VOTUBIA 3mg tabletten zur oralen dispersion merkblatt medikamente

Votubia 1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Votubia 2 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Votubia 3 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Votubia 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Votubia 1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 1 mg Everolimus.

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 0,98 mg Lactose.

Votubia 2 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 2 mg Everolimus.

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 1,96 mg Lactose.

Votubia 3 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 3 mg Everolimus.

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 2,94 mg Lactose.

Votubia 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 5 mg Everolimus.

Jede Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 4,90 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Votubia 1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weiße bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit ca. 7,1 mm Durchmesser, einer abgeschrägten

Kante und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'D1“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen Seite.

Votubia 2 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weiße bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit ca. 9,1 mm Durchmesser, einer abgeschrägten

Kante und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'D2“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen Seite.

Votubia 3 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weiße bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit ca. 10,1 mm Durchmesser, einer abgeschrägten

Kante und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'D3“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen Seite.

Votubia 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Weiße bis leicht gelbliche, runde, flache Tabletten mit ca. 12,1 mm Durchmesser, einer abgeschrägten

Kante und ohne Bruchkerbe, mit der Prägung 'D5“ auf der einen und 'NVR“ auf der anderen Seite.

Refraktäre Krampfanfälle in Zusammenhang mit einer tuberösen Sklerose (tuberous sclerosiscomplex, TSC)

Votubia wird als Begleittherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären partiellen Krampfanfällen,mit oder ohne sekundäre Generalisierung, in Zusammenhang mit TSC angewendet.

Subependymales Riesenzellastrozytom (subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) in

Zusammenhang mit TSC

Votubia wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit SEGA in Zusammenhang mit TSCangewendet, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nichtangemessen ist.

Der Nachweis beruht auf der Auswertung der Veränderung des SEGA-Volumens. Ein weitererklinischer Nutzen, wie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome, wurde nicht gezeigt.

Die Behandlung mit Votubia sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Behandlung von Patienten mit TSC und mit therapeutischem Arzneimittelmonitoring besitzt.

Zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung ist eine sorgfältige Dosistitration notwendig.

Wirksame und verträgliche Dosierungen sind je nach Patient unterschiedlich. Eine gleichzeitigeantiepileptische Therapie kann den Metabolismus von Everolimus beeinflussen und zu dieser

Variabilität beitragen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Dosierung wird individuell auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) mit der

Dubois-Formel berechnet. Das Gewicht (W) ist in Kilogramm und die Körpergröße (H) in Zentimeterangegeben:

KOF = (W0,425 x H0,725) x 0,007184

Initialdosis und Ziel-Talkonzentrationen bei SEGA assoziiert mit TSC

Die empfohlene Initialdosis von Votubia zur Behandlung von Patienten mit SEGA beträgt 4,5 mg/m2.

Auf der Basis von pharmakokinetischen Simulationen (siehe Abschnitt 5.2) wird für Patienten im

Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren eine Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen. Um diegewünschte Dosierung zu erhalten, können Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen in verschiedenen Stärken kombiniert werden.

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit SEGA entsprechen jenen für

Erwachsene mit SEGA, außer bei Patienten im Alter zwischen 1 Jahr und unter 3 Jahren und fürsolche mit Leberfunktionsstörungen (siehe im folgenden Abschnitt 'Leberfunktionsstörungen“ und

Abschnitt 5.2).

Initialdosis und Ziel-Talkonzentrationen bei TSC mit refraktären Krampfanfällen

Die empfohlene Initialdosis von Votubia zur Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen ist in

Tabelle 1 gezeigt. Um die gewünschte Dosis zu erhalten, können verschiedene Stärken von Votubia

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kombiniert werden.

Tabelle 1 Initialdosis von Votubia für Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen

Alter Initialdosis ohne gleichzeitige Initialdosis bei gleichzeitiger

Gabe eines Gabe eines CYP3A4/

CYP3A4/P-GP-Induktors P-GP-Induktors< 6 Jahre 6 mg/m2 9 mg/m2≥ 6 Jahre 5 mg/m2 8 mg/m2

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit Krampfanfällen entsprechen jenen für

Erwachsene, außer bei Patienten im Alter ab 2 Jahren und bis unter 6 Jahren (siehe Tabelle 1 darüber)und für solche mit Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 'Leberfunktionsstörungen“ und

Abschnitt 5.2).

Überwachung der Dosis

Die Talkonzentrationen von Everolimus im Vollblut sollten mindestens 1 Woche nach Beginn der

Behandlung bestimmt werden. Die Dosierung ist so einzustellen, dass Talkonzentrationen zwischen 5und 15 ng/ml erreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erhöht werden,um eine höhere Talkonzentration innerhalb des Zielbereichs und damit eine optimale Wirksamkeit zuerzielen.

Titration

Die individualisierte Dosierung sollte durch Erhöhung der Dosis in Schritten von 1 bis 4 mg titriertwerden, um die Ziel-Talkonzentration für ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen. Bei der

Planung der Dosistitration sind Wirksamkeit, Sicherheit, Begleittherapie und die aktuelle

Talkonzentration zu berücksichtigen. Als Grundlage für die individuelle Dosistitration kann eineeinfache Verhältnisgleichung verwendet werden:

Neue Everolimus-Dosis = aktuelle Dosis x (Zielkonzentration/aktuelle Konzentration)

Ein Beispiel: Bei einem Patienten beträgt die an die KOF angepasste aktuelle Dosis 4 mg, mit einer

Konzentration von 4 ng/ml im Steady-State. Um eine Zielkonzentration oberhalb der unteren

Cmin-Grenze von 5 ng/ml zu erreichen, also z. B. 8 ng/ml, würde die neue Everolimus-Dosis 8 mgbetragen (eine Erhöhung um 4 mg gegenüber der aktuellen Tagesdosis).

Langzeitbeobachtung

Bei Patienten mit TSC, die ein SEGA haben, sollte etwa 3 Monate nach Beginn der Votubia-Therapiedas SEGA-Volumen bestimmt und die Dosis ggf. angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des

SEGA-Volumens, die entsprechenden Talkonzentrationen sowie die Verträglichkeit zuberücksichtigen.

Bei Patienten mit TSC, die ein SEGA haben, und bei Patienten mit TSC und refraktären

Krampfanfällen sind, sobald eine stabile Dosis erreicht wurde, für die Dauer der Behandlung die

Talkonzentrationen alle 3 bis 6 Monate bei Patienten mit sich ändernder KOF oder alle 6 bis12 Monate bei Patienten mit stabiler KOF zu überprüfen.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder biseine nichtakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondernzum nächsten Einnahmezeitpunkt die übliche verschriebene Dosis einnehmen.

Dosisanpassungen wegen Nebenwirkungen

Die Handhabung von schweren und/oder intolerablen, vermuteten Nebenwirkungen kann eine

Reduktion der Dosis und/oder eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Votubiaerforderlich machen. Bei Nebenwirkungen mit Grad 1 ist üblicherweise keine Dosisanpassungerforderlich. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine um ca. 50% niedrigere Dosis als diezuvor verabreichte Tagesdosis empfohlen. Falls die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigstenverfügbaren Stärke reduziert wird, sollte eine Gabe an jedem 2. Tag in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 2 fasst Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen Nebenwirkungen zusammen (sieheauch Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia

Nebenwirkung Schweregrad1 Empfehlungen zur Dosisanpassung von Votubia

Nicht-infektiöse Grad 2 Eine Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der

Pneumonitis Symptome auf ≤ Grad 1 ist zu erwägen.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Falls es innerhalb von 4 Wochen zu keiner Rückbildungkommt, ist die Behandlung abzubrechen.

Grad 3 Behandlungsunterbrechung bis zur Rückbildung der

Symptome auf ≤ Grad 1.

Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im

Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50%niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut

Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in

Erwägung zu ziehen.

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Stomatitis Grad 2 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf  Grad 1.

Erneute Gabe von Votubia in gleicher Dosierung.

Wenn erneut eine Stomatitis 2. Grades auftritt, ist die

Behandlung bis zur Rückbildung auf  Grad 1 zuunterbrechen. Erneute Behandlung mit Votubia mit einerim Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50%niedrigeren Dosierung.

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Erholung auf  Grad 1.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Andere nicht- Grad 2 Bei tolerierbarer Toxizität ist keine Dosisanpassunghämatologische erforderlich.

Toxizitäten Wenn die Toxizität nicht mehr tolerierbar ist, muss eine(ausgenommen vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Stoffwechselerei Rückbildung auf  Grad 1 erfolgen. Erneute Gabe vongnisse) Votubia in gleicher Dosierung.

Wenn die Toxizität erneut in Grad 2 auftritt, ist die

Behandlung mit Votubia bis zur Rückbildung auf Grad 1 zu unterbrechen. Erneute Behandlung mit

Votubia mit einer im Vergleich zur ursprünglichen

Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren Dosierung.

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Rückbildung auf  Grad 1.

Die erneute Behandlung mit Votubia mit einer im

Vergleich zur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50%niedrigeren Dosierung ist zu erwägen. Wenn erneut

Toxizität mit Grad 3 auftritt, ist ein Abbruch in

Erwägung zu ziehen.

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Stoffwechselerei Grad 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

gnisse (z. B.

Hyperglykämie,

Dyslipidämie)

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Grad 4 Absetzen von Votubia.

Thrombozytopen Grad 2 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zurie (<75, ≥50x109/l) Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute Gabe von

Votubia in gleicher Dosierung.

Grad 3 und 4 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<50x109/l) Rückbildung auf  Grad 1 (≥75x109/l). Erneute

Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zurursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Neutropenie Grad 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

(≥1x109/l)

Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<1, ≥0,5x109/l) Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute Gabe von

Votubia in der gleichen Dosierung.

Grad 4 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur(<0,5x109/l) Rückbildung auf  Grad 2 (≥1x109/l). Erneute

Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleich zurursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Febrile Grad 3 Vorübergehende Unterbrechung der Behandlung bis zur

Neutropenie Rückbildung auf  Grad 2 (≥1,25x109/l) und kein Fieber.

Erneute Behandlung mit Votubia mit einer im Vergleichzur ursprünglichen Tagesdosis um ca. 50% niedrigeren

Grad 4 Absetzen von Votubia.

1 Schweregrad entsprechend der 'Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)v3.0” des National Cancer Institutes (NCI).

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring

Ein therapeutisches Arzneimittelmonitoring der Everolimuskonzentrationen im Blut unter

Verwendung einer validierten Testmethode ist erforderlich. Die Talkonzentrationen solltenmindestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn, nach jeder Änderung der Dosis oder der

Darreichungsform, nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Inhibitoren (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5) oder nach jeder Änderung im Leberstatus (Child-Pugh) (siehe im Folgendenunter 'Leberfunktionsstörungen“ und Abschnitt 5.2) bestimmt werden. Die Talkonzentrationen sollten2 bis 4 Wochen nach Beginn oder Änderung einer Begleittherapie mit CYP3A4-Induktoren bestimmtwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5), da die natürliche Abbauzeit der induzierten Enzyme in

Betracht gezogen werden muss. Falls möglich, sollten während der Behandlung immer dieselbe

Bestimmungsmethode und das gleiche Labor für das therapeutische Arzneimittelmonitoringverwendet werden.

Wechseln der Darreichungsformen

Votubia ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: Tabletten und Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen. Votubia Tabletten und Votubia Tabletten zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen sind nicht austauschbar. Die beiden Darreichungsformen dürfen nichtkombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Je nach Eignung für die zu behandelnde

Indikation ist dieselbe Darreichungsform durchgehend zu verwenden.

Beim Wechsel der Darreichungsformen sollte die nächstmögliche Milligramm-Stärke der neuen

Darreichungsform verwendet werden. Die Everolimus-Talkonzentration ist mindestens nach 1 Wochezu bestimmen (siehe Abschnitt 'Therapeutisches Arzneimittelmonitoring“ weiter oben).

