VOTRIENT 400mg tablets merkblatt medikamente

Votrient 200 mg Filmtabletten

Votrient 400 mg Filmtabletten

Votrient 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Pazopanib (als Hydrochlorid).

Votrient 400 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 400 mg Pazopanib (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Votrient 200 mg Filmtabletten

Kapselförmige rosa Filmtablette, die auf einer Seite mit der Prägung 'GS JT“ versehen ist.

Votrient 400 mg Filmtabletten

Kapselförmige weiße Filmtablette, die auf einer Seite mit der Prägung 'GS UHL“ versehen ist.

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma - RCC)

Votrient ist angezeigt zur Erstlinien-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem

Nierenzellkarzinom (RCC) und zur Behandlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrerfortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten hatten.

Weichteilsarkom (WTS, soft-tissue sarcoma - STS)

Votrient ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit ausgewählten Subtypen einesfortgeschrittenen Weichteilsarkoms (WTS, STS), die vorher eine Chemotherapie ihrer metastasierten

Erkrankung erhalten hatten oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo-)adjuvanten Therapieprogredient wurden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib wurde nur bei bestimmten histologisch definierten

Weichteilsarkom-Subtypen bestimmt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Votrient sollte nur durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebserfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Die empfohlene Dosis von Pazopanib beträgt für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms oder

Weichteilsarkoms 800 mg einmal täglich.

Zum Management von Nebenwirkungen sollte eine Dosismodifikation (Reduktion oder Erhöhung)abhängig von der individuellen Verträglichkeit schrittweise durch Reduktion oder Erhöhung um200 mg erfolgen. Die Pazopanib-Dosis sollte 800 mg täglich nicht überschreiten.

Pazopanib darf bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenkenhinsichtlich der Sicherheit bezüglich Organwachstum und Reifung bestehen (siehe Abschnitte 4.4und 5.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pazopanib bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Pazopanib bei Patienten ab einem Alter von65 Jahren vor. Insgesamt wurden in den RCC-Studien mit Pazopanib keine klinisch signifikanten

Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Pazopanib bei mindestens 65jährigen Personen undjüngeren Personen gefunden. Auch in der klinischen Erfahrung wurden keine Unterschiede im

Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten gefunden, jedoch kann eine größere

Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Wegen der geringen renalen Ausscheidung von Pazopanib und dessen Metaboliten ist ein klinischrelevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Pazopanib durch eine Nierenfunktionsstörungunwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über30 ml/min keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, da keine Erfahrungen mit Pazopanib bei dieser Patientengruppevorliegen.

Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen basieren aufpharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen

Schweregrades (siehe Abschnitt 5.2). Alle Patienten sollen sich Leberfunktionstests unterziehen, umfeststellen zu können, ob bei ihnen Leberfunktionsstörungen vor und während der Pazopanib-Therapievorliegen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Gabe von Pazopanib bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeiterfolgen. 800 mg Pazopanib einmal täglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen

Leberwertveränderungen im Serum (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher

Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (> 35 % in

Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts (ULN) unabhängig vom

ALAT (GPT)-Wert). Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (definiert als Anstieg des

Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) wird eine reduzierte Dosis von200 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Pazopanib wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (definiert als Gesamt-Bilirubin> 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) nicht empfohlen.

Siehe Abschnitt 4.4 zum Lebermonitoring und zur Dosismodifikation bei Patienten mitarzneimittelinduzierter Hepatotoxizität.

Pazopanib ist zum Einnehmen bestimmt. Es sollte auf nüchternen Magen, entweder mindestens eine

Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 5.2). Die Filmtabletten müssen unzerkaut eingenommen und dürfen nicht zerbrochen oderzerkleinert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Fälle von Leberversagen (einschließlich solche mit tödlichem Ausgang) sind während der Anwendungvon Pazopanib beschrieben worden. Eine Gabe von Pazopanib bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Leberfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. 800 mg

Pazopanib einmal täglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen

Leberwertveränderungen im Serum (entweder Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der

Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT) oder Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen

Normalwerts (ULN) unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert). Bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung (Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT(GPT)-Wert) wird eine reduzierte Dosis von 200-mg Pazopanib einmal täglich empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). Pazopanib wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) nicht empfohlen (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Exposition nach einer 200 mg-Dosis ist bei diesen Patienten merklichvermindert, jedoch sehr variabel mit Werten, die als nicht ausreichend für die Erzielung einer klinischrelevanten Wirkung angesehen werden.

In klinischen Studien mit Pazopanib wurden Anstiege von Transaminasen (ALAT [GPT], Aspartat-

Aminotransferase [ASAT, GOT]) und Bilirubin im Serum beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). In der

Mehrzahl der Fälle wurde über isolierte ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Anstiege ohne gleichzeitige

Erhöhungen der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten im Alter von über60 Jahren können ein höheres Risiko für leichte (> 3 x ULN) bis schwerwiegende (> 8 x ULN) ALAT(GPT)-Anstiege haben. Auch Patienten, die das HLA-B*57:01-Allel tragen, haben ein erhöhtes Risikofür mit Pazopanib assoziierte ALAT (GPT)-Erhöhungen. Die Leberfunktion sollte, unabhängig von

Genotyp oder Alter, bei allen Patienten, die Pazopanib erhalten, regelmäßig überwacht werden (siehe

Abschnitt 5.1).

Serum-Leberfunktionsuntersuchungen sollten vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib, in den

Wochen 3, 5, 7 und 9 und danach in den Monaten 3 und 4 durchgeführt werden, sowie zusätzliche

Untersuchungen wie klinisch indiziert. Eine regelmäßige Untersuchung sollte auch nach Monat 4weiterhin durchgeführt werden.

Siehe Tabelle 1 als Leitfaden für Dosisanpassungen bei Patienten mit Gesamt-Bilirubin-  1,5 x ULNsowie ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Ausgangswerten  2 x ULN:

Tabelle 1 Dosisanpassung bei arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität

Leberwerte Dosisanpassung

Erhöhung der Transaminasen Fortsetzung der Pazopanib-Behandlung unter wöchentlicherzwischen 3 und 8 x ULN Überwachung der Leberfunktion, bis die Transaminasen wiederauf Grad 1 oder auf die Ausgangswerte zurückgegangen sind.

Erhöhung der Transaminasen Unterbrechung der Pazopanib-Behandlung, bis die> 8 x ULN Transaminasen wieder auf Grad 1 oder auf die Ausgangswertezurückgegangen sind.

Wenn der mögliche Nutzen einer Wiederaufnahme der

Pazopanib-Behandlung das Hepatotoxizitätsrisiko übersteigt,sollte die Pazopanib-Behandlung mit einer reduzierten Dosis von400 mg täglich wiederbegonnen werden unter wöchentlicher

Durchführung der Leberfunktionstests über 8 Wochen. Wennnach Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung die

Transaminasewerte erneut das 3-Fache des oberen Grenzwertsübersteigen, sollte Pazopanib dauerhaft abgesetzt werden.

Erhöhung der Transaminasen Pazopanib ist dauerhaft abzusetzen.

> 3 x ULN bei gleichzeitiger Die Patienten sollten solange überwacht werden, bis die Werte

Erhöhung des Bilirubins auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert gefallen sind. Pazopanib> 2 x ULN ist ein UGT1A1-Inhibitor. Eine leichte 'indirekte“(unkonjugiertes Bilirubin) Hyperbilirubinämie kann bei Patientenmit Gilbert-Syndrom auftreten. Patienten mit lediglich leichter'indirekter“ Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem

Gilbert-Syndrom und ALAT (GPT)-Erhöhungen > 3 x ULNsollten entsprechend den bei isolierten ALAT (GPT)-Erhöhungenbeschriebenen Empfehlungen überwacht werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und Simvastatin erhöht das Risiko von ALAT(GPT)-Erhöhungen (siehe Abschnitt 4.5) und sollte nur mit Vorsicht und unter engmaschiger

Überwachung durchgeführt werden.

In klinischen Studien mit Pazopanib traten Fälle von Bluthochdruck auf, einschließlich neudiagnostizierter symptomatischer Episoden (hypertensive Krise). Vor Beginn der Behandlung mit

Pazopanib sollte der Blutdruck gut eingestellt sein. Die Patienten sollten frühzeitig nach Beginn der

Behandlung (nicht länger als eine Woche nach Beginn der Pazopanib-Therapie) und danachregelmäßig auf eine Hypertonie hin überwacht werden, um eine engmaschige Blutdruckkontrollesicherzustellen. Erhöhte Blutdruckwerte (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer

Blutdruck ≥ 100 mmHg) traten frühzeitig im Verlauf der Behandlung auf (ungefähr 40 % der Fälletraten bis Tag 9 und ungefähr 90 % der Fälle in den ersten 18 Wochen auf). Der Blutdruck sollteengmaschig überwacht und umgehend mithilfe einer Kombination aus blutdrucksenkender Therapieund Anpassung der Pazopanib-Dosis (Unterbrechung und Wiedereinleitung mit einer verringerten

Dosis nach klinischer Einschätzung) eingestellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Pazopanibsollte abgesetzt werden, wenn Hinweise für eine hypertensive Krise bestehen oder wenn die

Hypertonie schwerwiegend ist und trotz blutdrucksenkender Therapie und Dosisreduktion von

Pazopanib fortbesteht.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores

Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Über PRES/RPLS wurde im Zusammenhang mit Pazopanib berichtet. PRES/RPLS kann sich mit

Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Krampfanfällen, Teilnahmslosigkeit, Verwirrtheit, Erblindung undanderen visuellen oder neurologischen Störungen manifestieren und kann zum Tod führen. Patienten,die PRES/RPLS entwickeln, sollten Pazopanib dauerhaft absetzen.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILK)/Pneumonitis

Über eine ILK, die tödlich verlaufen kann, wurde im Zusammenhang mit Pazopanib berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf pulmonale Symptome, die auf eine ILK/Pneumonitishinweisen, hin überwacht werden; Pazopanib soll bei Patienten, die eine ILK/Pneumonitis entwickeln,abgesetzt werden.

Kardiale Dysfunktion/Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit vorbestehender kardialer Dysfunktion sollten vor Therapiebeginn die Risiken gegenden Nutzen einer Pazopanib-Behandlung abgewogen werden. Die Sicherheit und Pharmakokinetikvon Pazopanib bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz oder mit einerlinksventrikulären Auswurffraktion (left ventricular ejection fraction - LVEF) unterhalb des

Normbereichs wurden bisher nicht untersucht.

