzw. 2,5 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Danicopan besitzt in vitro eine hohe Permeabilität und ist ein P-gp-Substrat, hat aber eine geringe

Effluxrate. Die orale Bioverfügbarkeit von Danicopan scheint durch den P-gp-Efflux im

Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst zu werden. Danicopan ist kein Substrat von BCRP, OATP1B1oder OATP1B3.

Danicopan wird in großem Umfang an menschliche Plasmaproteine gebunden (91,5 % bis 94,3 %)und hauptsächlich im Plasma verteilt, wobei das Verhältnis der mittleren AUC0-∞ von Vollblut zu

Plasma bei 0,545 liegt. Die Plasmakonzentrationen von Danicopan schienen nach der Tmax biphasischabzufallen. Das geschätzte scheinbare orale Verteilungsvolumen für eine 75 kg schwere Person unter

Verwendung des populationspharmakokinetischen Modells betrug 168 l für Vc/F und 234 l für Vp/F(insgesamt 402 l), was auf eine mäßige Verteilung von Danicopan im peripheren Gewebe schließenlässt.

Danicopan wird nach oraler Gabe über Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysewege umfangreichmetabolisiert (96 %), wobei die Amidhydrolyse als wichtigster Eliminationsweg identifiziert wurde.

Die Metabolisierung durch CYP-vermittelte Mechanismen ist minimal.

Nach oraler Gabe erfolgt die Ausscheidung hauptsächlich über die Fäzes (ca. 69 % der verabreichten

Dosis, gegenüber ca. 25 % der verabreichten Dosis im Urin). In der populationspharmakokinetischen(PK) Analyse bei Patienten mit PNH, die eine klinisch signifikante EVH aufweisen, hat die t½ einengeschätzten Mittelwert von 7,91 Stunden.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Danicopan in

Abhängigkeit von Geschlecht, Alter oder Ethnie beobachtet.

Nach oraler Gabe von Danicopan 200 mg an Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) erhöhte sich die Bioverfügbarkeit von Danicopan (AUC) im Vergleichzu Probanden mit normaler Nierenfunktion um etwa 50 %. Die Ausscheidung über die Nieren ist nichtder Hauptweg für die Elimination von Danicopan aus dem Körper, auch nicht bei Personen mitnormaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde im Vergleich zu

Probanden mit normaler Leberfunktion kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die

Bioverfügbarkeit von Danicopan beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). Es wurden keine Studien an

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt.

In der 6-monatigen Toxizitätsstudie bei Ratten (eine Spezies, die pharmakologisch für Danicopanunempfindlich ist) wurden bei Dosen von 1000 mg/kg/Tag (dem etwa 26-Fachen der menschlichen

Exposition bei 200 mg dreimal täglich, basierend auf der AUC) Hypertrophie von Leber, Schilddrüseund Nebennieren beobachtet.

In der 9-monatigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurde eine Dosis von 150 mg/kg/Tag nicht vertragen.

In der Leber wurden Zielorganwirkungen beobachtet, die zu einer hepatobiliären Cholestase passenund eine Gallengangshypertrophie/-hyperplasie sowie eine Pigmentakkumulation in Kupfferzellen und

Hepatozyten, vereinbar mit Gallenpigmenten, umfassten. Anstiege von AST, ALT, ALP, GGT und

TBIL korrelierten mit den histologischen Befunden in der Leber. Eine

Gallengangshypertrophie/-hyperplasie wurde bei Rüden bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag oder höherbeobachtet (das etwa 5-Fache der menschlichen Exposition bei 200 mg dreimal täglich, basierend aufder AUC). Allerdings waren die Befunde bei der Dosis von 75 mg/kg/Tag in Schwere und Ausmaßgeringer und es gab keine korrelierenden klinisch-pathologischen Befunde.

Danicopan erwies sich weder im bakteriellen Rückmutationstest nach Ames noch im Mikronukleustestin vitro an menschlichen Lymphozyten des peripheren Blutes oder im Mikronukleustest in vivo an

Ratten als genotoxisch.

