VORICONAZOLE ACCORD 200mg tablets merkblatt medikamente

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten

Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten1 Tablette enthält 50 mg Voriconazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung1 Tablette enthält 63 mg Lactose (als Monohydrat).

Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten1 Tablette enthält 200 mg Voriconazol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung1 Tablette enthält 251 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, runde Filmtablette mit ca. 7,0 mm Durchmesser mit der Prägung 'V50“ auf dereinen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, ovale Filmtablette mit ca. 15,6 mm Länge und 7,8 mm Breite mit der Prägung'V200“ auf der einen Seite und glatt auf der anderen Seite.

Voriconazol Accord ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebietebei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahre:

Behandlung der invasiven Aspergillose.

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlichdurch C. krusei).

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Voriconazol Accord sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweiselebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer

Stammzelltransplantation (HSZT).

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wiez. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden(siehe Abschnitt 4.4).

Voriconazol ist möglicherweise auch als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, Pulver und

Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung oder als Pulver zur Herstellung einer Suspensionzum Einnehmen erhältlich, aber unter anderen Handelsnamen.

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Voriconazolbegonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.

Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischenintravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös Oral

Patienten ab 40 kg KG* Patienten unter 40 kg KG*

Anfangsdosis 6 mg/kg KG alle 400 mg alle 12 Stunden 200 mg alle 12 Stunden(innerhalb der 12 Stundenersten 24 Stunden)

Erhaltungsdosis 4 mg/kg KG, 200 mg zweimal täglich 100 mg zweimal täglich(nach den ersten zweimal tägllich24 Stunden)

*Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die

Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber

Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-

Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierungsanpassung (Erwachsene)

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler

Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter40 kg kann die orale Dosierung auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale Dosierungin Schritten von 50 mg auf die Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimaltäglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre undunter 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eherwie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Intravenös Oral

Anfangsdosis (innerhalb der 9 mg/kg KG alle 12 Stunden nicht empfohlenersten 24 Stunden)

Erhaltungsdosis (nach den 8 mg/kg KG zweimal täglich 9 mg/kg KG zweimal täglichersten 24 Stunden) (Maximaldosis: 350 mgzweimal täglich)

Hinweis: Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächtenpädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten

Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapiesollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zuberücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-

Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen

Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der

Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt mandie angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten, kann die

Resorption der Tabletten bei ihnen anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis< 12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom

Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis <12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht[12 bis 14 Jahre und < 50 kg])

Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von1 mg/kg erhöht werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mggegeben wurde). Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von1 mg/kg reduziert werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mggegeben wurde).

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder

Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreichtwerden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven

Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein.

Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung derjeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten..

Dauer der Prophylaxe

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage istnicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oderbehandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungensollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von

Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird, bzw. von 100 mg auf 200 mgoral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg (siehe Abschnitte 4.4 und4.5).

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die

Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf350 mg oral zweimal täglich erhöht werden, bzw. von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei

Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von

Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, musswieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte

Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren

Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen

Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) dieangegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren(siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nichtuntersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von Voriconazol bei Patienten mit erhöhten

Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische

Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden,wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren

Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mitschweren Leberschäden müssen bezüglich schädlicher Arzneimittelwirkungen sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Pädiatrische Patienten

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren wurde nichtuntersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, eskönnen jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Voriconazol Accord Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nacheiner Mahlzeit eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidinoder Ivabradin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung undselten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut, da diese

Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer

Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen beigesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdemerhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren

Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da

Ritonavir in dieser Dosierung bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazolsignifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-

Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommenkann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von

Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol mit Naloxegol, einem CYP3A4-Substrat, da erhöhte

Plasmakonzentrationen von Naloxegol Opioid-Entzugssymptome auslösen können (siehe Abschnitt4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol mit Tolvaptan, da starke CYP3A4-Inhibitoren wie

Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol mit Lurasidon, da eine signifikante Erhöhung der

Lurasidon-Exposition potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen kann (siehe Abschnitt4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax zu Beginn und während der Titrationsphase der Venetoclax

Dosis, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Venetoclax signifikant erhöhtund das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Voriconazol Accord darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit

Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patientenmit Risikofaktoren wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie,

Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter

Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für

Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

* kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung.

* Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz.

* Sinusbradykardie.

* bestehenden symptomatischen Arrhythmien.

* Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert.

Vor Beginn und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des

Elektrolythaushalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie,kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden

Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen

Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurdedie möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msecüberschritten (siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen(einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).

Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen(vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende

Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstigeerkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der

Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten, die mit Voriconazol Accord behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizitätüberwacht werden. Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere ASTund ALT) zu Beginn der Therapie mit Voriconazol Accord und mindestens einmal wöchentlich im1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nacherfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kanndie Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungender Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit Voriconazol Accordabgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patientenrechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

* Phototoxizität

Unter Voriconazol Accord kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie

Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es besteht möglicherweise einerhöhtes Risiko für Hautreaktionen/ -toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die

Lichtempfindlichkeit erhöhen (z.B. Methotrexat, usw.). Es wird empfohlen, dass alle Patienten,einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit Voriconazol Accord Sonnenlichtexpositionvermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mithohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

* Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)

Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen) wurdenbei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben.

Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der

Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von Voriconazol Accord sowie die

Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe sollten erwogen werden. Wird die Therapie mit

Voriconazol Accord trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, solltesystematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertung durchgeführt werden, um prämaligne

Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionenoder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden, sollte Voriconazol Accord abgesetzt werden (sieheunten in diesem Abschnitt unter 'Langzeittherapie“).

* Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen

Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR)wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthemmit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlichoder tödlich verlaufen können. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschigüberwacht und Voriconazol Accord muss abgesetzt werden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren

Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich

Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroidenerhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne

Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenesedurch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch

Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einen Kortikosteroidüberschussund einer Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohnenachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazolgleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer

Kortikosteroide, z. B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der

Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der

Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden,umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing-

Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

Langzeittherapie

Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet,erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer

Begrenzung der Voriconazol Accord -Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen)wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit Voriconazol Accord berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegelnwurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparatentwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von

Voriconazol Accord nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens,

Optikusneuritis und Papillenödems, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.

Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente undleiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe

Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.

Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrundvorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen währendeiner Behandlung mit Voriconazol Accord engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine

Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurde bisher nicht untersucht(siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahre eingesetzt werden. Bei

Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis<12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. Indiesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

* Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine

Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste

Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder

Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach

Abbruch der Behandlung empfohlen.

Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen,einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis),müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler

Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der

Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin mussvermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe

Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringertwerden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentration von

Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenndie gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige

EKGÜberwachung empfohlen.

Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, diedurch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das

Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann,werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische

Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des

Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige

Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische

Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg)muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die

Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass

Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Datenfür eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer

Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von

Methadon, einschließlich einer Verlängerung der QTc-Zeit, empfohlen. Eine Dosisreduktion von

Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanylund anderen, mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen

Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil,wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einerunabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit

Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige

Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachungder Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderendurch CYP3A4 metabolisierten, lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Einehäufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazolzu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses

Effekts relevante Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und

Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendetwird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Dieses Arznemittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzymekönnen die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und

Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durchdiese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch

CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstiegder AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenenbei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady Statedurchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss

Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass

Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden(bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige

Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen

Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern beziehtsich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓)oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktionhin. AUC, AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom

Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind;

Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/oderbiologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse seinkönnten.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Obwohl nicht untersucht, kann

Chinidin, Terfenadin und eine erhöhte kontraindiziert (siehe

Ivabradin Plasmakonzentration dieser Abschnitt 4.3)[CYP3A4-Substrate] Arzneimittel zu einer QTc-

Verlängerung und in seltenen

Fällen zum Auftreten von

Torsade de pointes führen.

Carbamazepin und lang Obwohl nicht untersucht,wirksame Barbiturate führen Carbamazepin und lang kontraindiziert (siehe(einschließlich unter anderem: wirksame Barbiturate Abschnitt 4.3)

Phenobarbital, Mephobarbital) wahrscheinlich zu einer[starke CYP450-Induktoren] signifikanten Verringerung der

Plasmakonzentration von

Voriconazol.

Efavirenz (ein nicht nukleosider

Reverse-Transkriptase-

Hemmer) [CYP450-Induktor; Die Verwendung von

CYP3A4-Hemmer und Standarddosen von

- Substrat] Efavirenz Cmax  38 % Voriconazol zusammen mit

Efavirenz AUCτ  44 % Efavirenz in einer Dosierung

Efavirenz 400 mg einmal Voriconazol C  61 % von 400 mg einmal täglichmaxtäglich zusammen mit Voriconazol AUC  77 % oder mehr ist kontraindiziertτ

Voriconazol 200 mg zweimal (siehe Abschnitt 4.3)täglich*

Im Vergleich zu Efavirenz600 mg einmal tägl., Voriconazol kann zusammen

Efavirenz C ↔ mit Efavirenz eingesetztmax

Efavirenz AUC  17 % werden, wenn dieτ

Efavirenz 300 mg einmal Erhaltungsdosis vontäglich zusammen mit Im Vergleich zu Voriconazol Voriconazol auf 400 mg

Voriconazol 400 mg zweimal 200 mg zweimal tägl., zweimal tägl. erhöht und dietäglich* Dosis von Efavirenz auf 300

Voriconazol Cmax  23 %mg einmal tägl. reduziert wird.

Voriconazol AUCτ  7 %

Bei Beendigung der

Voriconazol-Behandlung solltedie ursprüngliche Dosis von

Efavirenz wiederaufgenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2 und 4.4).

Ergotalkaloide (einschließlich Obwohl nicht untersucht, kannunter anderem: Ergotamin und Voriconazol wahrscheinlich kontraindiziert (siehe

Dihydroergotamin) die Plasmakonzentration von Abschnitt 4.3)[CYP3A4-Substrate] Ergotalkaloiden erhöhen undzu Ergotismus führen.

Lurasidon Obwohl nicht untersucht, führt kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhungder Plasmakonzentration von

Lurasidon.

Naloxegol Obwohl nicht untersucht, führt kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhungder Plasmakonzentration von

Naloxegol.

Rifabutin Eine gleichzeitige Anwendung[starker CYP450-Induktor] von Voriconazol und Rifabutinsollte vermieden werden, es sei300 mg einmal tägl. Voriconazol Cmax  69 % denn, die Vorteile überwiegen

Voriconazol AUCτ  78 % das Risiko.