In klinischen Studien mit Pazopanib sind Fälle kardialer Dysfunktionen wie Stauungsinsuffizienz undverringerte LVEF aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). In einer randomisierten Studie zum Vergleich von

Pazopanib mit Sunitinib bei Patienten mit RCC (VEG108844) wurden die LVEF-Werte zu Beginn der

Behandlung und danach fortlaufend gemessen. Eine myokardiale Dysfunktion trat bei 13 % (47/362)der Studienteilnehmer im Pazopanib-Arm im Vergleich zu 11 % (42/369) der Studienteilnehmer im

Sunitinib-Arm auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 0,5 % der Patienten in jedem

Behandlungsarm beobachtet. Über eine kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 3 von 240 (1 %)

Studienteilnehmern in der Phase-III-Weichteilsarkom-Studie VEG110727 berichtet. Bei den

Studienteilnehmern, bei denen LVEF-Messungen zu und nach Behandlungsbeginn vorliegen, wurdeeine Verringerung der LVEF bei 11 % (15/140) im Pazopanib-Arm und bei 3 % (1/39) im

Placebo-Arm festgestellt.

Risikofaktoren

Dreizehn der 15 Studienteilnehmer im Pazopanib-Arm der Phase-III-Weichteilsarkom-Studie hattengleichzeitig einen Bluthochdruck, der die kardiale Dysfunktion bei diesen Risikopatienten durch

Erhöhung der kardialen Nachlast verstärkt haben könnte. 99 % (243/246) der in die Phase-III-

Weichteilsarkom-Studie eingeschlossenen Patienten, einschließlich der oben genannten15 Studienteilnehmer, hatten zuvor Anthrazykline erhalten. Eine vorangegangene

Anthrazyklin-Therapie könnte ein Risikofaktor für eine kardiale Dysfunktion sein.

Ausgang

Bei vier der 15 Studienteilnehmer erholte sich die LVEF vollständig (innerhalb von 5 % um den

Ausgangswert) und bei 5 teilweise (innerhalb des Normalbereichs, aber > 5 % unterhalb des

Ausgangswerts). Ein Patient erholte sich nicht, bei den verbleibenden 5 Studienteilnehmern liegenkeine Nachbeobachtungsdaten vor.

Management

Bei Patienten mit signifikanter Verringerung der LVEF sollte eine Unterbrechung und/oder

Dosisreduktion der Pazopanib-Therapie erfolgen und mit einer Bluthochdruckbehandlung (falls bereitsbestehend, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Abschnitt Hypertonie weiter oben) wieklinisch indiziert kombiniert werden.

Die Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz hinüberwacht werden. Bei Patienten mit Risiko für eine kardiale Dysfunktion werden LVEF-Kontrollenzu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.

QT-Verlängerung und Torsade de Pointes

In klinischen Studien mit Pazopanib sind QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes aufgetreten(siehe Abschnitt 4.8). Pazopanib sollte bei Patienten mit QT-Intervall-Verlängerung in der

Vorgeschichte, bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einemverlängerten QT-Intervall führen können, sowie bei Patienten mit relevanten kardialen

Vorerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Wenn Pazopanib angewendet wird, werden zu

Beginn und während der Behandlung regelmäßige EKG-Kontrollen sowie eine Aufrechterhaltung der

Elektrolytkonzentrationen (z. B. Kalzium, Magnesium, Kalium) im Normalbereich empfohlen.

Arterielle thrombotische Ereignisse

In klinischen Studien mit Pazopanib wurden Myokardinfarkte, myokardiale Ischämien, ischämische

Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Tödlichverlaufende Fälle sind beobachtet worden. Pazopanib sollte bei Patienten mit einem erhöhten Risikofür thrombotische Ereignisse oder mit thrombotischen Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsichtangewendet werden. Die Gabe von Pazopanib ist bei Patienten mit einem solchen Ereignis in denvorangegangenen 6 Monaten nicht untersucht worden. Eine Behandlungsentscheidung sollteindividuell auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abschätzung für den einzelnen Patienten erfolgen.

In klinischen Studien mit Pazopanib sind venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich

Venenthrombose und tödlich verlaufender Lungenembolie aufgetreten. Diese Ereignisse wurdensowohl in den Nierenzellkarzinom-Studien als auch in den Weichteilsarkom-Studien beobachtet, die

Inzidenz war in der Weichteilsarkom-Population (5 %) höher als in der RCC-Population (2 %).

Über eine TMA wurde in klinischen Studien mit Pazopanib als Monotherapie, in Kombination mit

Bevacizumab und in Kombination mit Topotecan (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Patienten, die eine

TMA entwickeln, sollten Pazopanib dauerhaft absetzen. Eine Reversibilität der Auswirkungen der

TMA wurde nach Absetzen der Behandlung beobachtet. Pazopanib ist nicht für die Anwendung in

Kombination mit anderen Wirkstoffen angezeigt.

Hämorrhagische Ereignisse

In klinischen Studien mit Pazopanib wurde über hämorrhagische Ereignisse berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende hämorrhagische Ereignisse sind aufgetreten. Pazopanib ist nichtbei Patienten mit Hämoptysen, zerebralen Hämorrhagien oder klinisch signifikanten gastrointestinalen(GI) Hämorrhagien in den vorausgegangenen 6 Monaten untersucht worden. Pazopanib sollte bei

Patienten mit einem erheblichen Hämorrhagie-Risiko mit Vorsicht angewendet werden.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit Pazopanib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmenin der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastrointestinale (GI) Perforationen und Fisteln

In klinischen Studien mit Pazopanib sind Fälle von GI-Perforationen oder Fisteln aufgetreten (siehe

Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende Perforationen sind aufgetreten. Pazopanib sollte bei Patienten miteinem Risiko für GI-Perforationen oder Fisteln mit Vorsicht angewendet werden.

Wundheilung

Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Pazopanib auf die Wundheilung durchgeführt.

Da Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) die Wundheilung verzögernkönnen, sollte eine Behandlung mit Pazopanib mindestens 7 Tage vor einer geplanten Operationbeendet werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung nach einer

Operation sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung einer zufriedenstellenden

Wundheilung getroffen werden. Pazopanib sollte bei Patienten mit Wunddehiszenz abgesetzt werden.

In klinischen Studien mit Pazopanib wurde über Fälle von Hypothyreosen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung wird eine Laboruntersuchung der Schilddrüsenfunktionempfohlen, Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion sollten gemäß der gängigen klinischen Praxis vor

Beginn der Behandlung mit Pazopanib behandelt werden. Alle Patienten sollen engmaschig auf

Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenfehlfunktion während der Behandlung mit Pazopanibüberwacht werden. Laboruntersuchungen der Schilddrüsenfunktion sollten regelmäßig durchgeführtund entsprechend der gängigen klinischen Praxis gehandhabt werden.

In klinischen Studien mit Pazopanib wurde über Proteinurie berichtet. Es wird eine Urinanalyse zu

Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung empfohlen; die Patienten sollten aufeine Verschlechterung einer Proteinurie hin überwacht werden. Pazopanib sollte abgesetzt werden,wenn der Patient ein nephrotisches Syndrom entwickelt.

Das Auftreten von TLS, einschließlich TLS mit tödlichem Ausgang, wurde mit der Anwendung von

Pazopanib in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit einem erhöhten Risiko für

TLS sind Patienten mit rasch wachsenden Tumoren, einer hohen Tumorlast, Nierenfunktionsstörungenoder Dehydration. Vor Beginn der Behandlung mit Votrient sollten vorbeugende Maßnahmen, wie die

Behandlung hoher Harnsäurespiegel und eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr, in Betracht gezogenwerden. Risikopatienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch erforderlich behandeltwerden.

Pneumothorax

In klinischen Studien mit Pazopanib beim fortgeschrittenen Weichteilsarkom sind Fälle von

Pneumothorax aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter einer Pazopanib-Therapie solltenengmaschig auf Anzeichen und Symptome für einen Pneumothorax hin überwacht werden.

Da Pazopanib aufgrund der Wirkungsweise das Organwachstum und die Reifung während der frühenpostnatalen Entwicklung bei Nagern stark beeinflussen kann (siehe Abschnitt 5.3), sollte Pazopanibnicht bei Kindern unter 2 Jahren gegeben werden.

Über Fälle schwerer Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen auch mit tödlichem

Ausgang, wurde berichtet.

Kombination mit anderen systemischen Anti-Tumor-Therapien

Klinische Studien mit Pazopanib in Kombination mit einigen anderen Anti-Tumor-Therapien (wiebeispielsweise Pemetrexed, Lapatinib oder Pembrolizumab) wurden wegen Bedenken über erhöhte

Toxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis fürdiese Schemata konnte nicht festgelegt werden.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Falls

Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pazopanibschwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärtwerden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlungmit Pazopanib eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.6).

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-glycoprotein (P-gp)- und

Brustkrebsresistenz-Protein (BCRP)-Inhibitoren sollte wegen der Gefahr einer erhöhten

Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Wahl alternativ zuverabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potenzial, CYP3A4, P-gp oder BCRP zuhemmen, sollte in Betracht gezogen werden.

Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollte wegen der Gefahr einer verringerten

Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurden Fälle von Hyperglykämie beobachtet.

Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1(UGT1A1)-Substraten (z. B. Irinotecan) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Pazopanib ein

UGT1A1-Inhibitor ist (siehe Abschnitt 4.5).

Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Pazopanib gemieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Pazopanib

In-vitro-Studien legen nahe, dass die oxidative Verstoffwechselung von Pazopanib in menschlichen

Lebermikrosomen hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, zu geringeren Teilen auch über CYP1A2 und

CYP2C8. Daher können CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren die Verstoffwechselung von Pazopanibverändern.

CYP3A4-, P-gp-, BCRP-Inhibitoren

Pazopanib ist ein Substrat für CYP3A4, P-gp und BCRP.

Die gemeinsame Gabe von Pazopanib (400 mg einmal täglich) mit dem starken CYP3A4- und P-gp-

Inhibitor Ketoconazol (400 mg einmal täglich) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen führte zu mittleren

Anstiegen der AUC(0-24) und Cmax von Pazopanib um 66 % bzw. 45 % im Verhältnis zur alleinigen

Gabe von Pazopanib (400 mg einmal täglich über 7 Tage). Ein Vergleich der pharmakokinetischen

Parameter Cmax (Streubreite der Mittelwerte 27,5 bis 58,1 µg/ml) und AUC(0-24) (Streubreite der

Mittelwerte 48,7 bis 1040 µg*h/ml) nach Gabe von 800 mg Pazopanib allein und nach Gabe von400 mg Pazopanib mit 400 mg Ketoconazol (mittlere Cmax 59,2 µg/ml, mittlere AUC(0-24)1300 µg*h/ml) weist darauf hin, dass in Gegenwart eines starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitors eine

Dosisreduktion von Pazopanib auf 400 mg einmal täglich bei der Mehrzahl der Patienten zu einersystemischen Exposition ähnlich der nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib einmal täglich führt.

Jedoch kann die systemische Pazopanib-Exposition bei einigen Patienten höher als nach alleiniger

Gabe von 800 mg Pazopanib sein.

Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit anderen starken Inhibitoren der CYP3A4-Familie (z. B.

Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir,

Telithromycin, Voriconazol) kann die Pazopanib-Konzentrationen erhöhen. Grapefruitsaft enthälteinen CYP3A4-Inhibitor und kann ebenso die Pazopanib-Konzentrationen im Plasma erhöhen.

Die Gabe von 1500 mg Lapatinib (ein Substrat und schwacher Inhibitor von CYP3A4 und P-gp sowieein starker Inhibitor von BCRP) mit 800 mg Pazopanib führte zu einem Anstieg der mittleren

AUC(0-24)- und Cmax-Werte um ungefähr 50 % bis 60 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg

Pazopanib. Die Inhibition von P-gp und/oder BCRP durch Lapatinib trug wahrscheinlich zur erhöhten

Pazopanib-Exposition bei.

Die gleichzeitige Gabe von Pazopanib mit einem CYP3A4-, P-gp- und BCRP-Inhibitor wie Lapatinibkann zu einer Erhöhung der Pazopanib-Konzentrationen im Plasma führen. Ebenso kann diegleichzeitige Gabe von Pazopanib mit starken P-gp- oder BCRP-Hemmstoffen die Pazopanib-

Exposition und -Verteilung ändern, einschließlich der Verteilung in das zentrale Nervensystem(ZNS).

Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit einem starken CYP3A4-Inhibitor sollte vermieden werden(siehe Abschnitt 4.4). Wenn keine medizinisch akzeptable Alternative zu einem starken

CYP3A4-Inhibitor verfügbar ist, sollte die Pazopanib-Dosis bei gleichzeitiger Gabe auf 400 mgtäglich verringert werden. In solchen Fällen sollte besonders auf Nebenwirkungen geachtet werden.

Bei Auftreten von möglicherweise Arzneimittelbedingten Nebenwirkungen sollte eine weitere

Dosis-Reduktion in Betracht gezogen werden.

Kombinationen mit starken P-gp- oder BCRP-Hemmstoffen sollten vermieden werden, alternativ wirddie Wahl einer Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem P-gp- oder BCRP-hemmenden

Potenzial empfohlen.

CYP3A4-, P-gp-, BCRP-Induktoren

CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin können zu einer Erniedrigung der Pazopanib-Konzentrationenim Plasma führen. Die gleichzeitige Gabe von Pazopanib mit starken P-gp- oder BCRP-Induktorenkann die Pazopanib-Exposition und -Verteilung ändern, einschließlich der Verteilung in das ZNS. Die

Wahl einer alternativen Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem Enzym- oder

Transporter-induzierenden Potenzial wird empfohlen.

Wirkung von Pazopanib auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Pazopanib die CYP-Enzyme 1A2,3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, und 2E1 hemmt. Eine potenzielle Induktion der menschlichen

CYP3A4-Enzyme wurde in einem PXR-Test an menschlichen Zellen in vitro belegt.

Klinisch-pharmakologische Studien mit einmal täglicher Gabe von 800 mg Pazopanib belegen, dass

Pazopanib keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein (CYP1A2-

Modellsubstrat), Warfarin (CYP2C9-Modellsubstrat) oder Omeprazol (CYP2C19-Modellsubstrat) bei

Krebspatienten hat. Die Gabe von Pazopanib führte zu einer Erhöhung der mittleren AUC- und

Cmax-Werte von Midazolam (CYP3A4-Modellsubstrat) um ungefähr 30 % und einer Erhöhung des

Dextromethorphan/Dextrophan-Verhältnisses um 33 % bis 64 % im Urin nach oraler Gabe von

Dextromethorphan (CYP2D6-Modellsubstrat). Die gleichzeitige Gabe von 800 mg Pazopanib einmaltäglich und 80 mg/m2 Paclitaxel (CYP3A4- und CYP2C8-Substrat) einmal wöchentlich führte zueinem mittleren Anstieg der AUC- und Cmax-Werte von Paclitaxel um 26 % bzw. 31 %.

Basierend auf IC50-Werten in vitro und Cmax-Werten im Plasma in vivo könnten die Pazopanib-

Metaboliten GSK1268992 und GSK1268997 zum Netto-Hemmeffekt von Pazopanib auf BCRPbeitragen. Weiterhin kann eine Hemmung von BCRP und P-gp durch Pazopanib im

Magen-Darm-Trakt nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist erforderlich, wenn Pazopanibgemeinsam mit anderen oral einzunehmenden BCRP- und P-gp-Substraten gegeben wird.

In vitro hemmte Pazopanib das menschliche Transport-Polypeptid für organische Anionen(OATP1B1). Ein Einfluss von Pazopanib auf die Pharmakokinetik von OATP1B1-Substraten (z. B.

Statine, siehe unten 'Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Pazopanib und Simvastatin“) kannnicht ausgeschlossen werden.

Pazopanib ist in vitro ein Inhibitor des Uridindiphosphoglucuronosyltransferase-Enzyms 1A1(UGT1A1). Der aktive Metabolit von Irinotecan, SN-38, ist ein Substrat für OATP1B1 und UGT1A1.

Die gemeinsame Gabe von 400 mg Pazopanib einmal täglich mit 250 mg/m² Cetuximab und150 mg/m² Irinotecan führte zu einem ungefähr 20%igen Anstieg in der systemischen Exposition von

SN-38. Pazopanib könnte bei Probanden mit UGT1A1*28-Polymorphismus eine größere Wirkung aufdie Disposition von SN-38 relativ zu Probanden mit dem Wildtyp-Allel haben. Der UGT1A1-Genotypist jedoch nicht immer für die Wirkung von Pazopanib auf die SN-38-Disposition vorhersagekräftig.

Vorsicht ist geboten, wenn Pazopanib gemeinsam mit UGT1A1-Substraten gegeben wird.

Wirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Pazopanib und Simvastatin

Eine gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und Simvastatin erhöht die Häufigkeit von ALAT(GPT)-Erhöhungen. Die Ergebnisse einer Metaanalyse von gepoolten Daten aus klinischen Studienmit Pazopanib zeigen, dass von ALAT (GPT)-Werten > 3 x ULN (obere Grenze des Normalwerts) bei126/895 (14 %) der Patienten, die keine Statine einnahmen, berichtet wurde, im Vergleich zu 11/41(27 %) der Patienten, die gleichzeitig Simvastatin einnahmen (p = 0,038). Wenn ein Patient, dergleichzeitig Simvastatin erhält, ALAT (GPT)-Erhöhungen entwickelt, sollten die

Dosierungsrichtlinien für Pazopanib beachtet und Simvastatin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Darüber hinaus sollte eine gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und anderen Statinen mit Vorsichterfolgen, da derzeit keine ausreichenden Daten verfügbar sind, um deren Einfluss auf die ALAT(GPT)-Werte abschätzen zu können. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Pazopanib die

Pharmakokinetik anderer Statine (z. B. Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin)beeinflusst.

Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Pazopanib

Eine Gabe von Pazopanib zu Mahlzeiten mit einem hohen oder niedrigen Fettanteil führte zu einerungefähr 2-fachen Erhöhung der AUC- und Cmax-Werte. Daher sollte Pazopanib entweder mindestens1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Arzneimittel, die den pH-Wert des Magens anheben

Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Esomeprazol verringert die Bioverfügbarkeit von Pazopanibum ungefähr 40 % (AUC und Cmax). Eine gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Arzneimitteln, die denpH-Wert des Magensafts anheben, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung eines

Protonenpumpeninhibitors (PPI) medizinisch erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die

Pazopanib-Dosis auf nüchternen Magen einmal täglich am Abend zusammen mit dem PPIeinzunehmen. Falls die gleichzeitige Anwendung eines H2-Rezeptorantagonisten medizinischerforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Pazopanib-Dosis auf nüchternen Magen einmal täglichmindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme des H2-Rezeptorantagonisteneinzunehmen. Pazopanib sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Gabe kurzwirksamer

Antazida eingenommen werden. Die Empfehlungen, wie PPIs und H2-Rezeptorantagonistengleichzeitig einzunehmen sind, basieren auf Überlegungen zur Physiologie.

Schwangerschaft/Verhütung bei Männern und Frauen

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Pazopanib bei Schwangerenvor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Pazopanib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine

Behandlung mit Pazopanib aufgrund des klinischen Zustandes der Patientin erforderlich ist. Falls

Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pazopanibschwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärtwerden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung undmindestens 2 Wochen nach der letzten Pazopanib-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode zuverwenden und während der Behandlung mit Pazopanib eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten (einschließlich vasektomierter Patienten) sollten während der Einnahme von

Pazopanib und mindestens 2 Wochen nach der letzten Pazopanib-Dosis beim Geschlechtsverkehr

Kondome verwenden, um eine potenzielle Arzneimittelexposition von Schwangeren und Frauen imgebärfähigen Alter zu vermeiden.

Die Sicherheit einer Anwendung von Pazopanib in der Stillzeit ist nicht bekannt. Es ist nicht bekanntob Pazopanib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es liegen keinetierexperimentellen Daten zum Übergang von Pazopanib in die Muttermilch vor. Ein Risiko für dasgestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Pazopanib sollte nichtgestillt werden.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die männliche oder weibliche Fertilität durch die

Behandlung mit Pazopanib beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 5.3).

Votrient hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Auf Basis der Pharmakologie von Pazopanib ist einnachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten unddas Nebenwirkungsprofil von Pazopanib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten,

Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in

Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten vermeiden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zubedienen, wenn sie sich schwindlig, müde oder kraftlos fühlen.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die zusammengefassten Daten aus der Nierenzellkarzinom (RCC)-Zulassungsstudie (VEG105192,n = 290), der Verlängerungsstudie (VEG107769, n = 71), der unterstützenden Phase-II-Studie(VEG102616, n = 225) und der randomisierten, offenen Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie mit

Parallelgruppen (VEG108844, n = 557) wurden für die Gesamtbewertung der Sicherheit und

Verträglichkeit von Pazopanib bei RCC-Studienteilnehmern (Gesamtzahl n = 1149) ausgewertet (siehe

Abschnitt 5.1).

Die zusammengefassten Daten aus der Weichteilsarkom-Zulassungsstudie (VEG110727, n = 369) undder unterstützenden Phase-II-Studie (VEG20002, n = 142) wurden im Rahmen der Gesamtbewertungder Sicherheit und Verträglichkeit von Pazopanib bei Weichteilsarkom-Studienteilnehmern(Sicherheitspopulation gesamt n = 382) ausgewertet (siehe Abschnitt 5.1).