Ältere

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten unter 18 Jahren:

Votubia wird nicht empfohlen bei Patienten unter 18 Jahren mit SEGA oder refraktären

Krampfanfällen und Leberfunktionsstörungen.

Patienten ab einem Alter von 18 Jahren:

* Leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A): 75% der empfohlenen Startdosis, die auf der

Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).

* Mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B): 50% der empfohlenen Startdosis, dieauf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf die nächste Stärke).

* Schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C): Votubia wird nur empfohlen, wenn dererwünschte Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt. In diesem Fall dürfen 25% derempfohlenen Startdosis, die auf der Grundlage der KOF berechnet wurde (gerundet auf dienächste Stärke), nicht überschritten werden.

Die Everolimus-Talspiegel im Gesamtblut sollten mindestens 1 Woche nach jeder Änderung im

Leberstatus (Child-Pugh) bestimmt werden.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Votubia bei Kindern unter einem

Jahr mit TSC und SEGA ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die Sicherheit, Wirksamkeit und das pharmakokinetische Profil von Votubia bei Kindern unter2 Jahren mit TSC und refraktären Krampfanfällen ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Datenwerden in Abschnitt 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten keine Auswirkung von Votubia auf das Wachstum und diepubertäre Entwicklung.

Votubia muss einmal täglich immer zur gleichen Tageszeit und dann immer entweder zusammen mitoder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen dürfen nur als Suspensioneingenommen werden und dürfen nicht im Ganzen geschluckt, gekaut oder zerkleinert werden. Die

Suspension kann entweder in einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen oder ineinem kleinen Glas hergestellt werden. Es ist darauf zu achten, dass die gesamte Dosis eingenommenwird.

Die Suspension muss unmittelbar nach der Zubereitung eingenommen werden. Wenn sie nichtinnerhalb von 30 Minuten bei Verwendung mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum

Einnehmen bzw. nicht innerhalb von 60 Minuten bei Verwendung eines kleinen Glases eingenommenwird, ist die Suspension zu verwerfen und es muss eine neue Suspension zubereitet werden (siehe

Abschnitt 6.3). Die Suspension ist nur mit Wasser herzustellen.

Weitere Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1genannten sonstigen Bestandteile.

Nicht infektiöse Pneumonitis

Bei der nicht infektiösen Pneumonitis handelt es sich um einen Klasseneffekt der

Rapamycin-Derivate, einschließlich Everolimus. Fälle von nicht infektiöser Pneumonitis(einschließlich interstitieller Lungenerkrankung) wurden sehr häufig bei Patienten mitfortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) unter Everolimus beschrieben (siehe Abschnitt 4.8).

Einige Krankheitsfälle waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einernicht infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die unspezifischerespiratorische Anzeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen,und bei welchen infektiöse, neoplastische und andere nicht medizinische Ursachen durchentsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Opportunistische Infektionen, wie eine

Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), sollten als Differentialdiagnose einer nichtinfektiösen Pneumonitis ausgeschlossen werden (siehe im folgenden Abschnitt 'Infektionen“). Die

Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden oder sich verschlechterndenrespiratorischen Symptome unverzüglich zu melden.

Bei Patienten, die radiologisch sichtbare Veränderungen entwickeln, welche auf eine nicht infektiöse

Pneumonitis hindeuten, jedoch wenige oder keine Symptome zeigen, kann die Behandlung mit

Votubia ohne Dosisänderung fortgesetzt werden. Wenn mäßige Symptome auftreten, sollte eine

Unterbrechung der Behandlung erwogen werden, bis eine Besserung der Symptome eingetreten ist.

Der Einsatz von Kortikosteroiden kann angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia miteiner um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

In Fällen schwerer Symptome einer nicht infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubiaabgesetzt werden. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen

Symptome angezeigt sein. Danach kann die Behandlung mit Votubia entsprechend der individuellenklinischen Situation mit einer um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

Bei Patienten, die Kortikosteroide zur Behandlung einer nicht infektiösen Pneumonitis benötigen,kann eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) in Betrachtgezogen werden.

Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bei prädisponierten Patienten bakterielle,

Pilz-, virale oder Protozoen-Infektionen, einschließlich Infektionen mit opportunistischen pathogenen

Keimen, begünstigen (siehe Abschnitt 4.8). Lokale und systemische Infektionen, z. B. Pneumonie,andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillose, Candidiasis oder

Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP) und virale Infektionen, einschließlich der

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus, sind bei Patienten unter Everolimus beschrieben worden. Einigedieser Infektionen waren schwerwiegend (z. B. bis hin zur Sepsis [einschließlich septischer Schock],respiratorischer oder Leberinsuffizienz) und verliefen vereinzelt bei Erwachsenen und pädiatrischen

Patienten tödlich (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte und Patienten sollten über das erhöhte Infektionsrisiko während einer Therapie mit Votubiainformiert sein. Vorbestehende Infektionen sollten angemessen behandelt und vollkommen abgeheiltsein, bevor die Behandlung mit Votubia begonnen wird. Während der Einnahme von Votubia istaufmerksam auf Anzeichen einer Infektion zu achten. Wenn eine Infektion diagnostiziert wird, istumgehend mit einer entsprechenden Behandlung zu beginnen und eine Unterbrechung oder

Beendigung der Behandlung mit Votubia zu erwägen.

Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort undendgültig abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zubehandeln.

Bei Patienten, die Everolimus erhielten, wurden Fälle von Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie(PJP, PCP), einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. PJP/PCP kann mit der gleichzeitigen

Anwendung von Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva verbunden sein. Eine Prophylaxegegen PJP/PCP sollte in Erwägung gezogen werden, falls gleichzeitig Kortikosteroide oder andere

Immunsuppressiva benötigt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome wie Anaphylaxie, Atemnot,

Hitzewallungen, Schmerzen in der Brust oder Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oderder Zunge mit oder ohne Verschlechterung der Atemfunktion) äußern, aber nicht darauf beschränktsind, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für

Angioödeme (z. B. Anschwellen der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Verschlechterung der

Atemfunktion) bestehen (siehe Abschnitt 4.5).

Stomatitis

Stomatitis, einschließlich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten berichtete

Nebenwirkung bei Patienten unter Votubia (siehe Abschnitt 4.8). Eine Stomatitis tritt meistensinnerhalb der ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie an postmenopausalen Frauenmit Brustkrebs, die mit Afinitor (Everolimus) und Exemestan behandelt wurden, deutet darauf hin,dass eine alkoholfreie, orale, kortikosteroidhaltige Lösung, gegeben während der ersten8 Behandlungswochen als Mundspülung, die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitisverringern kann (siehe Abschnitt 5.1). Das Management einer Stomatitis kann daher dieprophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Arzneimittel, wiealkoholfreier, oraler, kortikosteroidhaltiger Lösungen als Mundspülung, beinhalten. Produkte, die

Alkohol, Wasserstoffperoxid, Jod oder Thymianverbindungen enthalten, sollten allerdings vermiedenwerden, da sie den Zustand verschlechtern können. Eine Überwachung hinsichtlich Pilzinfektionenund deren Behandlung wird vor allem bei Patienten, die mit Steroiden behandelt werden, empfohlen.

Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe

Abschnitt 4.5).

In onkologischen Indikationen wurden schwere Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Ausgangbei Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, berichtet. Es wurden keine schweren Fälle vonrenalen Blutungen bei TSC berichtet.

Bei Patienten, die Votubia einnehmen ist Vorsicht geboten, vor allem bei gleichzeitiger Anwendungvon Wirkstoffen von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen, das Risiko für

Blutungen erhöhen oder auch bei Patienten mit Blutungsstörungen in der Vorgeschichte. Angehörigeder Heilberufe und Patienten sollten wachsam gegenüber Anzeichen und Symptomen von Blutungenwährend der Behandlung sein, vor allem wenn gleichzeitig Risikofaktoren für Blutungen vorliegen.

Fälle von Nierenversagen

Bei mit Votubia behandelten Patienten wurden Fälle von Nierenversagen (einschließlich akutem

Nierenversagen) beobachtet, einige mit letalem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). Die Nierenfunktion der

Patienten sollte überwacht werden, vor allem, wenn die Patienten zusätzliche Risikofaktoren haben,die die Nierenfunktion weiter verschlechtern könnten.

Labortests und Überwachung

Nierenfunktion

Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über einen - meist geringfügigen - Anstiegdes Serum-Kreatinins und Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Überwachung der

Nierenfunktion, einschließlich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Protein im Urin oder

Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallenempfohlen.

Serumglucose

Bei Patienten, die Votubia einnahmen, wurde über Hyperglykämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Überwachung der Nüchternglucose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach inregelmäßigen Intervallen wird empfohlen. Eine häufigere Kontrolle wird empfohlen, wenn Votubiagleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die eine Hyperglykämie verursachen könnten.

Wenn möglich, sollte vor Behandlungsbeginn mit Votubia eine optimale glykämische Kontrolleerreicht werden.

Serumlipide

Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, wurde über Dyslipidämie (einschließlich

Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) berichtet. Es wird sowohl die Überwachung von

Cholesterin und der Triglyzeride im Blut vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach inregelmäßigen Intervallen, als auch das Management mit einer angemessenen medikamentösen

Therapie empfohlen.

Hämatologische Parameter

Bei Patienten, die mit Votubia behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin,

Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolledes Differentialblutbildes vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmäßigen Intervallenwird empfohlen.

Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 und/oder des

Multidrug-Resistance-Proteins p-Glycoprotein (p-GP) sollte vermieden werden. Wenn diegleichzeitige Gabe eines moderaten CYP3A4- und/oder p-GP-Inhibitors oder -Induktors nichtvermieden werden kann, sollte der klinische Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden.

Eine Überwachung der Talspiegel von Everolimus und eine Dosisanpassung von Votubia könnenerforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4/p-GP-Inhibitoren führt zu drastisch erhöhten

Plasmakonzentrationen von Everolimus (siehe Abschnitt 4.5). Zurzeit gibt es keine ausreichenden

Daten, die in dieser Situation Dosierungsempfehlungen erlauben würden. Die gleichzeitige

Behandlung mit Votubia und starken Inhibitoren wird daher nicht empfohlen.

Wegen der Möglichkeit von Wechselwirkungen sollte Votubia nur mit Vorsicht zusammen mit oralgegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angewendet werden. Wenn

Votubia zusammen mit oral gegebenen CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite(wie z. B. Pimozid, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Chinidin, Ergotalkaloid-Derivaten oder

Carbamazepin) gegeben wird, sollte der Patient hinsichtlich der Nebenwirkungen überwacht werden,die in der Produktinformation der oral gegebenen CYP3A4-Substrate beschrieben sind (siehe

Abschnitt 4.5).

Votubia wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten:

* ab 18 Jahren mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und gleichzeitigen schweren

Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C), außer wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem

Risiko überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

* unter 18 Jahren mit SEGA oder refraktären Krampfanfällen und gleichzeitigen

Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B und C) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Der Einsatz von Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden(siehe Abschnitt 4.5). Bei Kindern und Jugendlichen, die keine unmittelbare Behandlung benötigen,wird der Abschluss der empfohlenen Kinderschutzimpfungen mit Lebendviren entsprechend derlokalen Impfrichtlinien empfohlen, bevor mit der Behandlung begonnen wird.

Komplikationen bei der Wundheilung

Eine verzögerte Wundheilung ist ein Klasseneffekt von Rapamycin-Derivaten, einschließlich Votubia.

Daher ist perioperativ Vorsicht bei der Anwendung von Votubia geboten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder

Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Komplikationen bei Strahlentherapie

Schwere und schwerwiegende Reaktionen auf eine Strahlentherapie (wie Strahlenösophagitis,

Strahlenpneumonitis und durch Bestrahlung verursachte Hautverletzungen) einschließlich Todesfällewurden berichtet, wenn Everolimus während oder kurz nach einer Strahlentherapie eingenommenwurde. Vorsicht ist deshalb bei Patienten geboten, die Everolimus in engem zeitlichem

Zusammenhang mit einer Strahlentherapie einnehmen, da es zu einer Verstärkung der

Strahlentherapie-induzierten Toxizität kommen kann.