Danicopan erwies sich weder in der 6-monatigen Karzinogenitätsstudie an TgRasH2-Mäusen, noch inder 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Ratten als krebserregend. In der Studie bei Ratten wurde jedochunter der höchsten Dosis von 500 mg/kg/Tag eine höhere Inzidenz von Neoplasien des

Endometriumepithels beobachtet als bei den Kontrolltieren, obwohl der Rattenstamm eine hohe

Hintergrundinzidenz von Endometriumkarzinomen haben kann. Die klinische Relevanz dieses

Ergebnisses ist nicht bekannt.

Reproduktions-/ Entwicklungstoxizität

In der Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung bei Kaninchen wurde unter500 mg/kg/Tag eine verminderte Fortpflanzungsleistung bei männlichen und weiblichen Tierenbeobachtet. Diese Dosis ging mit einer schlechten Verträglichkeit einehr. Der NOAEL für die

Reproduktionstoxizität bei männlichen und weiblichen Tieren wurde mit 250 mg/kg/Tag angesetzt(das 7,2- bzw. 8,8-Fache der Exposition beim Menschen).

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Kaninchen wurde bei den F1-Männchen eine

Abnahme (um 19, 20 und 18 %) der Spermienkonzentration in den Nebenhoden im Vergleich zu den

Kontrolltieren in allen Dosisgruppen (50, 125 bzw. 250 mg/kg/Tag) beobachtet, die jedoch nur in derniedrigen und mittleren Dosisgruppe statistisch signifikant war. Dies hatte keinen Einfluss auf die

Fortpflanzungsfähigkeit der F1-Generation.

Bei Kaninchen zeigten sich bis zu einer mittleren systemischen Exposition der Muttertiere, die etwa20-mal höher war als die Exposition beim Menschen, keine Auswirkungen auf die frühembryonaleund fötale Entwicklung oder auf die postnatale Entwicklung. Bei Ratten gab es bei einer Expositionder Muttertiere, die bis zu etwa 30-mal höher war als die Exposition beim Menschen bei 200 mgdreimal täglich, keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung.

Ausscheidung in die Muttermilch

Bei laktierenden Kaninchen wurde Danicopan nach oraler Gabe vom 4. bis zum 10. Tag der Laktationin die Muttermilch ausgeschieden, wobei die Konzentrationen in der Muttermilch im Vergleich zu den

Plasmakonzentrationen der Muttertiere bei 50 bzw. 250 mg/kg/Tag etwa 5 bzw. 3,5-mal höher waren.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat

Hydrophobes kolloidales Siliziumdioxid

Hypromelloseacetatsuccinat

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 4000

Talkum

Nicht zutreffend.

30 Monate in Hart-Polyethylen (HDPE)-Flaschen

Nach Anbruch der Flasche: 48 Tage2 Jahre in Polyvinylchlorid (PVC)-/Polychlortrifluorethylen (PCTFE)-Blisterpackungen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Flasche

HDPE-Flaschen mit 90 Filmtabletten mit Trocknungsmittel und kindergesichertem Verschluss. Jede

Packung enthält 180 Filmtabletten.

Folgende Packungsgrößen sind erhältlich:

- Packungen mit 1 Flasche mit 90 × 50 mg Filmtabletten und 1 Flasche mit 90 × 100 mg

Filmtabletten.

- Packungen mit 2 Flaschen mit 90 × 100 mg Filmtabletten.

PVC/PCTFE/PVC-Blisterpackung. Jede Packung enthält 168 Filmtabletten.

Folgende Packungsgrößen sind erhältlich:

- Packung mit 4 Wallet-Blisterpackungen (kindergesichert) mit jeweils 21 × 50 mg Filmtablettenund 21 × 100 mg Filmtabletten.

- Packung mit 4 Wallet-Blisterpackungen (kindergesichert) mit jeweils 42 × 100 mg Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

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FRANKREICH

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EU/1/24/1792/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.