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in den Nierenzellkarzinom- und

Weichteilsarkom-Studien identifiziert wurden, waren transitorische ischämische Attacken,ischämische Schlaganfälle, myokardiale Ischämien, myokardiale und zerebrale Infarkte, kardiale

Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung, Torsade de Pointes undpulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen; alle diese Nebenwirkungen wurden bei < 1 %der behandelten Patienten berichtet. Andere bedeutsame schwerwiegende Nebenwirkungen, die in den

Weichteilsarkom-Studien identifiziert wurden, beinhalteten venöse thromboembolische Ereignisse,linksventrikuläre Dysfunktionen und Pneumothorax.

Tödlich verlaufende Ereignisse, die als möglicherweise im Zusammenhang mit Pazopanib stehendeingestuft wurden, beinhalteten gastrointestinale Blutungen, Lungenblutungen/Hämoptysen,

Leberfunktionsstörungen, intestinale Perforationen und ischämische Schlaganfälle.

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 10 % der Patienten aufgetreten waren) aller

Grade in den Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studien beinhalteten: Durchfall, Verfärbungder Haare, Hypopigmentierung der Haut, exfoliativer Hautausschlag, Bluthochdruck, Übelkeit,

Kopfschmerzen, Fatigue, Anorexie, Erbrechen, Geschmacksstörung, Stomatitis, Gewichtsverlust,

Schmerzen, erhöhte Alanin-Aminotransferase- und Aspartat-Aminotransferase-Werte.

Arzneimittelnebenwirkungen aller Grade, die in Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studienoder nach der Markteinführung berichtet wurden, sind weiter unten nach MedDRA-

Organsystemklassen, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgtdefiniert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten(≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeitskategorien basieren auf absoluten Häufigkeiten in den klinischen Studien. Es wurdenauch Daten nach der Markteinführung zur Unbedenklichkeit und Verträglichkeit aus allen klinischen

Studien mit Pazopanib und aus Spontanberichten untersucht. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppewerden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 In RCC-Studien (n = 1149) oder nach der Markteinführung berichtete, in

Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkungen

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Alle Grade Grad 3 Grad 4(Alle Grade) n (%) n (%) n (%)

Häufig Infektionen (mit oder nicht nicht nicht

Infektionen und ohne Neutropenie)† bekannt bekannt bekanntparasitäre Gelegentlich Zahnfleischinfektion 1 (< 1 %) 0 0

Erkrankungen

Infektiöse Peritonitis 1 (< 1 %) 0 0

Gutartige, bösartige Gelegentlich Tumorschmerzen 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0und unspezifische

Neubildungen(einschl. Zysten und

Polypen)

Häufig Thrombozytopenie 80 (7 %) 10 (< 1 %) 5 (< 1 %)

Neutropenie 79 (7 %) 20 (2 %) 4 (< 1 %)

Leukopenie 63 (5 %) 5 (< 1 %) 0

Gelegentlich Polyzythämie 6 (0,03 %) 1 0

Erkrankungen des Selten Thrombotische

Blutes und des Mikroangiopathie

Lymphsystems (einschließlichthrombotisch-nicht nicht nichtthrombozytopenischebekannt bekannt bekannt

Purpura undhämolytisch-urämisches

Syndrom)†

Endokrine Häufig Hypothyreose 83 (7 %) 1 (< 1 %) 0

Erkrankungen

Sehr häufig Verminderter Appetite 317 (28 %) 14 (1 %) 0

Häufig Hypophosphatämie 21 (2 %) 7 (< 1 %) 0

Stoffwechsel- und

Dehydration 16 (1 %) 5 (< 1 %) 0

Ernährungs-störungen Gelegentlich Hypomagnesiämie 10 (< 1 %) 0 0

Nicht Tumorlyse-Syndrom* nicht nicht nichtbekannt bekannt bekannt bekannt

Psychiatrische Häufig Schlaflosigkeit 30 (3 %) 0 0

Erkrankungen

Sehr häufig Geschmacksstörungc 254 (22 %) 1 (< 1 %) 0

Kopfschmerzen 122 (11 %) 11 (< 1 %) 0

Häufig Schwindel 55 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Lethargie 30 (3 %) 3 (< 1 %) 0

Parästhesie 20 (2 %) 2 (< 1 %) 0

Periphere sensorische 17 (1 %) 0 0

Neuropathie

Gelegentlich Hypoästhesie 8 (< 1 %) 0 0

Transitorische 7 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0

Erkrankungen des ischämische Attacke

Nervensystems Somnolenz 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Zerebrovaskulärer 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Insult

Ischämischer 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Schlaganfall

Selten Posteriore reversible nicht nicht nicht

Enzephalopathie/rever bekannt bekannt bekanntsibles posteriores

Leukoenzephalopathie

- Syndrom†

Häufig Verschwommenes 19 (2 %) 1 (< 1 %) 0

Sehen

Gelegentlich Netzhautablösung† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Netzhautriss† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Verfärbung der 4 (< 1 %) 0 0

Wimpern

Gelegentlich Bradykardie 6 (< 1 %) 0 0

Myokardinfarkt 5 (< 1 %) 1 (< 1 %) 4 (< 1 %)

Kardiale Dysfunktionf 4 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Myokardiale Ischämie 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Sehr häufig Hypertonie 473 (41 %) 115 (10 %) 1 (< 1 %)

Häufig Hitzewallungen 16 (1 %) 0 0

Venöses 13 ( 1 %) 6 (< 1 %) 7 (< 1 %)thromboembolisches

Ereignisg

Hautrötung 12 (1 %) 0 0

Gelegentlich Hypertensive Krise 6 (< 1 %) 0 2 (< 1 %)

Hämorrhagie 1 (< 1 %) 0 0

Selten Aneurysmen und nicht nicht nicht

Arteriendissektionen† bekannt bekannt bekannt

Häufig Nasenbluten 50 (4 %) 1 (< 1 %) 0

Dysphonie 48 (4 %) 0 0

Dyspnoe 42 (4 %) 8 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Erkrankungen der Hämoptyse 15 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Atemwege, des Gelegentlich Rhinorrhoe 8 (< 1 %) 0 0

Brustraums und Lungenblutung 2 (< 1 %) 0 0

Mediastinums Pneumothorax 1 (< 1 %) 0 0

Selten Interstitielle nicht nicht nicht

Lungenerkrankung/ bekannt bekannt bekannt

Pneumonitis†

Sehr häufig Durchfall 614 (53 %) 65 (6 %) 2 (< 1 %)

Übelkeit 386 (34 %) 14 (1 %) 0

Erbrechen 225 (20 %) 18 (2 %) 1 (< 1 %)

Bauchschmerzena 139 (12 %) 15 (1 %) 0

Häufig Stomatitis 96 (8 %) 4 (< 1 %) 0

Dyspepsie 83 (7 %) 2 (< 1 %) 0

Flatulenz 43 (4 %) 0 0

Blähbauch 36 (3 %) 2 (< 1 %) 0

Geschwüre im Mund 28 (2 %) 3 (< 1 %) 0

Trockener Mund 27 (2 %) 0 0

Gelegentlich Pankreatitis 8 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0

Rektalblutung 8 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Hämatochezie 6 (< 1 %) 0 0

Gastrointestinale 4 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Erkrankungen des Blutung

Gastrointestinaltrakts Melaena 4 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Häufiger Stuhlgang 3 (< 1 %) 0 0

Anale Blutung 2 (< 1 %) 0 0

Dickdarmperforation 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Blutungen im Mund 2 (< 1 %) 0 0

Blutung im oberen 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Gastrointestinaltrakt

Enterokutane Fistel 1 (< 1 %) 0 0

Hämatemesis 1 (< 1 %) 0 0

Hämorrhoidalblutung 1 (< 1 %) 0 0

Ileumperforation 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Ösophagusblutung 1 (< 1 %) 0 0

Retroperitoneale 1 (< 1 %) 0 0

Häufig Hyperbilirubinämie 38 (3 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Leberfunktionsstörung 29 (3 %) 13 (1 %) 2 (< 1 %)

Hepatotoxizität 18 (2 %) 11 (< 1 %) 2 (< 1 %)

Leber- und

Gelegentlich Gelbsucht 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Gallenerkrankungen

Arzneimittelbedingte 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Leberversagen† 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Erkrankungen der Sehr häufig Verfärbung der Haare 404 (35 %) 1 (< 1 %) 0

Haut und des Palmar-plantares 206 (18 %) 39 (3 %) 0

Unterhautzellgewebes Erythrodysästhesie-

Syndrom

Haarausfall 130 (11 %) 0 0

Hautausschlag 129 (11 %) 7 (1 %) 0

Häufig Hypopigmentierung 52 (5 %) 0 0der Haut

Trockene Haut 50 (4 %) 0 0

Juckreiz 29 (3 %) 0 0

Erythem 25 (2 %) 0 0

Pigmentverlust der 20 (2 %) 0 0

Hyperhidrose 17 (1 %) 0 0

Gelegentlich Nagelerkrankung 11 (< 1 %) 0 0

Hautexfoliation 10 (< 1 %) 0 0

Photosensibilisierungs 7 (< 1 %) 0 0reaktion

Erythematöser 6 (< 1 %) 0 0

Hauterkrankung 5 (< 1 %) 0 0

Makulöser 4 (< 1 %) 0 0

Juckender 3 (< 1 %) 0 0

Hautausschlag mit 3 (< 1 %) 0 0

Bläschenbildung

Generalisierter 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Juckreiz

Generalisierter 2 (< 1 %) 0 0

Papulöser 2 (< 1 %) 0 0

Plantares Erythem 1 (< 1 %) 0 0

Hautulkus† Nicht Nicht Nichtbekannt bekannt bekannt

Häufig Arthralgie 48 (4 %) 8 (< 1 %) 0

Skelettmuskulatur-, Myalgie 35 (3 %) 2 (< 1 %) 0

Bindegewebs- und

Muskelkrämpfe 25 (2 %) 0 0

Knochenerkrankungen Gelegentlich Muskuloskeletaler 9 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Schmerz

Erkrankungen der Sehr häufig Proteinurie 135 (12 %) 32 (3 %) 0

Nieren und Harnwege Gelegentlich Harnwegsblutung 1 (< 1 %) 0 0

Erkrankungen der Gelegentlich Menorrhagie 3 (< 1 %) 0 0

Geschlechtsorgane Vaginalblutung 3 (< 1 %) 0 0und der Brustdrüse Metrorrhagie 1 (< 1 %) 0 0

Sehr häufig Fatigue 415 (36 %) 65 (6 %) 1 (< 1 %)

Häufig Mukositis 86 (7 %) 5 (< 1 %) 0

Allgemeine Asthenie 82 (7 %) 20 (2 %) 1 (< 1 %)

