VOSEVI 400mg / 100mg / 100mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir und 100 mg Voxilaprevir.

Jede Filmtablette enthält 111 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 200 mg Sofosbuvir, 50 mg Velpatasvir und 50 mg Voxilaprevir.

Jede Filmtablette enthält 55 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Beige, kapselförmige Filmtablette mit den Abmessungen 10 mm x 20 mm. Auf der einen Seite der

Tablette ist 'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite '3“.

Beige, ovale Filmtablette mit den Abmessungen 8 mm x 15 mm. Auf der einen Seite der Tablette ist'GSI“ aufgeprägt und auf der anderen Seite 'SVV“.

Vosevi wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion (HCV) bei Patienten abeinem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg angewendet (siehe

Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Die Behandlung mit Vosevi sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der

Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion hat.

Die empfohlene Dosis von Vosevi bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von mindestens 30 kg ist die Einnahme von einer 400 mg/100 mg/100 mg Tabletteoder von zwei 200 mg/50 mg/50 mg Tabletten einmal täglich mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Behandlungsdauer für alle HCV-Genotypen ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer für Vosevi für alle HCV-Genotypen bei Patienten abeinem Alter von 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg

Patientengruppe Behandlungsdauer

DAA-naive Patienten ohne Zirrhose 8 Wochen12 Wochen

DAA-naive Patienten mit kompensierter Zirrhose 8 Wochen können bei Patienten mit einer Genotyp 3-

Infektion in Erwägung gezogen werden (siehe

Abschnitt 5.1)

DAA-vorbehandelte Patienten* ohne Zirrhose oder mitkompensierter Zirrhose 12 Wochen

DAA: direkt wirkende antivirale Mittel

* In klinischen Studien waren DAA-vorbehandelte Patienten mit Kombinationstherapien behandelt worden, die eines derfolgenden Arzneimittel enthielten: Daclatasvir, Dasabuvir, Elbasvir, Grazoprevir, Ledipasvir, Ombitasvir, Paritaprevir,

Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir (zusammen mit Sofosbuvir und Velpatasvir für weniger als 12 Wochenangewendet).

Wenn der Patient eine Dosis Vosevi ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt wenigerals 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme der Tablette(n) so bald wiemöglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn dervorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zuwarten und die folgende Dosis Vosevi zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen,nicht die doppelte Menge Vosevi auf einmal einzunehmen.

Bei Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme sollten die Patienten eine zusätzliche

Dosis Vosevi einnehmen. Wenn es mehr als 4 Stunden nach der Einnahme zum Erbrechen kommt, istkeine zusätzliche Dosis Vosevi erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von

Vosevi erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]< 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen

Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Voseviwurde bei dialysepflichtigen Patienten mit ESRD nicht untersucht. Vosevi kann bei diesen Patientenohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionenverfügbar sind (siehe Abschnitt 4.4, pct. 4.8, 5.1 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte [CPT] Klasse A) ist keine

Dosisanpassung von Vosevi erforderlich. Vosevi wird nicht bei Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse B oder C) empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi bei Kindern unter 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von weniger als 30 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette(n) im Ganzen zu schlucken, zusammen mit einer Mahlzeit(siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zuzerkauen noch zu zerkleinern.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren und/oderstarke Cytochrom P450 (CYP)-Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin,

Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin oder Dabigatranetexilat (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln, wie kombinierte orale

Verhütungsmittel oder vaginale Hormonringe oder transdermale Pflaster (siehe Abschnitt 4.5).

Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von

Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im

Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle miteiner längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung,beobachtet.

Amiodaron sollte nur bei mit Vosevi behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative

Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.

Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dasssich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären

Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante odereigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochenerfolgen.

Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in denvorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Vosevi eingeleitetwerden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.

Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, solltenhinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesenwerden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist.

Zur Anwendung von Vosevi bei Patienten, die mit HCV/Hepatitis-B-Virus (HBV) koinfiziert sind,liegen keine Daten vor. Fälle von HBV-Reaktivierung, teilweise mit Todesfolge, wurden währendoder nach der Behandlung mit DAAs berichtet. Bei allen Patienten sollte vor Behandlungsbeginn ein

HBV-Screening durchgeführt werden. HCV/HBV-koinfizierte Patienten unterliegen dem Risiko einer

HBV-Reaktivierung und sollten daher entsprechend aktuell geltender klinischer Richtlinien überwachtund behandelt werden.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]< 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte

Sicherheitsdaten vor. Vosevi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden,wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und5.2).

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von

Vosevi erforderlich. Die Anwendung von Vosevi wird bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer

Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B oder C) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vosevi bei der Behandlung von HCV-Infektionen bei Patienten,die eine Lebertransplantation erhalten haben, wurde nicht untersucht. Die Behandlung mit Vosevi inder empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) sollte sich an der Beurteilung des potentiellen

Nutzens und der potentiellen Risiken für den jeweiligen Patienten orientieren.

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu einer verringerten

Plasmakonzentration von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch dietherapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher

Arzneimittel zusammen mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Arzneimittel, die starke OATP1B-Inhibitoren sind (z. B. Ciclosporin) können die Plasmakonzentrationvon Voxilaprevir wesentlich erhöhen, deren Sicherheit noch nicht erwiesen ist. Die gleichzeitige

Anwendung starker OATP1B-Inhibitoren mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Vosevi wurde gezeigt, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, wenn es im Rahmen eines HIV-

Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Verstärker(Ritonavir oder Cobicistat) enthält, angewendet wird. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumaratim Rahmen einer Behandlung mit Vosevi und einem pharmakokinetischen Verstärker ist nichterwiesen. Die potentiellen Risiken und der potentielle Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung von

Vosevi mit der Fixkombinationstablette, die

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, oder

Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z. B.

Darunavir) sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risikoeiner Nierenfunktionsstörung. Patienten, die Vosevi gleichzeitig mit

Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumaratin Kombination mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, sollten auf

Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der

Nierenfunktion siehe Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxilfumarat oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegendas Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damitpotenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkendenantiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer

Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Behandlungvorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitungeiner direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Da Vosevi Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir enthält, kann es während der Behandlung mit

Vosevi zu allen Wechselwirkungen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe festgestelltwurden.

Velpatasvir und Voxilaprevir sind Inhibitoren des Wirkstofftransporter P-gp, des BCRP (Breast

Cancer Resistance Proteins), des Organo-Anion-Transporters (OATP) 1B1 und des OATP1B3. Diegleichzeitige Anwendung von Vosevi mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kanndie Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die empfindliche Substratedieser Transporter sind und für die bekannt ist, dass erhöhte Plasmaspiegel mit schwerwiegenden

Ereignissen assoziiert sind, sind kontraindiziert (siehe Tabelle 2). Dabigatranetexilat (P-gp-Substrat)und Rosuvastatin (OATP1B und BCRP-Substrat) sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und

Tabelle 2).

Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des

BCRP. Velpatasvir und Voxilaprevir sind Substrate der Wirkstofftransporter OATP1B1 und

OATP1B3. In vitro wurde ein langsamer metabolischer Umsatz von Velpatasvir vorwiegend durch

CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 und von Voxilaprevir vorwiegend durch CYP3A4 beobachtet.

Arzneimittel, die starke P-gp-Induktoren und/oder starke CYP2B6-, CYP2C8- oder

CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und

Johanniskraut), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvirund/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Vosevi vermindert wird. Die

Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Vosevi ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und

Tabelle 2).

Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren und/oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B.

Efavirenz, Modafinil, Oxcarbazepin oder Rifapentin), können zu verringerten Plasmakonzentrationenvon Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von

Vosevi vermindert wird. Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Voseviwird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 2).

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die P-gp oder BCRP hemmen, kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir führen. Arzneimittel, die

OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen, können zu erhöhten Plasmakonzentrationenvon Velpatasvir oder Voxilaprevir führen. Die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren von

OATP1B (z. B. Ciclosporin) mit Vosevi wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 2).

Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Vosevi, die durch P-gp-, BCRP- und CYP-Inhibitorenvermittelt werden, sind nicht zu erwarten. Vosevi kann gleichzeitig mit P-gp-, BCRP- und

CYP-Inhibitoren angewendet werden.

Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Vosevi verändern kann, wird eineengmaschige Überwachung der INR-Werte empfohlen.

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über die Leber metabolisiert werden (z. B.

Immunsuppressiva wie Calcineurin-Inhibitoren), kann durch Veränderungen der Leberfunktionwährend der DAA-Therapie, die mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus zusammenhängen,beeinflusst werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln kann das Risiko für einen

Alanin-Aminotransferase (ALT)-Anstieg erhöhen und ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und

Tabelle 2).

Tabelle 2 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potentiell klinisch bedeutsamen

Wechselwirkungen (wobei das 90 %-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen

Mittelwerte [GLSM, geometric least-squares mean] innerhalb [↔], oberhalb [↑] oder unterhalb [↓] desvorbestimmten Äquivalenzbereichs lag). Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basierenauf Studien, die entweder mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir oder mit den Einzelsubstanzen(Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir) durchgeführt wurden, oder stellen zu erwartende

Arzneimittelwechselwirkungen dar, die unter Vosevi auftreten können. In der Tabelle sind nicht alle

Wechselwirkungen aufgeführt.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Vosevi und anderen Arzneimitteln

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

SÄUREREDUZIERENDE ARZNEIMITTEL

Antazidaz. B. Aluminium- oder Wechselwirkungen nicht untersucht. Es wird empfohlen, zwischen

Magnesiumhydroxid; Erwartung: der Einnahme von Antazida

Kalziumkarbonat ↔ Sofosbuvir und Vosevi einen zeitlichen↓ Velpatasvir Abstand von 4 Stunden(Die Erhöhung des ↔ Voxilaprevir einzuhalten.gastrischen pH-Wertesvermindert die Löslichkeitvon Velpatasvir)

H2-Rezeptor-Antagonisten

Famotidin Beobachtet: H2-Rezeptor-Antagonisten(40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir ↔ ↔ können gleichzeitig mit oder

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Velpatasvir ↔ ↔ zeitversetzt zu Vosevi

Voxilaprevir Voxilaprevir ↔ ↔ angewendet werden, und zwar(400/100/100-mg- in einer Dosis, die eine mit

Einzeldosis)c Famotidin 40 mg zweimaltäglich vergleichbare Dosis

Famotidin gleichzeitig mit nicht übersteigt.