Die Erhaltungsdosis von300 mg einmal tägl. Im Vergleich zu Voriconazol Voriconazol kann auf 5 mg/kg(zusammen mit Voriconazol 200 mg zweimal tägl., i.v. zweimal tägl. oder von350 mg zweimal tägl.)* 200 mg auf 350 mg oral

Voriconazol Cmax  4 % zweimal tägl. (von 100 mg auf

Voriconazol AUCτ  32 % 200 mg oral zweimal tägl. bei

Patienten mit einem300 mg einmal tägl. Körpergewicht unter 40 kg)(zusammen mit Voriconazol Rifabutin Cmax  195 % erhöht werden (siehe Abschnitt400 mg zweimal tägl.)*

Rifabutin AUCτ  331 % 4.2)

Wenn Rifabutin zusammen mit

Im Vergleich zu Voriconazol Voriconazol gegeben wird,200 mg zweimal tägl., werden eine sorgfältige

Voriconazol C  104 % Blutbildkontrolle und einemax

Überwachung der

Voriconazol AUCτ  87 %

Nebenwirkungen von

Rifabutin (z. B. Uveitis)empfohlen.

Rifampicin (600 mg einmal Voriconazol Cmax  93 % kontraindiziert (siehetägl.) Voriconazol AUCτ 96 % Abschnitt 4.3)[starker CYP450-Induktor]

Ritonavir (Protease-Inhibitor)[starker CYP450-Induktor;

CYP3A4-Hemmer und

- substrat]

Die gleichzeitige Gabe von

Hoch dosiert (400 mg zweimal Ritonavir Cmax und AUCτ ↔ Voriconazol und hochtägl.) Voriconazol Cmax  66 % dosiertem Ritonavir (400 mg

Voriconazol AUCτ  82 % zweimal tägl. oder mehr) istkontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Niedrig dosiert (100 mg Ritonavir Cmax  25 % Die gleichzeitige Gabe vonzweimal tägl.)* Ritonavir AUC 13 % Voriconazol und niedrigτ

Voriconazol C  24 % dosiertem Ritonavir (100 mgmax

Voriconazol AUC  39 % zweimal tägl.) sollteτvermieden werden, es sei denn,eine Nutzen-Risiko-

Abschätzung für den Patientenrechtfertigt die Anwendungvon Voriconazol.

Johanniskraut[CYP450-Induktor;

P-gp-Induktor] In einer unabhängigen kontraindiziert (siehe300 mg dreimal tägl. publizierten Studie: Abschnitt 4.3)(zusammen mit 400 mg Voriconazol AUC0-  59 %

Voriconazol als Einmaldosis)

Tolvaptan Obwohl nicht untersucht, führt kontraindiziert (siehe[CYP3A-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten ErhöhungderPlasmakonzentration von

Tolvaptan.

Venetoclax Obwohl nicht untersucht, führt Die gleichzeitige Gabe von[CYP3A-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Voriconazol zu Beginn undeiner signifikanten Erhöhung während derder Plasmakonzentration von Dosistitrationsphase von

Venetoclax. Venetoclax ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3). Die

Venetoclax-Dosis ist gemäßden Anweisungen in der

Fachinformation von

Venetoclax während der Phasemit gleichbleibender täglicher

Dosis zu reduzieren. Es wirdeine engmaschige

Überwachung auf Anzeichenvon Toxizität empfohlen.

Fluconazol (200 mg einmal Voriconazol Cmax  57 % Die zur Verhinderung diesestägl.) Voriconazol AUCτ  79 % Effekts notwendige[CYP2C9-, CYP2C19- und Fluconazol Cmax nicht Dosisreduktion und/oder

CYP3A4-Hemmer] bestimmt Verminderung der

Fluconazol AUCτ nicht Applikationshäufigkeit wurdebestimmt nicht bestimmt. Wenn

Voriconazol sequenziell nach

Fluconazol angewendet wird,wird eine Überwachung aufdurch Voriconazol ausgelöste

Nebenwirkungen empfohlen.

Phenytoin Eine gleichzeitige Anwendung[CYP2C9-Substrat und starker von Voriconazol und

CYP450- Induktor] Phenytoin sollte vermiedenwerden, es sei denn, die300 mg einmal tägl. Voriconazol Cmax  49 % Vorteile überwiegen das

Voriconazol AUCτ  69 % Risiko. Es wird einesorgfältige Kontrolle des

Plasmaspiegels von Phenytoinempfohlen.

300 mg einmal tägl. (zusammen Phenytoin Cmax  67 %mit Voriconazol 400 mg Phenytoin AUC  81 % Phenytoin kann zusammen mitτzweimal tägl.)* Voriconazol gegeben werden,

Im Vergleich zu Voriconazol wenn die Erhaltungsdosis von200 mg zweimal tägl.: Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.

Voriconazol C  34 % zweimal tägl. oder von 200 mgmaxauf 400 mg oral zweimal tägl.

Voriconazol AUCτ  39 %(von 100 mg auf 200 mg oralzweimal tägl. bei Patienten miteinem Körpergewicht unter40 kg) erhöht wird (siehe

Abschnitt 4.2).

Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39 % Wenn eine gleichzeitige[CYP2C9- und CYP2C19- Voriconazol AUC0-12 ↓ 44 % Anwendung von Voriconazol

Induktor] Voriconazol C12 ↓ 51 % und Letermovir nichtvermieden werden kann, istder Patient hinsichtlich eines

Verlusts der Wirksamkeit von

Voriconazol zu überwachen.