Erkrankungen und Ödemb 72 (6 %) 1 (< 1 %) 0

Beschwerden am Brustschmerzen 18 (2 %) 2 (< 1 %) 0

Verabreichungsort Gelegentlich Schüttelfrost 4 (< 1 %) 0 0

Erkrankung der 1 (< 1 %) 0 0

Schleimhäute

Sehr häufig Erhöhung der Alanin- 246 (21 %) 84 (7 %) 14 (1 %)

Aminotransferase

Erhöhung der 211 (18 %) 51 (4 %) 10 (< 1 %

Aspartat- )

Aminotransferase

Häufig Gewichtsverlust 96 (8 %) 7 (< 1 %) 0

Erhöhung des 61 (5 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Bilirubins im Blut

Erhöhung des 55 (5 %) 3 (< 1 %) 0

Kreatinins im Blut

Erhöhung der Lipase 51 (4 %) 21 (2 %) 7 (< 1 %)

Erniedrigte Zahl 51 (4 %) 3 (< 1 %) 0weißer

Blutkörperchend

TSH-Erhöhung im 36 (3 %) 0 0

Blut

Erhöhung der 35 (3 %) 7 (< 1 %) 0

Amylase

Erhöhung der 31 (3 %) 9 (< 1 %) 4 (< 1 %)

Formylglutamat-

Formyltransferase

Untersuchungen (gammaGT)

Blutdruckerhöhung 15 (1 %) 2 (< 1 %) 0

Erhöhte 12 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Harnstoffwerte im

Blut

Abnormaler 12 (1 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Leberfunktionstest

Gelegentlich Erhöhung der 11 (< 1 %) 4 (< 1 %) 3 (< 1 %)

Leberenzyme

Erniedrigte 7 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Glucosewerte im Blut

Verlängertes QT- 7 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0

Intervall im

Elektrokardiogramm

Erhöhung der 7 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Transaminasenwerte

Abnormer 3 (< 1 %) 0 0

Schilddrüsen-funktionstest

Erhöhung des 2 (< 1 %) 0 0diastolischen

Blutdrucks

Erhöhung des 1 (< 1 %) 0 0systolischen

Blutdrucks† In Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde(Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib).

* Im Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die erst nach Markteinführung beobachtet wurde.

Die Häufigkeit kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:a Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzenb Ödem, peripheres Ödem, Augenödem, lokalisiertes Ödem und Gesichtsödemc Geschmacksstörung, Verlust des Geschmackssinns und verminderte Empfindlichkeit der Geschmackswahrnehmungd Erniedrigte Zahl weißer Blutkörperchen, erniedrigte Neutrophilenzahl und erniedrigte Leukozytenzahle Verminderter Appetit und Anorexief Kardiale Dysfunktion, linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz und restriktive Kardiomyopathieg Venöses thromboembolisches Ereignis, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie und Thrombose

Neutropenie, Thrombozytopenie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom wurden häufigerbei Patienten ostasiatischer Abstammung beobachtet.

Tabelle 3 Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, von denen in Weichteilsarkom-Studien(n = 382) oder nach der Markteinführung berichtet wurde.

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen Alle Grade Grad 3 Grad 4(Alle Grade) n (%) n (%) n (%)

Infektionen und Häufig Zahnfleischinfektion 4 (1 %) 0 0parasitäre

Erkrankungen

Gutartige, bösartige Sehr häufig Tumorschmerzen 121 (32 %) 32 (8 %) 0und unspezifische

Neubildungen(einschl. Zysten und

Polypen)

Sehr häufig Leukopenie 106 (44 %) 3 (1 %) 0

Thrombozytopenie 86 (36 %) 7 (3 %) 2 (< 1 %)

Neutropenie 79 (33 %) 10 (4 %) 0

Gelegentlich Thrombotische 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Erkrankungen des Mikroangiopathie

Blutes und des (einschließlich

Lymphsystemsf thrombotisch-thrombozytopenische

Purpura undhämolytisch-urämisches Syndrom)

Endokrine Häufig Hypothyreose 18 (5 %) 0 0

Erkrankungen

Sehr häufig Verminderter Appetit 108 (28 %) 12 (3 %) 0

Hypoalbuminämief 81 (34 %) 2 (< 1 %) 0

Stoffwechsel- und

Häufig Dehydratation 4 (1 %) 2 (1 %) 0

Ernährungs-störungen Gelegentlich Hypomagnesiämie 1 (< 1 %) 0 0

Nicht Tumorlyse-Syndrom* nicht nicht nichtbekannt bekannt bekannt bekannt

Psychiatrische Häufig Schlaflosigkeit 5 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Erkrankungen

Sehr häufig Geschmacksstörung 79 (21 %) 0 0

Erkrankungen des Kopfschmerzen 54 (14 %) 2 (< 1 %) 0

Nervensystems Häufig Periphere sensorische 30 (8 %) 1 (< 1 %) 0

Neuropathie

Schwindel 15 (4 %) 0 0

Gelegentlich Schläfrigkeit 3 (< 1 %) 0 0

Parästhesie 1 (< 1 %) 0 0

Zerebraler Infarkt 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Häufig Verschwommenes 15 (< 4 %) 0 0

Sehen

Häufig Kardiale Dysfunktiong 21 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Linksventrikuläre 13 (3 %) 3 (< 1 %) 0

Herzerkrankungen Dysfunktion

Bradykardie 4 (1 %) 0 0

Gelegentlich Myokardinfarkt 1 (< 1 %) 0 0

Sehr häufig Hypertonie 152 (40 %) 26 (7 %) 0

Häufig Venöses 13 (3 %) 4 (1 %) 5 (1 %)thromboembolisches

Ereignisd

Gefäßerkrankungen Hitzewallungen 12 (3 %) 0 0

Hautrötungen 4 (1 %) 0 0

Gelegentlich Hämorrhagie 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Selten Aneurysmen und nicht nicht nicht

Arteriendissektionen bekannt bekannt bekannt

Häufig Nasenbluten 22 (6 %) 0 0

Dysphonie 20 (5 %) 0 0

Atemnot 14 (4 %) 3 (< 1 %) 0

Husten 12 (3 %) 0 0

Pneumothorax 7 (2 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %)

Schluckauf 4 (1 %) 0 0

Erkrankungen der

Lungenblutung 4 (1 %) 1 (< 1 %) 0

Atemwege, des

Gelegentlich Schmerzen im Mund- 3 (< 1 %) 0 0

Brustraums undund Rachenraum

Mediastinums

Bronchialblutung 2 (< 1 %) 0 0

Rhinorrhoe 1 (< 1 %) 0 0

Hämoptyse 1 (< 1 %) 0 0

Selten Interstitielle nicht nicht nicht

Lungenerkrankung/ bekannt bekannt bekannt

Pneumonitis†

Sehr häufig Durchfall 174 (46 %) 17 (4 %) 0

Übelkeit 167 (44 %) 8 (2 %) 0

Erbrechen 96 (25 %) 7 (2 %) 0

Bauchschmerzena 55 (14 %) 4 (1 %) 0

Stomatitis 41 (11 %) 1 (< 1 %) 0

Häufig Blähbauch 16 (4 %) 2 (1 %) 0

Mundtrockenheit 14 (4 %) 0 0

Dyspepsie 12 (3 %) 0 0

Blutungen im Mund 5 (1 %) 0 0

Erkrankungen des

Flatulenz 5 (1 %) 0 0

Gastrointestinaltrakts

Anale Blutung 4 (1 %) 0 0

Gelegentlich Gastrointestinale 2 (< 1 %) 0 0

Rektalblutung 2 (< 1 %) 0 0

Enterokutane Fistel 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Magenblutung 1 (< 1 %) 0 0

Melaena 2 (< 1 %) 0 0

Ösophagusblutung 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Peritonitis 1 (< 1 %) 0 0

Retroperitoneale 1 (< 1 %) 0 0

Blutung im oberen 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Gastrointestinaltrakt

Dünndarmperforation 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Gelegentlich Abnormale 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Leber- und Leberfunktion

Gallenerkrankungen Nicht Leberversagen* nicht nicht nichtbekannt bekannt bekannt bekannt

Sehr häufig Verfärbung der Haare 93 (24 %) 0 0

Hypopigmentierung 80 (21 %) 0 0der Haut

Exfolativer 52 (14 %) 2 (< 1 %) 0

Häufig Haarausfall 30 (8 %) 0 0

Hauterkrankungc 26 (7 %) 4 (1 %) 0

Trockene Haut 21 (5 %) 0 0

Hyperhidrose 18 (5 %) 0 0

Erkrankungen der

Nagelerkrankung 13 (3 %) 0 0

Haut und des

Juckreiz 11 (3 %) 0 0

Unterhautzellgewebe

Erythem 4 (1 %) 0 0s

Gelegentlich Hautgeschwür 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Hautausschlag 1 (< 1 %) 0 0

Papulöser 1 (< 1 %) 0 0

Photosensibili- 1 (< 1 %) 0 0sierungsreaktion

Palmar-plantares 2 (< 1 %) 0 0

Erythrodysästhesie-

Syndrom

Häufig Muskuloskeletale 35 (9 %) 2 (< 1 %) 0

Skelettmuskulatur-, Schmerzen

Bindegewebs- und Myalgie 28 (7 %) 2 (< 1 %) 0

Knochenerkrankungen Muskelspasmen 8 (2 %) 0 0

Gelegentlich Arthralgie 2 (< 1 %) 0 0

Erkrankungen der Gelegentlich Proteinurie 2 (< 1 %) 0 0

Nieren und Vaginalblutung 3 (< 1 %) 0 0

Harnwege Menorrhagie 1 (< 1 %) 0 0

Sehr häufig Fatigue 178 (47 %) 34 (9 %) 1 (< 1 %)

Häufig Ödemb 18 (5 %) 1 (< 1 %) 0

Allgemeine

Brustschmerzen 12 (3 %) 4 (1 %) 0

Erkrankungen und

Schüttelfrost 10 (3 %) 0 0

Beschwerden am

Gelegentlich Schleimhautentzündun 1 (< 1 %) 0 0

Verabreichungsortge

Asthenie 1 (< 1 %) 0 0

Sehr häufig Gewichtsverlust 86 (23 %) 5 (1 %) 0

Häufig Untersuchung der 29 (8 %) 4 (1 %) 0

Ohren, der Nase unddes Rachens

Untersuchungenh abnormale

Erhöhung der Alanin- 8 (2 %) 4 (1 %) 2 (< 1 %)

Aminotransferase

Blut-Cholesterin 6 (2 %) 0 0abnormal

Erhöhung der 5 (1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %)

Aspartat-

Aminotransferase

Erhöhung der 4 (1 %) 0 3 (< 1 %)

Formylglutamat-

Formyltransferase(gammaGT)

Gelegentlich Erhöhung des 2 (< 1 %) 0 0

Bilirubins im Blut

Aspartat- 2 (< 1 %) 0 2 (< 1 %)

Aminotransferase

Alanin- 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Aminotransferase

Erniedrigte 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)

Thrombozytenwerte

Verlängertes QT- 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0

Intervall im

Elektrokardiogramm† In Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde(Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib).