Außerdem wurde über strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom, RRS) bei Patientenunter Everolimus berichtet, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten hatten. Falls ein

RRS auftritt, sollte eine Unterbrechung oder Beendigung der Therapie mit Everolimus in Betrachtgezogen werden.

Everolimus ist ein CYP3A4-Substrat und außerdem ein Substrat und mäßiger Inhibitor des p-GP.

Deshalb kann die Absorption und anschließende Elimination von Everolimus durch Produktebeeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder p-GP wirken. In vitro wirkt Everolimus alskompetitiver Inhibitor von CYP3A4 und als gemischter Inhibitor von CYP2D6.

In Tabelle 3 sind bekannte und theoretische Wechselwirkungen mit ausgewählten CYP3A4- undp-GP-Inhibitoren und -Induktoren gelistet.

CYP3A4- und p-GP-Inhibitoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus erhöhen

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren sind, können durch Reduktion des Metabolismusoder den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen die Blutkonzentrationen von Everolimuserhöhen.

CYP3A4- und p-GP-Induktoren, die die Blutkonzentrationen von Everolimus vermindern

Substanzen, die CYP3A4- oder p-GP-Induktoren sind, können die Blutkonzentrationen von

Everolimus durch Erhöhung des Metabolismus oder des Effluxes von Everolimus aus intestinalen

Zellen vermindern.

Tabelle 3 Wirkungen von anderen Wirkstoffen auf Everolimus

Wirkstoff nach Wechselwirkung - Änderung Empfehlungen bezüglich

Wechselwirkung der AUC/Cmax von gleichzeitiger Gabe

Everolimus

Geometrisches

Durchschnittsverhältnis(beobachteter Bereich)

Starke CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Ketoconazol AUC ↑15,3-fach Die gleichzeitige Behandlung mit(Bereich 11,2-22,5) Votubia und starken Inhibitoren wird

Cmax ↑4,1-fach nicht empfohlen.

(Bereich 2,6-7,0)

Itraconazol, Posaconazol, Nicht untersucht. Starker

Voriconazol Anstieg der

Telithromycin, Everolimus-Blutkonzentration

Clarithromycin wird erwartet.

Nefazodon

Ritonavir, Atazanavir,

Saquinavir, Darunavir,

Indinavir, Nelfinavir

Moderate CYP3A4-/p-GP-Inhibitoren

Erythromycin AUC ↑4,4-fach Vorsicht ist geboten, wenn die(Bereich 2,0-12,6) gleichzeitige Gabe von moderaten

Cmax ↑2,0-fach CYP3A4- oder p-GP-Inhibitoren(Bereich 0,9-3,5) nicht vermieden werden kann.

Imatinib AUC ↑3,7-fach

Cmax ↑2,2-fach Wenn Patienten die gleichzeitige

Verapamil AUC ↑3,5-fach Gabe eines moderaten(Bereich 2,2-6,3) CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors

Cmax ↑2,3-fach benötigen, ist die tägliche(Bereich 1,3-3,8) Votubia-Dosis um ca. 50% zu

Ciclosporin oral AUC ↑2,7-fach reduzieren. Eine weitere(Bereich 1,5-4,7) Dosisreduktion kann zur

Cmax ↑1,8-fach Beherrschung von Nebenwirkungen(Bereich 1,3-2,6) erforderlich sein (siehe

Cannabidiol (p-GP- AUC ↑2,5-fach Abschnitte 4.2 und 4.4). Die

Inhibitor) C ↑2,5-fach Talkonzentration von Everolimusmax

Fluconazol Nicht untersucht. Erhöhte sollte mindestens 1 Woche nach der

Diltiazem Exposition erwartet. zusätzlichen Gabe eines moderaten

Dronedaron Nicht untersucht. Erhöhte CYP3A4- oder p-GP-Inhibitors

Exposition erwartet. bestimmt werden. Wenn der

Amprenavir, Nicht untersucht. Erhöhte moderate Inhibitor wieder abgesetztfosamprenavir Exposition erwartet. wird, ist eine Auswaschphase vonmindestens 2 bis 3 Tagen zuerwägen (durchschnittliche

Eliminationszeit für die amhäufigsten verwendeten moderaten

Inhibitoren), bevor Votubia wiederin der gleichen Dosierung gegebenwird wie vor der gleichzeitigen

Behandlung. Die Talkonzentrationenvon Everolimus sollten mindestensnach 1 Woche bestimmt werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Grapefruitsaft oder Nicht untersucht. Erhöhte Die Kombination sollte vermiedenandere Lebensmittel, die Exposition erwartet (die werden.

CYP3A4/p-GP Wirkung variiert stark).

beeinflussen

Starke und moderate CYP3A4-Induktoren

Rifampicin AUC ↓63% Die gleichzeitige Gabe von starken(Bereich 0-80%) CYP3A4-Induktoren sollte

Cmax ↓58% vermieden werden.

(Bereich 10-70%)

Dexamethason Nicht untersucht. Verminderte Patienten mit SEGA, die gleichzeitig

Exposition erwartet. starke CYP3A4-Induktoren erhalten,

Antiepileptika Nicht untersucht. Verminderte benötigen unter Umständen eine(z. B. Carbamazepin, Exposition erwartet. höhere Votubia-Dosis, um dieselbe

Phenobarbital, Phenytoin) Exposition zu erzielen wie Patienten,

Efavirenz, Nevirapin Nicht untersucht. Verminderte die keine starken Induktoren

Exposition erwartet. bekommen. Die Dosis sollte titriertwerden, um Talkonzentrationenzwischen 5 und 15 ng/ml zuerreichen, wie im Folgendenbeschrieben.

Bei Patienten mit Krampfanfällen,die zu Beginn der Behandlung mit

Everolimus gleichzeitig starke

CYP3A4-Induktoren (z. B.

enzyminduzierenden Antiepileptikawie Carbamazepin, Phenobarbitalund Phenytoin) erhalten, ist eineerhöhte Initialdosis erforderlich, um

Talkonzentrationen zwischen 5 und15 ng/ml zu erreichen (siehe

Tabelle 1).

Bei Patienten, die zu Beginn der

Behandlung mit Everolimus keinestarken Induktoren als

Begleitmedikation erhalten, könntedie gleichzeitige Gabe eine

Erhöhung der Dosis von Votubiaerforderlich machen. Wenn die

Konzentration unter 5 ng/ml liegt,kann die tägliche Dosis in Schrittenvon 1 bis 4 mg erhöht werden, wobeidie Talkonzentrationen und die

Verträglichkeit vor der Erhöhung zuüberprüfen sind.

Bei zusätzlicher Gabe eines weiterenstarken CYP3A4-Induktors istmöglicherweise keine weitere

Dosisanpassung erforderlich. Die

Talkonzentration von Everolimussollte 2 Wochen nach Beginn der

Behandlung mit dem weiteren

Induktor bestimmt werden. Um die

Ziel-Talkonzentration zu erreichen,ist die Dosis gegebenenfalls in

Schritten von 1 bis 4 mg anzupassen.

Beim Absetzen eines oder mehrererstarker CYP3A4-Induktoren istmöglicherweise keine weitere

Dosisanpassung erforderlich. Die

Talkonzentration von Everolimussollte 2 Wochen nach Absetzen einesoder mehrerer starker CYP3A4-

Induktoren bestimmt werden. Wennalle starken Induktoren abgesetztwerden, ist eine Auswaschphase vonmindestens 3 bis 5 Tagen zuerwägen (ausreichende Zeit für einesignifikante De-Induktion der

Enzyme), bevor auf die vor Beginnder gleichzeitigen Behandlunggegebene Votubia-Dosierungzurückgekehrt wird. Die

Talkonzentrationen von Everolimussollten unter Berücksichtigung dernatürlichen Abbauzeit derinduzierten Enzyme nach 2 bis4 Wochen bestimmt werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.4).

Johanniskraut (Hypericum Nicht untersucht. Stark Arzneimittel, die Johanniskrautperforatum) verminderte Exposition enthalten, sollten während dererwartet. Behandlung mit Everolimus nichtangewendet werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentrationen durch Everolimus verändert werden können

Basierend auf In-vitro-Ergebnissen lassen die systemischen Konzentrationen, die nach täglicher oraler

Gabe von 10 mg beobachtet wurden, die Inhibierung von p-GP, CYP3A4 und CYP2D6unwahrscheinlich erscheinen. Jedoch kann die Inhibierung von CYP3A4 und p-GP im Darm nichtausgeschlossen werden. Eine Studie zu Wechselwirkungen bei Gesunden zeigte, dass die gleichzeitige

Gabe einer oralen Midazolam-Dosis, einem empfindlichen CYP3A-Substrat, mit Everolimus zu einer

Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% und der AUC(0-inf) von Midazolam um 30% führte. Diese

Wirkung ist wahrscheinlich auf die Hemmung von intestinalem CYP3A4 durch Everolimuszurückzuführen. Daher könnte Everolimus die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig gegebenen oralen

CYP3A4-Substraten beeinflussen. Ein klinisch relevanter Effekt auf die Exposition von systemischgegebenen CYP3A4-Substraten ist jedoch nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

In EXIST-3 (Studie CRAD001M2304) erhöhte die Gabe von Everolimus die Konzentrationen der

Antiepileptika Carbamazepin, Clobazam und des Clobazam-Metaboliten N-Desmethylclobazam umetwa 10%. Die Erhöhung der Konzentrationen dieser Antiepileptika ist möglicherweise klinisch nichtbedeutsam, aber für Antiepileptika mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Carbamazepin,können Dosisanpassungen in Erwägung gezogen werden. Die Gabe von Everolimus hatte keinen

Einfluss auf die Konzentrationen von Antiepileptika, die Substrate von CYP3A4 sind (Clonazepam,

Diazepam, Felbamat und Zonisamid).

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern

Bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer (z. B. Ramipril) einnehmen, kann ein erhöhtes Risiko für

Angioödeme bestehen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige ketogene Diät

Die Wirkung einer ketogenen Diät könnte durch mTOR-Inhibition unterstützt werden. Wegen des

Fehlens klinischer Daten kann die Möglichkeit von additiven Effekten auf Nebenwirkungen nichtausgeschlossen werden, wenn Everolimus zusammen mit einer ketogenen Diät angewendet wird.

Während der Behandlung mit Votubia ist die Immunreaktion auf die Impfung möglicherweisebeeinträchtigt und Impfungen können deshalb weniger wirksam sein. Der Einsatz von

Lebendimpfstoffen sollte während der Behandlung mit Votubia vermieden werden. Beispiele für

Lebendimpfstoffe sind: intranasal angewendete Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-,

BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-, Gelbfieber-, Varizellen- und Typhus-TY21a-Vakzine.

Eine Verstärkung der Toxizität einer Strahlentherapie wurde bei Patienten berichtet, die Everolimuserhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach der

Behandlung mit Everolimus eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode (z. B. nicht östrogenhaltigehormonelle Methoden der Geburtenkontrolle, Kontrazeptiva auf Progesteron-Basis, Hysterektomie,

Tubenligatur, vollständige Abstinenz, Barriere-Methoden [zum Einnehmen, zur Injektion oder

Implantation], intrauterine Methoden [IUD] und/oder Sterilisation von Mann oder Frau) anwenden.

Männlichen Patienten sollte nicht untersagt werden, Kinder zu zeugen.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Everolimus bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Embryo- und

Fetustoxizität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nichtbekannt.

