VOKANAMET 150mg / 850mg tablets merkblatt medikamente

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 50 mg

Canagliflozin, und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 50 mg

Canagliflozin, und 1.000 mg Metforminhydrochlorid.

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 150 mg

Canagliflozin, und 850 mg Metforminhydrochlorid.

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält Canagliflozin 0,5 H2O (Canagliflozin-Hemihydrat) entsprechend 150 mg

Canagliflozin, und 1.000 mg Metforminhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette.

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Die Tablette ist pink, kapselförmig, 20 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung'CM“ auf der einen und '358“ auf der anderen Seite versehen.

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Die Tablette ist beige, kapselförmig, 21 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung'CM“ auf der einen und '551“ auf der anderen Seite versehen.

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Die Tablette ist hellgelb, kapselförmig, 21 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung'CM“ auf der einen und '418“ auf der anderen Seite versehen.

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

Die Tablette ist violett, kapselförmig, 22 mm lang, mit einem Film überzogen und mit der Prägung'CM“ auf der einen und '611“ auf der anderen Seite versehen.

Vokanamet ist bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes-mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegungangezeigt:

- bei Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzuckerunzureichend kontrolliert,

- in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes mellitus bei Patienten,die mit Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliert werden,

- bei Patienten, die bereits Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten erhalten.

Informationen zu Studienergebnissen in Bezug auf die Kombination von Therapien, Auswirkungenauf die glykämische Kontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse und die untersuchten Populationen sindden Abschnitten 4.4, 4.5 und 5.1 zu entnehmen.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate[eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m2)

Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Vokanamet ist basierend auf der derzeitigen

Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit bei einer empfohlenen Tagesdosisvon 100 mg oder 300 mg Canagliflozin individuell festzulegen, ohne die maximal empfohlene orale

Tagesdosis von Metformin zu überschreiten.

Patienten, bei denen Metformin in den maximal verträglichen Dosen allein den Blutzucker nichtausreichend kontrolliert

Für Patienten, deren Blutzucker durch Metformin nicht ausreichend kontrolliert wird, ist dieempfohlene Anfangsdosis von Vokanamet eine Canagliflozin-Dosis von 50 mg zweimal täglich plus

Metformin in der bereits angewendeten oder therapeutisch geeigneten Dosierung, die dieser amnächsten kommt. Bei Patienten, die eine Dosis Vokanamet mit 50 mg Canagliflozin vertragen und eineintensivere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozinzweimal täglich erhöht werden (siehe unten und Abschnitt 4.4).

Patienten, die von separaten Canagliflozin und Metformin Tabletten umgestellt werden

Bei Patienten, die von separaten Canagliflozin und Metformin Tabletten umgestellt werden, sollte die

Anfangsdosis Vokanamet der bereits eingenommenen Gesamttagesdosis von Canagliflozin und

Metformin oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt,entsprechen.

Vor der Umstellung eines Patienten auf Vokanamet sollte eine Titration von Canagliflozin (zusätzlichzu der optimalen Metformin-Dosis) in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die Vokanamet mit 50 mg Canagliflozin vertragen und eine intensivere

Blutzuckerkontrolle benötigen, kann eine Dosiserhöhung auf Vokanamet mit 150 mg Canagliflozin in

Erwägung gezogen werden.

Eine Erhöhung der Vokanamet-Dosis von 50 mg auf 150 mg Canagliflozin sollte bei Patienten im

Alter von ≥ 75 Jahren, bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder bei anderen

Patienten, bei denen die initiale Canagliflozin-induzierte Diurese ein Risiko dargestellt, mit Vorsichterfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Vorliegen eines nachgewiesenen Volumenmangels wirdempfohlen, diesen vor Beginn der Therapie mit Vokanamet zu korrigieren (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn Vokanamet als Kombinationstherapie mit Insulin oder einem Insulinsekretagogon (z. B. einem

Sulfonylharnstoff) angewendet wird, kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des

Insulinsekretagogons in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken(siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Da Metformin zum Teil über die Nieren ausgeschieden wird und bei älteren Patienten die

Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion besonders hoch ist, sollte Vokanamet beidiesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Insbesondere bei älteren Patienten sindregelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion erforderlich, um einer Metformin-assoziierten

Laktatazidose vorzubeugen. Das Risiko eines Volumenmangels im Zusammenhang mit Canagliflozinsollte beachtet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Vokanamet ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min) kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmaljährlich sollte die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren

Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger,z. B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2-3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden.

Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR< 60 ml/min/1,73 m2 erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhenkönnen (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine angemessene Stärke von Vokanamet erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombinationdie Einzelsubstanzen angewendet werden (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Empfehlungen zur DosisanpassungeGFR Metformin Canagliflozinml/min/1,73 m260-89 Die maximale Tagesdosis beträgt Die maximale Gesamttagesdosis ist3.000 mg. 300 mg.

Eine Dosisreduktion kann in

Abhängigkeit von der Abnahme der

Nierenfunktion in Betracht gezogenwerden.

45-59 Die maximale Tagesdosis beträgt Canagliflozin sollte nicht initiiert2.000 mg. werden. Patienten, dieCanagliflozin

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die gut vertragen, können die Anwendung

Hälfte der Maximaldosis. in der maximalen Gesamttagesdosisvon 100 mg fortsetzen.30-44 Die maximale Tagesdosis beträgt Canagliflozin sollte nicht angewendet1.000 mg. werden.

Die Anfangsdosis beträgt höchstens die

Hälfte der Maximaldosis.

< 30 Metformin ist kontraindiziert. Canagliflozin wurde bei schwerer

Nierenfunktionsstörung nichtuntersucht.

Vokanamet ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kontraindiziert, weil es den Wirkstoff

Metformin enthält (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Klinische Erfahrungen mit Vokanamet bei Patientenmit Leberfunktionsstörung liegen nicht vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen

Vokanamet sollte zweimal täglich, jeweils zu einer Mahlzeit, eingenommen werden, umgastrointestinale Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Metformin zu reduzieren. Die Tablettensollten als Ganzes geschluckt werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese eingenommen werden, sobald es dem Patientenauffällt. Für den Fall, dass es Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die ausgelassene Dosisnicht nachholen, sondern die nächste Dosis des Arzneimittels zur gewohnten Zeit einnehmen.

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile;

- jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose);

- diabetisches Präkoma;

- schwere Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4);

- akute Erkrankungen, die sich auf die Nierenfunktion auswirken können wie z. B.: Dehydration,schwere Infektion, Schock (siehe Abschnitt 4.4);

- akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie verursachen können wie z. B.:

Herz- oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Schock;

- Leberfunktionsstörungen, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus (siehe Abschnitte 4.2und 4.5).

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigstenbei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsisauf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, diedas Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydrierung (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter

Flüssigkeitsaufnahme) sollte Vokanamet vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem

Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B.

Antihypertonika, Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika [NSARs]) sollte bei mit Vokanametbehandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidosesind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose,langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendungvon Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe,

Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die

Einnahme von Vokanamet beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwertesind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowieeine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Die Gefahr einer Laktatazidose muss berücksichtigt werden, wenn unspezifische Symptome wie z. B.

Muskelkrämpfe zusammen mit Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen und schwerer Asthenieauftreten.

Nierenfunktion

Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere

Vorsicht ist in Situationen geboten, die zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können,so z. B. bei Einleitung einer Therapie mit Antihypertonika oder Diuretika und zu Beginn einer

Behandlung mit einem NSAR.

Die Wirksamkeit von Canagliflozin bei der Blutzuckerkontrolle ist von der Nierenfunktion abhängig.

Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist die Wirksamkeit reduziert und bei

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung dürfte sie wahrscheinlich völlig fehlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl < 60 ml/min wurde eine höhere

Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler

Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie), berichtet, besonders unter der 300-mg-Dosis.