* Im Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die erst nach Markteinführung beobachtetwurde. Die Häufigkeit kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:a Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzenb Ödem, peripheres Ödem und Augenlidödemc Bei der Mehrzahl dieser Fälle handelte es sich um ein palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndromd Venöse thromboembolische Ereignisse - beinhalten tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien und andere

Begriffe aus dem Bereich Thrombosee Überwiegend Mukositisf Die Häufigkeitsangaben basieren auf den Laborwert-Tabellen aus der Studie VEG110727 (N = 240). Diesewurden als unerwünschte Ereignisse weniger häufig von den Prüfärzten gemeldet als in den Laborwert-Tabellenangegebeng Ereignisse kardialer Dysfunktionen - beinhalten linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz und restriktive

Kardiomyopathieh Die Häufigkeitsangaben basieren auf den Meldungen unerwünschter Ereignisse durch die Prüfärzte.

Laborwertveränderungen wurden als unerwünschte Ereignisse weniger häufig von den Prüfärzten gemeldet als inden Laborwert-Tabellen angegeben

Neutropenie, Thrombozytopenie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom wurden häufigerbei Patienten ostasiatischer Abstammung beobachtet.

Basierend auf den Daten von 44 pädiatrischen Patienten aus der Phase-I-Studie ADVL0815 und 57pädiatrischen Patienten aus der Phase-II-Studie PZP034X2203 war das Sicherheitsprofil beipädiatrischen Patienten demjenigen ähnlich, das in den zugelassenen Indikationen für Pazopanib bei

Erwachsenen beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Pazopanib wurde in Dosen bis zu 2000 mg in klinischen Studien geprüft. Fatigue (dosislimitierende

Toxizität) vom Grad 3 und Bluthochdruck vom Grad 3 wurden jeweils bei 1 von 3 Patienten, die

Dosen von 2000 mg beziehungsweise 1000 mg täglich erhalten hatten, beobachtet.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei einer Überdosierung mit Pazopanib, daher sollte die

Behandlung einer Überdosierung unterstützende Allgemeinmaßnahmen beinhalten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, andere

Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX03

Pazopanib ist ein oral zu verabreichender, potenter Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der “Vascular

Endothelial Growth Factor”-Rezeptoren (VEGFR)-1, -2 und -3, der “Platelet-Derived Growth Factor”-

Rezeptoren (PDGFR)-α und -β und des “Stem Cell Factor”-Rezeptors (c-KIT) mit IC50-Werten von10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Untersuchungen hemmte Pazopanib dosisabhängig dieligandeninduzierte Autophosphorylierung der VEGFR-2-, c-Kit- und PDGFR--Rezeptoren in

Zellkulturen. In vivo hemmte Pazopanib die VEGF-induzierte VEGFR-2-Autophosphorylierung in

Mäuselungen, die Angiogenese in verschiedenen Tiermodellen und das Wachstum vieler humaner

Transplantationstumore bei Mäusen.

Pharmakogenomik

In einer pharmakogenetischen Metaanalyse von Daten aus 31 klinischen Studien mit Pazopanib,entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, kam es bei 19 % der Trägerdes HLA-B*57:01-Allels und bei 10 % ohne HLA-B*57:01-Allel zu einer Erhöhung der ALAT (GPT)> 5 x ULN (NCI CTC Grad 3). In diesem Datensatz waren 133 von 2.235 Patienten (6 %) Träger des

HLA-B*57:01-Allels (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenzellkarzinom (RCC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pazopanib beim Nierenzellkarzinom wurde in einerrandomisierten doppelblinden Placebo-kontrollierten multizentrischen Studie geprüft. Patienten(N = 435) mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem RCC erhielten randomisiert entweder800 mg Pazopanib einmal täglich oder Placebo. Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilungund der Vergleich beider Studienarme anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS), derhauptsächliche sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die anderen Ziele waren die

Beurteilung der Gesamtansprechrate und die Dauer des Ansprechens.

Von allen 435 Patienten in dieser Studie waren 233 Patienten nicht vorbehandelt und 202 Patientenwaren mit einer Behandlungslinie, die aus einer vorhergehenden IL-2- oder Interferon--basierten

Therapie bestand, vorbehandelt. Der Allgemeinzustand ('Performance Status“, ECOG) war zwischender Pazopanib- und Placebo-Gruppe vergleichbar (ECOG 0: 42 % vs. 41 %, ECOG 1: 58 % vs. 59 %).

Die Mehrzahl der Patienten hatten entweder eine günstige (39 %) oder intermediäre (54 %) Prognosenach den MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)-/Motzer-Kriterien. Alle Patienten hatteneine klarzellige oder überwiegend klarzellige Histologie. Bei ungefähr der Hälfte aller Patienten waren3 oder mehr Organe befallen, auch hatten die meisten Patienten vor Behandlungsbeginn Metastasen inder Lunge (74 %) und den Lymphknoten (54 %).

Ein vergleichbarer Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm war entweder nicht oder mit

Zytokinen vorbehandelt (53 % bzw. 47 % im Pazopanib-Arm, 54 % bzw. 46 % im Placebo-Arm). Inder mit Zytokinen vorbehandelten Untergruppe hatte die Mehrheit (75 %) eine Interferon-basierte

Behandlung erhalten.

Ein vergleichbarer Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm hatte eine vorangegangene

Nephrektomie (89 % und 88 % im Pazopanib- bzw. Placebo-Arm) und/oder eine vorangegangene

Radiotherapie (22 % und 15 % im Pazopanib- bzw. Placebo-Arm).

Die primäre Analyse des primären Endpunkts PFS basiert auf der Beurteilung der Erkrankung mittelsunabhängiger radiologischer Überprüfung des gesamten Studienkollektivs (nicht vorbehandelte undmit Zytokinen vorbehandelte Patienten).

Tabelle 4 Gesamtergebnisse zur Wirksamkeit beim Nierenzellkarzinom nach unabhängiger

Beurteilung (VEG105192)

P-Wert

Endpunkte/Studienpopulation Pazopanib Placebo HR (95 %-KI) (einseitig)

PFS

ITT gesamt* N = 290 N = 145

Median (Monate) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) < 0,0000001

Ansprechrate N = 290 N = 145% (95 %-KI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) - < 0,001

HR = Hazard-Ratio; ITT = 'Intent to treat“; PFS = progressionsfreies Überleben. * Nicht vorbehandelte undmit Zytokinen vorbehandelte Kollektive.

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mittels unabhängiger

Beurteilung des gesamten Studienkollektivs (nicht vorbehandelte und mit

Zytokinen vorbehandelte Patienten) (VEG105192)

X-Achse: Monate, Y-Achse: Anteil progressionsfreier Patienten; Pazopanib —―— (N = 290) Median9,2 Monate; Placebo -------- (N = 145) Median 4,2 Monate; Hazard-Ratio = 0,46; 95 %-KI (0,34; 0,62),

P < 0,0000001

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mittels unabhängiger

Beurteilung des nicht vorbehandelten Studienkollektivs (VEG105192)

X-Achse: Monate, Y-Achse: Anteil progressionsfreier Patienten; Pazopanib —―— (N = 155) Median11,1 Monate; Placebo -------- (N = 78) Median 2,8 Monate; Hazard-Ratio = 0,40; 95 %-KI (0,27; 0,60),

P < 0,0000001

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mittels unabhängiger

Beurteilung des mit Zytokinen vorbehandelten Studienkollektivs(VEG105192)

X-Achse: Monate, Y-Achse: Anteil progressionsfreier Patienten; Pazopanib —―— (N = 135) Median7,4 Monate; Placebo -------- (N = 67) Median 4,2 Monate; Hazard-Ratio = 0,54; 95 %-KI (0,35; 0,84), P < 0,001

Bei den auf die Behandlungen ansprechenden Patienten betrugen die mediane Zeit bis zum

Ansprechen 11,9 Wochen und die mediane Dauer des Ansprechens 58,7 Wochen gemäß unabhängiger

Beurteilung (VEG105192).

Das mediane Gesamt-Überleben (OS) zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse, wie im Prüfplanspezifiziert, betrug 22,9 Monate bzw. 20,5 Monate [Hazard-Ratio = 0,91 (95 %-KI: 0,71; 1,16;p = 0,224)] für in den Pazopanib- bzw. Placebo-Arm randomisierte Patienten. Die Ergebnisse zum OSsind einer potenziellen Verzerrung unterworfen, da 54 % der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten

Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Pazopanib erhielten. Sechsundsechzig Prozent der

Patienten unter Placebo erhielten eine weitere Therapie nach Abschluss der Studie im Vergleich zu30 % der Patienten unter Pazopanib.

Es wurden keine statistischen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in der

Gesamtlebensqualität nach EORTC QLQ-C30 und EuroQoL EQ-5D beobachtet.

In einer Phase-II-Studie an 225 Patienten mit lokal rezidiviertem oder metastasierendem klarzelligen

Nierenzellkarzinom betrugen die objektive Ansprechrate 35 % und die mediane Dauer des

Ansprechens 68 Wochen gemäß unabhängiger Beurteilung. Das mediane PFS betrug 11,9 Monate.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Lebensqualität unter Pazopanib versus Sunitinib wurde in einerrandomisierten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III mit Parallelgruppen (VEG108844)untersucht.

In der Studie VEG108844 erhielten Patienten (n = 1110) mit lokal fortgeschrittenem und/odermetastasiertem RCC, die keine vorherige systemische Therapie erhalten hatten, randomisiert entwederkontinuierlich 800 mg Pazopanib einmal täglich oder 50 mg Sunitinib einmal täglich in 6-wöchigen

Dosierungszyklen, bestehend aus 4 Wochen Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung.

Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilung und der Vergleich des PFS bei Patienten, die mit

Pazopanib behandelt wurden, mit denen, die mit Sunitinib behandelt wurden. Die demographischen

Charakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Die Krankheitscharakteristikazum Zeitpunkt der initialen Diagnose und Screening waren zwischen den Behandlungsarmenausgewogen, die Mehrzahl der Patienten hatte eine klarzellige Histologie und eine Erkrankung im

Stadium IV.

VEG108844 erreichte ihr primäres Studienziel bezüglich PFS und belegte damit, dass Pazopanib

Sunitinib nicht unterlegen war, da der obere Grenzwert des 95 %-Konfidenzintervalls für die Hazard-

Ratio niedriger war als die im Prüfplan spezifizierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,25. In

Tabelle 5 sind die Ergebnisse zur Wirksamkeit zusammengefasst.