Die Anwendung von Everolimus wird während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, diekeine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Everolimus beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im

Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender

Ratten über (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollten Frauen, die Everolimus einnehmen, während der

Behandlung und 2 Wochen nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Das Potenzial von Everolimus, bei männlichen und weiblichen Patienten zu Unfruchtbarkeit zuführen, ist nicht bekannt, allerdings wurde bei weiblichen Patienten sekundäre Amenorrhoe und damitverbunden eine Störung des Gleichgewichts von luteinisierendem Hormon(LH)/follikelstimulierendem Hormon (FSH) beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3 zu denpräklinischen Beobachtungen zum männlichen und weiblichen Reproduktionssystem). Präklinische

Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität durch die Behandlung mit

Everolimus beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Votubia hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei der Teilnahme am Straßenverkehrund bei der Bedienung von Maschinen vorsichtig zu sein, wenn während der Behandlung mit Votubia

Müdigkeit auftritt.

Drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte pivotale Studien der Phase III, mit einerdoppelblinden und offenen Behandlungsperiode, sowie eine nicht-randomisierte, offene, einarmige

Phase-II-Studie haben zum Sicherheitsprofil von Votubia beigetragen (n=612, einschließlich409 Patienten unter 18 Jahren; mediane Exposition 36,8 Monate [Spannweite 0,5 bis 83,2]).

* EXIST-3 (CRAD001M2304): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde,kontrollierte Phase-III-Studie. In der Studie wurde eine Begleittherapie mit niedriger bzw. hoher

Everolimus-Exposition (niedriger Talspiegel [NT] im Bereich von 3 bis 7 ng/ml [n=117] undhoher Talspiegel [HT] im Bereich von 9 bis 15 ng/ml [n=130]) bei Patienten mit TSC undpartiellen refraktären Krampfanfällen, die 1 bis 3 Antiepileptika erhielten, mit Placebo (n=119)verglichen. Die mediane Dauer der doppelblinden Studienphase betrug 18 Wochen. Diekumulative, mediane Exposition von Votubia (361 Patienten, die mindestens eine Dosis

Everolimus erhielten) war 30,4 Monate (Spannweite 0,5 bis 48,8).

* EXIST-2 (CRAD001M2302): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde,kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=79) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit

TSC plus renalem Angiomyolipom (n=113) oder sporadischer Lymphangioleiomyomatose(LAM) und renalem Angiomyolipom (n=5). Die mediane Dauer der verblindeten Behandlungbetrug in der Studie 48,1 Wochen (Spannweite: 2 bis 115) für Patienten unter Votubia und45,0 Wochen (Spannweite: 9 bis 115) für Patienten unter Placebo. Die kumulative mediane

Exposition von Votubia (112 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhielten) war46,9 Monate (Spannweite: 0,5 bis 63,9).

* EXIST-1 (CRAD001M2301): Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde,kontrollierte Phase-III-Studie von Everolimus (n=78) versus Placebo (n=39) bei Patienten mit

TSC und SEGA ohne Altersbeschränkung. Die mediane Dauer der verblindeten Behandlung inder Studie betrug 52,2 Wochen (Spannweite: 24 bis 89) für Patienten, die Votubia erhielten, und46,6 Wochen (Spannweite: 14 bis 88) für Patienten, die Placebo erhielten. Die kumulativemediane Exposition von Votubia (111 Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimuserhielten) war 47,1 Monate (Spannweite: 1,9 bis 58,3).

* CRAD001C2485: Hierbei handelt es sich um eine prospektive, offene, einarmige

Phase-II-Studie mit Everolimus bei Patienten mit SEGA (n=28). Im Median betrug die

Exposition 67,8 Monate (Spannweite: 4,7 bis 83,2).

Die unerwünschten Ereignisse, die nach der Überprüfung und medizinischen Bewertung allerunerwünschten Ereignisse in den oben genannten Studien mit der Anwendung von Votubia in

Zusammenhang gebracht werden (Nebenwirkungen), werden nachfolgend beschrieben.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥10%) aus den zusammengefassten Sicherheitsdaten sind(in absteigender Häufigkeit): Stomatitis, Pyrexie, Nasopharyngitis, Durchfall, Infektionen der oberen

Atemwege, Erbrechen, Husten, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Amenorrhoe, Akne, Pneumonie,

Harnwegsinfektionen, Sinusitis, unregelmäßige Menstruation, Pharyngitis, verminderter Appetit,

Müdigkeit, Hypercholesterinämie und Hypertonie.

Die häufigsten Nebenwirkungen 3.-4. Grades (Häufigkeit ≥1%) waren Pneumonie, Stomatitis,

Amenorrhoe, Neutropenie, Pyrexie, unregelmäßige Menstruation, Hypophosphatämie, Diarrhö und

Zellulitis. Die Einstufung erfolgt nach CTCAE Version 3.0 und 4.03.

Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf der Basis der zusammengefassten Daten von

Patienten unter Everolimus in den drei TSC-Studien (einschließlich der doppelblinden und der offenen

Extension, soweit zutreffend). Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Organsystemklassengeordnet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrundegelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten(≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungennach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4 Nebenwirkungen, die in TSC-Studien berichtet wurden

Sehr häufig Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumoniea,

Harnwegsinfektionen, Sinusitis, Pharyngitis

Häufig Otitis media, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis

Gelegentlich Herpes zoster, Sepsis, virale Bronchitis

Häufig Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie

Häufig Überempfindlichkeit

Sehr häufig Verminderter Appetit, Hypercholesterinämie

Häufig Hypertriglyzeridämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie

Häufig Schlaflosigkeit, Aggression, Reizbarkeit

Sehr häufig Kopfschmerzen

Gelegentlich Dysgeusie

Sehr häufig Hypertonie

Häufig Lymphödem

Sehr häufig Husten

Häufig Epistaxis, Pneumonitis

Sehr häufig Stomatitisb, Durchfall, Erbrechen

Häufig Obstipation, Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen, Zahnschmerzen,

Gastritis

Sehr häufig Hautausschlagc, Akne

Häufig Hauttrockenheit, akneförmige Dermatitis, Pruritus, Alopezie

Gelegentlich Angioödem

Gelegentlich Rhabdomyolyse

Häufig Proteinurie

Sehr häufig Amenorrhoed, unregelmäßige Menstruationd

Häufig Menorrhagie, Ovarialzysten, Vaginalblutungen

Gelegentlich Verzögerte Menstruationd

Sehr häufig Pyrexie, Müdigkeit

Untersuchungen

Häufig Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, Anstieg des luteinisierenden Hormons im

Blut, Gewichtsverlust

Gelegentlich Anstieg des follikelstimulierenden Hormons im Blut

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Nicht bekannte Strahleninduzierte Reaktionen (Radiation-Recall-Syndrom), Verstärkungstrahleninduzierter Reaktionena Einschließlich Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP)b Einschließlich (sehr häufig) Stomatitis, Mundulzera, aphthöse Ulzera, (häufig) Zungenulzera,

Lippenulzera und (gelegentlich) Zahnfleischschmerzen, Glossitisc Einschließlich (sehr häufig) Hautausschlag; (häufig) erythematöser Hautausschlag, Erythemund (gelegentlich) generalisierter Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulärer

Hautausschlagd Die Häufigkeit beruht auf der Anzahl der Frauen zwischen 10 und 55 Jahren während der

Behandlung in den zusammengefassten Datene Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung identifiziert wurden

In klinischen Studien war Everolimus mit dem Auftreten von schweren Fällen einer

Hepatitis-B-Reaktivierung, auch mit tödlichem Ausgang, verbunden. Das Wiederauftreten einer

Infektion ist eine erwartete Reaktion während der Immunsuppression.

In klinischen Studien und in der Spontanerfassung nach Markteinführung wurde Everolimus mit dem

Auftreten von Nierenversagen (einschließlich letalem Ausgang), Proteinurie und einer Erhöhung des

Serumkreatinins in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien war Everolimus mit Blutungs-Ereignissen verbunden. Selten wurden tödliche

Ausgänge in onkologischen Indikationen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine schweren

Fälle von renalen Blutungen bei TSC berichtet.

In klinischen Studien und in Spontanberichten nach Markteinführung wurde Everolimus mit Fälleneiner Pneumocystis-jirovecii-(carinii)-Pneumonie (PJP, PCP), einige davon mit tödlichem Ausgang(siehe Abschnitt 4.4), in Verbindung gebracht.

Weitere relevante Nebenwirkungen, die in onkologischen klinischen Studien und der

Spontanerfassung nach Markteinführung beobachtet wurden, waren Herzinsuffizienz, Lungenembolie,tiefe Venenthrombose, Wundheilungsstörungen und Hyperglykämie.

In klinischen Studien und Spontanberichten nach Markteinführung wurden Angioödeme mit und ohnegleichzeitige Einnahme eines ACE-Hemmers berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der pivotalen Phase-II-Studie waren 22 der 28 und in der pivotalen Phase-III-Studie 101 der117 untersuchten SEGA-Patienten unter 18 Jahre alt. In der pivotalen Phase-III-Studie an Patientenmit TSC und refraktären Krampfanfällen waren 299 der 366 untersuchten Patienten unter 18 Jahre alt.

Häufigkeit, Art und Schwere der beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen warenim Allgemeinen konsistent mit den bei Erwachsenen beobachteten, mit Ausnahme von Infektionen,über die bei Kindern unter 6 Jahren häufiger und mit höherem Schweregrad berichtet wurde.

Insgesamt hatten 49 von 137 Patienten (36%) unter 6 Jahren Infektionen des Schweregrads 3 bzw. 4im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) im Alter zwischen 6 und <18 Jahren und 27 von203 Patienten (13%) ≥18 Jahren. Bei 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhalten hatten,wurden zwei Todesfälle wegen Infektionen berichtet.

Ältere

In der gemeinsamen Auswertung der onkologischen Sicherheitsdaten waren 37% der Patienten, diemit Everolimus behandelt wurden, mindestens 65 Jahre alt. Die Anzahl an onkologischen Patientenmit Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von Everolimus führten, war bei Patienten ab 65 Jahrenhöher (20% versus 13%). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlungführten, waren Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenkrankheit), Müdigkeit, Dyspnoe und

Stomatitis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrung mit Überdosierung beim Menschen ist sehr begrenzt. Die akute Verträglichkeit war bei

Gabe von Einzeldosen bis zu 70 mg bei Erwachsenen akzeptabel.

Im Falle des Verdachts einer Überdosierung ist es sehr wichtig, die Blutspiegel von Everolimus zubestimmen. In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Maßnahmeneingeleitet werden. Everolimus wird als nicht ausreichend dialysierbar eingestuft (weniger als 10%wurden während 6 Stunden Hämodialyse entfernt).

Eine sehr begrenzte Zahl pädiatrischer Patienten erhielten eine Dosis größer 10 mg/m2/Tag. In diesen

Fällen wurden keine Anzeichen einer akuten Toxizität beobachtet.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EG02

Everolimus ist ein selektiver mTOR-(mammalian Target of Rapamycin-)Inhibitor. mTOR besitzt eine

Schlüsselfunktion als Serin-Threoninkinase, deren Aktivität bekannterweise bei etlichen humanen

Tumoren hochreguliert ist. Everolimus bindet an das intrazelluläre Protein FKBP-12. Dabei wird ein

Komplex gebildet, der die Aktivität des mTOR-Komplex-1 (mTORC1) inhibiert. Die Inhibierung desmTORC1-Signalweges interferiert mit der Translation und Synthese von Proteinen, die an der

Regulation des Zellzyklus, der Angiogenese und der Glykolyse beteiligt sind, durch Reduktion der

Aktivität der S6-ribosomalen Proteinkinase (S6K1) und des eukaryotischen

Elongationsfaktor-4E-Bindungsproteins (4EBP-1). Everolimus kann den Spiegel des vaskulärenendothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) reduzieren. Bei Patienten mit TSC erhöht die Behandlungmit Everolimus die VEGF-A- und verringert die VEGF-D-Spiegel. Everolimus ist ein starker

Wachstums- und Proliferationsinhibitor von Tumorzellen, Endothelzellen, Fibroblasten undblutgefäßassoziierten glatten Muskelzellen. Es wurde gezeigt, dass es in vitro und in vivo die

Glykolyse in soliden Tumoren vermindert.