Vosevi angewendet

Cimetidind

Nizatidind

Ranitidind(Die Erhöhung desgastrischen pH-Wertesvermindert die Löslichkeitvon Velpatasvir)

Famotidin Beobachtet:(40-mg-Einzeldosis) + Sofosbuvir ↔ ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Velpatasvir ↔ ↔

Voxilaprevir Voxilaprevir ↔ ↔(400/100/100-mg-

Einzeldosis)c

Famotidin 12 Stunden vor

Vosevi angewendet(Die Erhöhung desgastrischen pH-Wertesvermindert die Löslichkeitvon Velpatasvir)

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

Protonenpumpeninhibitoren

Omeprazol Beobachtet: Protonenpumpeninhibitoren(20 mg einmal täglich)/ Sofosbuvir ↓ ↓ können mit Vosevi

Sofosbuvir/Velpatasvir/ 0,77 0,73 angewendet werden und zwar

Voxilaprevir (0,65; (0,67; in einer Dosis, die eine mit(400/100/100-mg- 0,91) 0,79) Omeprazol 20 mg

Einzeldosis)c Velpatasvir ↓ ↓ vergleichbare Dosis nicht0,43 0,46 übersteigt.

Omeprazol 2 Stunden vor (0,38; (0,41;

Vosevi angewendet 0,49) 0,52)

Voxilaprevir ↓ ↔

Lansoprazold 0,76

Rabeprazold (0,69;

Pantoprazold 0,85)

Esomeprazold(Die Erhöhung desgastrischen pH-Wertesvermindert die Löslichkeitvon Velpatasvir)

Omeprazol Beobachtet:(20 mg einmal täglich) + Sofosbuvir ↔ ↔

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Velpatasvir ↓ ↓

Voxilaprevir 0,49 0,49(400/100/100-mg- (0,43; (0,43;

Einzeldosis)c 0,55) 0,55)

Voxilaprevir ↔ ↔

Omeprazol 4 Stunden nach

Vosevi angewendet(Die Erhöhung desgastrischen pH-Wertesvermindert die Löslichkeitvon Velpatasvir)

ANTIARRHYTHMIKA

Amiodaron Die Wirkung auf die Amiodaron-, Die gleichzeitige Anwendung

Voxilaprevir-, Velpatasvir- und Sofosbuvir- von Amiodaron und einem

Konzentration ist nicht bekannt. Sofosbuvir-haltigen Regimekann eine schweresymptomatische Bradykardiebewirken.

Nur anwenden, wenn keinealternative Behandlungverfügbar ist. Beigleichzeitiger Anwendungdieses Arzneimittels mit

Vosevi wird eine engmaschige

Überwachung empfohlen(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

Digoxin Wechselwirkungen wurden nur mit Die gleichzeitige Anwendung

Velpatasvir untersucht. von Vosevi und Digoxin kann

Erwartung: zu einem Anstieg der↔ Sofosbuvir Konzentration von Digoxin↔ Voxilaprevir führen. Vorsicht ist geboten

Digoxin (0,25-mg- Auswirkungen auf die Velpatasvir- und es wird eine

Einzeldosis)e + Velpatasvir Exposition nicht untersucht Überwachung der(100-mg-Einzeldosis) Erwartung: therapeutischen Konzentration↔ Velpatasvir von Digoxin empfohlen.(Hemmung von P-gp) Beobachtet:

Digoxin ↑ ↑1,88 1,34(1,71; (1,13;2,08) 1,60)

ANTIKOAGULANZIEN

Dabigatranetexilat (75-mg- Auswirkungen auf die Sofosbuvir-, Vosevi zusammen mit

Einzeldosis) + Sofosbuvir/ Velpatasvir- und Voxilaprevir- Dabigatranetexilat ist

Velpatasvir/Voxilaprevir Konzentrationen nicht untersucht. kontraindiziert (siehe(400/100/100-mg- Erwartung: Abschnitt 4.3).

Einzeldosis) + Voxilaprevir ↔ Sofosbuvir(100-mg-Einzeldosis)f ↔ Velpatasvir↔ Voxilaprevir(Hemmung von P-gp) Beobachtet:

Dabigatran ↑ ↑2,87 2,61(2,61; (2,41;3,15) 2,82)

Edoxaban Wechselwirkungen nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Erwartung: von Vosevi und Edoxaban(Hemmung von OATP1B1) ↑ Edoxaban (aktiver Metabolit) wird nicht empfohlen. Sollte↔ Sofosbuvir ein direkter Xa-Inhibitor als↔ Velpatasvir notwendig erachtet werden,↔ Voxilaprevir können Apixaban oder

Rivaroxaban in Betrachtgezogen werden.

Vitamin-K-Antagonisten Wechselwirkungen nicht untersucht. Eine engmaschige

Überwachung des INR-Werts(Veränderungen der wird bei der gleichzeitigen

Leberfunktionen während Anwendung von Vosevi mitder Behandlung mit Vosevi) allen Vitamin-K-Antagonistenempfohlen.

ANTIKONVULSIVA

Phenytoin Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Anwendung von Vosevi

Phenobarbital Erwartung: mit Phenobarbital und↓ Sofosbuvir Phenytoin ist kontraindiziert(Induktion von P-gp und ↓ Velpatasvir (siehe Abschnitt 4.3).

CYP) ↓ Voxilaprevir

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

Carbamazepin Wechselwirkungen nicht untersucht. Vosevi zusammen mit

Erwartung: Carbamazepin ist(Induktion von P-gp und ↓ Velpatasvir kontraindiziert (siehe

CYP) ↓ Voxilaprevir Abschnitt 4.3).

Beobachtet:

Sofosbuvir ↓ ↓0,52 0,52(0,43; (0,46;0,62) 0,59)

ANTIMYKOTIKA

Ketoconazol Wechselwirkungen wurden nur mit Es ist keine Dosisanpassung

Velpatasvir untersucht von Vosevi oder Ketoconazol(Hemmung von P-gp und Erwartung: erforderlich.

CYP3A) ↔ Sofosbuvir↑ Voxilaprevir

Ketoconazol (200 mg Auswirkungen auf die Ketoconazol-zweimal täglich) + Exposition nicht untersucht.

Velpatasvir Erwartung:(100-mg-Einzeldosis)f ↔ Ketoconazol

Beobachtet:

Itraconazold Velpatasvir ↑ ↑

Posaconazold 1,29 1,71

Isavuconazold (1,02; (1,35;1,64) 2,18)(Hemmung von P-gp und

CYP3A)

Voriconazol Wechselwirkungen wurden nur mit Es ist keine Dosisanpassung

Voxilaprevir untersucht. von Vosevi oder Voriconazol(CYP3A-Hemmung) Erwartung: erforderlich.

↔ Sofosbuvir↑ Velpatasvir

Voriconazol (200 mg Beobachtet:zweimal täglich) + Voxilaprevir ↔ ↑

Voxilaprevir (100-mg- 1,84

Einzeldosis)f (1,66;2,03)

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE

Rifampicin (Einzeldosis) Wechselwirkungen wurden nur mit Die Anwendung von Vosevi

Velpatasvir und Voxilaprevir untersucht. mit Rifampicin ist(Hemmung von OATP1B) kontraindiziert (siehe

Erwartung: Abschnitt 4.3).↔ Rifampicin↔ Sofosbuvir

Rifampicin (600-mg- Beobachtet:

Einzeldosis) + Velpatasvir Velpatasvir ↑ ↑(100-mg-Einzeldosis)f 1,28 1,46(1,05; (1,17;1,56) 1,83)

Rifampicin (600-mg- Voxilaprevir ↑ ↑

Einzeldosis) + Voxilaprevir 11,10 7,91(100-mg-Einzeldosis)f (8,23; (6,20;14,98) 10,09)

Rifampicin (Mehrfachdosis) Auswirkungen auf die Rifampicin-

Exposition nicht untersucht.(Induktion von P-gp und

CYP) Erwartung:

↔ Rifampicin

Rifampicin (600 mg einmal Beobachtet:täglich) + Sofosbuvir Sofosbuvir ↓ ↓(400-mg-Einzeldosis)f 0,23 0,28(0,19; (0,24;0,29) 0,32)

Rifampicin (600 mg einmal Velpatasvir ↓ ↓täglich) + Velpatasvir 0,29 0,18(100-mg Einzeldosis)f (0,23; (0,15;0,37) 0,22)

Rifampicin (600 mg einmal Voxilaprevir ↔ ↓täglich) + Voxilaprevir 0,27(100-mg-Einzeldosis)f (0,23;0,31)

Rifabutin Wechselwirkungen nicht untersucht. Vosevi zusammen mit

Erwartung: Rifabutin (siehe Abschnitt 4.3)↓ Velpatasvir ist kontraindiziert.

↓ Voxilaprevir(Induktion von P-gp und Beobachtet:

CYP) Sofosbuvir ↓ ↓0,64 0,76(0,53; (0,63;0,77) 0,91)

Rifapentin Wechselwirkungen nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Erwartung: von Vosevi mit Rifapentin(Induktion von P-gp und ↓ Sofosbuvir wird nicht empfohlen (siehe

CYP) ↓ Velpatasvir Abschnitt 4.4).

↓ Voxilaprevir

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: REVERSE-TRANSKRIPTASE-INHIBITOREN

Tenofovirdisoproxilfumarat Es wurde nachgewiesen, dass Vosevi die Tenofovir-Exposition erhöht (P-gp-

Inhibition). Die Tenofovir-Exposition (AUC und Cmax) war während der(Hemmung von P-gp) gleichzeitigen Behandlung mit Vosevi und Darunavir + Ritonavir +

Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin um etwa 40 % höher.

Patienten, die gleichzeitig Tenofovirdisoproxilfumarat und Vosevi erhalten,sollten auf mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierte Nebenwirkungenüberwacht werden. Für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktionsiehe Fachinformationen des Arzneimittels, das Tenofovirdisoproxilfumaratenthält (siehe Abschnitt 4.4).

Efavirenz/Emtricitabin/ Wechselwirkungen wurden nur mit Die gleichzeitige Anwendung

Tenofovirdisoproxilfumarat Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht von Vosevi mit(600/200/300 mg einmal Erwartung: Efavirenz/Emtricitabin/täglich)g + Sofosbuvir/ ↓ Voxilaprevir Tenofovirdisoproxilfumarat

Velpatasvir (400/100 mg Beobachtet: wird nicht empfohlen (sieheeinmal täglich)f, h Efavirenz ↔ ↔ ↔ Abschnitt 4.4).

Sofosbuvir ↑ ↔(Induktion von CYP) 1,38(1,14;1,67)

Velpatasvir ↓ ↓ ↓0,53 0,47 0,43(0,43; (0,39; (0,36;0,64) 0,57) 0,52)

Emtricitabin/Rilpivirin/ Beobachtet: Es ist keine Dosisanpassung

Tenofoviralafenamid Rilpivirin ↔ ↔ ↔ von Vosevi oder(200/25/25 mg einmal Sofosbuvir ↔ ↔ Emtricitabin/Rilpivirin/täglich)i + Velpatasvir ↔ ↔ ↔ Tenofoviralafenamid

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir ↔ ↔ ↔ erforderlich.