Zusätzlich wurden bei solchen Patienten häufiger Ereignisse mit erhöhten Kaliumwerten und stärkere

Anstiege von Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² oder einer CrCl < 60 ml/min sollte daher die

Canagliflozin-Dosis auf 100 mg täglich begrenzt werden. Bei Patienten mit einer eGFR, die dauerhaftbei < 45 ml/min/1,73 m² liegt oder einer CrCl, die dauerhaft bei < 45 ml/min liegt, sollte Canagliflozinnicht für die Blutzuckerkontrolle angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten

Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Vokanamet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt desbildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dannwieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabilerwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Vokanamet muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetztwerden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneutkontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Vitamin-B12-Abnahme/Mangel

Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-

Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit

Risikofaktoren, die bekanntermaßen einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen

Vitamin-B12-Mangel (z. B. Anämie oder Neuropathie) sollten die Vitamin-B12-Serumspiegelüberwacht werden. Bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel kann eineregelmäßige Überwachung des Vitamin-B12-Spiegels erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollteso lange fortgesetzt werden, wie sie vertragen wird und nicht kontraindiziert ist, und es sollte eineangemessene Behandlung zur Behebung des Vitamin-B12-Mangels gemäß den aktuellen klinischen

Leitlinien erfolgen.

Anwendung bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangelassoziiert sind

Aufgrund seines Wirkmechanismus induziert Canagliflozin durch erhöhte renale Glucose-Exkretion[UGE (urinary glucose excretion)] eine osmotische Diurese, die das intravaskuläre Volumenreduzieren und den Blutdruck senken kann (siehe Abschnitt 5.1). In kontrollierten klinischen Studienmit Canagliflozin wurden unter der 300-mg-Dosis vermehrt Nebenwirkungen beobachtet, die miteinem Volumenmangel assoziiert sind (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie oder

Hypotonie). Sie traten am häufigsten in den ersten drei Monaten auf (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, bei denen ein durch Canagliflozin induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellenkönnte, wie bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Patienten mit einereGFR < 60 ml/min/1,73 m², bei Patienten unter Antihypertonika mit Hypotonie in der Vorgeschichte,bei Patienten, die Diuretika erhalten oder bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), ist Vorsicht geboten (siehe

Abschnitte 4.2 und 4.8).

Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Behandlungsbeginn mit Canagliflozin wurden für gewöhnlichaufgrund eines Volumenmangels geringe mittlere Abnahmen der eGFR gesehen. Bei Patienten, die -wie oben beschrieben - zu einer größeren intravaskulären Volumenreduktionen neigen, wurdenmanchmal größere eGFR-Abnahmen (> 30%) gesehen, die sich nach und nach verbesserten und selteneine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Symptome eines Volumenmangels zu melden.

Canagliflozin wird bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten (siehe Abschnitt 4.5) oder bei denenein Volumenmangel, z. B. durch eine akute (u. a. gastrointestinale) Erkrankung, vorliegt, nichtempfohlen.

Bei Patienten, die Vokanamet erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem

Volumenmangel führen können (wie z. B. eine gastrointestinale Erkrankung) eine sorgfältige

Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen,

Laboruntersuchungen einschließlich Nierenfunktionstests) und der Serumelektrolyte empfohlen. Bei

Patienten, die unter Vokanamet einen Volumenmangel entwickeln, kann bis zur Korrektur dieses

Zustands eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Vokanamet in Betracht gezogen werden.

Bei einer Unterbrechung sollte eine häufigere Blutzuckerkontrolle in Betracht gezogen werden.

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlichverlaufender Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoreneinschließlich Canagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches

Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKAmit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Canagliflozin auftritt, ist nicht bekannt. Das

Risiko einer DKA scheint bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung, die Insulinbenötigen, höher zu sein.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie

Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen,

Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängigvom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine

Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, istdie Behandlung mit Vokanamet sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer

Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus aufgenommen werden. Bei diesen

Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration empfohlen.

Die Ermittlung der Ketonkörperkonzentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urinvorzuziehen. Die Behandlung mit Vokanamet kann erneut aufgenommen werden, wenn die

Ketonkörperkonzentration normal ist und sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihnfür eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Vokanamet längerandauern, d. h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Canagliflozin zuerwarten ist (siehe Abschnitt 5.2). Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit eineranhaltenden DKA beobachtet. Canagliflozin-unabhängige Faktoren können an einer längeranhaltenden DKA beteiligt sein. Insulinmangel kann zu einer anhaltenden diabetischen Ketoazidosebeitragen und muss bei Nachweis behandelt werden.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einergeringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem

C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mitanamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter

Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydrierung führen, Patienten bei denen die Insulindosisherabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer

Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsichtanzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nichtempfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten,es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Canagliflozin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ist bisher nichtbelegt und Vokanamet sollte nicht für die Behandlung von Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetztwerden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufigaufzutreten, wenn Patienten mit Typ-1-Diabetes mit SGLT-2-Inhibitoren behandelt werden.

Amputationen an den unteren Gliedmaßen

In klinischen Langzeitstudien mit Canagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und miteiner nachgewiesenen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens 2 Risikofaktoren für eine Herz-

Kreislauf-Erkrankung war Canagliflozin im Vergleich zu Placebo mit einem erhöhten Risiko von

Amputationen an den unteren Gliedmaßen assoziiert (0,63 bzw. 0,34 Ereignisse pro100 Patientenjahre), und diese Erhöhung trat vor allem im Zehen- und Mittelfußbereich auf (siehe

Abschnitt 4.8.). In einer klinischen Langzeitstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer

Nephropathie wurde bei mit Canagliflozin 100 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebokein Unterschied hinsichtlich des Risikos von Amputationen an den unteren Gliedmaßen beobachtet.

In dieser Studie wurden die nachstehend beschriebenen Vorsichtsmaßnahmen angewendet. Da einzugrundeliegender Mechanismus nicht nachgewiesen werden konnte, sind die Risikofaktoren für

Amputationen, abgesehen von generellen Risikofaktoren, nicht bekannt.

Vor Beginn einer Behandlung mit Vokanamet sind Faktoren in der Anamnese des Patienten zuberücksichtigen, die das Risiko für eine Amputation erhöhen könnten. Als Vorsichtsmaßnahme solltein Erwägung gezogen werden, Patienten mit höherem Risiko für Amputationen sorgfältig zuüberwachen und Patienten über die Wichtigkeit einer routinemäßigen präventiven Fußpflege und das

Aufrechterhalten einer ausreichenden Hydration zu beraten. Auch sollte in Erwägung gezogen werden,die Therapie mit Vokanamet bei Patienten abzusetzen, bei denen Ereignisse eintreten, die einer

Amputation vorausgehen können, wie etwa ein Hautgeschwür an den unteren Gliedmaßen,

Infektionen, Osteomyelitis oder Gangrän.

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als

Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-

Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenzielllebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit

Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome

Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oderdes Perineum gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einernekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können.

Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Vokanamet abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung(u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Hämatokrit-Erhöhung

Unter der Canagliflozin-Behandlung wurden Hämatokrit-Erhöhungen beobachtet (siehe

Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit sorgfältige Überwachunggeboten.

Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel höher sein, sie werden mit größerer

Wahrscheinlichkeit mit Diuretika behandelt und haben eher eine eingeschränkte Nierenfunktion. Bei

Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren unter Therapie mit Canagliflozin wurde eine höhere Inzidenz von

Nebenwirkungen berichtet, die mit einem Volumenmangel assoziiert werden (z. B. posturaler

Schwindel, orthostatische Hypotonie oder Hypotonie). Zusätzlich wurden bei diesen Patienten größere

Abnahmen der eGFR berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Genitale Pilzinfektionen

Im Einklang mit dem Mechanismus der Natrium-Glucose-Co-Transporter-2(SGLT2)-Hemmung miterhöhter UGE wurden in klinischen Studien mit Canagliflozin bei Frauen vulvovaginale Kandidosenund bei Männern Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Frauen und Männermit genitalen Pilzinfektionen in der Anamnese entwickelten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine

Infektion. Balanitis oder Balanoposthitis traten primär bei nicht beschnittenen Patienten auf, die ineinigen Fällen zu einer Phimose und/oder einer Zirkumzision führte. Die Mehrzahl der genitalen

Pilzinfektionen wurde mit topischen Antimykotika behandelt, die unter Fortsetzung der Behandlungmit Vokanamet entweder von einem Arzt verschrieben oder im Rahmen einer Selbstbehandlungangewendet wurden.

Nach Markteinführung wurden Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich

Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig führtendiese komplizierten Harnwegsinfektionen zur Unterbrechung der Behandlung. Bei Patienten mitkomplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine temporäre Unterbrechung der Behandlung mit

Canagliflozin in Betracht gezogen werden.