Glasdegib Obwohl nicht untersucht, führt Wenn eine gleichzeitige[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Anwendung nicht vermiedeneiner Erhöhung der werden kann, wird eine

Plasmakonzentration von engmaschige EKG-

Glasdegib und des Risikos Überwachung empfohleneiner Verlängerung des QTc- (siehe Abschnitt 4.4).

Intervalls.

Tyrosinkinasehemmer Obwohl nicht untersucht, Wenn eine gleichzeitige(einschließlich unter anderem: könnte Voriconazol die Anwendung nicht vermieden

Axitinib, Bosutinib, Plasmakonzentration von werden kann, wird eine

Cabozantinib, Ceritinib, Tyrosinkinasehemmern, die Dosisreduktion des

Cobimetinib, Dabrafenib, durch CYP3A4 metabolisiert Tyrosinkinasehemmers und

Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, werden, erhöhen. eine engmaschige klinische

Ibrutinib, Ribociclib) Überwachung empfohlen[CYP3A4-Substrate] (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

Es wird eine engmaschige

Warfarin (30 mg als Einzeldosis Die Prothrombinzeit war Überwachung derzusammen mit 300 mg maximal um das 2-Fache Prothrombinzeit oder andere

Voriconazol zweimal tägl.) verlängert. geeignete Blutgerinnungstests[CYP2C9-Substrat] empfohlen, und die Dosierungder Antikoagulanzien sollte

Andere orale entsprechend angepasst

Coumarinpräparate (z. B. Obwohl nicht weiter werden.

Phenprocoumon, untersucht, kann Voriconazol

Acenocoumarol) die Plasmakonzentration von[CYP2C9- und CYP3A4- Coumarinen erhöhen, was die

Substrate] Prothrombinzeit verlängernkann.

Ivacaftor Obwohl nicht untersucht, führt Eine Dosisreduktion von[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Ivacaftor wird empfohlen.

einer Erhöhung der

Plasmakonzentration von

Ivacaftor, mit einem erhöhten

Nebenwirkungsrisiko.

Benzodiazepine Es sollte eine Dosisreduktion[CYP3A4-Substrate] der Benzodiazepine erwogen

Midazolam (0,05 mg/kg i.v. werden.

als Einzeldosis)

In einer unabhängigenpublizierten Studie:

Midazolam (7,5 mg peroral Midazolam AUC0-  3,7-fachals Einzeldosis)

In einer unabhängigenpublizierten Studie:

Midazolam Cmax  3,8-fach

Midazolam AUC0-  10,3-

Andere Benzodiazepine fach(einschließlich unter anderem:

Triazolam, Obwohl nicht untersucht, kann

Alprazolam) Voriconazol wahrscheinlichdie Plasmakonzentration vonanderen Benzodiazepinen, diedurch CYP3A4 metabolisiertwerden, erhöhen und zu einemverlängerten sedativen Effektführen.

Immunosuppressiva[CYP3A4-Substrate]

In einer unabhängigen Die gleichzeitige Anwendung

Sirolimus (2 mg als publizierten Studie: von Voriconazol und

Einzeldosis) Sirolimus Cmax  6,6-fach Sirolimus ist kontraindiziert

Sirolimus AUC0-  11-fach (siehe Abschnitt 4.3).

Everolimus Obwohl nicht untersucht, führt Die gleichzeitige Anwendung[auch ein P-gp-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu von Voriconazol undeiner signifikanten Erhöhung Everolimus wird nichtder Plasmakonzentration von empfohlen, da erwartet wird,

Everolimus. dass Voriconazol die

Everolimus- Konzentrationsignifikant erhöht (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Beginn einer Voriconazol-

Ciclosporin (bei stabilen Ciclosporin Cmax  13 % Therapie bei Patienten, die

Patienten mit Ciclosporin AUCτ 70 % bereits Ciclosporin erhalten,

Nierentransplantation unter wird empfohlen, die

Dauertherapie mit Ciclosporin) Ciclosporin-Dosis zu halbierenund die Ciclosporin-Spiegelsorgfältig zu überwachen.

Erhöhte Ciclosporin-Spiegelwerden mit Nephrotoxizität in

Verbindung gebracht. Beim

Absetzen von Voriconazolmüssen die Ciclosporin-

Spiegel sorgfältig überwachtund die Dosis bei Bedarferhöht werden.

Tacrolimus (0,1 mg/kg als Tacrolimus C Bei Beginn einer Voriconazol-max  117 %

Einzeldosis) Tacrolimus AUC  221 % Therapie bei Patienten, dieτbereits Tacrolimus erhalten,wird empfohlen, die

Tacrolimus-Dosis auf ein

Drittel der Ausgangsdosis zureduzieren und die

Tacrolimus-Spiegel sorgfältigzu überwachen. Erhöhte

Tacrolimus-Spiegel werdenmit Nephrotoxizität in

Verbindung gebracht. Beim

Absetzen von Voriconazolmüssen die Tacrolimus-

Spiegel sorgfältig überwachtund die Dosis bei Bedarferhöht werden.

Lang wirksame Opiate Bei Oxycodon und anderen[CYP3A4-Substrate] lang wirksamen Opiaten, die

In einer unabhängigen durch CYP3A4 metabolisiert

Oxycodon (10 mg als publizierten Studie: werden (z. B. Hydrocodon),

Einmaldosis) Oxycodon Cmax  1,7-fach sollte eine Dosisreduktion

Oxycodon AUC0-  3,6-fach erwogen werden. Es könnenhäufige Kontrollen auf opiat-assoziierte Nebenwirkungennotwendig werden.