Voxilaprevir(400/100/100 mg einmaltäglich) + Voxilaprevir(100 mg einmal täglich)f

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: HIV-PROTEASEINHIBITOREN

Atazanavir, geboostert Auswirkungen auf die Atazanavir- und Es ist zu erwarten, dass diedurch Ritonavir (300 + Ritonavir-Exposition nicht untersucht. gleichzeitige Anwendung von100-mg-Einzeldosis) + Vosevi mit Atazanavir zu

Sofosbuvir/ Erwartung: einer erhöhten Konzentration

Velpatasvir/Voxilaprevir ↔ Atazanavir von Voxilaprevir führt. Eine(400/100/100-mg- ↔ Ritonavir gleichzeitige Anwendung von

Einzeldosis)f Beobachtet: Vosevi mit Atazanavir-

Sofosbuvir ↑ ↑ haltigen Therapien wird nicht(Hemmung von OATP1B, 1,29 1,40 empfohlen.

P-gp und CYP3A) (1,09; (1,25;1,52) 1,57)

Velpatasvir ↑ ↑1,29 1,93(1,07; (1,58;1,56) 2,36)

Voxilaprevir ↑ ↑4,42 4,31(3,65; (3,76;5,35) 4,93)

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

Darunavir, geboostert Beobachtet: Es ist keine Dosisanpassungdurch Ritonavir (800 + Darunavir ↔ ↔ ↓ von Vosevi, Darunavir100 mg einmal täglich) + 0,66 (geboostert durch Ritonavir)

Emtricitabin/ (0,58; oder Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxilfumarat 0,74) Tenofovirdisoproxilfumarat(200/300 mg einmal täglich)j Ritonavir ↑ ↑ ↔ erforderlich.+ Sofosbuvir/Velpatasvir/ 1,60 1,45

Voxilaprevir (1,47; (1,35;(400/100/100 mg einmal 1,75) 1,57)täglich) + Voxilaprevir Sofosbuvir ↓ ↔(100 mg einmal täglich)f 0,70(0,62;(Hemmung von OATP1B, 0,78)

P-gp und CYP3A) Velpatasvir ↔ ↔ ↔

Voxilaprevir ↑ ↑ ↑1,72 2,43 4,00(1,51; (2,15; (3,44;1,97) 2,75) 4,65)

Lopinavir Wechselwirkungen nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung

Erwartung: von Vosevi mit Lopinavir-(Hemmung von OATP1B) ↔ Lopinavir haltigen Therapien wird nicht↔ Sofosbuvir empfohlen.↔ Velpatasvir↑ Voxilaprevir

ANTIVIRALE MITTEL GEGEN HIV: INTEGRASEINHIBITOREN

Raltegravir (400 mg Wechselwirkungen wurden nur mit Es ist keine Dosisanpassungzweimal täglich)k Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht von Vosevi, Raltegravir oder+ Emtricitabin/ Erwartung: Emtricitabin/

Tenofovirdisoproxilfumarat ↔ Voxilaprevir Tenofovirdisoproxilfumarat(200/300 mg einmal täglich)j Beobachtet: erforderlich.+ Raltegravir ↔ ↔ ↓

Sofosbuvir/Velpatasvir 0,79(400/100 mg einmal (0,42;täglich)f, h 1,48)

Sofosbuvir ↔ ↔

Velpatasvir ↔ ↔ ↔

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

Elvitegravir/Cobicistat/ Beobachtet: Es ist keine Dosisanpassung

Emtricitabin/ Elvitegravir ↔ ↔ ↑ von Vosevi oder

Tenofoviralafenamidfumarat 1,32 Elvitegravir/Cobicistat/(150/150/200/10 mg einmal (1,17; Emtricitabin/täglich)l + Sofosbuvir/ 1,49) Tenofoviralafenamidfumarat

Velpatasvir/Voxilaprevir Cobicistat ↔ ↑ ↑ erforderlich.(400/100/100 mg einmal 1,50 3,50täglich) + Voxilaprevir (1,44; (3,01;(100 mg einmal täglich)f 1,58) 4,07)

Tenofovir ↓ ↔(Hemmung von OATP1B, 0,79

P-gp/BCRP und CYP3A) (0,68;0,92)

Sofosbuvir ↑ ↔1,27(1,09;1,48)

Velpatasvir ↔ ↔ ↑1,46(1,30;1,64)

Voxilaprevir ↑ ↑ ↑1,92 2,71 4,50(1,63; (2,30; (3,68;2,26) 3,19) 5,50)

Dolutegravir (50 mg einmal Wechselwirkungen wurden nur mit Es ist keine Dosisanpassungtäglich) + Sofosbuvir/ Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht von Vosevi oder Dolutegravir

Velpatasvir (400/100 mg Erwartung: erforderlich.einmal täglich)h ↔ Voxilaprevir

Beobachtet: ↔ ↔ ↔

Dolutegravir

Sofosbuvir ↔ ↔

Velpatasvir ↔ ↔ ↔

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL

Johanniskraut Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Anwendung von Vosevi

Erwartung: zusammen mit Johanniskraut(Induktion von P-gp und ↓ Sofosbuvir ist kontraindiziert (siehe

CYP) ↓ Velpatasvir Abschnitt 4.3).

↓ Voxilaprevir

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

HMG-CoA-REDUKTASE-INHIBITOREN

Atorvastatin Wechselwirkungen wurden nur mit Die gleichzeitige Anwendung

Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht. von Atorvastatin mit Vosevi

Erwartung: ist in einer Dosis möglich, die↔ Voxilaprevir Atorvastatin 20 mg nicht

Atorvastatin (40-mg- Beobachtet: übersteigt.

Einzeldosis) + Atorvastatin ↑ ↑

Sofosbuvir/Velpatasvir 1,7 1,5(400/100 mg einmal täglich)f (1,5; (1,5;1,9) 1,6)

Rosuvastatin Auswirkungen auf Sofosbuvir, Velpatasvir Vosevi zusammen mitund Voxilaprevir nicht untersucht. Rosuvastatin ist

Erwartung: kontraindiziert (siehe↔ Sofosbuvir Abschnitt 4.3).↔ Velpatasvir↔ Voxilaprevir

Rosuvastatin (10-mg- Beobachtet:

Einzeldosis) + Sofosbuvir/ Rosuvastatin ↑ ↑

Velpatasvir/Voxilaprevir 18,9 7,4(400/100/100 mg einmal (16,2; (6,7;täglich) + Voxilaprevir 22,0) 8,2)(100 mg einmal täglich)f(Hemmung von OATP1Bund BCRP)

Pravastatin Auswirkungen auf Sofosbuvir, Velpatasvir Die gleichzeitige Anwendungund Voxilaprevir nicht untersucht. von Pravastatin mit Vosevi ist

Erwartung: in einer Dosis möglich, die↔ Sofosbuvir Pravastatin 40 mg nicht↔ Velpatasvir übersteigt.↔ Voxilaprevir

Pravastatin (40 mg- Beobachtet:

Einzeldosis) + Pravastatin ↑ ↑

Sofosbuvir/Velpatasvir/ 1,89 2,16

Voxilaprevir (1,53; (1,79;(400/100/100 mg einmal 2,34) 2,60)täglich) + Voxilaprevir(100 mg einmal täglich)f(Hemmung von OATP1B)

Andere Statine Auswirkungen auf Fluvastatin, Lovastatin, Wechselwirkungen mit

Pitavastatin und Simvastatin nicht anderen HMG-CoA-(Hemmung von OATP1B) untersucht. Reduktase-Inhibitoren könnennicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Anwendungmit Vosevi wird nichtempfohlen.

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

NARKOTISCHE ANALGETIKA

Methadon Wechselwirkungen wurden nur mit Es ist keine Dosisanpassung

Sofosbuvir untersucht von Vosevi oder Methadon

Erwartung: erforderlich.↔ Velpatasvir↔ Voxilaprevir

Methadon Beobachtet:(Methadon- R-Methadon ↔ ↔ ↔

Erhaltungstherapie [30 bis S-Methadon ↔ ↔ ↔130 mg täglich]) + Sofosbuvir ↔ ↑

Sofosbuvir (400 mg einmal 1,30täglich)f (1,00;1,69)

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin Beobachtet: Die gleichzeitige Anwendung(600-mg-Einzeldosis)f + Ciclosporin ↔ ↔ von Vosevi mit Ciclosporin

Sofosbuvir (400-mg- wird nicht empfohlen (siehe

Einzeldosis)e Sofosbuvir ↑ ↑ Abschnitt 4.4).2,54 4,53(Hemmung von OATP1B (1,87; (3,26;oder P-gp oder BCRP) 3,45) 6,30)

Ciclosporin Ciclosporin ↔ ↓(600-mg-Einzeldosis)e + 0,88

Velpatasvir (100-mg- (0,78;

Einzeldosis)f 1,0)

Velpatasvir ↑ ↑1,56 2,03(1,22; (1,51;2,01) 2,71)

Ciclosporin Ciclosporin ↔ ↔(600-mg-Einzeldosis)e + Voxilaprevir ↑ ↑

Voxilaprevir (100-mg- 19,0 9,4

Einzeldosis)f (14,1; (7,4;25,6) 12,0)

Tacrolimus Auswirkungen auf die Velpatasvir- oder Es ist keine Dosisanpassung

Voxilaprevir-Exposition nicht untersucht. von Vosevi oder Tacrolimus

Erwartung: bei der Einleitung der↔ Velpatasvir gleichzeitigen Anwendung↔ Voxilaprevir erforderlich. Danach kann eine

Tacrolimus Beobachtet: engmaschige Überwachung(5-mg-Einzeldosis)e + Tacrolimus ↓ ↑ und eine mögliche

Sofosbuvir (400-mg- 0,73 1,09 Dosisanpassung von

Einzeldosis)f (0,59; (0,84; Tacrolimus erforderlich sein.

0,90) 1,40)

Sofosbuvir ↓ ↑0,97 1,13(0,65; (0,81;1,43) 1,57)

Auswirkungen auf die

Arzneimittel nach Wirkstoffkonzentration.therapeutischer Mittleres Verhältnis Empfehlung hinsichtlich der

Anwendung/Möglicher (90 %-Konfidenzintervall)a,b gleichzeitigen Anwendung

Interaktionsmechanismus Wirkstoff Cmax AUC Cmin mit Vosevi

HORMONELLE KONTRAZEPTIVA

Orales Norgestimat/Ethinyl- Beobachtet: Vosevi zusammen mitestradiol (Norgestimat Norelgestromin ↔ ↔ ↔ Ethinylestradiol-haltigen0,180 mg/ Norgestrel ↔ ↔ ↔ Arzneimitteln ist0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol ↔ ↔ ↔ kontraindiziert (siehe

Ethinylestradiol 0,025 mg) + Abschnitt 4.3). Alternative

Sofosbuvir/Velpatasvir/ Verhütungsmethoden (z. B.

Voxilaprevir ausschließlich Progesteron-(400/100/100 mg einmal haltige Verhütungsmittel odertäglich) + Voxilaprevir nicht-hormonelle Methoden)(100 mg einmal täglich)f sollten in Betracht gezogenwerden.