Tabelle 5 Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirksamkeit (VEG108844)

Pazopanib Sunitinib HR

Endpunkt N = 557 N = 553 (95 %-KI)

PFS

Insgesamt

Median (Monate) 8,4 9,5 1,047(95 %-KI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)

Gesamt-Überleben

Median (Monate) 28,3 29,1 0,915a(95 %-KI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065)

HR = Hazard-Ratio; PFS = Progressionsfreies Überleben; a P-Wert = 0,245 (zweiseitig)

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mittels unabhängiger

Beurteilung des gesamten Studienkollektivs (VEG108844)

X-Achse: Zeit seit Randomisierung (Monate)

PFS-Subgruppenanalysen wurden für 20 demographische und prognostische Faktoren durchgeführt.

Die 95 %-Konfidenzintervalle für alle Subgruppen schließen eine Hazard-Ratio von 1 ein. In den dreikleinsten dieser Subgruppen überschritt der Punktschätzer für die Hazard-Ratio 1,25; d. h. bei

Patienten ohne vorherige Nephrektomie (n = 186, HR = 1,403; 95 %-KI (0,955; 2,061)); LDH-

Ausgangswert > 1,5 x ULN (n = 68; HR = 1,72; 95 %-KI (0,943; 3,139)) und hohem Risiko nach den

MSKCC-Kriterien (n = 119; HR = 1,472; 95 %-KI (0,937; 2,313)).

Weichteilsarkom (WTS, STS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib bei Weichteilsarkomen wurde in einer randomisiertendoppelblinden Placebo-kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studie (VEG110727) geprüft.

Insgesamt 369 Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom erhielten randomisiert 800 mg

Pazopanib einmal täglich oder Placebo. Im Wesentlichen durften nur Patienten mit ausgewähltenhistologischen Weichteilsarkom-Subtypen an der Studie teilnehmen, daher kann die Wirksamkeit und

Sicherheit von Pazopanib nur für diese Weichteilsarkom-Subtypen als bewiesen betrachtet werden,und die Behandlung mit Pazopanib sollte auf diese Weichteilsarkom-Subtypen beschränkt werden.

Patienten mit den folgenden Tumortypen wurden eingeschlossen:

Fibroblastische Sarkome (Fibrosarkom bei Erwachsenen, Myxofibrosarkom, sklerosierendesepitheloides Fibrosarkom, maligne solitäre fibröse Tumore);sogenannte fibrohistozytische Sarkome (pleomorphes malignes fibröses Histiozytom [MFH],

Riesenzell-MFH, inflammatorisches MFH); Leiomyosarkom; maligne Glomustumore;

Skelettmuskelsarkome (pleomorphe und alveoläre Rhabdomyosarkome); vaskuläre Sarkome(epitheliales Hämangioendotheliom, Angiosarkom);

Sarkome mit ungewisser Differenzierung (Synovialsarkom, epitheloides Sarkom, alveoläres

Weichteilsarkom, Klarzellsarkom, desmoplastische klein- und rundzellige Tumore, extrarenaler

Rhabdoidtumor, malignes Mesenchymom, Perivaskuläre Epitheloidzelltumore, Intimasarkom);maligne periphere Nervenscheidentumore; undifferenzierte Weichteilsarkome nicht anders spezifiziert(NOS) und andere Sarkomarten (sofern nicht als ausgeschlossen aufgeführt).

Patienten mit den folgenden Tumortypen wurden ausgeschlossen:

Adipozytisches Sarkom (alle Subtypen); alle Rhabdomyosarkome, die nicht alveolär oder pleomorphsind; Chondrosarkom; Osteosarkom; Ewing-Tumore/primitive neuroektodermale Tumore (PNET),

GIST; Dermatofibrosarcoma protuberans; inflammatorisches myofibroblastisches Sarkom; malignes

Mesotheliom und gemischte mesodermale Tumoren des Uterus.

Zu beachten ist, dass Patienten mit adipozytischem Sarkom von der Zulassungsstudie der Phase IIIausgeschlossen wurden, da in der vorausgehenden Phase-II-Studie (VEG20002) die beobachtete

Wirkung von Pazopanib (PFS in Woche 12) bei adipozytischem Sarkom nicht die erforderliche

Ansprechrate erreichte, um eine weitere klinische Überprüfung zu ermöglichen.

Andere Haupteinschlusskriterien der Studie VEG110727 waren: histologisch nachgewiesenes hoch-oder mittelgradiges Weichteilsarkom mit Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten unter der

Therapie der metastatischen Erkrankung, oder ein Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach einer(neo-)adjuvanten Therapie.

Achtundneunzig Prozent (98 %) der Studienteilnehmer hatten vor Aufnahme in die Studie

Doxorubicin, 70 % Ifosfamid und 65 % mindestens drei oder mehr Chemotherapeutika erhalten.

Die Patienten wurden nach den Faktoren Ausgangsallgemeinzustand nach WHO (WHO Performance

Status [PS]) (0 oder 1) und Anzahl der vorausgegangenen systemischen Therapielinien derfortgeschrittenen Erkrankung (0 oder 1 versus 2+) stratifiziert. In jeder Behandlungsgruppe war eingeringfügiger höherer Prozentsatz an Patienten mit mehr als 2 vorausgegangenen systemischen

Therapielinien der fortgeschrittenen Erkrankung (58 % sowie 55 % im Placebo- und

Pazopanib-Behandlungsarm) im Vergleich zu keiner oder 1 vorausgegangenen systemischen

Behandlungslinie (42 % sowie 45 % im Placebo- und Pazopanib-Behandlungsarm). Die mediane

Dauer der Nachbeobachtung der Studienteilnehmer (definiert als Tag der Randomisierung bis zum

Tag des letzten Kontakts oder Todes) war in beiden Studienarmen vergleichbar (9,36 Monate[Streubreite 0,69 bis 23,0 Monate] im Placebo-Arm und 10,04 Monate [Streubreite 0,2 bis24,3 Monate] im Pazopanib-Arm).

Primäres Ziel dieser Studie war progressionsfreies Überleben (PFS mittels unabhängigerradiologischer Beurteilung); sekundäre Endpunkte beinhalteten Gesamtüberleben (OS),

Gesamt-Ansprechrate und Dauer des Ansprechens.

Tabelle 6 Ergebnisse zur Wirksamkeit insgesamt beim Weichteilsarkom nach unabhängiger

Beurteilung (VEG110727)

Endpunkte/Pazopanib Placebo HR (95 %-KI) P-Wert

Studienpopulation (zweiseitig)

PFS

ITT gesamt N = 246 N = 123

Median (Wochen) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001

Leiomyosarkom N = 109 N = 49

Median (Wochen) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001

Synovialsarkom-Untergruppen N = 25 N = 13

Median (Wochen) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005'Andere WTS“-Untergruppen N = 112 N = 61

Median (Wochen) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001

OS

ITT Gesamt N = 246 N = 123

Median (Monate) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256

Leiomyosarkom-Untergruppen* N = 109 N = 49

Median (Monate) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363

Synovialsarkom-Untergruppen* N = 25 N = 13

Median (Monate) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115'Andere WTS”-Untergruppen* N = 112 N = 61

Median (Monate) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) 0,325

Ansprechrate (CR+PR)% (95 %-KI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)

Dauer des Ansprechens

Median (Wochen) (95 %-KI) 38,9 (16,7; 40,0)

HR = 'Hazard-Ratio“; ITT = 'Intent to treat“; PFS = Progressionsfreies Überleben; CR = Komplettremission;

PR = Teilremission. OS = Gesamtüberleben * Das Gesamtüberleben für die jeweiligen histologischen

Weichteilsarkom-Subgruppen (Leiomyosarkom, Synovialsarkom und 'andere WTS“) sollte wegen geringer

Fallzahlen und breiter Konfidenzintervalle mit Vorsicht interpretiert werden.

Die Beurteilung durch die Prüfärzte ergab eine ähnliche Verlängerung des PFS im Pazopanib-Arm im

Vergleich zum Placebo-Arm (HR in der Gesamt-ITT-Population: 0,39; 95 %-KI, 0,30 bis 0,52,p < 0,001).

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens beim

Weichteilsarkom nach unabhängiger Beurteilung für die gesamte

Studienpopulation (VEG110727)

Y-Achse: Geschätzte Überlebensfunktion; X-Achse: Zeit seit Randomisierung (Wochen)

Patienten mit Risiko

Hinweis: Für jede Behandlung wird die Bandbreite des 95 %-KI gezeigt

Es wurde kein signifikanter Unterschied im OS zwischen den zwei Behandlungsarmen zum Zeitpunktder finalen Analyse nach 76 % (280/369) der aufgetretenen Ereignisse beobachtet (HR: 0,87; 95 %-KI,0,67; 1,12; p = 0,256).

Eine Phase-I-Studie (ADVL0815) mit Pazopanib wurde bei 44 pädiatrischen Patienten mitverschiedenen rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren durchgeführt. Das primäre Ziel wares, die maximal verträgliche Dosis (MTD), das Sicherheitsprofil und die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Pazopanib bei Kindern zu untersuchen. Die mediane Dauer der Exposition in dieser

Studie betrug 3 Monate (1 bis 23 Monate).

Eine Phase-II-Studie (PZP034X2203) mit Pazopanib wurde an 57 pädiatrischen Patienten mitrefraktären soliden Tumoren durchgeführt, darunter Rhabdomyosarkom (N = 12),nicht-Rhabdomyosarkom-artiges Weichteilsarkom (N = 11), Ewing-Sarkom/pPNET (N = 10),

Osteosarkom (N = 10), Neuroblastom (N = 8) und Hepatoblastom (N = 6). Bei der Studie handelte essich um eine nicht kontrollierte, offene Studie mit einem Wirkstoff zur Bestimmung dertherapeutischen Aktivität von Pazopanib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis <18 Jahren.

Pazopanib wurde täglich als Tablette in einer Dosis von 450 mg/m2/Dosis oder als orale Suspension ineiner Dosis von 225 mg/m2/Dosis verabreicht. Die maximal zulässige Tagesdosis betrug 800 mg fürdie Tablette und 400 mg für die orale Suspension. Die mediane Dauer der Exposition betrug1,8 Monate (1 Tag bis 29 Monate).

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten keine signifikante Antitumoraktivität in der entsprechendenpädiatrischen Population. Pazopanib wird daher für die Behandlung dieser Tumoren in derpädiatrischen Bevölkerungsgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Votrient eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung des

Nieren- und Nierenbeckenkarzinoms (ausschließlich Nephroblastom, Nephroblastomatose,

Klarzellsarkom, mesoblastisches Nephrom, medulläres Nierenzellkarzinom und Rhabdoidtumore der

Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 800 mg Pazopanib an Patienten mit soliden Tumoren wurdeneine maximale Plasmakonzentration (Cmax) von etwa 19 ± 13 µg/ml nach im Median 3,5 Stunden(Streubreite 1,0 bis 11,9 Stunden) und eine AUC0-∞ von etwa 650 ± 500 µg·h/ml erzielt. Die tägliche

Dosierung führt zu einem 1,23- bis 4-fachen Anstieg der AUC0-T.