Methadon (32 bis 100 mg R-Methadon (aktiv) Cmax  Es wird eine häufige Kontrolleeinmal tägl.) 31 % bezüglich Nebenwirkungen[CYP3A4-Substrat] R-Methadon (aktiv) AUCτ  und Toxizität von Methadon47 % (einschließlich QT-

S-Methadon Cmax  65 % Verlängerung) empfohlen.

S-Methadon AUCτ  103 % Eine Dosisreduktion von

Methadon kann notwendigwerden.

Nichtsteroidale

Entzündungshemmer (NSAR) Es wird eine häufige Kontrolle[CYP2C9-Substrate] bezüglich Nebenwirkungenund Toxizität der NSAR

Ibuprofen (400 mg als S-Ibuprofen Cmax  20 % empfohlen. Eine

Einzeldosis) S-Ibuprofen AUC0-  100 % Dosisreduktion der NSARkann notwendig werden.

Diclofenac (50 mg als Diclofenac Cmax  114 %

Einzeldosis) Diclofenac AUC0-  78 %

Omeprazol (40 mg einmal Omeprazol Cmax  116 % Es wird keine Dosisanpassungtägl.)* Omeprazol AUCτ  280 % von Voriconazol empfohlen.

[CYP2C19-Hemmer; Voriconazol C  15 %max

CYP2C19- und CYP3A4- Voriconazol AUCτ  41 %

Substrat]

Andere Wenn eine Voriconazol-

Protonenpumpenhemmer, die Therapie bei Patienten

CYP2C19-Substrate sind, begonnen wird, die bereitskönnten ebenfalls durch 40 mg Omeprazol oder mehr

Voriconazol gehemmt werden, erhalten, wird empfohlen, diewas zu erhöhten Omeprazol-Dosis zu halbieren.

Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen könnte.

Orale Kontrazeptiva* Ethinylestradiol Cmax  36 % Es wird empfohlen, zusätzlich[CYP3A4-Substrate; CYP2C19- Ethinylestradiol AUCτ  61 % zur Kontrolle möglicher

Hemmer] Norethisteron C  15 % Nebenwirkungen vonmax

Norethisteron/Ethinylestradiol Norethisteron AUCτ  53 % Voriconazol auf(1 mg/0,035 mg einmal tägl.) Voriconazol C  14 % Nebenwirkungen der oralenmax

Voriconazol AUC  46 % Kontrazeptiva zu achten.τ

Kurz wirksame Opiate Eine Dosisreduktion von[CYP3A4-Substrate] Alfentanil, Fentanyl undanderen kurz wirksamen

Alfentanil (20 μg/kg als In einer unabhängigen Opiaten, die eine vergleichbare

Einmaldosis, zusammen mit publizierten Studie: Struktur wie Alfentanyl haben

Naloxon) Alfentanil AUC0-  6-fach und durch CYP3A4metabolisiert werden

Fentanyl (5 g/kg als (z. B. Sufentanil), sollte

Einmaldosis) In einer unabhängigen erwogen werden. Es wird einepublizierten Studie: langfristige und häufige

Fentanyl AUC0-  1,34-fach Kontrolle hinsichtlich

Atemdepression und anderer

Opiat-assoziierter

Nebenwirkungen empfohlen.

Statine (z. B. Lovastatin) Obwohl nicht untersucht, kann Wenn eine gleichzeitige[CYP3A4-Substrate] Voriconazol wahrscheinlich Anwendung von Voriconazoldie Plasmakonzentration von mit Statinen, die durch

Statinen, die durch CYP3A4 CYP3A4 metabolisiertmetabolisiert werden, erhöhen werden, nicht vermiedenund zu einer Rhabdomyolyse werden kann, sollte eineführen. Dosisreduktion der Statineerwogen werden.

Sulfonylharnstoffpräparate Obwohl nicht weiter Es wird eine sorgfältige(einschließlich unter anderem: untersucht, kann Voriconazol Kontrolle der Glukosewerte im

Tolbutamid, Glipizid, Glyburid) wahrscheinlich die Blut empfohlen. Eine[CYP2C9-Substrate] Plasmakonzentration von Dosisreduktion der

Sulfonylharnstoffen erhöhen Sulfonylharnstoffe sollteund zu einer Hypoglykämie erwogen werden.

führen.

Vinca-Alkaloide (einschließlich Obwohl nicht weiter Eine Dosisreduktion derunter anderem: untersucht, kann Voriconazol Vinca-Alkaloide sollte

Vincristin und Vinblastin) wahrscheinlich die erwogen werden.

[CYP3A4-Substrate] Plasmakonzentration von

Vinca-Alkaloiden erhöhen undzu Neurotoxizität führen.

Andere HIV-Protease-Hemmer Nicht klinisch untersucht. In- Es kann eine sorgfältige(einschließlich unter anderem: vitro-Studien zeigen, dass Kontrolle im Hinblick auf

Saquinavir, Amprenavir und Voriconazol den Metabolismus Arzneimitteltoxizität und/oder

Nelfinavir)* von HIV-Protease-Hemmern Wirkungsverlust sowie eine[CYP3A4-Substrate und hemmen kann und HIV- Dosisanpassung notwendig

- Hemmer] Protease-Hemmer genauso den werden.