Erfahrungen zu Patienten mit der NYHA (New York Heart Association)-Klasse III sind begrenzt, undes liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Canagliflozin bei NYHA-Klasse IV vor.

Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Canagliflozin fällt bei Patienten, die Vokanamet einnehmen, der

Test auf Glucose im Urin positiv aus.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Vokanamet liegen nicht vor; jedoch wurden

Studien mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen (Canagliflozin und Metformin) durchgeführt. Diegleichzeitige Anwendung von Canagliflozin (300 mg einmal täglich) und Metformin (2.000 mgeinmal täglich) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von

Canagliflozin oder Metformin.

Canagliflozin

Canagliflozin kann einen additiven Effekt auf die Wirkung von Diuretika haben und das Risiko für

Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten, die Schleifendiuretika erhalten, wird nichtempfohlen.

Insulin und Insulinsekretagoga

Insulin und Insulinsekretagoga, wie Sulfonylharnstoffe, können Hypoglykämien verursachen. Daherkann eine niedrigere Dosis des Insulins oder des Insulinsekretagogons erforderlich sein, um das

Hypoglykämie-Risiko bei kombinierter Anwendung mit Vokanamet zu senken (siehe Abschnitte 4.2und 4.8).

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin

Die Metabolisierung von Canagliflozin erfolgt hauptsächlich durch eine über die UDP-

Glukuronosyltransferasen 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glukuronid-Konjugation.

Canagliflozin wird durch P-Glykoprotein (P-gp) und das Brustkrebs-Resistenz-Protein (Breast Cancer

Resistance Protein, BCRP) transportiert.

Enzyminduktoren (wie Johanniskraut [Hypericum perforatum], Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin,

Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz) können zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von

Canagliflozin führen. Nach gleichzeitiger Anwendung von Canagliflozin und Rifampicin (einem

Induktor verschiedener aktiver Transporter und Arzneimittel-metabolisierender Enzyme) wurden

Abnahmen der systemischen Bioverfügbarkeit (Area under the curve, AUC) und der

Spitzenkonzentration (Cmax) von Canagliflozin um 51% bzw. 28% beobachtet. Diese Abnahmen der

Bioverfügbarkeit von Canagliflozin können die Wirksamkeit vermindern.

Wenn ein kombinierter Induktor dieser UGT-Enzyme und Transportproteine gleichzeitig mit

Canagliflozin angewendet werden muss, ist eine Überwachung der glykämischen Kontrolleangebracht, um das Ansprechen auf Canagliflozin bewerten zu können. Wenn ein Induktor dieser

UGT-Enzyme gleichzeitig mit Canagliflozin angewendet werden muss, kann bei Patienten, diegegenwärtig Canagliflozin 50 mg zweimal täglich vertragen und eine zusätzliche glykämische

Kontrolle benötigen, eine Erhöhung der Vokanamet-Dosis auf 150 mg Canagliflozin zweimal täglichin Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Cholestyramin kann möglicherweise die Resorption von Canagliflozin reduzieren. Die Einnahme von

Canagliflozin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 4-6 Stunden nach Einnahme des

Gallensäurenbinders erfolgen, um eine mögliche Interferenz bei der Resorption zu minimieren.

Wechselwirkungsstudien lassen vermuten, dass die Pharmakokinetik von Canagliflozin durch

Metformin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel),

Ciclosporin und/oder Probenecid nicht verändert wird.

Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 7 Tage mit einer Einzeldosis von0,5 mg Digoxin gefolgt von 0,25 mg täglich für 6 Tage führte zu einem 20%igen Anstieg der AUCund einem 36%igen Anstieg der Cmax von Digoxin, wahrscheinlich durch Hemmung von P-gp.

Es wurde festgestellt, dass Canagliflozin P-gp in vitro hemmt. Patienten, die Digoxin oder andere

Herzglykoside (z. B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Lithium-Konzentrationim Serum verringern. Die Serum-Lithium-Konzentration ist während der Behandlung mit

Canagliflozin genauer zu überwachen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Änderungender Dosierung.

Dabigatran

Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Canagliflozin (einem schwachen P-gp-

Inhibitor) auf Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) wurde nicht untersucht. Da die Konzentration von

Dabigatran durch Canagliflozin erhöht sein kann, sollte eine Überwachung erfolgen (auf Anzeichenfür Blutungen oder Anämie), wenn Dabigatran mit Canagliflozin kombiniert wird.

Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich für 6 Tage mit einer Einzeldosis

Simvastatin 40 mg (einem CYP3A4-Substrat) führte zu einem 12%igen Anstieg der AUC und einem9%igen Anstieg der Cmax von Simvastatin und zu einem 18%igen Anstieg der AUC und einem26%igen Anstieg der Cmax von Simvastatinsäure. Die Erhöhung dieser Parameter von Simvastatin und

Simvastatinsäure werden nicht als klinisch relevant erachtet.

Eine Hemmung des BCRP durch Canagliflozin im intestinalen Bereich kann nicht ausgeschlossenwerden. Bei Arzneimitteln, die durch BCRP transportiert werden, wie z. B. bestimmte Statine wie

Rosuvastatin und einige Arzneimittel gegen Krebs, kann es deshalb zu erhöhten Expositionenkommen.

In Wechselwirkungsstudien hatte Canagliflozin im Steady-state keine klinisch relevante Auswirkungauf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel),

Glibenclamid, Paracetamol, Hydrochlorothiazid oder Warfarin.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Laboruntersuchungen1,5-AG Assay

Ein Anstieg der renalen Glucose-Ausscheidung durch Canagliflozin kann fälschlicherweise den1,5-Anhydroglucitol Spiegel (1,5-AG) verringern und macht die Messung von 1,5-AG bei der

Bewertung der glykämischen Kontrolle unzuverlässig. Daher sollte man die 1,5-AG Assays nicht fürdie Bewertung der glykämischen Kontrolle bei Patienten heranziehen, die mit Vokanamet behandeltwerden. Für weitere Informationen ist es ratsam, den zuständigen Hersteller des 1,5-AG Assay zukontaktieren.

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in

Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung. Auf Alkoholkonsum unddie Anwendung alkoholhaltiger Arzneimittel sollte verzichtet werden.

Iodhaltige Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung iodhaltiger Kontrastmittel bei radiologischen Untersuchungen kann zu

Nierenversagen mit nachfolgender Akkumulation von Metformin und Gefahr einer Laktatazidoseführen. Die Behandlung mit Vokanamet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden

Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesenhat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kationische Arzneimittel

Kationische Arzneimittel, die mittels Sekretion in die Nierentubuli ausgeschieden werden(z. B. Cimetidin) können mit Metformin interagieren, indem sie um die gemeinsamen tubulären

Transportsysteme in den Nieren konkurrieren. In einer Studie mit sieben gesunden Probanden erhöhte

Cimetidin in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich die AUC von Metformin um 50% und die

Cmax um 81%. Daher sollten engmaschige Blutzuckerkontrollen, Dosisanpassungen im Rahmen derempfohlenen Dosierungsbereiche und Veränderungen der antidiabetischen Behandlung in Erwägunggezogen werden, wenn gleichzeitig kationische Arzneimittel gegeben werden, die durch Sekretion indie Nierentubuli ausgeschieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer,

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika.

Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit

Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide (bei Anwendung mittels systemischer und lokaler Applikation), Beta-2-Agonistenund Diuretika besitzen eine intrinsische blutzuckersteigernde Wirkung. Der Patient sollte darüberinformiert und die Häufigkeit der Blutzuckerkontrollen erhöht werden, insbesondere zu Beginn einer

Behandlung mit derartigen Arzneimitteln. Bei Bedarf sollte die Dosis blutzuckersenkender

Arzneimittel während der Therapie mit dem anderen Arzneimittel sowie beim Absetzen dieser

Therapie angepasst werden.

Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Nierenfunktion zu reduzieren, können Diuretika (insbesondere

Schleifendiuretika) das Risiko einer Metformin-assoziierten Laktatazidose steigern.

Zur Anwendung von Canagliflozin allein oder als Bestandteil von Vokanamet bei Schwangeren liegenkeine Daten vor. Tierexperimentelle Studien zu Canagliflozin haben eine Reproduktionstoxizitätgezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Begrenztes Datenmaterial zur Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen enthält keine

Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen. Tierexperimentelle Studien zu

Metformin ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen auf die Schwangerschaft, dieembryonale/fetale Entwicklung, den Verlauf der Geburt oder die postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3).

Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine

Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Vokanamet beendet werden.

Studien mit kombinierter Anwendung der in Vokanamet enthaltenen Wirkstoffe bei laktierenden

Tieren wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metabolite indie Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen

Daten vom Tier zeigen, dass Canagliflozin/Metabolite in die Milch übergehen und dass siepharmakologisch bedingte Wirkungen bei den gesäugten Nachkommen und bei juvenilen Rattenhatten, die Canagliflozin ausgesetzt waren (siehe Abschnitt 5.3). Metformin wird in geringen Mengenin die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nichtausgeschlossen werden. Vokanamet sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Auswirkungen von Vokanamet auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Intierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Canagliflocin und Metforminbeobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Vokanamet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn Vokanamet als Kombinationstherapie mit Insulin odereinem Insulinsekretagogon angewendet wird, sollten die Patienten auf das erhöhte Risiko einer

Hypoglykämie sowie Nebenwirkungen, die mit einem Volumenmangel assoziiert sind, wie z. B.posturaler Schwindel, aufmerksam gemacht werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Canagliflozin

Die Sicherheit von Canagliflozin wurde an 22.645 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus evaluiert,einschließlich der Evaluierung von Canagliflozin in Kombination mit Metformin bei 16.334 Patienten.

Zusätzlich wurde eine 18-wöchige, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase 2 zur zweimaltäglichen Behandlung (Canagliflozin 50 mg oder 150 mg in Kombination mit Metformin 500 mg) an279 Patienten durchgeführt, von denen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on Therapie zu

Metformin behandelt wurden.

Die primäre Auswertung der Sicherheit und Verträglichkeit erfolgte anhand einer gepoolten Analyse(N = 2.313) von vier 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien (Monotherapie und

Kombinationstherapie mit Metformin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff sowie Metformin und

Pioglitazon). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung waren

Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, vulvovaginale Kandidosen,

Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie (erhöhte Miktionshäufigkeit). Nebenwirkungen,die zu einem Therapieabbruch bei ≥ 0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten

Patienten führten, waren vulvovaginale Kandidosen (0,7% der Patientinnen) und Balanitis oder

Balanoposthitis (0,5% der Patienten). Um die berichteten unerwünschten Ereignisse als

Nebenwirkungen (siehe Tabelle 2) zu identifizieren, wurden zusätzliche Sicherheitsanalysen der Daten(einschließlich der Langzeitdaten) von dem gesamten Studienprogramm mit Canagliflozin (placebo-und aktiv kontrollierte Studien) durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Nebenwirkungen in Tabelle 2 basieren auf der gepoolten Analyse der oben beschriebenenplacebo- und aktiv kontrollierten klinischen Studien. Nebenwirkungen berichtet aus weltweiter

Anwendung nach Markteinführung von Canagliflozin sind ebenso in der Tabelle enthalten. Die

Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen klassifiziert. Bei den

Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten< 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebo-a undaktiv kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Sehr häufig Vulvovaginale Kandidoseb, j

Häufig Balanitis oder Balanoposthitisb, k,

Harnwegsinfektionc (Pyelonephritis und

Urosepsis wurden nach Markteinführungberichtet)

Nicht bekannt Nekrotisierende Fasziitis des Perineums(Fournier-Gangrän)d

Selten Anaphylaktische Reaktion

Sehr häufig Hypoglykämie bei Kombination mit Insulin odereinem Sulfonylharnstoffc

Gelegentlich Dehydrierunga

Selten Diabetische Ketoazidoseb

Gelegentlich Posturaler Schwindela, Synkopea

Gelegentlich Hypotoniea, Orthostatische Hypotoniea

Häufig Obstipation, Durstf, Nausea

Gelegentlich Photosensitivität, Ausschlagg, Urtikaria

Selten Angioödem

Gelegentlich Knochenbrücheh

Häufig Polyurie oder Pollakisuriei

Gelegentlich Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhangmit einem Volumenverlust)

Untersuchungen

Häufig Dyslipidämiel, Erhöhte Hämatokritwerteb, m

Gelegentlich Erhöhte Kreatininwerteb, n, Erhöhte

Harnstoffwerte im Blutb, o, Erhöhte Kaliumwerteim Blutb, p, Erhöhte Phosphatwerte im Blutq

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Gelegentlich Amputationen an den unteren Gliedmaßen(vornehmlich von Zehen und Mittelfuß) vorallem bei Patienten mit hohem Risiko für

Herzerkrankungenba In Assoziation mit einem Volumenmangel; siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.b Siehe Abschnitt 4.4. und Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.c Siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.d siehe Abschnitt 4.4.e Die Sicherheitsprofile der einzelnen Pivotalstudien (einschließlich Studien mit Patienten mit mäßiger Einschränkungder Nierenfunktion, älteren Patienten [≥ 55 Jahre bis ≤ 80 Jahre]; Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem - undrenalem - Risiko) waren im Allgemeinen mit den in dieser Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen konform.

f Durst schließt die Termini Durst, Mundtrockenheit und Polydipsie ein.g Ausschlag schließt die Termini erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag,makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer

Ausschlag ein.

h In Verbindung mit Knochenfraktur; siehe Beschreibung der nachstehenden Nebenwirkung.i Polyurie oder Pollakisurie schließt die Termini Polyurie, Pollakisurie, Miktionsdrang, Nykturie und erhöhte

Urinausscheidung ein.j Vulvovaginale Kandidose schließt die Termini vulvovaginale Kandidose, vulvovaginale Pilzinfektion, Vulvovaginitis,vaginale Infektion, Vulvitis und genitale Pilzinfektion ein.k Balanitis oder Balanoposthitis schließt die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale

Pilzinfektion ein.l Die mittleren prozentualen Anstiege gegenüber dem Ausgangswert betrugen unter Canagliflozin 100 mg und 300 mgversus Placebo beim Gesamtcholesterin 3,4% und 5,2% versus 0,9%, beim HDL-Cholesterin 9,4% und 10,3% versus4,0%, beim LDL-Cholesterin 5,7% und 9,3% versus 1,3%, beim Nicht-HDL-Cholesterin 2,2% und 4,4% versus 0,7%und bei den Triglyzeriden 2,4% und 0,0% versus 7,6%.

m Die mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Hämatokrit betrugen 2,4% bzw. 2,5% unter

Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,0% unter Placebo.

n Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kreatinin betrugen 2,8% bzw. 4,0% unter

Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

o Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Blutharnstoff-Stickstoff betrugen 17,1%bzw. 18,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 2,7% unter Placebo.

p Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Kalium im Blut betrugen 0,5% bzw.1,0% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 0,6% unter Placebo.

q Die mittleren prozentualen Änderungen gegenüber dem Ausgangswert beim Serum-Phosphat betrugen 3,6% bzw.5,1% unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg im Vergleich zu 1,5% unter Placebo.

Amputation an den unteren Gliedmaßen

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die nachweislich eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestenszwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufwiesen, war Canagliflozin mit einemerhöhten Risiko für eine Amputation an den unteren Gliedmaßen assoziiert, wie im Integrierten

CANVAS-Programm zu beobachten war, das aus der Studie CANVAS und der Studie CANVAS-Rbestand, zwei groß angelegten, randomisierten, placebokontrollierten Langzeitstudien mit10.134 Patienten. Das Ungleichgewicht trat bereits in den ersten 26 Wochen der Therapie auf.

Patienten wurden in den Studien CANVAS und CANVAS-R durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahrenachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder Placebo war das Risiko füreine Amputation bei Patienten mit einer früheren Amputation, peripheren Gefäßerkrankungen und

Neuropathie in der Anamnese des Ausgangszeitpunkts am höchsten. Das Risiko für eine Amputationan den unteren Gliedmaßen war nicht dosisabhängig. Die Amputationsergebnisse des Integrierten

CANVAS-Programms sind in Tabelle 3 dargestellt.

Beim Risiko von Amputationen an den unteren Gliedmaßen im Zusammenhang mit der Anwendungvon Canagliflozin 100 mg gab es in einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 Patientenmit Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie im Vergleich zu Placebo keinen Unterschied(1,2 bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre [HR: 1,11; 95% KI 0,79; 1,56]) (siehe Abschnitt 4.4).

In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in die eine Population von 8.114 Diabetikerneingeschlossen war, wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Risikos für eine Amputation an denunteren Gliedmaßen im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet.