Der mTORC1-Signalweg wird hauptsächlich von den beiden Tumorsuppressorgenen

Tuberin-Sklerose-Komplex 1 und 2 (TSC1, TSC2) reguliert. Bei einem Funktionsverlust von TSC1oder TSC2 kommt es zu erhöhten Spiegeln der rheb-GTPase, die zur ras-Familie gehört und mit demmTORC1-Komplex interagiert, wodurch dieser aktiviert wird. Die mTORC1-Aktivierung führt zueiner stromabwärts gelegenen Signalkaskade, unter anderem auch zur Aktivierung der S6-Kinasen.

Bei TSC kommt es durch inaktivierende Mutationen des TSC1- oder TSC2-Gens im ganzen Körperzur Bildung von Hamartomen. Neben pathologischen Veränderungen im Gehirn (wie z. B. kortikale

Tubera), die Krampfanfälle auslösen können, wird auch der mTOR-Signalweg mit der Pathogeneseder Epilepsie bei TSC in Verbindung gebracht. mTOR reguliert die Proteinsynthese und mehrerenachgeschaltete zelluläre Funktionen, welche die neuronale Erregbarkeit und die Epileptogenesebeeinflussen könnten. Eine Überaktivierung von mTOR führt zu neuronaler Dysplasie, aberranter

Axogenese und Dendritenbildung, verstärkter Erregungsleitung an den Synapsen, verminderter

Myelinisierung sowie einer Störung der kortikalen laminären Struktur, was Anomalien der neuronalen

Entwicklung und Nervenfunktion verursacht. Präklinische Studien an Modellen mitmTOR-Fehlregulation im Gehirn haben gezeigt, dass die Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor wie

Everolimus das Überleben verlängern, Krampfanfälle unterdrücken, die Entwicklung neu auftretender

Krampfanfälle verhindern und einem vorzeitigen Tod vorbeugen könnte. Zusammenfassend lässt sichfeststellen, dass Everolimus bei diesem neuronalen Modell zur TSC hoch aktiv ist und der Nutzenanscheinend auf die Wirkungen hinsichtlich einer Hemmung von mTORC1 zurückzuführen ist. Dergenaue Wirkmechanismus zur Verringerung von Krampfanfällen im Zusammenhang mit TSC istjedoch nicht vollständig geklärt.

Phase-III-Studie bei Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen

EXIST-3 (Studie CRAD001M2304) ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige

Parallelgruppenstudie der Phase III, in der Votubia mit Placebo als Begleittherapie bei Patienten mit

TSC und refraktären partiellen Krampfanfällen verglichen wurde. In der Studie waren partielle

Krampfanfälle definiert als alle mit einem Elektroencephalogramm (EEG) bestätigten sensorischenoder motorischen Krampfanfälle, bei denen in einem früheren EEG keine Generalisierungnachgewiesen wurde. Vor Studienbeginn waren die Patienten stabil auf 1 bis 3 Antiepileptikaeingestellt. Die Studie bestand aus drei Phasen: einer 8-wöchigen Beobachtungsphase zu

Studienbeginn (Baseline), einer 18-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten

Kern-Behandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungszeitraum), einer

Verlängerungsphase von ≥48 Wochen, in der alle Patienten Votubia erhielten und einer

Nachverlängerungsphase von ≤48 Wochen, in der auch alle Patienten Votubia erhielten.

In der Studie wurden unabhängig voneinander zwei primäre Endpunkte getestet: 1) Responderrate,definiert als eine mindestens 50%ige Verringerung der Häufigkeit partieller Krampfanfälle gegenüber

Baseline während des Erhaltungszeitraums der Kernphase und 2) prozentuale Verringerung der

Häufigkeit partieller Krampfanfälle gegenüber Baseline während des Erhaltungszeitraums der

Kernphase.

Sekundäre Endpunkte waren u. a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit mehr als 25%iger

Verringerung der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Verringerung der

Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤-25%, >-25% bis <25%; ≥25% bis <50%; ≥50% bis <75%;≥75% bis <100%; 100%), Langzeitbeurteilung der Anfallshäufigkeit und der Lebensqualitätallgemein.

Insgesamt 366 Patienten wurden im Verhältnis 1:1,09:1 auf Votubia (n=117) mit niedrigem Talspiegel(NT) (Bereich: 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n=130) mit hohem Talspiegel (HT) (Bereich: 9 bis 15 ng/ml)oder Placebo (n=119) randomisiert. Das mediane Alter der Gesamtpopulation betrug 10,1 Jahre(Bereich: 2,2 bis 56,3; 28,4% <6 Jahre, 30,9% 6 bis <12 Jahre, 22,4% 12 bis <18 Jahre und 18,3%>18 Jahre). Die mediane Dauer der Behandlung betrug in allen drei Armen 18 Wochen in der

Kernphase und insgesamt 90 Wochen (21 Monate) in der Kern- und Verlängerungsphase.

Während der Baseline hatten 19,4% der Patienten fokale Krampfanfälle ohne Einschränkung des

Bewusstseins (sensorisch, zuvor im EEG bestätigt, oder motorisch), 45,1% hatten fokale

Krampfanfälle mit Bewusstseinsstörung (vorwiegend nicht-motorisch), 69,1% hatten fokale,motorische Anfälle (z. B. fokale, motorische Anfälle mit Bewusstseinsstörung und/oder sekundärgeneralisierte Anfälle) und bei 1,6% traten primär generalisierte Anfälle auf (zuvor mittels EEGbestätigt). Während der Baseline betrug die mediane Anfallshäufigkeit in der Votubia-NT-, Votubia-

HT- und der Placebogruppe 35, 38 bzw. 42 Anfälle pro 28 Tage. Bei der Mehrzahl der Patienten(67%) hatten vor der Studie mindestens 5 Antiepileptika nicht angeschlagen und 41,0% bzw. 47,8%der Patienten nahmen während der Studie 2 oder mindestens 3 Antiepileptika ein. Bei Patientenzwischen 6 und 18 Jahren deuten die Ausgangsdaten auf eine leichte bis mittelgradige geistige

Retardierung hin (Scores von 60 bis 70 auf der 'Adaptive Behavior Scale“ insgesamt [Vineland II

Instrument] sowie bei den Domänen 'Kommunikation”, 'Alltagsfertigkeiten” und 'Beziehungen zu

Anderen”).

Die Wirksamkeitsergebnisse für den primären Endpunkt sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 EXIST-3 - Responderrate bezüglich der Anfallshäufigkeit (primärer Endpunkt)

Votubia Placebo

NT-Zielwert von HT-Zielwert von3-7 ng/ml 9-15 ng/ml

Statistik N=117 N=130 N=119

Responder - n (%) 33 (28,2) 52 (40,0) 18 (15,1)

Responderrate 95%-KIa 20,3; 37,3 31,5; 49,0 9,2; 22,8

Odds Ratio (versus Placebo)b 2,21 3,9395%-KI 1,16; 4,20 2,10; 7,32p-Wert (versus Placebo)c 0,008 <0,001

Statistisch signifikant gemäß Ja Ja

Bonferroni-Holm-Verfahrend

Nicht-Responder - n (%) 84 (71,8) 78 (60,0) 101 (84,9)a Exaktes 95%-KI mittels der Methode von Clopper-Pearson bestimmtb Odds Ratio und das dazugehörige 95%-KI mittels logistischer Regression, stratifiziert nach

Altersuntergruppe, bestimmt. Eine Odds Ratio >1 favorisiert den Everolimus-Arm.c p-Werte mittels des nach Altersgruppe stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Tests berechnetd Familien-Fehlerwahrscheinlichkeit von 2,5% einseitig

Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen

Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt)beobachtet, nämlich 29,3% (95%-KI: 18,8; 41,9) im Votubia-NT-Arm, 39,6% (95%-KI: 35,0; 48,7)im Votubia-HT-Arm und 14,9% (95%-KI: 0,1; 21,7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheitim Vergleich zu Placebo waren 0,003 (LT) und <0,001 (HT).

Die Rate der Anfallsfreiheit (Anteil an Patienten, die während des Erhaltungszeitraums der Kernphaseanfallsfrei wurden) betrug 5,1% (95%-KI: 1,9; 10,8) im Votubia-NT-Arm und 3,8% (95%-KI: 1,3;8,7) im Votubia-HT-Arm, im Vergleich zu 0,8% (95%-KI: 0,0; 4,6) der Patienten im Placeboarm.

In allen Kategorien für das Ansprechen gab es in den Behandlungsarmen Votubia-NT und

Votubia-HT höhere Anteile an Respondern als unter Placebo (Abbildung 1). Darüber hinaus kam esbei nahezu doppelt so vielen Patienten im Placeboarm zu einer Verschlechterung der Krampfanfälleim Vergleich zum Votubia-NT- und -HT-Arm.

Abbildung 1 EXIST-3 - Verteilung der Verringerung der Anfallshäufigkeit gegenüber

Baseline

Votubia 3 bis 7 ng/ml50 Votubia 9 bis 15 ng/ml

Placebo41,235,030,023,922,720,820,220 18,517,115,412,811,510 9,26,0 5,0 5,13,80,8 0,8

Verschlechterung Keine 25% Anspr. 50% Anspr. 75% Anspr. Anfallsfrei Fehlende≤-25 Änderung 25 bis <50 50 bis <75 75 bis <100 100 Daten>-25 bis <25

Verrin gerung der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (%)

Eine einheitliche und gleichwertige Wirkung von Everolimus wurde bei allen folgenden Subgruppenfestgestellt, die hinsichtlich des primären Endpunkts beurteilt wurden: Altersgruppen (Tabelle 6),

Geschlecht, ethnische Herkunft und Zugehörigkeit, Anfallstypen, Anfallshäufigkeit während der

Baseline, Anzahl und Bezeichnung der gleichzeitig angewendeten Antiepileptika sowie Merkmale der

TSC (Angiomyolipome, SEGA, Status der kortikalen Tubera). Die Wirksamkeit von Everolimus beiinfantilen/epileptischen Spasmen oder bei Krampfanfällen in Verbindung mit

Lennox-Gastaut-Syndrom wurde nicht untersucht und ist nicht erwiesen für primär generalisierte

Krampfanfälle und bei Patienten ohne kortikale Tubera.

Tabelle 6 EXIST-3 - Responderrate zur Anfallshäufigkeit nach Altersgruppe

Votubia Placebo

NT-Zielwert von HT-Zielwert von3 bis 7 ng/ml 9 bis 15 ng/ml

Altersgruppe N=117 N=130 N=119<6 Jahre n=33 n=37 n=34

Responderrate (95%-KI)a 30,3 (15,6; 48,7) 59,5 (42,1; 75,2) 17,6 (6,8; 34,5)6 bis <12 Jahre n=37 n=39 n=37

Responderrate (95%-KI)a 29,7 (15,9; 47,0) 28,2 (15,0; 44,9) 10,8 (3,0; 25,4)12 bis <18 Jahre n=26 n=31 n=25

Responderrate (95%-KI)a 23,1 (9,0; 43,6) 32,3 (16,7; 51,4) 16,0 (4,5; 36,1)≥18 Jahreb n=21 n=23 n=23

Responderrate (95%-KI)a 28,6 (11,3; 52,2) 39,1 (19,7; 61,5) 17,4 (5,0; 38,8)a Das exakte 95%-KI wurde mit der Methode von Clopper-Pearson bestimmt.b Es gibt keine Wirksamkeitsdaten bei älteren Patienten

Anteil Patienten (%)

Am Ende der Kernphase blieb die allgemeine Lebensqualität bei Patienten zwischen 2 und < 11 Jahren(gemessen anhand der mittleren Veränderung zur Baseline im 'Quality Of Life score“ [Gesamtscore]im Fragebogen zur Lebensqualität bei Epilepsie für Kinder und Jugendliche 'Childhood Epilepsy

Questionnaire“ [QOLCE]) sowohl in jedem Votubia-Behandlungsarm als auch im Placeboarmerhalten.