Metabolismus von Voriconazolhemmen können.

Andere nicht nukleoside Nicht klinisch untersucht. In- Es kann eine sorgfältige

Reverse-Transkriptase-Hemmer vitro-Studien zeigen, dass Kontrolle im Hinblick auf(NNRTIs) (einschließlich unter Voriconazol den Metabolismus Arzneimitteltoxizität und/oderanderem: von NNRTIs hemmen kann Wirkungsverlust sowie eine

Delavirdin, Nevirapin)* und NNRTIs genauso den Dosisanpassung notwendig[CYP3A4-Substrate, -Hemmer Metabolismus von Voriconazol werden.

oder CYP450-Induktoren] hemmen können. Die

Erkenntnisse über den Einflussvon Efavirenz auf Voriconazollassen vermuten, dass der

Metabolismus von Voriconazoldurch ein NNRTI induziertwerden kann.

Tretinoin Obwohl nicht untersucht, Eine Dosisanpassung von[CYP3A4-Substrat] könnte Voriconazol die Tretinoin wird während der

Plasmakonzentration von Behandlung mit Voriconazol

Tretinoin und das Risiko für und nach dessen Absetzen

Nebenwirkungen empfohlen.

(Pseudotumorcerebri, Hyperkalzämie)erhöhen

Cimetidin (400 mg zweimal Voriconazol Cmax  18 % keine Dosisanpassungtägl.) Voriconazol AUCτ  23 %[unspezifischer CYP450-

Hemmer und erhöht den pH-

Wert im Magen]

Digoxin (0,25 mg einmal tägl.) Digoxin Cmax ↔ keine Dosisanpassung[P-gp-Substrat] Digoxin AUCτ ↔

Indinavir (800 mg dreimal tägl.) Indinavir Cmax ↔ keine Dosisanpassung[CYP3A4-Hemmer und Indinavir AUCτ ↔

- Substrat] Voriconazol Cmax ↔

Voriconazol AUCτ ↔

Makrolid-Antibiotikakeine Dosisanpassung

Erythromycin (1 g zweimal Voriconazol Cmax und AUC ↔tägl.)[CYP3A4-Hemmer]

Azithromycin (500 mg einmal Voriconazol Cmax und AUC ↔tägl.)

Der Einfluss von Voriconazolauf Erythromycin oder

Azithromycin ist unbekannt.

Mycophenolsäure (1 g als keine Dosisanpassung

Einmaldosis) Mycophenolsäure Cmax ↔[UDP-Glucuronyltransferase- Mycophenolsäure AUCt ↔

Substrat]

Prednisolon (60 mg als Prednisolon Cmax  11 % keine Dosisanpassung

Einzeldosis) Prednisolon AUC0-  34 % Patienten unter[CYP3A4-Substrat] Langzeittherapie mit

Voriconazol und

Kortikosteroiden(einschließlich inhalativer

Kortikosteroide, z. B.

Budesonid, und intranasaler

Kortikosteroide) solltensowohl während der

Behandlung als auch nach dem

Absetzen von Voriconazolsorgfältig auf

Funktionsstörungen der

Nebennierenrinde überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Ranitidin (150 mg zweimal Voriconazol Cmax und AUC keine Dosisanpassungtägl.) ↔[erhöht den pH-Wert im

Magen]

Flucloxacillin Es gab Berichte über Wenn die gleichzeitige[CYP450-Induktor] signifikant verringerte Anwendung von Voriconazol

Plasmakonzentrationen von und Flucloxacillin nicht

Voriconazol. vermieden werden kann, istauf einen potenziellen Verlustder Voriconazol-Wirksamkeitzu achten (z. B. durchtherapeutisches Drug

Monitoring); eine Erhöhungder Voriconazol-Dosis kannerforderlich sein.

Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Voriconazol bei Schwangerenverfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Voriconazol Accord darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der

Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Während der Behandlung mit Voriconazol Accord müssen Frauen im gebärfähigen Alter immerwirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer

Behandlung mit Voriconazol Accord muss abgestillt werden.

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine

Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Voriconazol Accord hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der

Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/verstärkter visueller Wahrnehmungund/oder Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziellgefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Dateneiner Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 erwachsene Patienten in

Therapiestudien und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien) bewertet. Es handelt sichhierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen,

HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nichtneutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag,

Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests,

Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der

Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinischbedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabellealle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach

Organssystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig(≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 und <1/100), selten (≥1/10.000 und <1/1.000), sehr selten(< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen Sinusitis pseudomembranöseund parasitäre Kolitis

Erkrankungen

Gutartige, Plattenepithelkabösartige und rzinomunspezifische (einschließlich

Neubildungen SCC der Haut in(einschl. situ oder

Zysten und Morbus

Polypen) Bowen)*

Erkrankungen Agranulozytose1 Knochenmarksvers Disseminiertedes Blutes und , Panzytopenie, agen, intravaskuläredes Thrombozytope Lymphadenopathie, Gerinnung