Tabelle 3: Integrierte Analyse der Amputationen in CANVAS und CANVAS-R

Placebo Canagliflozin

N = 4.344 N = 5.790

Gesamtzahl der Patienten mit Ereignis,47 (1,1) 140 (2,4)n (%)

Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre) 0,34 0,63

HR (95% KI) vs. Placebo 1,97 (1,41; 2,75)

Kleinere Amputation, n (%)* 34/47 (72,3) 99/140 (70,7)

Größere Amputation, n (%)† 13/47 (27,7) 41/140 (29,3)

Anmerkung: Die Inzidenz basiert auf der Anzahl der Patienten mit mindestens einer Amputation, nicht der Gesamtanzahlder Amputationsereignisse. Die Nachbeobachtung eines Patienten wird von Tag 1 bis zum Datum des ersten

Amputationsereignisses berechnet. Bei einigen Patienten wurden Mehrfachamputationen durchgeführt. Der Prozentsatzder kleinen und größeren Amputationen basiert auf der jeweils höchstgradigen Amputation des Patienten.

* Zeh und Mittelfu߆ Knöchel, unterhalb des Knies und oberhalb des Knies

Bei den Studienteilnehmern im CANVAS-Programm, die sich einer Amputation unterziehen mussten,waren Zeh und Mittelfuß die häufigsten Lokalisationen (71%) in beiden Behandlungsgruppen (siehe

Tabelle 3). Mehrfachamputationen (teilweise an beiden unteren Gliedmaßen) wurden in beiden

Behandlungsgruppen selten und in ähnlichem Ausmaß beobachtet.

Infektionen der unteren Gliedmaßen, diabetische Fußulzera, periphere arterielle Erkrankungen und

Gangrän waren die häufigsten medizinischen Ereignisse, die mit der Notwendigkeit einer Amputationin beiden Behandlungsgruppen einhergingen (siehe Abschnitt 4.4).

Mit Volumenmangel assoziierte Nebenwirkungen

In der gepoolten Analyse der vier 26-wöchigen placebokontrollierten Studien betrug die Inzidenz allermit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische

Hypotonie, Hypotonie, Dehydrierung und Synkope) 1,2% unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich,1,3% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich und 1,1% unter Placebo. Die Inzidenz war in denbeiden aktiv kontrollierten Studien unter Behandlung mit Canagliflozin mit denen der Komparatorenvergleichbar.

In einer der speziellen kardiovaskulären Langzeitstudien (CANVAS), in der die Patienten generellälter waren und eine höhere Rate Diabetes-bedingter Komplikationen aufwiesen, betrugen die

Inzidenzraten von Nebenwirkungen mit Bezug auf einen Volumenmangel 2,3 Ereignisse unter

Canagliflozin 100 mg, 2,9 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 1,9 Ereignisse unter Placebo,jeweils pro 100 Patientenjahre.

Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese Nebenwirkungen wurde, unter Einschluss beider

Canagliflozin-Dosen, eine größere gepoolte Analyse der Patientendaten (N = 12.441) aus13 kontrollierten Phase-3- und Phase-4-Studien durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen

Patienten mit Schleifendiuretika, Patienten mit einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m² bis< 60 ml/min/1,73 m² und Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren generell eine höhere Inzidenz dieser

Nebenwirkungen auf. Für Patienten mit Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 5,0 Ereignisseunter Canagliflozin 100 mg und 5,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu4,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition. Für Patientenmit einer Ausgangs-eGFR von 30 ml/min/1,73 m² bis < 60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten5,2 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg und 5,4 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im

Vergleich zu 3,1 Ereignissen in der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre unter Exposition.

Bei Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren betrugen die Inzidenzraten 5,3 Ereignisse unter

Canagliflozin 100 mg und 6,1 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg im Vergleich zu 2,4 Ereignissenin der Kontrollgruppe, jeweils pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der speziellen kardiovaskulären Studie und der größeren gepoolten Analyse sowie in einerspeziellen Studie zu renalen Ergebnissen waren Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen undschwerwiegenden mit einem Volumenmangel assoziierten Nebenwirkungen unter Canagliflozin nichterhöht.

Hypoglykämie bei Kombinationstherapie mit Insulin oder Insulinsekretagoga

Bei Anwendung als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Metformin war die Häufigkeitvon Hypoglykämien in den Behandlungsgruppen einschließlich der Placebogruppe gering (ca. 4%).

Bei Anwendung von Canagliflozin zusätzlich zu einer Insulintherapie wurden Hypoglykämien bei49,3%, 48,2% bzw. 36,8% der Patienten beobachtet, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich,

Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo behandelt wurden. Schwere Hypoglykämien tratenbei 1,8%, 2,7% bzw. 2,5% der Patienten auf, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich,

Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo behandelt wurden. Bei Anwendung von

Canagliflozin zusätzlich zu einer Therapie mit Sulfonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 4,1%,12,5% und 5,8% der Patienten beobachtet, die mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich,

Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilzinfektionen

Vulvovaginale Kandidosen (einschließlich Vulvovaginitis und vulvovaginale Pilzinfektion) wurdenbei 10,4% der mit Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 11,4% der mit Canagliflozin 300 mgeinmal täglich behandelten Patientinnen beobachtet, im Vergleich zu 3,2% bei den mit Placebobehandelten Patientinnen. Die meisten Berichte über vulvovaginale Kandidosen erfolgten in den erstenvier Monaten der Behandlung mit Canagliflozin. Von den Patientinnen, die Canagliflozin einnahmen,erkrankten 2,3% an mehr als einer Infektion. Insgesamt brachen 0,7% aller Patientinnen die

Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer vulvovaginalen Kandidose ab (siehe Abschnitt 4.4). Im

CANVAS-Programm war die durchschnittliche (mediane) Infektionsdauer in der Canagliflozin-

Gruppe länger als in der Placebo-Gruppe

Candida-Balanitis oder Balanoposthitis trat bei männlichen Patienten mit einer Rate von 2,98 bzw.0,79 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin bzw. Placebo auf. Von den männlichen

Patienten, die Canagliflozin einnahmen, hatten 2,4% mehr als eine Infektion. Ein Absetzen von

Canagliflozin bei männlichen Patienten aufgrund von Candida-Balanitis oder Balanoposthitis erfolgtemit einer Rate von 0,37 Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Eine Phimose trat unter Canagliflozinbzw. Placebo mit einer Rate von 0,39 bzw. 0,07 Ereignissen pro 100 Patientenjahre auf. Eine

Zirkumzision wurde unter Canagliflozin bzw. Placebo mit einer Rate von 0,31 bzw. 0,09 Ereignissenpro 100 Patientenjahre durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurden Harnwegsinfektionen unter 100 mg und 300 mg Canagliflozin (5,9%bzw. 4,3%) häufiger berichtet als unter Placebo (4%). Die meisten Infektionen waren leicht bis mäßigund nicht mit einer Zunahme schwerwiegender Nebenwirkungen verbunden. In diesen Studiensprachen die Patienten auf eine Standardtherapie unter Fortsetzung der Behandlung mit Canagliflozinan.

Nach Markteinführung wurden jedoch Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen, einschließlich

Pyelonephritis und Urosepsis, bei Patienten, die Canagliflozin einnahmen, gemeldet. Häufig wurde beidiesen komplizierten Harnwegsinfektionen die Behandlung unterbrochen.

Knochenbrüche

In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4.327 behandelten Teilnehmern mit bekannter Herz-

Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungenbetrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin 100 mg,

Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo 1,6 Ereignisse, 1,8 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse, jeweils pro100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. Dieses Ungleichgewicht wurde innerhalb der ersten26 Wochen der Therapie beobachtet.

In zwei anderen Langzeitstudien sowie in Studien, die an der allgemeinen Population von Diabetikerndurchgeführt wurden, wurde bei Canagliflozin im Vergleich zur Kontrolle kein Unterschied bezüglichdes Risikos von Knochenbrüchen beobachtet. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R)mit 5.807 behandelten Teilnehmern mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei

Risikofaktoren betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozin bzw.

Placebo 1,1 Ereignisse bzw. 1,3 Ereignisse, jeweils pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung.