Die Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen blieb über einen Beobachtungszeitraum von ca.

2 Jahren erhalten. Basierend auf einer Sensitivitätsanalyse, die Patienten, die vorzeitig die Behandlungmit Everolimus beendeten, als Non-Responder wertete, wurden Responder-Raten von 38,4% (95%-KI:

33,4; 43,7) bzw. 44,4% (95%-KI: 38,2; 50,7) nach einem bzw. zwei Jahren Behandlung mit

Everolimus beobachtet.

Phase-III-Studie bei Patienten mit SEGA

EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische

Phase-III-Studie mit Votubia versus Placebo, wurde mit SEGA-Patienten ohne Altersbeschränkungdurchgeführt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 auf Votubia bzw. Placebo randomisiert. Für die

Teilnahme an der Studie musste mindestens eine SEGA-Läsion von ≥1 cm im größten Durchmesserim MRT (basierend auf der lokalen radiologischen Auswertung) vorhanden sein. Außerdem waren fürdie Teilnahme serielle radiologische Nachweise des SEGA-Wachstums, das Vorhandensein einerneuen SEGA-Läsion ≥1 cm im größten Durchmesser oder die Entwicklung bzw. Verschlechterungeines Hydrocephalus erforderlich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die SEGA-Ansprechrate basierend auf der unabhängigen,zentralen radiologischen Auswertung. Die Auswertung wurde nach der Anwendung vonenzyminduzierenden Antiepileptika bei Randomisierung (ja/nein) stratifiziert.

Wichtige sekundäre Endpunkte, in hierarchischer Reihenfolge der Auswertung, waren die absolute

Veränderung der Häufigkeit aller Krampfereignisse im 24-Stunden-EEG zwischen Baseline und

Woche 24, die Zeit bis zur SEGA-Progression und die Ansprechrate von Hautläsionen.

Es wurden insgesamt 117 Patienten und zwar 78 auf Votubia und 39 auf Placebo randomisiert. Diebeiden Therapiearme waren in Bezug auf die demografischen Angaben, die Charakteristika der

Ausgangswerte der Erkrankung sowie früherer SEGA-Therapien im Allgemeinen gut ausgewogen. Inder Gesamtpopulation waren 57,3% der Patienten männlich und 93,2% Kaukasier. Im Median betrugdas Alter in der Gesamtpopulation 9,5 Jahre (Altersspanne im Votubia-Arm: 1,0 bis 23,9;

Altersspanne im Placebo-Arm: 0,8 bis 26,6). Zu Studienbeginn waren 69,2% der Patienten im Alterzwischen 3 und <18 Jahren und 17,1% <3 Jahre alt.

79,5% der teilnehmenden Patienten hatten bilaterale SEGAs, 42,7% hatten ≥2 Ziel-SEGA-Läsionen,25,6% Wachstumsverzögerung, bei 9,4% bestanden Hinweise auf eine tiefe parenchymale Invasion,bei 6,8% lag ein radiologischer Hydrocephalus-Befund vor und bei 6,8% war zuvor ein

SEGA-bezogener Eingriff durchgeführt worden. 94,0% hatten zu Studienbeginn Hautläsionen und37,6% renale target-Angiomyolipome-Läsionen (mindestens ein Angiomyolipom von ≥1 cm imgrößten Durchmesser).

Die mediane Dauer der verblindeten Studienbehandlung betrug 9,6 Monate (Spanne: 5,5 bis 18,1) für

Patienten unter Votubia und 8,3 Monate (Spanne: 3,2 bis 18,3) für Patienten unter Placebo.

Die Ergebnisse zeigten, dass Votubia in Bezug auf den primären Endpunkt des besten gesamten

SEGA-Ansprechens gegenüber Placebo überlegen war (p<0,0001). Die Ansprechraten betrugen 34,6%(95%-KI: 24,2; 46,2) für den Votubia-Arm im Vergleich zu 0% (95%-KI: 0,0; 9,0) für den

Placebo-Arm (Tabelle 7). Außerdem zeigten alle 8 Patienten im Votubia-Arm mit radiologischem

Hydrocephalus-Befund zur Baseline eine Abnahme des ventrikulären Volumens.

Patienten, die zu Beginn mit Placebo behandelt wurden, konnten zum Zeitpunkt der

SEGA-Progression und nachdem bekannt war, dass eine Behandlung mit Everolimus einer

Behandlung mit Placebo überlegen war, auf Everolimus wechseln. Alle Patienten, die mindestens eine

Dosis Everolimus erhielten, wurden bis zum Ausscheiden aus der Studie oder bis zum Studienendebeobachtet. Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug die Exposition dieser Patienten im Median204,9 Wochen (Spanne: 8,1 bis 253,7). Die beste SEGA-Ansprechrate erhöhte sich bei der finalen

Analyse auf 57,7% (95%-KI: 47,9, 67,0).

Bei keinem Patienten war während des gesamten Studienverlaufs ein chirurgischer Eingriff wegen

SEGA erforderlich.

Tabelle 7 EXIST-1 - SEGA-Ansprechen

Primäranalyse3 Finale Analyse4

Votubia Placebo p-Wert Votubian=78 n=39 n=111

SEGA-Ansprechrate1,2 - (%) 34,6 0 <0,0001 57,795%-KI 24,2; 46,2 0,0; 9,0 47,9; 67,0

Bestes SEGA-Ansprechen insgesamt -(%)

Ansprechen 34,6 0 57,7

Stabile Erkrankung 62,8 92,3 39,6

Progression 0 7,7 0

Nicht auswertbar 2,6 0 2,71 nach unabhängiger, zentraler radiologischer Auswertung2 Das SEGA-Ansprechen wurde durch eine erneute Untersuchung bestätigt. Das Ansprechen wardefiniert als ≥50% Reduktion des gesamten SEGA-Volumens im Vergleich zum Ausgangswert undkeine eindeutig dokumentierte Verschlechterung von nicht-target-SEGA-Läsionen und keine neuen

SEGA-Läsionen von ≥1 cm im größten Durchmesser und keine Entwicklung oder Verschlechterungeines Hydrocephalus.3 Primäranalyse der doppelblinden Phase4 Die finale Analyse schließt Patienten ein, die von der Placebo- in die Verumgruppe überwechselten.

Im Median betrug die Exposition gegenüber Everolimus 204,9 Wochen.

In allen ausgewerteten Subgruppen wurden bei der Primäranalyse konsistente Behandlungseffektebeobachtet (z. B. Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika versus keine Anwendung vonenzyminduzierenden Antiepileptika, Geschlecht und Alter).

Während der doppelblinden Phase war die Abnahme des SEGA-Volumens in den ersten12 Behandlungswochen mit Votubia nachweisbar. 29,7% (22/74) der Patienten hatten eine

Volumenreduktion um ≥50% und bei 73,0% (54/74) wurde eine Abnahme um ≥30% festgestellt. Eineanhaltende Abnahme wurde in Woche 24 nachgewiesen. 41,9% (31/74) der Patienten zeigten eine

Reduktion um ≥50% und 78,4% (58/74) der Patienten eine Abnahme des SEGA-Volumens um ≥30%.

In der mit Everolimus behandelten Population der Studie (n=111), einschließlich der Patienten die ausder Placebogruppe überwechselten, sprach der Tumor bereits nach 12 Wochen unter Everolimus an,und das Ansprechen blieb zu späteren Zeitpunkten erhalten. Der Anteil an Patienten, die einemindestens 50%ige Reduktion des SEGA-Volumens zeigten, betrug 45,9% (45/98) und 62,1% (41/66)in Woche 96 und 192 nach Beginn der Behandlung mit Everolimus. Der Anteil an Patienten, die einemindestens 30%ige Reduktion des SEGA-Volumen zeigten, lag bei 71,4% (70/98) und 77,3% (51/66)in Woche 96 und 192 nach Beginn der Behandlung mit Everolimus.

Die Auswertung des ersten wichtigen sekundären Endpunkts (veränderte Häufigkeit der

Krampfanfälle) lieferte keine eindeutigen Ergebnisse. Trotz der Tatsache, dass für die zwei folgendensekundären Endpunkte (Zeit bis zur SEGA-Progression und Ansprechrate von Hautläsionen) positive

Befunde festgestellt wurden, konnten sie deshalb formal nicht als statistisch signifikant bezeichnetwerden.

Die mediane Zeit bis zur SEGA-Progression basierend auf der unabhängigen, zentralen radiologischen

Auswertung wurde in keinem Therapiearm erreicht. Progressionen wurden nur im Placebo-Armbeobachtet (15,4%; p=0,0002). Der geschätzte progressionsfreie Anteil nach 6 Monaten betrug 100%im Votubia-Arm und 85,7% im Placebo-Arm. Die Langzeitbeobachtung der Patienten, die auf

Everolimus randomisiert wurden, und der Patienten, die auf Placebo randomisiert wurden und späterauf Everolimus wechselten, zeigte ein dauerhaftes Ansprechen.

Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte Votubia klinisch aussagekräftige Verbesserungen der

Ansprechrate von Hautläsionen (p=0,0004). Die Ansprechraten betrugen im Votubia-Arm 41,7%(95%-KI: 30,2; 53,9) und im Placebo-Arm 10,5% (95%-KI: 2,9; 24,8). Bei der finalen Analyseerhöhte sich die Ansprechrate von Hautläsionen auf 58,1% (95%-KI: 48,1, 67,7).

Phase-II-Studie bei Patienten mit SEGA

Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Votubia bei Patienten mit SEGA wurdeeine prospektive, offene, einarmige Phase-II-Studie (Studie CRAD001C2485) durchgeführt. Zur

Aufnahme in die Studie war ein radiologischer Nachweis für ein SEGA-Wachstum auf mindestens2 Aufnahmen erforderlich.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine durch unabhängige zentrale radiologische Beurteilungfestgestellte Veränderung des SEGA-Volumens während der 6-monatigen Kernphase der Studie. Nachder Kernphase der Studie konnten die Patienten in eine Erweiterungsphase aufgenommen werden, inder das SEGA-Volumen alle 6 Monate beurteilt wurde.

Insgesamt wurden 28 Patienten mit Votubia behandelt; medianes Alter 11 Jahre (Spanne 3 bis 34),61% männlich, 86% Kaukasier. 13 Patienten (46%) hatten ein sekundäres kleineres SEGA, das sichbei 12 Patienten im kontralateralen Ventrikel befand.

Das primäre SEGA-Volumen war nach 6 Monaten im Vergleich zum Behandlungsbeginn verringert(p<0,001 [siehe Tabelle 8]). Kein Patient entwickelte neue Läsionen, es trat keine Verschlechterungeines Hydrocephalus oder erhöhten intrakraniellen Drucks auf, und es waren keine chirurgischen

Eingriffe oder andere Maßnahmen zur Behandlung des SEGA erforderlich.