STIMULANTIEN

Modafinil Wechselwirkungen nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung

Erwartung: von Vosevi mit Modafinil(Induktion von P-gp und ↔ Modafinil wird nicht empfohlen (siehe

CYP) ↓ Sofosbuvir Abschnitt 4.4).

↓ Velpatasvir↓ Voxilaprevir

a. Mittleres Verhältnis (90-%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die gleichzeitig mit den zuuntersuchenden Wirkstoffen (ein Wirkstoff allein oder beide in Kombination) angewendet wurden. Kein Effekt = 1,00.

b. Alle Wechselwirkungsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.

c. Bereich, unterhalb dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70 %.

d. Dies sind Arzneimittel innerhalb einer Klasse, in der ähnliche Wechselwirkungen vorhergesagt werden konnten.

e. Bioäquivalenz-/Äquivalenzbereich: 80-125 %.

f. Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 70-143 %.g. Angewendet als Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir DF in Fixdosiskombination.h. Angewendet als Sofosbuvir, Velpatasvir in Fixdosiskombination.i. Angewendet als Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid in Fixdosiskombination.j. Angewendet als Emtricitabin, Tenofovirdisoproxilfumarat in Fixdosiskombination.k. Bereich, in dem keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auftreten: 50-200 %.l. Angewendet als Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Fixdosiskombination.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge)mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir oder Vosevi bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erreichten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im

Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen(siehe Abschnitt 5.3).

In tierexperimentellen Studien wurden Hinweise auf eine mögliche Reproduktionstoxizität gesehen(siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen wird Vosevi während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Metabolite von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir in die

Muttermilch übergehen.

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten von Tieren zeigten, dass Velpatasvir und

Metabolite von Sofosbuvir in die Milch übergehen. Bei der Verabreichung an laktierende Rattenwurde Voxilaprevir im Plasma der gesäugten Jungtiere nachgewiesen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Vosevi währendder Stillzeit nicht angewendet werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Vosevi auf die Fertilität beim Menschen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Sofosbuvir,

Velpatasvir oder Voxilaprevir auf die Fertilität.

Vosevi hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

In klinischen Phase-2- und -3-Studien betrug der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrundvon Nebenwirkungen dauerhaft absetzten, 0,1 % für Patienten, die

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 8 Wochen erhielten. In den pivotalen klinischen

Phase-2- und -3-Studien setzte keiner der Patienten, die Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für12 Wochen erhielten, die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft ab.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Vosevi beruht auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studienund Erfahrungen nach der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die

Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 3: Unter Vosevi festgestellte Nebenwirkungen

Häufigkeit Nebenwirkung

Sehr häufig Kopfschmerzen

Sehr häufig Diarrhoe, Übelkeit

Häufig Abdominale Schmerzen, verminderter Appetit, Erbrechen

Häufig Hautausschlag

Gelegentlich Angioödema

Häufig Myalgie

Gelegentlich Muskelspasmen

Häufig Gesamtbilirubin erhöht

a. Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung Sofosbuvir-/Velpatasvir-haltiger

Arzneimittel gemeldet

Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvirenthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Herzfrequenzsenkenden Arzneimitteln beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom

In den Phase-3-Studien wurde aufgrund der Hemmung von OATP1B1 und OATP1B3 durch

Voxilaprevir eine Erhöhung des Gesamtbilirubins um weniger oder gleich des 1,5-Fachen der oberen

Normgrenze bei 4 % der Patienten ohne Zirrhose und bei 10 % der Patienten mit kompensierter

Zirrhose beobachtet. Die Gesamtbilirubinwerte fielen nach Abschluss der Behandlung mit Vosevi ab.

Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvirwurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). Indiesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-

Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungenbeobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftretenunerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-

Patienten.

Die Sicherheitsbewertung von Vosevi bei Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahrenbasiert auf Daten von 21 DAA-naiven Patienten mit einer HCV-Infektion des Genotyps 1, 2, 3 oder 4(ohne Zirrhose), die in einer offenen klinischen Phase-2-Studie (Studie 1175) für 8 Wochen mit

Vosevi behandelt wurden. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen, die in klinischen

Studien zu Vosevi bei Erwachsenen beobachtet wurden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchsten dokumentierten Dosen von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir waren Einzeldosenvon jeweils 1.200 mg, 500 mg und 900 mg. In Studien mit gesunden erwachsenen Probanden mit

Sofosbuvir und Velpatasvir wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtetund die unerwünschten Ereignisse waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, diein den Placebogruppen beobachtet wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die

Voxilaprevir 900 mg erhielten, waren Diarrhoe (34 %), Übelkeit (17 %) und Kopfschmerzen (9 %).

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Vosevi. Bei einer Überdosierung mussder Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierungmit Vosevi umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich der Überwachung der

Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Der zirkulierende

Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem

Extraktionsverhältnis von 53 % effizient entfernt werden. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zueiner signifikanten Entfernung von Velpatasvir oder Voxilaprevir, da Velpatasvir und Voxilaprevir inhohem Maß an Plasmaproteine gebunden sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Direkt wirkendeantivirale Mittel, ATC-Code: J05AP56

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV,die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nachintrazellulärer Metabolisierung das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat(GS-461203) bildet. GS-461203 wird mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut undführt zum Kettenabbruch. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität derrekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a. GS-461203 ist weder ein

Inhibitor der humanen DNA- oder RNA-Polymerasen noch der mitochondrialen RNA-Polymerase.

Velpatasvir ist ein pangenotypischer HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, dasfür die virale Replikation erforderlich ist.

Voxilaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der NS3/4A-Protease des HCV. Voxilaprevir wirkt alsnicht-kovalenter, reversibler Inhibitor der NS3/4A-Protease.

Die 50 % effektiven Konzentrationswerte (EC50) von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegenungekürzte oder chimäre Replikons, die für die NS5B-, NS5A- und NS3-Proteasesequenzen aus

Laborstämmen kodieren, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die EC50-Werte von Sofosbuvir, Velpatasvirund Voxilaprevir gegen klinische Isolate sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 4: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen ungekürzte oderchimäre Labor-Replikons

Replikon-Genotyp Sofosbuvir EC50, nMa Velpatasvir EC50, nMa Voxilaprevir EC50, nMa1a 40 0,014 3,9e1b 110 0,016 3,3e2a 50 0,005-0,016c 3,7-4,5e2b 15b 0,002-0,006c 1,8-6,6f3a 50 0,004 6,1f4a 40 0,009 2,9e4d 33 0,004 3,2e5a 15b 0,021-0,054d 1,9f6a 14-25b 0,006-0,009 3,0-4,0e6e NA 0,130d 0,33f6n NA NA 2,9f

NA = nicht verfügbar.

a. Mittlerer Wert von mehreren Experimenten mit demselben Labor-Replikon.

b. Stabile chimäre 1b-Replikons, die NS5B-Gene der Genotypen 2b, 5a oder 6a trugen, verwendet.

c. Daten von verschiedenen Stämmen der ungekürzten NS5A-Replikons oder chimären NS5A-Replikons, die ungekürzte

NS5A-Gene mit L31- oder M31-Polymorphismen tragen.

d. Daten von einem chimären NS5A-Replikon, das die NS5A-Aminosäuren 9-184 trägt.

e. Stabile Zelllinien, die Renilla-Luciferase-kodierende Replikons exprimieren.

f. Daten, die mit transient transfizierten Replikons gewonnen wurden.

Tabelle 5: Aktivität von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir gegen transiente Replikonsaus klinischen Isolaten, die NS5A-, NS5B- oder NS3-Protease enthalten

Replikon Replikons aus klinischen Replikons aus klinischen Replikons aus klinischen

Genotyp Isolaten, die NS5B Isolaten, die NS5A enthalten Isolaten, die die NS3-enthalten Protease enthalten

Anzahl Mittlerer Anzahl Mittlerer Anzahl Mittlererder Sofosbuvir- der Velpatasvir- der Voxilaprevir-klinischen EC50, nM klinischen EC50, nM klinischen EC50, nM

Isolate (Bereich) Isolate (Bereich) Isolate (Bereich)1a 67 62 23 0,019 58 0,59(29-128) (0,011-0,078) (0,14-19,16)1b 29 102 34 0,012 29 0,50(45-170) (0,005-0,500) (0,19-2,87)2a 1 28 8 0,011 18 2,8(0,006-0,364) (1,78-6,72)2b 14 30 16 0,002 43 2,1(14-81) (0,0003-0,007) (0,92-8,3)3a 106 81 38 0,005 32 6,3(24-181) (0,002-1,871) (1,3-21,48)4a NA NA 5 0,002 58 0,52(0,001-0,004) (0,12-1,7)4d NA NA 10 0,007 11 0,85(0,004-0,011) (0,41-1,1)4r NA NA 7 0,003 1 1,15(0,002-0,006) NA5a NA NA 42 0,005 16 1,8(0,001-0,019) (0,87-5,63)6a NA NA 26 0,007 15 2,7(0,0005-0,113) (0,23-7,35)6e NA NA 15 0,024 12 0,2(0,005-0,433) (0,12-0,43)

NA = nicht verfügbar

Die Zugabe von 40 % Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von

Sofosbuvir gegen HCV, verminderte jedoch die antivirale Aktivität von Velpatasvir und Voxilaprevirgegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um das 13- bzw. 6,8-Fache.

Für Sofosbuvir wurde die NS5B-Substitution S282T in Replikons der Genotypen 1-6 selektiert undführte zu einer 2- bis 18-fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir.

Für Velpatasvir traten in Replikons der Genotypen 1-6 die selektierten Resistenz-assoziierten

Substitutionen L31I/V und Y93H bei 2 oder mehr Genotypen auf. Die gezielte Mutagenese zu NS5A-

Resistenz assoziierten Varianten (RAVs) zeigte, dass folgende Substitutionen zu einer > 100-fachen

Senkung der Velpatasvir-Empfindlichkeit führten: M28G, A92K und Y93H/N/R/W in Genotyp 1a,

A92K in Genotyp 1b, C92T und Y93H/N in Genotyp 2b, Y93H in Genotyp 3 sowie L31V und

P32A/L/Q/R in Genotyp 6. Keine individuellen, in den Genotypen 2a, 4a oder 5a getesteten RAVsführten zu einer > 100-fachen Senkung der Velpatasvir-Empfindlichkeit.

Für Voxilaprevir traten in Replikons der Genotypen 1-6 die selektierten Resistenz-assoziierten

Substitutionen Q41H, A156V/T/L und D168E/H/Y bei 2 oder mehr Genotypen auf. Die gezielte

Mutagenese zu bekannten NS3-RAVs zeigte, dass folgende Substitutionen zu einer > 100-fachen

Senkung der Voxilaprevir-Empfindlichkeit führten: A156V, A156T oder A156L in Genotyp 1a, 1b,2a, 3a und 4. Keine individuellen, in den Genotypen 2b, 5a oder 6a getesteten Substitutionen führtenzu einer > 100-fachen Senkung der Voxilaprevir-Empfindlichkeit.