In einer Langzeitstudie zu renalen Ergebnissen bei 4.397 behandelten Teilnehmern mit

Typ-2-Diabetes und diabetischer Nephropathie betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten

Knochenbrüche sowohl bei Canagliflozin 100 mg als auch bei Placebo 1,2 Ereignisse pro100 Patientenjahre der Nachbeobachtung. In anderen Typ-2-Diabetes-Studien mit Canagliflozin, in dieeine allgemeine Population von 7.729 Diabetikern eingeschlossen war und in denen Knochenbrüchebewertet wurden, betrugen die Inzidenzraten aller bewerteten Knochenfrakturen unter Canagliflozinbzw. Komparator 1,2 Ereignisse bzw. 1,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre der Nachbeobachtung.

Nach 104 Behandlungswochen beeinträchtigte Canagliflozin die Knochendichte nicht nachteilig.

In einer gepoolten Analyse von 13 placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studien entsprachdas Sicherheitsprofil von Canagliflozin bei älteren Patienten im Allgemeinen dem der jüngeren

Patienten. Patienten im Alter von ≥ 75 Jahren hatten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen mit

Bezug auf einen Volumenmangel (wie posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie)mit Inzidenzraten von 5,3 Ereignissen, 6,1 Ereignissen bzw. 2,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahreunter Canagliflozin 100 mg einmal täglich, Canagliflozin 300 mg einmal täglich bzw. Placebo. Unter

Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg wurden Abnahmen der eGFR (-3,4 bzw.

- 4.7 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zur Placebogruppe (-4,2 ml/min/1,73 m2) berichtet. Der mittlere

Ausgangswert der eGFR betrug 62,5, 64,7 und 63,5 ml/min/1,73 m2 unter Canagliflozin 100 mg,

Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 hatten mit Inzidenzraten von5,3 Ereignissen, 5,1 Ereignissen und 3,1 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin100 mg und Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen, die miteinem Volumenmangel assoziiert sind (z. B. posturaler Schwindel, orthostatische Hypotonie,

Hypotonie) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Gesamtinzidenzrate erhöhter Serum-Kalium-Werte war mit Inzidenzraten von 4,9 Ereignissen,6,1 Ereignissen und 5,4 Ereignissen pro 100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin300 mg bzw. Placebo bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion höher. Die Erhöhungenwaren im Allgemeinen vorübergehend und erforderten keine besonderen Maßnahmen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion wurde unter beiden Canagliflozin-Dosen ein

Anstieg des Serum-Kreatinins von 9,2 µmol/l und des BUN von annähernd 1.0 mmol/l beobachtet.

Die Inzidenzraten, bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine größere

Abnahme der eGFR (> 30%) auftrat, betrugen 7,3 Ereignisse, 8,1 Ereignisse und 6,5 Ereignisse pro100 Patientenjahre unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Bei der letzten

Beurteilung nach dem Ausgangszeitpunkt betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen3,3 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 2,7 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und3,7 Ereignisse unter Placebo, jeweils pro 100 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).

Bei den mit Canagliflozin behandelten Patienten kam es unabhängig vom eGFR-Ausgangswertzunächst zu einer Abnahme der mittleren eGFR. Danach wurde die eGFR während der weiteren

Behandlung aufrechterhalten oder erhöhte sich zunehmend. Der mittlere eGFR-Wert kehrte nach

Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass hämodynamische

Veränderungen eine Rolle bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion spielen könnten.

In Tabelle 4 sind Nebenwirkungen nach SOK (Systemorganklasse) und Häufigkeitskategorieaufgeführt, die unter Metformin als Monotherapie registriert wurden und unter Canagliflozin nichtauftraten. Die Häufigkeitskategorien basieren auf Angaben in der Zusammenfassung der Merkmaledes Arzneimittels für Metformin.

Tabelle 4: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Metformin in klinischen Studien und nach

Markteinführung

Systemorganklasse Nebenwirkung

Häufigkeit

Häufig Vitamin-B12-Abnahme/Mangela

Sehr selten Laktatazidose

Häufig Geschmacksstörungen

Sehr häufig Gastrointestinale Beschwerdenb

Sehr selten Erythem, Pruritus, Urtikaria

Sehr selten Abnorme Leberfunktionswerte, Hepatitisa Metformin kann in der Regel die Vitamin-B12-Serumspiegel senken, das zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-

Mangel (z. B. in Form einer megaloblastischen Anämie) führen kann. Das Risiko eines niedrigen Vitamin-B12-

Spiegels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit Risikofaktoren, diebekanntermaßen einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Bei diesen Patienten wird eine regelmäßige Überwachungdes Vitamin-B12-Spiegels empfohlen.

b Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitverlust treten amhäufigsten bei Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan wieder ab.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Canagliflozin

Im Allgemeinen wurden Einzeldosen von bis zu 1.600 mg Canagliflozin von gesunden Probanden und12-wöchige Therapien mit Canagliflozin 300 mg zweimal täglich von Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus gut vertragen.

Hypoglykämien wurden unter Metforminhydrochlorid in Dosierungen von bis zu 85 g nichtbeobachtet; jedoch traten unter diesen Umständen Laktatazidosen auf. Hohe Überdosierung von

Metformin oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist einmedizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden. Die wirksamste Methode zur

Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.

Im Fall einer Überdosierung mit Vokanamet ist es sinnvoll, die gewöhnlichen unterstützenden

Maßnahmen durchzuführen, z. B. Entfernen nichtresorbierten Materials aus dem Gastrointestinaltrakt,klinische Überwachung und Einleitung klinischer Maßnahmen, die aufgrund des klinischen Zustandsdes Patienten erforderlich sind. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin istdie Hämodialyse. Canagliflozin wurde während einer 4-stündigen Hämodialyse-Sitzungvernachläßigbar entfernt. Canagliflozin wird wahrscheinlich nicht durch Peritonealdialyse entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Kombination mit Antidiabetika. ATC-Code:

A10BD16

Vokanamet ist eine Kombination aus zwei oral einzunehmenden blutzuckersenkenden Arzneimittelnmit unterschiedlichen, sich gegenseitig ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der

Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus: Canagliflozin, ein Inhibitor des

SGLT2-Transporters, und Metforminhydrochlorid, ein Mitglied der Klasse der Biguanide.

Canagliflozin

Für die Rückresorption des Großteils der gefilterten Glucose aus dem Lumen der Nierentubuli ist der

SGLT2-Transporter verantwortlich, der in den proximalen Tubuli exprimiert wird. Es wurde gezeigt,dass bei Patienten mit Diabetes mellitus in den Nieren vermehrt Glucose rückresorbiert wird, was zuden anhaltend erhöhten Blutzuckerkonzentrationen beitragen kann. Canagliflozin ist ein oralwirksamer SGLT2-Inhibitor. Durch die Hemmung von SGLT2 reduziert Canagliflozin die

Rückresorption der gefilterten Glucose und senkt die Nierenschwelle für Glucose (RTG). Durch diesen

Insulin-unabhängigen Mechanismus wird die UGE erhöht und werden die erhöhten Blutzuckerspiegelbei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gesenkt. Die infolge der SGLT2-Hemmung erhöhte UGEdrückt sich auch in einer osmotischen Diurese aus, wobei die diuretische Wirkung zu einer Senkungdes systolischen Blutdrucks führt. Die Erhöhung der UGE resultiert in einem Kalorienverlust und führtdemzufolge, wie in Studien an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus gezeigt wurde, zu einer

Reduktion des Körpergewichts.

Die UGE-erhöhende und direkte blutzuckersenkende Wirkung von Canagliflozin ist Insulin-unabhängig. In klinischen Studien mit Canagliflozin wurde eine Verbesserung des homeostasis modelassessment der Betazellfunktion (HOMA beta-cell) sowie eine verbesserte Antwort der

Insulinsekretion der Betazellen auf eine Mischkost-Belastung beobachtet.

In Phase-3-Studien erbrachte die Gabe von Canagliflozin 300 mg einmal täglich vor einer Mahlzeiteine stärkere Reduktion der postprandialen Glucoseexkursion, als bei der Dosis von 100 mg einmaltäglich beobachtet wurde. Diese Wirkung der Canagliflozin-Dosis von 300 mg kann teilweise auf dielokale Hemmung des intestinalen SGLT1 (ein wichtiger intestinaler Glucose-Transporter)zurückgeführt werden, die mit den vorübergehend hohen Canagliflozin-Konzentrationen imintestinalen Lumen vor der Resorption des Arzneimittels zusammenhängt (Canagliflozin ist einniedrig-potenter Inhibitor des SGLT1-Transporters). Die Studien zeigten keine Glucose-Malresorptionunter Canagliflozin.

Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen, das sowohl den basalen als auchden postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt dahernicht zu Hypoglykämien.

Metformin kann über drei Mechanismen wirken:

- Reduktion der Glucoseproduktion in der Leber durch Hemmung von Glukoneogenese und

Glykogenolyse

- Erhöhung der Insulinsensitivität in der Muskulatur mit der Folge einer Verbesserung derperipheren Glucoseaufnahme und -verwertung

- Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption.

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin steigert die Transportkapazität der membranständigen Glucosetransporter GLUT-1 und

GLUT-4.

Beim Menschen wirkt sich Metformin, unabhängig von seinem antiglykämischen Effekt, günstig aufden Fettstoffwechsel aus. Dies wurde bei therapeutischen Dosen in kontrollierten klinischen Studienmittlerer oder langer Dauer gezeigt: Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und

Triglyzeridspiegel.

Pharmakodynamische Wirkungen von Canagliflozin

Nach oralen Einzel- und Mehrfach-Gaben von Canagliflozin an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellituswurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Erhöhungen der UGE beobachtet. Ausgehend voneinem Anfangswert der RTG von ca. 13 mmol/l wurde unter der Tagesdosis von 300 mg bei Patientenmit Typ-2-Diabetes mellitus in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der 24-stündigenmittleren RTG auf ca. 4 mmol/l bis 5 mmol/l gesehen. Dies lässt ein geringes Risiko fürbehandlungsinduzierte Hypoglykämien vermuten. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, dieeinmal täglich mit 100 mg oder 300 mg Canagliflozin behandelt wurden, führten die Senkungen der

RTG in allen Phase-1-Studien zu einer erhöhten UGE im Bereich von 77 g/Tag bis 119 g/Tag. Diefestgestellte UGE bedeutet einen Kalorienverlust von 308 kcal/Tag bis 476 kcal/Tag. Bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus hielten die Senkungen der RTG und die Erhöhungen der UGE während einer

Behandlungsdauer von 26 Wochen an. Es wurden mäßige Erhöhungen des täglichen Urinvolumens(im Allgemeinen < 400 ml bis 500 ml) beobachtet, die sich über mehrere Behandlungstageabmilderten. Die Harnsäureausscheidung mit dem Urin wurde durch Canagliflozin vorübergehenderhöht (Zunahme im Vergleich zum Ausgangswert 19% an Tag 1, danach auf 6% an Tag 2 und 1% an

Tag 13 zurückgehend). Dies war von einer anhaltenden Reduktion der Serum-Harnsäurekonzentrationum ca. 20% begleitet.

In einer Einzeldosis-Studie mit Typ-2-Diabetes-Patienten verzögerte die Behandlung mit 300 mg voreiner Mischkost die intestinale Glucoseresorption und reduzierte die postprandiale Glucose sowohldurch einen renalen als auch einen nicht-renalen Mechanismus.

Sowohl die Verbesserung der glykämischen Kontrolle als auch die Verringerung der kardiovaskulären

Morbidität und Mortalität sind integraler Bestandteil der Behandlung von Typ-2-Diabetes.

Die gleichzeitige Anwendung von Canagliflozin und Metformin wurde bei Patienten mit

Typ-2-Diabetes mellitus untersucht, deren Blutzuckerspiegel durch Metformin allein oder in

Kombination mit anderen Antidiabetika nicht ausreichend kontrolliert werden konnte.

Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit von Vokanamet durchgeführt; jedoch wurde beigesunden Probanden die Bioäquivalenz von Vokanamet im Vergleich zu Canagliflozin plus

Metformin bei gleichzeitiger Anwendung als separate Tabletten nachgewiesen.

Canagliflozin

Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit

Insgesamt nahmen 10.501 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus an zehn doppelblinden,kontrollierten Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit teil, die durchgeführt wurden, umdie Wirkungen von Canagliflozin auf die glykämische Kontrolle zu beurteilen. Darunter waren5.151 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Von den

Patienten, die Canagliflozin erhielten, waren 72% Weiße, 16% Menschen asiatischer Herkunft,5% Schwarze und 8% Angehörige anderer ethnischer Gruppen. 17% der Patienten waren Hispanier.58% der Patienten waren männlich. Die Patienten hatten insgesamt ein Durchschnittsalter von59,5 Jahren (Bereich: 21 Jahre bis 96 Jahre), wobei 3.135 Patienten ≥ 65 Jahre und 513 Patienten≥ 75 Jahre alt waren. 58% der Patienten hatten einen Body Mass Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2. Imklinischen Entwicklungsprogramm wurden 1.085 Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von30 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2 ausgewertet.

Placebokontrollierte Studien

Canagliflozin wurde als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin, einer Zweifachtherapiemit einem Sulfonylharnstoff, einer Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, einer

Dreifachtherapie mit Metformin und Pioglitazon sowie in Kombination mit Insulin und als

Monotherapie untersucht (Tabelle 5). Verglichen mit Placebo erzielte Canagliflozin im Allgemeinenklinisch und statistisch signifikante Ergebnisse (p < 0,001) hinsichtlich der glykämischen Kontrolleeinschließlich glycosiliertes Hämoglobin (HbA1c), des prozentualer Anteils der Patienten, die einen

HbA1c < 7% erreichten, der Veränderung versus Ausgangswert der Nüchtern-Plasma-Glucose (FPG)sowie des postprandialen Blutzuckerwertes (PPG) nach 2 Stunden. Zusätzlich wurden im Vergleich zu

Placebo Reduktionen des Körpergewichts und des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Ebenso wurde Canagliflozin als Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptin untersucht und miteinem Titrationsschema dosiert, das eine Anfangsdosis von 100 mg vorsah sowie eine Titration auf300 mg bereits ab Woche 6 bei Patienten, die eine zusätzliche glykämische Kontrolle benötigten, eineentsprechende eGFR zeigten und Canagliflozin 100 mg entsprechend vertrugen (Tabelle 5).

Canagliflozin führte bei Dosierung mit einem Titrationsschema zu klinisch und statistischsignifikanten (p < 0,001) Ergebnissen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der glykämischen

Kontrolle einschließlich HbA1c, und Änderung der FPG gegenüber dem Ausgangswert und zu einerstatistisch signifikanten (p < 0,01) Verbesserung beim Prozentsatz der Patienten, die einen

HbA1c < 7% erreichten. Zusätzlich wurden im Vergleich zu Placebo Reduktionen des Körpergewichtsund des systolischen Blutdrucks beobachtet.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse placebokontrollierter klinischer Studiena

Zweifachtherapie mit Metformin (26 Wochen)

Canagliflozin + Metformin Placebo +100 mg 300 mg Metformin(N = 368) (N = 367) (N = 183)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert (Baseline) 7,94 7,95 7,96

Veränderung versus Ausgangswert

- 0,79 -0,94 -0,17(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter -0,62b -0,77b

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-0,76; -0,48) (-0,91; -0,64)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%45,5b 57,8b 29,8erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 88,7 85,4 86,7% Veränderung versus Ausgangswert

- 3,7 -4,2 -1,2(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter -2,5b -2,9b

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-3,1; -1,9) (-3,5; -2,3)

Dreifachtherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff (26 Wochen)

Canagliflozin + Metformin und Placebo +

Sulfonylharnstoff Metformin und100 mg 300 mg Sulfonylharnstoff(N = 157) (N = 156) (N = 156)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,13 8,13 8,12

Veränderung versus Ausgangswert

- 0,85 -1,06 -0,13(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter -0,71b -0,92b

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-0,90; -0,52) (-1,11; -0,73)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%43,2b 56,6b 18,0erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 93,5 93,5 90,8% Veränderung versus Ausgangswert

- 2,1 -2,6 -0,7(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter -1,4b -2,0b

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-2,1; -0,7) (-2,7; -1,3)

Kombinationstherapie mit Insulind (18 Wochen)

Canagliflozin + Insulin

Placebo + Insulin100 mg 300 mg(N = 565)(N = 566) (N = 587)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,33 8,27 8,20