Tabelle 8 Veränderung des primären SEGA-Volumens über die Zeit

SEGA- Unabhängige zentrale Beurteilung

Volumen (cm3)

Ausgangs 6 Monate 12 Monate 24 Monate 36 Monate 48 Monate 60 Monatewert n=27 n=26 n=24 n=23 n=24 n=23n=28

Primäres Tumorvolumen

Mittelwert 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24(Standardabwei (2,813) (1,497) (1,526) (1,042) (1,298) (0,961) (0,959)chung)

Median 1,74 0,93 0,84 0,94 1,12 1,02 1,17

Spannweite 0,49- 0,31-7,98 0,29-8,18 0,20-4,63 0,22-6,52 0,18-4,19 0,21-4,3914,23

Reduktion vom Ausgangswert

Mittelwert 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44(Standardabweic (1,433) (1,276) (1,994) (1,814) (2,267) (2,230)hung)

Median 0,83 0,85 0,71 0,71 0,83 0,50

Spannweite 0,06-6,25 0,02-6,05 -0,55- 0,15-7,71 0,00- -0,74-9,849,60 10,96

Prozentuale Reduktion vom Ausgangswert, n (%)≥50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2)≥30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9)>0% 27 (100) 26 (100) 23 (95,8) 23 (100) 23 (95,8) 21 (91,3)

Keine 0 0 0 0 1 (4,2) 0

Veränderung

Wachstum 0 0 1 (4,2) 0 0 2 (8,7)

Die Robustheit und Folgerichtigkeit der primären Analyse wurden untermauert durch:

− Veränderung des primären SEGA-Volumens gemäß Beurteilung durch lokalen Prüfer(p<0,001): bei 75,0% bzw. 39,3% der Patienten kam es zu einer Verminderung von ≥30% bzw.

≥50%.

− Veränderung des Gesamt-SEGA-Volumens gemäß unabhängiger zentraler Beurteilung(p<0,001) oder durch den lokalen Prüfer (p<0,001).

Ein Patient erfüllte die vorgegebenen Kriterien für einen Behandlungserfolg (Verminderung des

SEGA-Volumens um >75%) und bei diesem Patienten wurde die Studienbehandlung vorübergehendabgesetzt. Bei der nächsten Untersuchung nach 4,5 Monaten war allerdings ein erneutes

SEGA-Wachstum zu verzeichnen und die Behandlung wurde wieder aufgenommen.

Die Langzeitbeobachtung über eine Dauer von 67,8 Monaten im Median (Spannweite 4,7 bis 83,2)zeigte eine anhaltende Wirksamkeit.

Weitere Studien

Stomatitis ist die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Votubia berichtet wird (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8). In einer einarmigen Studie nach Markteinführung an postmenopausalen

Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom (N=92) wurde eine topische Behandlung mit eineralkoholfreien, oralen Lösung mit 0,5 mg Dexamethason pro 5 ml, die als Mundspülung gegebenwurde, durchgeführt. Die Mundspülung wurde ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus,10 mg/Tag) plus Exemestan (25 mg/Tag) 4-mal täglich während der ersten 8 Behandlungswochenangewendet, um die Häufigkeit und den Schweregrad einer Stomatitis zu verringern. Die Inzidenzeiner Stomatitis ≥ Grad 2 zu Woche 8 betrug 2,4 % (n=2/85 auswertbaren Patientinnen) und warniedriger als in der Vergangenheit berichtet. Die Inzidenz von Stomatitis Grad 1 lag bei 18,8 %(n=16/85). Es wurden keine Fälle einer Stomatitis des Schweregrades 3 oder 4 berichtet.

Das Gesamtsicherheitsprofil in dieser Studie stimmte mit dem überein, was für Everolimus beionkologischen Indikationen und bei TSC bekannt ist, mit Ausnahme einer leichten Zunahme der

Häufigkeit von oraler Candidose, die bei 2,2 % (n=2/92) der Patientinnen berichtet wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Votubia eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Angiomyolipom gewährt(siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Der Inhaber der Zulassung hat den pädiatrischen Entwicklungsplan für Votubia bei refraktärer

Epilepsie assoziiert mit TSC erfüllt. Die Ergebnisse aus den Studien mit Votubia bei Kindern und

Jugendlichen wurden in die Fachinformation aufgenommen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren werden Spitzenkonzentrationen (Cmax) von

Everolimus bei täglicher oraler Gabe von 5 und 10 mg Everolimus unter Nüchtern-Bedingungen odernach einem leichten, fettfreien Imbiss nach einer medianen Zeitspanne von einer Stunde erreicht. Die

Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. Everolimus ist ein Substrat und mäßiger Inhibitorvon p-GP.

Beeinflussung durch Nahrung

Bei gesunden Probanden verminderte eine fettreiche Mahlzeit die systemische Exposition gegenüber

Votubia 10 mg Tabletten (ausgedrückt durch den AUC-Wert) um 22% und die maximale

Blutkonzentration Cmax um 54%. Bei Einnahme einer leichten Mahlzeit waren die AUC um 32% unddie Cmax um 42% reduziert.

Bei gesunden Probanden, die eine einzelne Dosis von 9 mg (3 x 3 mg) Votubia Tabletten zur

Herstellung einer Suspension eingenommen haben, verminderte eine sehr fettreiche Mahlzeit die AUCum 11,7% und die maximale Blutkonzentration Cmax um 59,8%. Eine leichte Mahlzeit verringerte die

AUC um 29,5% und die Cmax um 50,2%.

Unabhängig von der Darreichungsform wurde 24 Stunden nach Einnahme keine Beeinflussung des

Konzentrations-Zeit-Profils der Postabsorptionsphase durch Nahrungsmittel festgestellt.

Relative Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz

In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit war die AUC0-inf von 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten,gegeben als Suspension in Wasser, äquivalent zu 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten, gegeben als ganze

Tabletten. Die Cmax von 5 x 1 mg Everolimus-Tabletten in Suspension betrug 72% derjenigen von 5 x1 mg, wenn sie als ganze Everolimus-Tabletten gegeben wurden.

In einer Bioäquivalenzstudie war die AUC0-inf der 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen, gegeben als Suspension in Wasser, äquivalent zu 5 x 1 mg gegeben als ganze

Everolimus-Tabletten. Die Cmax der 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmenbetrug 64% derjenigen von 5 x 1 mg, wenn sie als ganze Everolimus-Tabletten gegeben wurden.

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Everolimus beträgt im Bereich von 5 bis 5.000 ng/mlkonzentrationsabhängig 17% bis 73%. Ungefähr 20% der Gesamtblutkonzentration an Everolimusbefinden sich im Plasma von Krebspatienten unter Votubia 10 mg/Tag. Die Plasmaproteinbindungliegt bei Gesunden und Patienten mit mäßigen Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Bei Patientenmit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug das Verteilungsvolumen Vd für das apparente zentrale

Kompartiment 191 l und für das periphere Kompartiment 517 l.

Präklinische Studien an Ratten zeigen:

* Eine schnelle Aufnahme von Everolimus im Gehirn, gefolgt von einer langsamen

* Die radioaktiven Metaboliten von [3H]-Everolimus überwinden nicht signifikant die

Blut-Hirn-Schranke.

* Eine dosisabhängige Aufnahme von Everolimus im Gehirn. Dies ist in Übereinstimmung mitder Hypothese der Sättigung einer Efflux-Pumpe in kapillaren Endothelzellen des Gehirns.

* Die gleichzeitige Gabe des p-GP-Inhibitors Ciclosporin erhöht die Exposition von Everolimusim Kortex. Dies ist in Übereinstimmung mit der Hemmung von p-GP an der

Blut-Hirn-Schranke.

Es gibt keine klinischen Daten über die Verteilung von Everolimus im Gehirn beim Menschen.

Präklinische Studien an Ratten zeigten sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe eine

Verteilung im Gehirn.

Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und p-GP. Nach oraler Gabe ist Everolimus die wichtigstezirkulierende Komponente im menschlichen Blut. Im menschlichen Blut wurden sechs

Hauptmetaboliten von Everolimus nachgewiesen, nämlich drei monohydroxylierte Metaboliten, zweihydrolytische, ringgeöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese

Metaboliten wurden auch bei Tierspezies in Toxizitätsstudien gefunden und zeigten ungefähr 100-malweniger Aktivität als Everolimus selbst. Deshalb wird davon ausgegangen, dass Everolimus den

Hauptteil zur gesamten pharmakologischen Aktivität beiträgt.

Bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die mittlere CL/F von Everolimus nach Gabevon 10 mg täglich 24,5 l/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Everolimus beträgt etwa30 Stunden.

Es wurden keine spezifischen Exkretionsstudien bei Krebspatienten durchgeführt, jedoch sind Datenaus Studien mit Transplantationspatienten verfügbar. Nach Gabe einer Einzeldosis von radioaktivmarkiertem Everolimus zusammen mit Ciclosporin wurden 80% der Radioaktivität in den Fäzesgefunden, während 5% mit dem Urin ausgeschieden wurden. Die Muttersubstanz konnte weder im

Urin noch in den Fäzes nachgewiesen werden.

Steady-State-Pharmakokinetik

Nach Gabe von Everolimus an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war die

Steady-State-AUC0-τ im Bereich von 5 bis 10 mg/Tag dosisproportional. Der Steady-State wurdeinnerhalb von 2 Wochen erreicht. Die Cmax ist zwischen 5 und 10 mg dosisproportional. tmax wird 1 bis2 Stunden nach Gabe erreicht. Im Steady-State gab es eine signifikante Korrelation zwischen AUC0-τund dem Talspiegel vor der Gabe.

Die Unbedenklichkeit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit

Einmalgabe von Votubia-Tabletten an 8 und 34 erwachsenen Probanden mit Leberfunktionsstörungenim Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht.

In der ersten Studie war die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Probanden mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) doppelt so hoch wie bei 8 Probanden mitnormaler Leberfunktion.

In der zweiten Studie mit 34 Probanden mit unterschiedlichem Ausmaß an Leberfunktionsstörungenim Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gab es eine 1,6-fach, 3,3-fach bzw. 3,6-facherhöhte Exposition (z. B. AUC0-inf) bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A), mittelschwerer(Child-Pugh B) bzw. schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung.

Die Simulation der Pharmakokinetik nach Mehrfachgabe unterstützt die Dosierungsempfehlung für

Patienten mit Leberfunktionsstörungen in Abhängigkeit ihres Child-Pugh-Status.

Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungeneine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In einer populationspharmakokinetischen Analyse von 170 Patienten mit fortgeschrittenen soliden

Tumoren wurde kein signifikanter Einfluss der Kreatinin-Clearance (25-178 ml/min) CL/F von

Everolimus gefunden. Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde durch Nierenschädigungen nachder Transplantation (Bereich der Kreatinin-Clearance 11-107 ml/min) nicht beeinflusst.

Bei Patienten mit SEGA war die Cmin von Everolimus innerhalb des Dosisbereichs von 1,35 mg/m2 bis14,4 mg/m2 in etwa dosisproportional.

Bei Patienten mit SEGA lagen die geometrischen Mittelwerte der auf mg/m2 normalisierten

Cmin-Werte bei Patienten unter 10 Jahren bzw. bei Patienten zwischen 10 und 18 Jahren um 54% bzw.

40% unter denen, die bei Erwachsenen (über 18 Jahre) beobachtet wurden. Dies deutet darauf hin,dass die Elimination von Everolimus bei jüngeren Patienten höher ist. Begrenzte Daten bei Patientenunter 3 Jahren (n=13) deuten darauf hin, dass die KOF-normalisierte Clearance bei Patienten mitgeringer KOF (KOF von 0,556 m2) ca. doppelt so hoch ist wie bei Erwachsenen. Es wird daherangenommen, dass der Steady-State bei Patienten unter 3 Jahren früher erreicht werden könnte (siehe

Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfehlungen).

Die Pharmakokinetik von Everolimus wurde nicht bei Patienten unter 1 Jahr untersucht. Es wirdjedoch berichtet, dass die CYP3A4-Aktivität bei der Geburt reduziert ist und während des ersten

Lebensjahrs ansteigt. Dies könnte die Clearance bei dieser Patientenpopulation beeinflussen.