Sowohl für Velpatasvir als auch für Voxilaprevir zeigten Kombinationen von RAVs häufig stärkere

Reduktion der Empfindlichkeit als einzelne RAVs alleine.

Voxilaprevir ist in vitro aktiv gegen die meisten NS3-RAVs, die mit einer Resistenz gegen die erste

Generation der NS3/4A-Proteasehemmer einhergehen. Des Weiteren ist Velpatasvir in vitro aktivgegen die meisten NS5A-RAVs, die mit einer Resistenz gegen Ledipasvir und Daclatasvireinhergehen. Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir zeigten bei Substitutionen, die mit einer

Resistenz gegen andere Klassen von DAAs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen assoziiert sind,uneingeschränkte Aktivität. So war z. B. Voxilaprevir uneingeschränkt aktiv gegen NS5A- und NS5B-

NI-RAVs.

Von den 263 mit einem NS5A-Hemmer vorbehandelten Patienten, die

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 12 Wochen in der POLARIS-1-Studie erhielten (siehe

Tabelle 10), erreichten 7 von 263 (3 %) Patienten (2 mit Genotyp 1, 4 mit Genotyp 3 und 1 mit

Genotyp 4) kein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR12, sustained virologic response) undeigneten sich für eine Resistenzanalyse; bei 6 Patienten kam es zu einem Relaps und bei einem

Patienten zu einem virologischen Durchbruch, wobei die pharmakokinetischen Daten dieses Patientenkonsistent waren mit einer Nichtadhärenz. Beim Patienten mit Genotyp 1a und virologischem

Durchbruch entwickelte sich ein Virus mit den neu aufgetretenen NS5A-RAVs L31M und Y93H. Beieinem Patienten mit Genotyp 4d und Relaps entwickelte sich ein Virus mit NS5A RAV Y93H. Beiden anderen 5 Patienten mit Relaps wurden keine NS3-, NS5A- oder NS5B-Nukleosidinhibitoren(NI)-RAVs beobachtet.

Von den 182 mit DAA vorbehandelten Patienten, die Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für12 Wochen in der POLARIS 4-Studie erhielten (siehe Tabelle 11), hatte einer der 182 (1 %) Patienteneinen Relaps und eignete sich für eine Resistenzanalyse. Es entwickelten sich keine NS3-, NS5A- oder

NS5B-NI-RAVs bei diesem Patienten mit einer Genotyp 1a HCV-Infektion.

In der Behandlungsgruppe, die Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 8 Wochen in der POLARIS-2-

Studie erhielt (siehe Tabelle 12), waren insgesamt 21 von 501 (4 %) Patienten (16 mit Genotyp 1, 2mit Genotyp 2, 2 mit Genotyp 4 und 1 mit Genotyp 5) aufgrund eines Relaps für eine Resistenzanalysegeeignet. Von diesen 21 Patienten hatte ein Patient einen Virus mit neu aufgetretenen NS5A-RAVs

Q30R und L31M zum Zeitpunkt des Therapieversagens. Bei keinem dieser 21 Patienten entstandenzum Zeitpunkt des Therapieversagens NS3- und NS5B-NI-RAVs. In der Behandlungsgruppe, die

Sofosbuvir/Velpatasvir für 12 Wochen erhielt, waren insgesamt 3 von 440 (1 %) Patienten (2 mit

Genotyp 1, 1 mit Genotyp 4) aufgrund eines Relaps für eine Resistenzanalyse geeignet. Von diesen 3

Patienten hatte ein (33 %) Patient einen Virus mit neu aufgetretener NS5A-RAV-Y93N zum Zeitpunktdes Therapieversagens. Bei keinem dieser 3 Patienten entstanden NS3- und NS5B-NI-RAVs.

In der Behandlungsgruppe, die Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 8 Wochen in der POLARIS-3-

Studie erhielt (siehe Tabelle 14), waren 2 von 110 (2 %) Patienten (mit Genotyp 3) aufgrund eines

Relaps für eine Resistenzanalyse geeignet. Bei keinem dieser beiden Patienten entstanden NS3-,

NS5A- oder NS5B-NI-RAVs. In der Behandlungsgruppe, die Sofosbuvir/Velpatasvir für 12 Wochenerhielt, waren 2 von 109 (2 %) Patienten aufgrund von virologischem Versagen für eine

Resistenzanalyse geeignet. Beide Patienten hatten einen Virus mit neu aufgetretener

NS5A-RAV-Y93H zum Zeitpunkt des Therapieversagens. Bei keinem dieser beiden Patientenentstanden NS3- oder NS5B-NI-RAVs.

Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das

Behandlungsergebnis

Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen bereits bei Studienbeginnbestehenden NS3- und NS5A-RAVs und dem Behandlungsergebnis bei Patienten, die mit DAA-

Regimen vorbehandelt waren und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 12 Wochen in den

POLARIS-1- und POLARIS-4-Studien erhielten, zu untersuchen. Diese sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: SVR12 bei mit DAA-vorbehandelten Patienten mit oder ohne NS3- oder NS5A-RAVsbei Studienbeginn, nach Studie

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 12 Wochen

POLARIS-1 (n = 260) POLARIS-4 (n = 179)

Keine NS3- oder NS5A-RAVs 98 % (42/43) 99 % (85/86)

Jegliche NS3- oder NS5A-RAV 97 % (199/205) 100 % (83/83)

Nur NS3 100 % (9/9) 100 % (39/39)

Nur NS5A 97 % (120/124) 100 % (40/40)

NS3 und NS5A 97 % (70/72) 100 % (4/4)

NS3- und NS5A-RAVs nicht bestimmta 100 % (12/12) 100 % (10/10)

a. Patienten mit fehlgeschlagener NS3- und/oder NS5A-Sequenzierung.

In der POLARIS-1-Studie wurde bei 18 von 19 (95 %) Patienten eine SVR12 erreicht, die zu

Studienbeginn NS5B-NI-RAVs aufwiesen, u. a. auch bei 2 Patienten, die bei Studienbeginn NS5B-NI-

RAV S282T und zusätzlich NS5A-RAVs aufwiesen. In der POLARIS-4-Studie hatten zu

Studienbeginn insgesamt 14 Patienten Viren mit NS5B-NI-RAVs - alle erreichten SVR12.

Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen bereits bei Studienbeginnbestehenden NS3- und NS5A-RAVs und dem Behandlungsergebnis bei Patienten zu untersuchen, dienicht mit DAA-Regimen vorbehandelt waren und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 8 Wochenin der POLARIS-2- und POLARIS-3-Studie erhielten. Diese sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: SVR12 bei DAA-naiven Patienten mit oder ohne NS3- bzw. NS5A-RAVs zu

Studienbeginn, nach Studie

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir für 8 Wochen

POLARIS-2 POLARIS-3(n = 498) (n = 108)

Keine NS3- oder NS5A-RAV 98 % (224/229) 98 % (80/82)

Jegliche NS3- oder NS5A-RAV 94 % (234/250) 100 % (23/23)

Nur NS3 91 % (100/110) 100 % (2/2)

Nur NS5A 95 % (114/120) 100 % (20/20)

NS3 und NS5A 100 % (20/20) 100 % (1/1)

NS3- und NS5A-RAVs nicht bestimmta 100 % (19/19) 100 % (3/3)

a. Patienten mit fehlgeschlagener NS3- und/oder NS5A-Sequenzierung.

Die SVR12 wurde in der POLARIS-2-Studie bei allen 39 Patienten erreicht, die zu Studienbeginn

NS5B-NI-RAVs aufwiesen, sowie bei 2 von 3 (67 %) Patienten in der POLARIS-3-Studie. Die NS5B-

NI-RAV S282T wurde bei keinem der Patienten in den POLARIS-2- und POLARIS-3-Studienfestgestellt. Von den Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1a in der POLARIS-2-Studieerreichten 87 % (53/61) der Patienten mit Q80K/L/R-RAVs und 94 % (99/105) der Patienten ohne

Q80K/L/R-RAVs eine SVR12.

In einer Phase-2-Studie wurden zu Studienbeginn NS3-, NS5A- und NS5B-Sequenzen von 21 Kindernund Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren erhalten, die zuvor nicht mit DAA-Regimenbehandelt worden waren. Unter den 21 Patienten wurden zu Studienbeginn bei 1, 10 bzw. 3 Patienten

NS3-, NS5A- und/oder NS5B-NI-RAVs nachgewiesen. Nach 8-wöchiger Behandlung mit Voseviwurde die SVR12 bei allen 21 Patienten erreicht, einschließlich aller Patienten, die zu Studienbeginn

NS3-, NS5A- und/oder NSB5-NI-RAVs aufwiesen.

Die Wirksamkeit von Vosevi (Sofosbuvir [SOF]/Velpatasvir [VEL]/Voxilaprevir [VOX]) wurde invier Phase-3-Studien mit Erwachsenen, zwei Studien mit DAA-vorbehandelten Patienten und zwei

Studien mit DAA-naiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 ohne Zirrhose oder mitkompensierter Zirrhose untersucht, wie in Tabelle 8 zusammengefasst. Demographische

Charakteristika und Werte zu Studienbeginn sind für alle Studien in Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 8: Mit Vosevi durchgeführte Studien

Studie Patientengruppe Studienarme Zusätzliche Studiendetailsund -dauer (Anzahl derbehandelten Patienten)

Placebokontrollierte Studie, in der

Patienten mit GT1-Infektion

POLARIS-1 Mit NS5A-Inhibitor * SOF/VEL/VOX randomisiert im Verhältnis 1:1(randomisiert, vorbehandelte 12 Wochen (n = 263) SOF/VEL/VOX oder Placebo für

Patienten, GT1-6, mit Placebo 12 Wochen 12 Wochen zugewiesen wurden.doppelblind) *oder ohne Zirrhose (n = 152) Patienten mit GT2-6-Infektion wurdenausschließlich in die Gruppe mit

SOF/VEL/VOX für 12 Wochenaufgenommen.

Studie Patientengruppe Studienarme Zusätzliche Studiendetailsund -dauer (Anzahl derbehandelten Patienten)

Mit DAA Patienten mit GT1-3 Infektion wurdenvorbehandelte * SOF/VEL/VOX randomisiert im Verhältnis 1:1

POLARIS-4 Patienten (die keinen SOF/VEL/VOX oder SOF/VEL für(offen) NS5A-Inhibitor 12 Wochen (n = 182)erhalten haben), * SOF/VEL 12 Wochen 12 Wochen zugewiesen. Patienten mit(n = 151) GT4-6-Infektion wurden ausschließlich

GT1-6, mit oder ohne in die Gruppe mit SOF/VEL/VOX für

Zirrhose 12 Wochen aufgenommen.