Nach Pazopanib-Dosen über 800 mg wurde kein konsistenter Anstieg der AUC oder der Cmaxbeobachtet.

Die systemische Pazopanib-Exposition ist nach Gabe zu einer Mahlzeit erhöht. Eine Gabe von

Pazopanib zu Mahlzeiten mit einem hohen oder niedrigen Fettanteil führte zu einer ungefähr 2-fachen

Erhöhung der AUC- und Cmax-Werte. Daher sollte Pazopanib mindestens zwei Stunden nach einer

Mahlzeit oder mindestens eine Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Gabe einer einzelnen zerkleinerten 400-mg-Tablette führte zu einer Erhöhung der AUC(0-72) um46 % und der Cmax um etwa das Zweifache, und zu einer Verringerung der tmax um etwa 2 Stunden im

Vergleich zur Gabe einer ganzen Tablette. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Bioverfügbarkeit und die

Resorptionsrate nach oraler Gabe von Pazopanib als zerkleinerte Tablette im Vergleich zur Gabe einerganzen Tablette erhöht sind (siehe Abschnitt 4.2).

Die Bindung von Pazopanib an humanes Plasmaprotein in vivo war höher als 99 % und im Bereichvon 10 bis 100 g/ml konzentrationsunabhängig. In-vitro-Studien legen nahe, dass Pazopanib ein

P-gp- und BCRP-Substrat ist.

Ergebnisse von In-vitro-Studien belegen, dass die Metabolisierung von Pazopanib hauptsächlich über

CYP3A4 erfolgt, zu geringeren Teilen auch über CYP1A2 und CYP2C8. Die vier Hauptmetabolitenvon Pazopanib tragen nur zu 6 % zur Exposition im Plasma bei. Einer dieser Metaboliten hemmt die

Proliferation von über VEGF stimulierten Endothelialzellen aus menschlichen Nabelvenen mit einerähnlichen Potenz wie Pazopanib, die anderen sind 10- bis 20-fach weniger wirksam. Daher hängt die

Aktivität von Pazopanib hauptsächlich von der Exposition der Ausgangssubstanz Pazopanib ab.

Pazopanib wird langsam eliminiert mit einer mittleren Halbwertszeit von 30,9 Stunden nach Gabe derempfohlenen Dosis von 800 mg. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Faeces, wobei nur< 4 % der gegebenen Dosis renal eliminiert werden.

Die Ergebnisse zeigen, dass weniger als 4 % einer oral gegebenen Pazopanib-Dosis mit dem Urin in

Form von Pazopanib und Metaboliten ausgeschieden wird. Ergebnisse einer populationskinetischen

Modellierung (anhand von Daten an Personen mit einem CLCR-Ausgangswert im Bereich von30,8 ml/min bis 150 ml/min) zeigen, dass ein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von

Pazopanib durch eine Nierenfunktionsstörung unwahrscheinlich ist. Daher ist bei Patienten mit einer

Kreatinin-Clearance über 30 ml/min keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min, da keine Erfahrungen mit Pazopanib beidieser Patientengruppe vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Leichte Einschränkung

Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im

Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT (GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) sind die medianen Cmax-und AUC(0-24)-Werte im 'Steady State“ nach Gabe von 800 mg einmal täglich mit den Medianen bei

Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar (siehe Tabelle 7). 800 mg Pazopanib einmaltäglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (siehe

Abschnitt 4.2).

Mäßige Einschränkung

Die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Pazopanib bei Patienten mit mäßig eingeschränkter

Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-

Wert) betrug 200 mg täglich. Die medianen Cmax- und AUC(0-24)-Werte im 'Steady State“ nach Gabevon 200 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion betrugen ungefähr44 % bzw. 39 % der entsprechenden medianen Werte nach Gabe von 800 mg einmal täglich bei

Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe Tabelle 7).

Auf Basis der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit sollte die Pazopanib-Dosis bei Patienten mitmäßiger Einschränkung der Leberfunktion auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Starke Einschränkung

Die medianen Cmax- und AUC(0-24)-Werte im 'Steady State“ nach Gabe von 200 mg einmal täglich bei

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion betrugen ungefähr 18 % bzw. 15 % derentsprechenden medianen Werte nach Gabe von 800 mg einmal täglich bei Patienten mit normaler

Leberfunktion. Basierend auf der verminderten Exposition und begrenzten hepatischen Reserve wird

Pazopanib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (definiert als Gesamt-Bilirubin> 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 7 Mediane Pharmakokinetik von Pazopanib im 'Steady State”, gemessen an Patientenmit Leberfunktionsstörungen

Gruppe Untersuchte Cmax (µg/ml) AUC (0-24) Empfohlene

Dosis (µg x h/ml) Dosis

Normale 800 mg 1 x tgl. 52,0 888,2 800 mg 1 x tgl.

Leberfunktion (17,1-85,7) (345,5-1482)

Leicht 800 mg 1 x tgl. 33,5 774,2 800 mg 1 x tgl.

eingeschränkte (11,3-104,2) (214,7-2034,4)

Mäßig 200 mg 1 x tgl. 22,2 256,8 200 mg 1 x tgl.

eingeschränkte (4,2-32,9) (65,7-487,7)

Stark 200 mg 1 x tgl. 9,4 130,6 Nicht empfohleneingeschränkte (2,4-24,3) (46,9-473,2)

Leberfunktion1 x tgl. = einmal täglich

Nach Anwendung von 225 mg/m2 Pazopanib (als orale Suspension) waren die pharmakokinetischen

Parameter (Cmax, Tmax und AUC) bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei erwachsenen Patientendie mit 800 mg Pazopanib behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten zwischen Kindern und

Erwachsenen keinen deutlichen Unterschied in der Clearance von Pazopanib, bezogen auf die

Körperoberfläche.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Pazopanib wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affengeprüft. In Studien mit wiederholter Verabreichung an Nagern schienen die Effekte in einer Vielzahlvon Geweben (Knochen, Zähne, Nagelbett, Fortpflanzungsorgane, hämatologische Gewebe, Nierenund Bauchspeicheldrüse) in Zusammenhang mit der Pharmakologie der VEGFR-Inhibition oder der

Hemmung und/oder Unterbrechung der VEGF-Signalwege zu stehen, wobei die meisten Effekte bei

Plasma-Expositions-Schwellenwerten unterhalb der nach humantherapeutischer Anwendungbeobachteten auftraten. Andere beobachtete Effekte beinhalteten Körpergewichtsverlust, Durchfallund/oder Morbiditäten, die entweder sekundär zu den durch hohe lokale Schleimhautexposition des

Arzneimittels verursachten lokalen gastrointestinalen Wirkungen (Affen) oder pharmakologischen

Wirkungen (Nager) waren. Proliferative Leberläsionen (eosinophile Foci und Adenom) wurden beiweiblichen Mäusen nach dem 2,5-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen auf Basis der

AUC gesehen.

In juvenilen Toxizitätsstudien an Ratten vor der Entwöhnung vom Tag 9 nach der Geburt bis zum

Tag 14 nach der Geburt gegeben, verursachte Pazopanib Mortalitäten und abnorme/s

Organwachstum/Organreifung der Niere, Lunge, Leber und des Herzens bei einer Dosis, die basierendauf der AUC ungefähr dem 0,1-Fachen der klinischen Exposition beim erwachsenen Menschenentspricht. Wenn die Gabe an Ratten nach der Entwöhnung vom Tag 21 nach der Geburt bis zum

Tag 62 nach der Geburt erfolgte, waren die toxikologischen Befunde denen bei erwachsenen Rattennach vergleichbarer Exposition ähnlich. Pädiatrische Patienten haben demnach im Vergleich zu

Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen auf Knochen und Zähne, da diese

Veränderungen, einschließlich Wachstumshemmung (verkürzte Gliedmaßen), brüchige Knochen und

Umformung der Zähne, bei juvenilen Ratten ab ≥ 10 mg/Tag (entsprechend dem ungefähr 0,1- bis0,2-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) vorhanden waren(siehe Abschnitt 4.4).

Reproduktionstoxizität, Fertilität und Teratogenität

An Ratten und Kaninchen wirkte Pazopanib bei mehr als 300-fach niedrigerer Exposition als beim

Menschen (auf Basis der AUC) embryotoxisch und teratogen. Die Wirkungen umfassten eineverringerte weibliche Fertilität, erhöhter Prä- und Postimplantationsverlust, frühe Resorptionen,

Embryolethalität, verringertes fetales Körpergewicht und kardiovaskuläre Missbildungen. Ebensowurden bei Nagern eine verringerte Zahl von Corpora lutea, eine erhöhte Zystenzahl und ovarielle

Atrophien festgestellt. In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde keine Wirkung auf die

Paarung oder Fertilität gesehen, jedoch wurden verringerte Testes- und Epididymis-Gewichtezusammen mit einer Verringerung der Spermienproduktion, der Spermienmotilität und derepididymalen und testikulären Spermienkonzentrationen bei einer dem 0,3-Fachen derhumantherapeutischen Dosis entsprechenden Exposition auf Basis der AUC festgestellt.

Pazopanib verursachte keine genetischen Schäden in Untersuchungen zur Genotoxizität (Ames-Test,

Chromosomenaberrationstest an peripheren humanen Lymphozyten und Mikrokerntest an Ratten invivo). Ein Zwischenprodukt aus der Pazopanib-Synthese, das auch im fertigen Wirkstoff in geringen

Spuren vorhanden ist, war nicht mutagen im Ames-Test, aber genotoxisch im Maus-Lymphom-Testund im Mikrokerntest an Mäusen in vivo.

In Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien mit Pazopanib wurden eine erhöhte Zahl von Adenomen der

Leber bei Mäusen und Adenokarzinomen des Zwölffingerdarms bei Ratten festgestellt. Auf Basis derfür Nagetiere spezifischen Pathogenese und Mechanismen stellen diese Befunde kein erhöhteskarzinogenes Risiko für Patienten, die Pazopanib einnehmen, dar.

Votrient 200 mg Filmtabletten

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K30)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 400

Polysorbat 80

Titandioxid (E171)

Votrient 400 mg Filmtabletten

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K30)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbat 80

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Votrient 200 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen mit je 30 oder 90 Tabletten.

Votrient 400 mg Filmtabletten

HDPE-Flaschen mit kindergesicherten Verschlüssen aus Polypropylen mit je 30 oder 60 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Votrient 200 mg Filmtabletten

EU/1/10/628/001

EU/1/10/628/002

Votrient 400 mg Filmtabletten

EU/1/10/628/003

EU/1/10/628/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Juni 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Januar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.