Eine populationspharmakokinetische Analyse mit 111 Patienten mit SEGA im Alter zwischen 1,0 und27,4 Jahren (einschließlich 18 Patienten im Alter zwischen 1 und unter 3 Jahren und einer KOFzwischen 0,42 m2 und 0,74 m2) zeigte, dass die KOF-normalisierte Clearance im Allgemeinen beijüngeren Patienten erhöht ist. Populationspharmakokinetische Modellsimulationen zeigten, dass eine

Anfangsdosis von 7 mg/m2 erforderlich wäre, um bei Patienten unter 3 Jahren eine Cmin zu erreichen,die innerhalb der Spanne von 5 bis 15 ng/ml liegt. Deshalb wird für Patienten mit SEGA im Alterzwischen 1 und unter 3 Jahren eine höhere Anfangsdosis von 7 mg/m2 empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Unter den Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen, die Votubia Tabletten zur Herstellungeiner Suspension zum Einnehmen erhielten, wurde bei den jüngeren Patienten eine tendenziellgeringere Cmin festgestellt (normalisiert auf die Dosis in mg/m2). Die mediane Cmin, normalisiert aufdie mg/m2-Dosis war für die jüngeren Altersgruppen niedriger, was darauf hindeutet, dass die

Clearance von Everolimus (normalisiert auf die KOF bei jüngeren Patienten höher war.

Bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen wurde die Konzentration von Votubiabei 9 Patienten im Alter zwischen 1 und <2 Jahren untersucht. Es wurden Dosen von 6 mg/m2(absoluter Dosisbereich 1 bis 5 mg) verabreicht. Dies führte zu minimalen Konzentrationen zwischen2 und 10 ng/ml (Median von 5 ng/ml bei insgesamt >50 Messungen). Für Patienten mit

TSC-assoziierter Epilepsie im Alter von unter 1 Jahr liegen keine Daten vor.

Ältere

In einer populationspharmakokinetischen Untersuchung an Krebspatienten wurde keine signifikante

Auswirkung des Alters (27-85 Jahre) auf die orale Clearance von Everolimus gefunden.

Die orale Clearance (CL/F) ist bei japanischen und kaukasischen Krebspatienten mit ähnlicher

Leberfunktion vergleichbar. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ist die orale

Clearance (CL/F) bei Transplantationspatienten mit schwarzer Hautfarbe im Durchschnitt um 20%höher.

Bei Patienten mit TSC und refraktären Krampfanfällen deutete eine bedingte logistische

Regressionsanalyse basierend auf der Kernphase der Studie CRAD001M2304 für die

Wahrscheinlichkeit des Ansprechens hinsichtlich der Krampfanfälle versus zeitnormalisierter Cmin,stratifiziert nach Altersgruppe, darauf hin, dass eine Verdopplung der zeitnormalisierten Cmin über denbeobachteten Bereich von 0,97 ng/ml bis 16,40 ng/ml, mit einer Zunahme um das 2,172-Fache(95%-KI: 1,339; 3,524) der Wahrscheinlichkeiten für ein Ansprechen bezüglich der Krampfanfälleeinhergeht. Die Anfallshäufigkeit zu Studienbeginn war ein signifikanter Faktor beim Ansprechen in

Bezug auf die Krampfanfälle (mit einer Odds Ratio von 0,978 [95%-KI: 0,959; 0,998]). Dies warkonsistent mit den Ergebnissen eines linearen Regressionsmodells zur Vorhersage des Log derabsoluten Anfallshäufigkeit während des Erhaltungszeitraums der Kernphase und weist darauf hin,dass es bei einer Verdopplung der zeitnormalisierten Cmin zu einer statistisch signifikanten

Verringerung der absoluten Anfallshäufigkeit um 28% (95%-KI: 12%; 42%) kommt. Die

Ausgangswerte der Anfallshäufigkeit und zeitnormalisierten Cmin waren jeweils signifikante Faktoren(α=0,05) bei der Vorhersage der absoluten Anfallshäufigkeit im linearen Regressionsmodell.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Everolimus wurde bei Mäusen, Ratten, Zwergschweinen, Affenund Kaninchen untersucht. Die Hauptzielorgane waren männliche und weibliche

Fortpflanzungssysteme (Degeneration der Tubuli seminiferi, reduzierte Spermienanzahl in den

Nebenhoden und Uterusatrophie) bei mehreren Spezies; Lunge (erhöhte Anzahl von

Alveolarmakrophagen) bei Ratten und Mäusen; Pankreas (Degranulation und Vakuolisierungexokriner Zellen bei Affen bzw. Zwergschweinen sowie Degeneration von Inselzellen bei Affen) und

Augen (Trübungen des vorderen Nahtsterns der Linse) nur bei Ratten. Geringfügige

Nierenveränderungen fanden sich bei Ratten (vermehrte, altersabhängige Lipofuszin-Ablagerungen im

Tubulusepithel, vermehrte Hydronephrose) und bei Mäusen (Verschlechterung von

Hintergrundläsionen). Es gab keine Hinweise auf Nierentoxizität bei Affen und Zwergschweinen.

Everolimus schien Grunderkrankungen (chronische Myokarditis bei Ratten,

Coxsackie-Virus-Infektionen im Plasma und im Herzen bei Affen, Kokzidienbefall im

Gastrointestinaltrakt bei Zwergschweinen, Hautläsionen bei Mäusen und Affen) spontan zuverschlechtern. Diese Erscheinungen wurden im Allgemeinen bei systemischen Expositionen im

Bereich der therapeutischen Exposition oder darüber beobachtet, mit Ausnahme der Befunde bei

Ratten, die aufgrund einer hohen Gewebeverteilung unterhalb der therapeutischen Expositionauftraten.

In einer Studie zur männlichen Fertilität an Ratten zeigte sich ab einer Dosierung von 0,5 mg/kg ein

Effekt auf die Hodenmorphologie. Die Spermienbeweglichkeit, die Spermienzahl und die

Plasma-Testosteronspiegel waren ab 5 mg/kg, im Bereich der therapeutischen Exposition, vermindertund führten zu einer Abnahme der männlichen Fertilität. Es gab Anzeichen auf eine Reversibilität.

In Tierstudien zur Reproduktion war die weibliche Fertilität nicht beeinflusst. Die orale Gabe von≥0,1 mg/kg Everolimus (ungefähr 4% der AUC0-24h bei Patienten, die 10 mg täglich erhalten) anweibliche Ratten führte jedoch zu einer Zunahme von Präimplantations-Verlusten.

Everolimus konnte die Plazentaschranke überwinden und hatte eine toxische Wirkung auf den Fetus.

Bei Ratten verursachte Everolimus bei systemischer Exposition unterhalb der therapeutischen

Exposition Embryo-/Fetotoxizität, welche sich als Mortalität und vermindertes Gewicht des Fetusmanifestierte. Die Inzidenz von Skelettveränderungen und Missbildungen (z. B. Sternumspalte) warbei Dosen von 0,3 und 0,9 mg/kg erhöht. Bei Kaninchen wurde Embryotoxizität in Form einererhöhten Häufigkeit von Resorptionen im späten Stadium beobachtet.

In Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten umfasste die systemische Toxizität Folgendes: verringerte

Gewichtszunahme, verminderte Nahrungsaufnahme und verzögertes Erreichen bestimmter

Entwicklungsstufen; nach Absetzen der Verabreichung kam es zu einer teilweisen oder vollständigen

Erholung. Mit der potenziellen Ausnahme des rattenspezifischen Linsenbefundes (wobei junge Tiereanfälliger zu sein schienen) gibt es im Vergleich zu erwachsenen Tieren anscheinend keinewesentlichen Unterschiede hinsichtlich der Anfälligkeit juveniler Tiere für die unerwünschten

Wirkungen von Everolimus. Eine Toxizitätsstudie an juvenilen Affen ergab keine Hinweise aufirgendeine relevante Toxizität.

Genotoxizitätsstudien mit relevanten genotoxischen Endpunkten zeigten keine Hinweise auf eineklastogene oder mutagene Aktivität. Bei einer Gabe von Everolimus an Mäuse und Ratten für eine

Dauer von bis zu zwei Jahren zeigte sich kein onkogenes Potenzial bis zu den höchsten Dosen, diedem 4,3- bzw. 0,2-Fachen der geschätzten klinischen Exposition entsprachen.

Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.) (E321)

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Crospovidon (Typ A)

Mannitol (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Hochdisperses Siliciumdioxid

Nicht zutreffend.

Votubia 1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen2 Jahre.

Votubia 2 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen3 Jahre.

Votubia 3 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen3 Jahre.

Votubia 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen3 Jahre.

Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Suspension wurde über 30 Minuten bei Verwendung einer

Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bzw. 60 Minuten bei Verwendung eineskleinen Glases nachgewiesen. Nach der Zubereitung muss die Suspension unmittelbar eingenommenwerden. Wenn sie nicht innerhalb von 30 Minuten bei Verwendung einer Applikationsspritze für

Zubereitungen zum Einnehmen bzw. 60 Minuten bei Verwendung eines kleinen Glases nach der

Zubereitung eingenommen wird, ist die Suspension zu verwerfen und es muss eine neue Suspensionzubereitet werden.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zuschützen.

Aluminium/Polyamid/Aluminium/PVC-perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mit10 x 1 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Votubia 1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Packungen zu 30 x 1 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Votubia 2 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Packungen zu 10 x 1, 30 x 1 oder 100 x 1 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Votubia 3 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Packungen zu 30 x 1 oder 100 x 1 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Votubia 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Packungen zu 30 x 1 oder 100 x 1 Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise für die Anwendung und Handhabung

Verwendung einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen

Die verschriebene Dosis an Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist ineine 10-ml-Dosier-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen, die in 1 ml Schrittengraduiert ist, zu geben. Insgesamt dürfen nicht mehr als 10 mg und maximal 5 Votubia Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen pro Spritze verwendet werden. Wenn eine höhere Dosisoder eine höhere Anzahl an Tabletten erforderlich ist, ist eine weitere Spritze zu verwenden. Die

Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen dürfen nicht zerbrochen oder zerkleinertwerden. Es sind etwa 5 ml Wasser und 4 ml Luft in die Spritze aufzuziehen. Die gefüllte Spritze ist für3 Minuten in ein Behältnis (mit der Spitze nach oben) zu stellen, bis die Votubia Tabletten zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen suspendiert sind. Die Spritze sollte unmittelbar vor der

Anwendung mit sanften Bewegungen fünfmal hin und her gedreht werden. Nach Einnahme dergebrauchsfertigen Suspension sollten etwa 5 ml Wasser und 4 ml Luft in derselben Spritze aufgezogenund geschüttelt werden, um die restlichen Partikel zu suspendieren. Den gesamten Inhalt der Spritzeverwenden.

Verwendung eines kleinen Glases

Die verschriebene Dosis Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einkleines Glas (maximale Größe 100 ml), das ungefähr 25 ml Wasser enthält, geben. Insgesamt dürfennicht mehr als 10 mg und maximal 5 Votubia Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen pro Glas zu verwenden. Wenn eine höhere Dosis oder eine höhere Anzahl an Tablettenerforderlich ist, ist ein weiteres Glas zu verwenden. Die Tabletten zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen dürfen nicht zerbrochen oder zerkleinert werden. Es muss 3 Minuten gewartetwerden, bis die Suspension entstanden ist. Der Inhalt ist vorsichtig mit einem Löffel zu verrühren undunmittelbar danach zu trinken. Nach Einnahme der gebrauchsfertigen Suspension sollten 25 ml

Wasser eingefüllt und mit demselben Löffel umgerührt werden, um die restlichen Partikel zususpendieren. Den gesamten Inhalt des Glases verwenden.

Eine vollständige, bebilderte Anleitung befindet sich unter 'Hinweise für die Anwendung“ am Endeder Packungsbeilage.

Wichtige Informationen für Pflegekräfte

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Everolimus bei topischer Exposition resorbiert wird. Dahersollten Pflegekräfte den Kontakt mit der Suspension vermeiden. Vor und nach Zubereitung der

Suspension sollten die Hände gründlich gewaschen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Votubia 1 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EU/1/11/710/016

Votubia 2 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EU/1/11/710/009-011

Votubia 3 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EU/1/11/710/012-013

Votubia 5 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

EU/1/11/710/014-015

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. September 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juli 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.