Patienten mit GT1-4 wurdenrandomisiert im Verhältnis 1:1

DAA-naive Patienten, * SOF/VEL/VOX SOF/VEL/VOX für 8 Wochen oder

POLARIS-2 GT1, 2, 4, 5 oder 6, mit 8 Wochen (n = 501) SOF/VEL für 12 Wochen zugewiesen.(offen) oder ohne Zirrhose, * SOF/VEL 12 Wochen Patienten mit GT5-6-Infektion wurden

GT3 ohne Zirrhose (n = 440) ausschließlich in die Gruppe mit

SOF/VEL/VOX für 8 Wochenaufgenommen.

* SOF/VEL/VOX Patienten wurden randomisiert im

POLARIS-3 DAA-naive Patienten 8 Wochen (n = 110) Verhältnis 1:1 SOF/VEL/VOX für(offen) mit GT3 und Zirrhose * SOF/VEL 12 Wochen 8 Wochen oder SOF/VEL für(n = 109) 12 Wochen zugewiesen.

DAA: direkt wirkendes antivirales Mittel; GT: Genotyp; SOF: Sofosbuvir; VEL: Velpatasvir; VOX: Voxilaprevir

Tabelle 9: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn für die in die Studien

POLARIS-1, -2, -3 und -4 eingeschlossenen Patienten

Studien mit DAA- Studien mit DAA-naiven Patientenvorbehandelten Patienten

Patientendisposition POLARIS-1 POLARIS-4 POLARIS-2 POLARIS-3(n = 415) (n = 333) (n = 941) (n = 219)

Alter (Jahre) Median (Bereich) 59 (27-84) 58 (24-85) 55 (18-82) 56 (25-75)

Männliches Geschlecht 77 % (321) 77 % (257) 52 % (492) 72 % (157)

Schwarz/Afroamerikanisch 14 % (60) 9 % (29) 10 % (95) < 1 % (1)

Weiß 81 % (335) 87 % (291) 80 % (756) 90 % (197)

Hispanisch/Lateinamerikanisch 6 % (25) 8 % (27) 9 % (84) 8 % (17)

Genotyp

Genotyp 1a 53 % (218) 29 % (98) 36 % (341) 0

Genotyp 1b 18 % (76) 14 % (46) 13 % (122) 0

Genotyp 2 1 % (5) 19 % (64) 12 % (116) 0

Genotyp 3 19 % (78) 32 % (106) 19 % (181) 100 % (219)

Genotyp 4 5 % (22) 5,7 % (19) 13 % (120) 0

Genotyp 5 < 1 % (1) 0 2 % (18) 0

Genotyp 6 2 % (8) 0 4 % (39) 0

IL28B CC 18 % (74) 19 % (62) 32 % (302) 42 % (93)

HCV-RNA ≥ 800.000 I.E./ml 74 % (306) 75 % (249) 69 % (648) 69 % (151)

Kompensierte Zirrhose 41 % (172) 46 % (153) 18 % (174) 100 % (219)

Prüfzentren

USA 57 % (236) 56 % (188) 59 % (552) 44 % (96)

Außerhalb der USA 43 % (179) 44 % (145) 41 % (389) 56 % (123)

HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS

AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ)von 15 I.E. pro ml gemessen. Das anhaltende virologische Ansprechen (SVR12) war in allen Studiender primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als

HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.

Tabelle 10 stellt die SVR12 für die Studie POLARIS-1 nach HCV-Genotypen dar. Bei Patienten, diein der POLARIS-1-Studie eingeschlossen waren, betrug die mediane Zeit zwischen früherem DAA-

Versagen und der ersten Dosis Vosevi, 39 Wochen (Bereich: 11 bis 299 Wochen). Keiner der

Patienten in der Placebo-Behandlungsgruppe erreichte eine SVR4.

Tabelle 10: SVR12 bei mit NS5A-Inhibitor vorbehandelten Patienten nach HCV-Genotyp in der

Studie POLARIS-1*

SOF/VEL/VOX 12 Wochen (n = 263)

Gesamt GT-1 GT-2 GT-3 GT-4 GT-5 GT-6(alle GT-1a GT-1b Gesamtb (n = 5) (n = 78) (n = 22) (n = 1) (n = 6)

GT)a (n = 101) (n = 45) (n = 150)(n = 263)

SVR12 96 % 96 % 100 % 97 % 100 % 95 % 91 % 100 % 100 %(253/263) (97/101) (45/45) (146/150) (5/5) (74/78) (20/22) (1/1) (6/6)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches

Versagen < 1 % 1 % 1 %während der (1/263) (1/101) 0/45 (1/150) 0/5 0/78 0/22 0/1 0/6

Behandlungc

Relapsd 2 % 1 % 1 % 5 % 5 %(6/261) (1/100) 0/45 (1/149) 0/5 (4/78) (1/21) 0/1 0/6

Sonstigese 1 % 2 % 1 %(3/263) (2/101) 0/45 (2/150) 0/5 0/78 5 %(1/22) 0/1 0/6

GT = Genotyp

* Die häufigsten zuvor angewendeten NS5A-Inhibitoren waren Ledipasvir (LDV) (51 %), Daclatasvir (27 %) und

Ombitasvir (11 %).

a. Ein Patient mit einem nicht bestimmten Genotyp erreichte SVR12.

b. Vier Patienten wiesen andere Genotyp 1-Subtypen als Genotyp 1a oder Genotyp 1b auf; alle 4 Patienten erreichten eine

SVR12.

c. Die pharmakokinetischen Daten für diesen einen Patienten mit virologischem Versagen während der Behandlung, warenkonsistent mit einer Nichtadhärenz.

d. Die Grundlage für die Berechnung der Relapsrate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-

Konzentration < LLOQ bei der letzten Untersuchung während der Therapie.

e. 'Sonstiges“ umfasst Patienten mit fehlenden Daten sowie Patienten, die die Behandlung vor der virologischen

Suppression absetzten.

DAA-vorbehandelte erwachsene Patienten, die zuvor keinen NS5A-Inhibitor erhalten hatten(POLARIS-4)

Tabelle 11 stellt das SVR12 nach HCV-Genotyp und virologischem Ergebnis für die Studie

POLARIS-4 dar. Bei Patienten, die in der POLARIS-4-Studie eingeschlossen waren, betrug diemediane Zeit zwischen früherem DAA-Versagen und der ersten Dosis Vosevi oder

Sofosbuvir/Velpatasvir, 76 Wochen (Bereich: 10 bis 549 Wochen).

Tabelle 11: Die SVR12 nach HCV-Genotyp und virologischem Ergebnis in der Studie

POLARIS-4

SOF/VEL/VOX SOF/VEL12 Wochen 12 Wochen(n = 182) (n = 151)

Gesamt-SVR12 98 % (178/182) 90 % (136/151)

Genotyp 1 97 % (76/78) 91 % (60/66)

Genotyp 1a 98 % (53/54) 89 % (39/44)

Genotyp 1b 96 % (23/24) 95 % (21/22)

Genotyp 2 100 % (31/31) 97 % (32/33)

Genotyp 3 96 % (52/54) 85 % (44/52)

Genotyp 4 100 % (19/19) 0/0

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlunga 0/182 1 % (1/151)

Relapsb 1 % (1/182) 9 % (14/150)

Sonstigesc 2 % (3/182) 0/151

a. Bei den meisten Patienten (85 %) versagte zuvor ein Sofosbuvir-haltiges Regime.

b. Die Grundlage für die Berechnung der Relapsrate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-

Konzentration < LLOQ bei ihrer letzten Untersuchung während der Therapie.

c. 'Sonstiges“ umfasst Patienten mit fehlenden Daten sowie Patienten, die die Behandlung vor der virologischen

Suppression absetzten.

Tabelle 12 stellt die SVR12 für die Studie POLARIS-2 nach HCV-Genotyp und virologischem

Ergebnis dar.

Tabelle 12: SVR12 nach HCV-Genotyp und virologischem Ergebnis in der Studie POLARIS-2*

SOF/VEL/VOX SOF/VEL8 Wochen 12 Wochen(n = 501) (n = 440)

Gesamt-SVR12a 95 % (477/501) 98 % (432/440)

Genotyp 1b 93 % (217/233) 98 % (228/232)

Genotyp 1a 92 % (155/169) 99 % (170/172)

Genotyp 1b 97 % (61/63) 97 % (57/59)

Genotyp 2 97 % (61/63) 100 % (53/53)

Genotyp 3 99 % (91/92) 97 % (86/89)

Genotyp 4 94 % (59/63) 98 % (56/57)

Genotyp 5 94 % (17/18) 0/0

Genotyp 6 100 % (30/30) 100 % (9/9)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung 0/501 0/440

Relapsc 4 % (21/498) 1 % (3/439)

Sonstigesd 1 % (3/501) 1 % (5/440)

* 23 % der in die Studie POLARIS- 2 eingeschlossenen Patienten hatten zuvor ein Interferon-basiertes Therapieregimeerhalten.

a. Zwei Patienten mit nicht bestimmtem Genotyp in der SOF/VEL/VOX-Gruppe erreichten eine SVR12.

b. Zwei Patienten wiesen andere Genotyp 1-Subtypen als Genotyp 1a oder Genotyp 1b auf; beide Patienten erreichten eine

SVR12.

c. Die Grundlage für die Berechnung der Relapsrate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-

Konzentration < LLOQ bei ihrer letzten Untersuchung während der Therapie.

d. 'Sonstiges“ umfasst Patienten mit fehlenden Daten sowie Patienten, die die Behandlung vor der virologischen

Suppression absetzten.

Bei der Behandlung mit Vosevi für 8 Wochen in der Studie POLARIS-2 konnte keine

Nichtunterlegenheit gegenüber der Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir für 12 Wochennachgewiesen werden, wobei die vorgegebene Grenze bei -5 % lag. Der Unterschied bei den SVR12-

Raten ist durch eine geringere Ansprechrate bei Patienten mit Genotyp 1a-Infektion und/oder Zirrhosebedingt. Bei Patienten mit Genotyp 1a ohne Zirrhose, die 8 Wochen lang mit Vosevi behandeltwurden, war das Ergebnis durch folgende Faktoren bei Studienbeginn beeinflusst: Body-Mass-Index(BMI) ≥ 30 kg/m2, Q80K/L/R RAVs, IL28B non-CC, HCV RNA ≥ 800.000 I.E./ml. Die SVR12betrug 98 % bei Patienten mit zwei oder weniger Faktoren und 81 % bei Patienten mit drei oder vier

Faktoren. Tabelle 13 stellt die SVR12 nach HCV-Genotyp und Zirrhose-Status für die Studie

POLARIS-2 dar.