Lymphsystem nie2, Eosinophilies Leukopenie,

Erkrankungen Überempfindlichke anaphylaktoiddes it e Reaktion

Immunsystems

Endokrine Nebenniereninsuffi Hyperthyreose

Erkrankungen zienz,

Stoffwechsel- periphere Hypoglykämie,und Ödeme Hypokaliämie,

Ernährungsstö Hyponatriämierungen

Psychiatrische Depression,

Erkrankungen Halluzination,

Angst,

Schlaflosigkeit,

Agitiertheit,

Verwirrtheitszustand

Erkrankungen Kopfschmerz Konvulsion, Hirnödem, hepatischedes Synkope, Enzephalopathie4, Enzephalopath

Nervensystem Tremor, extrapyramidale ie, Guillain-s erhöhter Störung5, periphere Barré-

Muskeltonus3, Neuropathie, Syndrom,

Parästhesie, Ataxie, Nystagmus

Somnolenz, Hypästhesie,

Schwindelgefüh Geschmacksstörunl g

Augenerkrank Sehverschlec Netzhautblutung Erkrankung des Optikusatrophiungen hterung6 Nervus opticus7, e,

Papillenödem8, Kornealopazit

Blickkrampf, ät

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Doppeltsehen,

Skleritis,

Blepharitis

Erkrankungen Hypakusis, Vertigo,des Ohrs und Tinnitusdes Labyrinths

Herzerkranku supraventrikulär Kammerflimmern, Torsade dengen e Arrhythmie, ventrikuläre pointes,

Tachykardie, Extrasystolen, atrioventrikulä

Bradykardie ventrikuläre rer Block

Tachykardie, komplett,

Elektrokardiogram Schenkelblockm QT verlängert, ,supraventrikuläre Knotenrhythm

Tachykardie us

Gefäßerkrank Hypotonie, Thrombophlebitis,ungen Phlebitis Lymphangitis

Erkrankungen Atemnot9 akutesder respiratorisches

Atemwege, Distress-des Syndrom,

Brustraums Lungenödemund

Mediastinums

Erkrankungen Diarrhö, Cheilitis, Peritonitis,des Erbrechen, Dyspepsie, Pankreatitis,

Gastrointestin Abdominalsc Obstipation, geschwollenealtrakts hmerz, Gingivitis Zunge, Duodenitis,

Übelkeit Gastroenteritis,

Glossitis

Leber- und Leberfunktio Gelbsucht, Leberversagen,

Gallenerkrank nstest anomal Gelbsucht Hepatomegalie,ungen cholestatisch, Cholezystitis,

Hepatitis10 Cholelithiasis

Erkrankungen Ausschlag Dermatitis Stevens-Johnson- toxische Lupusder Haut und exfoliativa, Syndrom8, Purpura, epidermale erythematodesdes Alopezie, Urtikaria, Nekrolyse8, integumentalis*,

Unterhautgew Ausschlag Dermatitis Angioödem, Ephelides*,ebes makulo-papulös, allergisch, Keratosis Lentigo*

Pruritus, Ausschlag papulös, actinica*,

Erythem, Ausschlag Pseudoporphyr

Phototoxizität** makulös, Ekzem ie, Erythemamultiforme,

Psoriasis,

Medikamentenausschlag

Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)undsystemischen

Symptomen(DRESS-

Syndrom)

Skelettmuskul Rückenschmerz Arthritis,atur-, en Periostitis*,**

Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen Nierenversagen Nierentubulusnekroder Nieren akut, Hämaturie se, Proteinurie,und Harnwege Nephritis

Allgemeine Fieber Brustkorbschme Reaktion an der

Erkrankungen rz, Infusionsstelle,und Gesichtsödem11, grippeähnliche

Beschwerden Asthenie, Erkrankungam Schüttelfrost

Verabreichungsort

Untersuchung Kreatinin im Blutharnstoffen Blut erhöht erhöht, Cholesterinim Blut erhöht

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde

** Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aussekundären Datenquellen in Schweden.1 Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.2 Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.3 Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.4 Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.5 Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.6 Siehe Absatz 'Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.7 Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.8 Siehe Abschnitt 4.4.9 Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigungund Hepatotoxizität.11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Sehverschlechterungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens,

Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen,

Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen

Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig.

Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten

Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter

Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten seltenzu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungenstehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen in

Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut.

In einer Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retinauntersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm(ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sichwährend der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazolvollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu

Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitigzahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patientenentwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme(selten) unter der Behandlung mit Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und Voriconazol

Accord muss abgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt.

Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie

Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die Voriconazol Accord über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über

Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der

Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes

Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) dererwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oderprophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen

Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren

Dosierungen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapieohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer

Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und

Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als

Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorabbestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendungvon Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 %der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungenführten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %),die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandeltwurden.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Altervon 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen

Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt.

Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofilvon Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde inklinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einerhöheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet(Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen).

Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders

Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden

Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte,berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1),

Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von gropßer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patientenwaren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Alseinzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnteeine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung - Triazol- und

Tetrazol-Derivate

ATC-Code: J02A C03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer

Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen

Schritt in der Ergosterol-Biosynthese.

Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol inder Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazolverantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-

Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von2 425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1 193 bis 4 380 ng/ml) bzw. von 3 742 ng/ml(Interquartilsbereich von 2 027 bis 6 302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren,maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudiennicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben einepositive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwertebzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzialgegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von

C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-

Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende

Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügungstehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesenbei Infektionen durch Aspergillus spp. einschließlich, A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,

A. nidulans, Candida spp. einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,

C. tropicalis und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicuaund C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten

Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,

Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das

Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/mlgehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanzjedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie,

Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlungentnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen

Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte dieantiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans, C.

parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben eine

Mindesthemmkonzentration (MHK) für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich.

Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportionalhöher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommenwerden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen einesantimykotischen Empfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriteriendes European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen

Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf

Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für INN festgelegt und sind hier aufgeführt:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Klinische Erfahrungen

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen - Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit undder Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem

Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion, in einer offenen,randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt.

Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stundenintravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden übermindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapiebetrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der

Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Response(vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischenoder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der

Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der

Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazolergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen

Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchungbei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-host-Disease und speziellzerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale unddisseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignenhämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zueinem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei

Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre)mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit

Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei5 Patienten der Amphotericin/Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen.

Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane

Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine'erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation 'blinden“ Bewertungsgremiumfolgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichenund -symptome mit Eradikation von Candida aus dem Blut und dem infizierten tiefen Gewebe12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersuchtwerden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden

Studienarmen bei 41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen

Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden,betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/Fluconazol-

Gruppe 71 %. Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen

Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt Voriconazol Amphotericin B → Fluconazol(n = 248) (n = 122)

Behandlungsende 178 (72 %) 88 (72 %)2 Wochen danach 125 (50 %) 62 (51 %)6 Wochen danach 104 (42 %) 55 (45 %)12 Wochen danach 104 (42 %) 51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen(einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die aufeine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten.

Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei

Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten,wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zurklinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16(6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beidespartielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach aucheiner von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich

Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreichmit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und3 eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine

Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen

Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nichtvertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorabbestätigter oder wahrscheinlicher IFI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe beierwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oderwahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die

Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehrals 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauervon 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene

HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einermyeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofortnach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten

Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der

Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen p-Wert(n = 224) (n = 241) den Prozentanteilenund das 95 %-

Konfidenzintervall(KI)

Erfolg an Tag 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 0,0002**25,1 %)**

Erfolg an Tag 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 0,0006**24,2 %)**

Mindestens 100 Tage Prophylaxe 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015mit der Studienmedikationdurchgeführt

Überlebt bis zum Tag 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107

Bestätigte oder wahrscheinliche 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390

IFI bis zum Tag 180 entwickelt

Bestätigte oder wahrscheinliche 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589

IFI bis zum Tag 100 entwickelt

Bestätigte oder wahrscheinliche 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813

IFI während der Anwendung der

Studienmedikation entwickelt

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die

Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der

Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in deruntenstehenden Tabelle dargestellt:

Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen den(n = 98) (n = 109) Prozentanteilen und das95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI - Tag 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**

Erfolg am Tag 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen den(n = 125) (n = 143) Prozentanteilen und das95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI - Tag 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**

Erfolg am Tag 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Sekundärprophylaxe von IFI - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oderwahrscheinlicher IFI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen

Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFIuntersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFIwährend des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mitvorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug inder MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahresnach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfällefrüherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach1 Jahr bei 70,0 % (28/40).

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 164

Patienten mehr als 6 Monate lang.

Pädiatrische Patienten53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nichtvergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studiewurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose(IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die

MITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver

Candida-Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entwedereiner Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT-

Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei

Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei

Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Dieallgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahreninsgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen aufdas QT-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft.

Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1 200 bzw. 1 600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg

Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des QTc≥ 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde diemöglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls von 500 msec überschritten.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und

Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tagebei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oderhämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter wie schnelle undvollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik jenen bei gesunden

Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nichtlinear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wirdgeschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit eineroralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg)erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen

Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhältman eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler

Gabe der empfohlenen Anfangsdosierungen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalbder ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit denzweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeitvon Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in

Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34 % bzw. 24 %.

Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eineausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.

Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patientenmessbare Konzentrationen von Voriconazol.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme

CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.

Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und schwarzen

Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mitgesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller

Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere

Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem

Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser

Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur

Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem

Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der

Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser

Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stundenausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden.

Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der

Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden jungen Frauen um83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studiewurden für Cmax und AUC keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen undälteren Männern beobachtet ( 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der

Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel beimännlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtsist daher nicht erforderlich.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden älteren Männern( 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischengesunden älteren Frauen ( 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keinesignifikanten Unterschiede von Cmax und AUC beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein

Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von

Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Die empfohlene Dosierung bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einerpharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen

Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Altervon 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse

Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulverzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimaltäglich untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosenvon 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimaltäglich und zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patientenwurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass dieerwartete Gesamtexposition (AUC) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg miteiner intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend wardie erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kgzweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei

Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosenvon 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mgzweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere

Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten istauf die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von

Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehrniedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fallwird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von

Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen

Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Expositionbeobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie

Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Altervon 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zuleichter (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min)

Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol durch eine

Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol warbei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose(Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die

Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose(Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei

Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu

Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das

Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei

Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei

Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der

Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und

Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen untertherapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen alsembryotoxisch erwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol beiniedrigeren Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreichtwerden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit

Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen aufden Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine

Verringerung der Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotikaebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim

Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol beimännlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke aus Mais

Croscarmellose-Natrium

Povidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Nicht zutreffend.

4 Jahre

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PVC/Aluminium-Blisterpackung in Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 und 100 Filmtablettenoder PVC/Aluminium-Blisterpackungen in Packungen mit 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 56x1 und 100x1

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Voriconazol Accord 50 mg Filmtabletten

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Voriconazol Accord 200 mg Filmtabletten

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EU/1/13/835/025-030

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Mai 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Februar 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.