Tabelle 13: Die SVR12 nach HCV-Genotyp und virologischem Ergebnis bei Patienten ohne undmit Zirrhose, die Vosevi für 8 Wochen in der Studie POLARIS-2 erhielten

SOF/VEL/VOX 8 Wochen

Ohne Zirrhose Mit Zirrhose(411/501) (90/501)

Gesamt-SVR12a 96 % (395/411) 91 % (82/90)

Genotyp 1b 94 % (162/172) 90 % (55/61)

Genotyp 1a 92 % (109/118)c 90 % (46/51)

Genotyp 1b 98 % (52/53) 90 % (9/10)

Genotyp 2 96 % (47/49) 100 % (14/14)

Genotyp 3 99 % (90/91) 100 % (1/1)

Genotyp 4 96 % (51/53) 80 % (8/10)

Genotyp 5 94 % (16/17) 100 % (1/1)

Genotyp 6 100 % (27/27) 100 % (3/3)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung 0/411 0/90

Relapsd 3 % (14/409) 8 % (7/89)

Sonstigese < 1 % (2/411) 1 % (1/90)

a. Zwei Patienten ohne Zirrhose und nicht bestimmtem Genotyp in der SOF/VEL/VOX-Gruppe erreichten eine SVR12.

b. Ein Patient ohne Zirrhose wies einen anderen Genotyp 1-Subtyp als Genotyp 1a oder Genotyp 1b auf; der Patienterreichte eine SVR12.

c. Eine SVR12 wurde bei 89 % der Genotyp 1a-Patienten, die in Prüfzentren in den USA eingeschlossen wurden, und bei97 % der Genotyp 1a-Patienten, die in Prüfzentren außerhalb der USA eingeschlossen wurden, erreicht.

d. Die Grundlage für die Berechnung der Relapsrate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-

Konzentration < LLOQ bei der letzten Untersuchung während der Therapie.

e. 'Sonstiges“ umfasst Patienten mit fehlenden Daten sowie Patienten, die die Behandlung vor der virologischen

Suppression absetzten.

Tabelle 14 stellt die SVR12 und das virologische Ergebnis für die Studie POLARIS-3 dar.

Tabelle 14: SVR12 und virologisches Ergebnis in der Studie POLARIS-3 (HCV-Genotyp 3 mitkompensierter Zirrhose)*

SOF/VEL/VOX SOF/VEL8 Wochen 12 Wochen(n = 110) (n = 109)

Gesamt-SVR12 96 % (106/110) 96 % (105/109)

Ergebnis für Patienten ohne SVR

Virologisches Versagen während der Behandlung 0/110 1 % (1/109)

Relapsa 2 % (2/108) 1 % (1/107)

Sonstigesb 2 % (2/110) 2 % (2/109)

* 29 % der in die Studie POLARIS-3 eingeschlossenen Patienten hatten vor der Behandlung ein Interferon-basiertes

Therapieregime erhalten.

a. Die Grundlage für die Berechnung der Relapsrate ist die Anzahl der Patienten mit einer HCV-RNA-

Konzentration < LLOQ bei der letzten Untersuchung während der Therapie.

b. 'Sonstiges“ umfasst Patienten mit fehlenden Daten sowie Patienten, die die Behandlung vor der virologischen

Suppression absetzten.

Die Behandlung mit Vosevi über einen Zeitraum von 12 Wochen wurde bei Patienten untersucht, diezuvor mit einer Sofosbuvir/Velpatasvir-haltigen Therapie behandelt worden waren. Die mediane Zeitbis zur erneuten Behandlung betrug 414 Tage (Bereich 198 Tage bis 1271 Tage). Von den 31eingeschlossenen Patienten waren 74 % (23/31) männlich, 81 % (25/31) weiß, 71 % (22/31) hatten zu

Studienbeginn einen Body-Mass-Index von < 30 kg/m2, 48 % (15/31) hatten eine kompensierte

Zirrhose, 58 % (18/31) hatten zuvor Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir erhalten und 42 %(13/31) hatten zuvor Sofosbuvir und Velpatasvir erhalten. Die meisten Patienten hatten eine

HCV-Infektion vom Genotyp 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31); 1b, 13 % (4/31)]) oder Genotyp 3(26 % (8/31)). Die SVR12-Gesamtrate betrug 100 % (31/31).

Klinische Studien mit Vosevi umfassten 189 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren(17 % der Gesamtzahl der Patienten in den klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien). Die

Ansprechrate bei Patienten, die ≥ 65 Jahre waren, fiel in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wiebei den Patienten, die < 65 Jahre waren.

Die Wirksamkeit einer 8-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir bei

HCV-infizierten Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren wurde in einer offenenklinischen Phase-2-Studie (Studie 1175) bei 21 DAA-naiven Patienten untersucht.

Das mediane Alter der 21 behandelten Patienten betrug 14 Jahre (Bereich: 12-16); 62 % der Patientenwaren weiblich; 76 % waren Weiße, 5 % waren Farbige und 10 % waren Asiaten; 10 % waren

Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner. Das mittlere Gewicht betrug 54 kg (Bereich: 38-86 kg); dermittlere Body-Mass-Index betrug 20,5 kg/m² (Bereich: 17-32 kg/m²); und 52 % hatten HCV-RNA-

Ausgangskonzentrationen von ≥ 800.000 I.E./ml. Die Anteile der Patienten mit HCV vom Genotyp 1,2, 3 und 4 betrugen 29 %, 19 %, 43 % bzw. 10 %; und bei keinen Patienten lag eine bekannte Zirrhosevor. Die Mehrzahl der Patienten (76 %) war durch vertikale Übertragung infiziert worden. Die

SVR12-Rate betrug insgesamt 100 %.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevirwurden bei gesunden erwachsenen Patienten sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis Cuntersucht.

Sofosbuvir wurde nach Einnahme von Vosevi rasch resorbiert und die Spitzen-Plasmakonzentrationenwurden 2 Stunden nach der Gabe der Dosis beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentrationvon GS-331007 wurde 4 Stunden nach der Anwendung erreicht. Gemäß der populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC0-24und Cmax im Steady-State von Sofosbuvir (n = 1.038) 1.665 ng*h/ml bzw. 678 ng/ml; die Mittelwerteder AUC0-24 und Cmax im Steady-State von GS-331007 (n = 1.593) betrugen 12.834 ng*h/ml bzw.744 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren bei gesunden erwachsenen

Patienten und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar.

Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Velpatasvir wurden 4 Stunden nach der

Anwendung erreicht. Gemäß der populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-

Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Velpatasvir (n = 1.595)4.041 ng*h/ml bzw. 311 ng/ml. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 137) lagen die AUC0-24und Cmax von Velpatasvir bei Patienten mit HCV-Infektion um 41 % bzw. 39 % niedriger.

Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Voxilaprevir wurden 4 Stunden nach der

Anwendung erreicht. Gemäß der populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-

Infektion betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Voxilaprevir (n = 1.591)2.577 ng*h/ml bzw. 192 ng/ml. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 63) lagen die AUC0-24 und

Cmax von Voxilaprevir bei Patienten mit HCV-Infektion jeweils um 260 % höher.

Wenn Vosevi oder alle Einzelwirkstoffe zusammen mit Nahrungsmitteln angewendet wurden, lagendie AUC0-inf und Cmax von Sofosbuvir um 64 % bis 144 % bzw. 9 % bis 76 % höher; die AUC0-inf und

Cmax von Velpatasvir lagen um 40 % bis 166 % bzw. 37 % bis 187 % höher und die AUC0-inf und Cmaxvon Voxilaprevir lagen um 112 % bis 435 % bzw. 147 % bis 680 % höher. Die AUC0-inf von

GS-331007 veränderte sich nicht und die Cmax lag um 19 % bis 35 % niedriger, wenn Vosevi oder alle

Einzelwirkstoffe zusammen mit Nahrungsmitteln angewendet wurden.

Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im

Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die

Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach der Anwendung einer

Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunden Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnisder [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.

Velpatasvir ist im humanen Plasma zu mehr als 99 % an Proteine gebunden. Die Bindung ist im

Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach

Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir lag bei gesunden Probanden das

Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,5 bis 0,7.

Voxilaprevir ist im humanen Plasma zu ca. > 99 % an Proteine gebunden. Nach Anwendung einer

Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir lag bei gesunden Probanden das Blut-Plasma-Verhältnisder [14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,5 bis 0,8.

Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch wirksame

Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Der metabolische Aktivierungswegumfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane

Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidatdurch das Histidin-Triade-Nukleotid-bindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierungüber den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des

Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitrokeine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg[14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 ungefähr > 90 % der systemischen Arzneimittel-

Gesamtexposition aus.

Velpatasvir ist hauptsächlich ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem

Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir war der größte Teil (> 98 %) der

Radioaktivität im Plasma die Muttersubstanz. Monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvirwaren die im humanen Plasma identifizierten Metaboliten. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes

Velpatasvir wiedergefunden.

Voxilaprevir ist hauptsächlich ein Substrat von CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer

Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir war der größte Teil (ca. 91 %) der Radioaktivität im

Plasma die Muttersubstanz. Hydrolysiertes und dehydriertes Voxilaprevir waren die im humanen

Plasma identifizierten Hauptmetaboliten. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Voxilaprevirwiedergefunden.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehrals 92 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80 % im Urin, 14 % im Stuhl und 2,5 %in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen

Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78 %), während 3,5 % als Sofosbuvir wiedergefunden wurden.

Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007darstellt. Nach Anwendung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 29 Stunden betrug.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt95 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94 % im Stuhl und 0,4 % im Urinwiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, im

Mittel 77 % der angewendeten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9 %) unddemethyliertem Velpatasvir (3,0 %). Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung der

Muttersubstanz als einen Haupteliminationsweg für Velpatasvir hin. Die mediane terminale

Halbwertszeit von Velpatasvir nach Anwendung von Vosevi betrug etwa 17 Stunden.

Nach einer oral angewendeten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir wurden im Mittel insgesamt94 % der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei die gesamte Radioaktivität im Stuhl undkeinerlei Radioaktivität im Urin wiedergefunden wurde. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes

Voxilaprevir wiedergefunden, im Mittel 40 % der angewendeten Dosis. Zu den ebenfalls im Stuhlnachgewiesenen Metaboliten von Voxilaprevir gehörten u. a. Des-[methylcyclopropylsulfonamid]-

Voxilaprevir (22,1 %), das im Darm gebildet wird, Dehydro-Voxilaprevir (7,5 %) sowie zwei Des-[methylcyclopropylsulfonamid]-oxy-Voxilaprevir-Metaboliten (5,4 % und 3,9 %). Die biliäre

Ausscheidung der Muttersubstanz war der Haupteliminationsweg für Voxilaprevir. Die medianeterminale Halbwertszeit von Voxilaprevir nach Anwendung von Vosevi betrug 33 Stunden.

Die AUCs von Sofosbuvir und GS-331007 verhalten sich im Dosisbereich von 200 mg bis 1200 mgannähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Velpatasvir nimmt im Dosisbereich von 5 bis 50 mgüberproportional und im Dosisbereich von 50 mg bis 450 mg unterproportional zu, was daraufhindeutet, dass die Velpatasvir-Resorption durch die Löslichkeit limitiert ist. Die AUC von

Voxilaprevir (im nicht nüchternen Zustand untersucht) nimmt im Dosisbereich von 100 bis 900 mgüberproportional zur Dosis zu.

Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-gp und des

BCRP, während dies bei GS-331007 nicht der Fall ist. Voxilaprevir und in geringerem Maße

Velpatasvir sind ebenfalls Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. In vitro wurde ein langsamermetabolischer Umsatz von Velpatasvir, vorwiegend durch CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4, und von

Voxilaprevir, vorwiegend durch CYP3A4, beobachtet.

Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, Multidrug-

Resistance-Protein 2 (MRP2), Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 und desorganischen Kationentransporters (OCT) 1. GS-331007 ist kein Inhibitor des OAT1, OAT3, OCT2und des Multidrug-and-Toxic-Compound-Extrusion-(MATE)-1-Proteins. Sofosbuvir und GS-331007sind weder Inhibitoren noch Induktoren von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-

Enzymen.

Velpatasvir ist ein Inhibitor der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und

OATP2B1, und seine Beteiligung an Arzneimittel-Wechselwirkungen mit diesen Transportern ist inerster Linie auf den Prozess der Absorption beschränkt. In klinisch relevanten Konzentrationen ist

Velpatasvir kein Inhibitor der Gallensalz-Exportpumpe BSEP, des Natrium-Taurocholat-

Kotransporter-Proteins (NTCP), des OATP1A2 oder OCT1, der renalen Transporter OCT2, OAT1,

OAT3, MRP2 oder MATE1, oder der CYP- oder Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase(UGT)-1A1-Enzyme.

Voxilaprevir ist ein Inhibitor der Wirkstofftransporter P-gp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3, undseine Beteiligung an Arzneimittel-Wechselwirkungen mit diesen Transportern ist in erster Linie aufden Prozess der Absorption beschränkt. In klinisch relevanten Konzentrationen ist Voxilaprevir kein

Inhibitor des organischen Kationentransporters OCT1, der renalen Transporter OCT2, OAT1, OAT3oder MATE1, oder der CYP- oder Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzyme.

Für Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir wurden keine klinisch relevantenpharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechtesfestgestellt.

Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten Patienten zeigte, dass das Alter imuntersuchten Altersbereich (18 bis 85 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die

Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir hatte. Bei den13 Patienten im Alter zwischen 75 und 84 Jahren mit verfügbaren pharmakokinetischen Daten war diemittlere Exposition gegenüber Voxilaprevir 93 % höher als die mittlere Exposition bei Patienten im

Alter zwischen 18 und 64 Jahren.

Eine Zusammenfassung der Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung(Renal Impairment, RI) auf die Exposition gegenüber den Komponenten von Vosevi im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion, wie im Text unten beschrieben, ist in Tabelle 15 angegeben.

Tabelle 15: Auswirkung verschiedener Schweregrade einer Nierenfunktionsstörung auf die

Exposition (AUC) gegenüber SOF, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir im Vergleich zu

Patienten mit normaler Nierenfunktion

HCV-negative Patienten HCV-infizierte

Patienten

Leichte RI Mittelgradige Schwere Dialysepflichtige ESRD Schwere Dialyse-(eGFR RI RI Dosisgabe Dosisgabe RI pflichtige≥ 50 und (eGFR ≥ 30 (eGFR 1 Std. vor 1 Std. nach (eGFR ESRD< 80 ml/ und < 30 ml/ Dialyse Dialyse < 30 ml/min/ < 50 ml/min/ min/ min/1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2) 1,73 m2)

Sofosbuvir 1,6-fach↑ 2,1-fach↑ 2,7-fach↑ 1,3-fach↑ 1,6-fach↑ ~2-fach↑ 1,8-fach↑

GS-331007 1,6-fach↑ 1,9-fach↑ 5,5-fach↑ ≥ 10-fach↑ ≥ 20-fach↑ ~7-fach↑ 18-fach↑

Velpatasvir - - 1,5-fach↑ - - - 1,4-fach↑

Voxilaprevir - - 1,7-fach↑ - - - -

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit leichter(eGFR ≥ 50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelgradiger (eGFR ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oderschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen

Patienten mit ESRD nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mitnormaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) untersucht. GS-331007 wird durch

Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53 % wirksam entfernt. Nach der

Anwendung einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4-stündige Hämodialyse zur

Entfernung von 18 % der angewendeten Sofosbuvir-Dosis.

Bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die für 24 Wochenmit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder mit Sofosbuvir 400 mg in

Kombination mit Ribavirin (n = 10) oder für 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg(n = 18) behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 vergleichbar mitder von HCV-negativen erwachenen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) nach einer Einzeldosis von 100 mg

Velpatasvir untersucht. Voxilaprevir wird nicht renal eliminiert.

Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Voxilaprevir bei HCV-negativen erwachsenen

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) nach einer

Einzeldosis von 100 mg Voxilaprevir untersucht. Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nichtbei dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde in den Phase-2/3-Studien zu

Sofosbuvir/Velpatasvir bei dialysepflichtigen HCV-infizierten Patienten mit ESRD untersucht, die für12 Wochen einmal täglich mit Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 mg behandelt wurden, und mit

Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen.

Obwohl die Expositionen gegenüber der Fixdosiskombination aus Sofosbuvir, GS-331007,

Velpatasvir und Voxilaprevir nicht direkt bei dialysepflichtigen HCV-infizierten erwachsenen

Patienten mit ESRD nach der Anwendung von Vosevi untersucht wurden, wird davon ausgegangen,dass die Expositionen gegenüber Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir ähnlich jenen sind, die nachder Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 mg bei dialysepflichtigen HCV-infizierten

Patienten mit ESRD beobachtet wurden.

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCV-infizierten erwachsenen Patienten mit mittelgradigeroder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7-tägigen Anwendungvon 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die

AUC0-24 von Sofosbuvir bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung um 126 % und bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung um 143 % höher, während die AUC0-24 von GS-331007um 18 % bzw. 9 % höher ausfiel. Eine populations-pharmakokinetische Analyse HCV-infiziertererwachsener Patienten deutete darauf hin, dass Zirrhose (CPT-Klasse A) die Exposition gegenüber

Sofosbuvir und GS-331007 klinisch nicht nennenswert beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mitmittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) nach einer Einzeldosisvon 100 mg Velpatasvir untersucht. Die gesamte Plasmaexposition gegenüber Velpatasvir (AUCinf)war bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler

Leberfunktion vergleichbar. Eine populations-pharmakokinetische Analyse HCV-infiziertererwachsener Patienten deutete darauf hin, dass Zirrhose (CPT-Klasse A) die Exposition gegenüber

Velpatasvir klinisch nicht nennenswert beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde bei HCV-negativen erwachsenen Patienten mitmittelgradiger und schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse B und C) nach einer Einzeldosis von100 mg Voxilaprevir untersucht. Die AUCinf von Voxilaprevir war bei Patienten mit mittelgradigeroder schwerer Leberfunktionsstörung gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion um 299 %bzw. 500 % erhöht. Die ungebundene Fraktion von Voxilaprevir war bei einer schweren

Leberfunktionsstörung gegenüber einer mittelgradigen Leberfunktionsstörung oder einer normalen

Leberfunktion etwa um das 2-Fache höher. Eine populations-pharmakokinetische Analyse von HCV-infizierten erwachsenen Patienten zeigte, dass die Voxilaprevir-Exposition bei Patienten mit Zirrhose(CPT-Klasse A) um 73 % höher war als bei Patienten ohne Zirrhose (siehe Abschnitt 4.2).

Laut einer populations-pharmakokinetischen Analyse hatte das Körpergewicht bei Erwachsenen keineklinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-, Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition.

Die Expositionen gegenüber Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir bei Kindern und

Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren, die einmal täglich eine Dosis

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir 400 mg/100 mg/100 mg einnahmen, waren mit denen von

Erwachsenen vergleichbar.

Die Pharmakokinetik von Vosevi wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren und mit einem

Körpergewicht von weniger als 30 kg nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,

Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie

In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests zeigte Sofosbuvir keine Genotoxizität. In Studien zur

Entwicklungstoxizität von Sofosbuvir an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungenfestgestellt. Sofosbuvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung keine unerwünschten

Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung von jungen Ratten.

Sofosbuvir war in den 2-jährigen Studien zur Kanzerogenität bei Mäusen und Ratten bei GS-331007-

Exposition, die um das bis zu 17- bzw. 10-Fache über der Exposition des Menschen lagen, nichtkanzerogen.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,

Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie

In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Tests zeigte Velpatasvir keine Genotoxizität.

Velpatasvir war in einer 26-wöchigen Studie an transgenen Mäusen und in den 2-jährigen Studien zur

Kanzerogentität bei Ratten bei Expositionen, die um das bis zu 67-Fache bzw. 5-Fache über der

Exposition des Menschen lagen, nicht kanzerogen.

Velpatasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. In Studien zur

Entwicklungstoxizität von Velpatasvir an Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen nach der AUC,die etwa dem 23- bzw. 4-Fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosisentsprachen, keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Jedoch zeigte sich bei Kaninchen ein Hinweisauf eine mögliche teratogene Wirkung, wobei eine Zunahme der viszeralen Missbildungen beiexponierten Tieren beobachtet wurde, deren AUC-Exposition bis zum 0,5-Fachen der

Humanexposition der empfohlenen klinischen Dosis entsprach. Es ist nicht bekannt, ob dieses

Ergebnis für Menschen relevant ist. Velpatasvir hatte in der Studie zur prä- und postnatalen

Entwicklung bei Expositionen nach der AUC, die etwa dem 3-Fachen der Humanexposition bei derempfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine unerwünschten Wirkungen auf Verhalten,

Reproduktion oder Entwicklung der jungen Ratten.

In einer Reihe von In-vitro- oder In-vivo-Tests, einschließlich Tests zur bakteriellen Mutagenität,

Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo-Ratten-

Mikronukleus-Tests zeigte Voxilaprevir keine Genotoxizität.

Studien zur Kanzerogenität mit Voxilaprevir wurden bisher nicht durchgeführt.

Voxilaprevir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. In Studien zur

Entwicklungstoxizität von Voxilaprevir an Ratten und Kaninchen wurden bei Expositionen nach der

AUC, die etwa dem 141- bzw. 4-Fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosisentsprachen, keine teratogenen Wirkungen festgestellt. In einer Prä- und Postnatalstudie an Rattenhatte Voxilaprevir bei Expositionen nach der AUC, die etwa dem 238-Fachen der Humanexpositionbei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine schädlichen Wirkungen auf Verhalten,

Reproduktion oder Entwicklung von jungen Ratten.

Hochdisperses Siliciumdioxid

Copovidon

Croscarmellose-Natrium (E468)

Lactose (als Monohydrat)

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Macrogol (E1521)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Die Flasche festverschlossen halten.

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylenmit 28 Filmtabletten mit Polyester-Füllmaterial und Silicagel-Trockenmittel.

Packungsgrößen: Umkarton mit 1 Flasche mit 28 Filmtabletten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

EU/1/17/1223/001

EU/1/17/1223/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. April 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.