Veränderung versus Ausgangswert

- 0,63 -0,72 0,01(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter

Mittelwert) -0,65b -0,73b N/Zc(95%-KI) (-0,73; -0,56) (-0,82; -0,65)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%19,8b 24,7b 7,7erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 96,9 96,7 97,7% Veränderung versus Ausgangswert

- 1,8 -2,3 0,1(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter -1,9b -2,4b

N/Zc

Mittelwert) (97,5%-KI) (-2,2; -1,5) (-2,8; -2,0)

Triple-Therapie mit Metformin und Sitagliptine (26 Wochen)

Canagliflozin +

Placebo + Metformin und

Metformin undg Sitagliptin

Sitagliptin(N = 106)(N = 107)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,53 8,38

Veränderung zum Ausgangswert

- 0,91 -0,01(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -0,89b(adjustierter Mittelwert) (-1,19; -0,59)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%32f 12erreichten

Nüchtern-Plasmaglucose (mg/dl)

Mittlerer Ausgangswert 186 180

Veränderung zum Ausgangswert

- 30 -3(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -27b(adjustierter Mittelwert) (-40; -14)

Mittlerer Ausgangswert in kg 93,8 89,9

Veränderung zum Ausgangswert in %

- 3,4 -1,6(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Placebo (95% KI) -1,8b(adjustierter Mittelwert) (-2,7; -0,9)a Intent-to-treat-Kollektiv bei Verwendung der letzten in der Studie ermittelten Werte vor Anwendung einerantiglykämischen Rescue-Therapie.b p < 0,001 versus Placebo.c Nicht zutreffend.d Canagliflozin als Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne weitere blutzuckersenkende Arzneimittel).e Canagliflozin 100 mg mit Auftitration auf 300 mgf p < 0,01 im Vergleich zu Placebog 90,7% der Patienten in der Canagliflozin-Gruppe auf 300 mg auftitriert

Zusätzlich zu den oben vorgestellten Studien waren die Ergebnisse zur glykämischen Wirksamkeit,die in einer 18-wöchigen Substudie zur Zweifachtherapie mit einem Sulfonylharnstoff und in einer26-wöchigen Studie zur Dreifachtherapie mit Metformin und Pioglitazon beobachtet wurden, im

Allgemeinen mit den Ergebnissen anderer Studien vergleichbar.

Eine einschlägige Studie zeigte, dass die Anwendung von Canagliflozin 50 mg und 150 mg zweimaltäglich in Kombination mit Metformin zu klinisch und statistisch signifikanten Ergebnissenhinsichtlich der glykämischen Kontrolle, einschließlich HbA1c, des prozentualen Anteils der Patienten,die einen HbA1c < 7% erreichten, der Veränderung versus Ausgangswert der FPG und der

Reduktionen des Körpergewichtes im Vergleich zu Placebo führte, wie in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse placebokontrollierter klinischer Studien von

Canagliflozin bei zweimal täglicher Einnahmea

Canagliflozin50 mg 150 mg Placebozweimal tgl. zweimal tgl. (N = 93)(N = 93) (N = 93)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert (Baseline) 7,63 7,53 7,66

Veränderung versus Ausgangswert

- 0,45 -0,61 -0,01(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter -0,44b -0,60b

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-0,637; -0,251) (-0,792; -0,407)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%erreichten 47,8d 57,1b 31,5

Mittlerer Ausgangswert (Baseline) in90,59 90,44 90,37kg% Veränderung versus Ausgangswert

- 2,8 -3,2 -0,6(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Placebo (adjustierter -2,2b -2,6b

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-3,1; -1,3) (-3,5; -1,7)a Intent-to-treat-Kollektiv bei Verwendung der letzten in der Studie ermittelten Werteb p < 0,001 verglichen mit Placebo.c Nicht zutreffend.d p < 0,013 verglichen mit Placebo.

Aktiv kontrollierte Studien

Canagliflozin wurde mit Glimepirid als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin sowie mit

Sitagliptin als Bestandteil einer Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoffverglichen (Tabelle 7). Als Bestandteil einer Zweifachtherapie mit Metformin reduzierte Canagliflozinin der Dosierung von 100 mg einmal täglich den HbA1c-Wert in ähnlichem Ausmaß versus Baselinewie Glimepirid und in der Dosierung von 300 mg einmal täglich stärker als Glimeperid (p < 0,05);damit erwies es sich als nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten mit mindestens einerhypoglykämischen Episode/einem Hypoglykämie-bedingten Ereignis während der 52-wöchigen

Behandlung war in den Gruppen unter Canagliflozin 100 mg und Canagliflozin 300 mg geringer(5,6% bzw. 4,9%) als in der Gruppe, die mit Glimepirid behandelt wurde (34,2%). In einer Studie, inder Canagliflozin 300 mg einmal täglich und Sitagliptin 100 mg bei Anwendung im Rahmen einer

Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff verglichen wurden, erwies sich

Canagliflozin hinsichtlich der Reduktion des HbA1c als nicht unterlegen (p < 0,05) und als überlegen(p < 0,05) im Vergleich zu Sitagliptin. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden/Hypoglykämie-bedingter Ereignisse betrug 40,7% unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich und 43,2% unter

Sitagliptin 100 mg. Sowohl im Vergleich zu Glimepirid als auch zu Sitagliptin wurden zudemsignifikante Verbesserungen des Körpergewichts und Reduktionen des systolischen Blutdrucksbeobachtet.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse aktiv kontrollierter klinischer Studiena

Als Dualtherapie mit Metformin im Vergleich zu Glimepirid (52 Wochen)

Canagliflozin + Metformin Glimepirid(titriert) +100 mg 300 mg

Metformin(N = 483) (N = 485)(N = 482)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 7,78 7,79 7,83

Veränderung versus Ausgangswert

- 0,82 -0,93 -0,81(adjustierter Mittelwert)

Differenz versus Glimepirid -0,01b -0,12b N/Zc(adjustierter Mittelwert) (95%-KI) (−0,11; 0,09) (−0,22; −0,02)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%53,6 60,1 55,8erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 86,8 86,6 86,6% Veränderung versus Ausgangswert(adjustierter Mittelwert) -4,2 -4,7 1,0

Differenz versus Glimepirid -5,2b -5,7b

N/Zc(adjustierter Mittelwert) (95%-KI) (−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1)

Als Tripletherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Sitagliptin(52 Wochen)

Canagliflozin 300 mg + Sitagliptin 100 mg +

Metformin und Metformin und

Sulfonylharnstoff Sulfonylharnstoff(N = 377) (N = 378)

HbA1c (%)

Mittlerer Ausgangswert 8,12 8,13

Veränderung versus Ausgangswert

- 1,03 -0,66(adjustierter Mittelwert)

Differenz zu Sitagliptin (adjustierter -0,37b

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-0,50; -0,25)

Patienten (%), die einen HbA1c < 7%47,6 35,3erreichten

Mittlerer Ausgangswert in kg 87,6 89,6% Veränderung versus Ausgangswert(adjustierter Mittelwert) -2,5 0,3

Differenz zu Sitagliptin (adjustierter -2,8d

N/Zc

Mittelwert) (95%-KI) (-3,3; -2,2)a Intent-to-treat-Kollektiv bei Verwendung der letzten in der Studie ermittelten Werte vor Anwendung einerglykämischen Rescue-Therapie.b p < 0,05.c Nicht zutreffend.d p < 0,001.

Canagliflozin als initiale Kombinationstherapie mit Metformin

Canagliflozin wurde in Kombination mit Metformin als initiale Kombinationstherapie bei Patientenmit Typ-2-Diabetes ohne ausreichendes Ansprechen auf Diät und Bewegung untersucht. Canagliflozin100 mg und Canagliflozin 300 mg in Kombination mit Metformin XR führten zu einer statistischsignifikant stärkeren Verbesserung von HbA1c im Vergleich zur jeweiligen Canagliflozin-Dosis(100 mg und 300 mg) alleine oder Metformin XR alleine (Tabelle 8)

Tabelle 8: Ergebnisse aus einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten klinischen Studie mit

Canagliflozin als initiale Kombinationstherapie mit Metformin*

Canagliflozin Canagliflozin100 mg + 300 mg +

Metformin Canagliflozin Canagliflozin Metformin Metformin

Wirksamkeits- XR 100 mg 300 mg XR XRparameter (N = 237) (N = 237) (N = 238) (N = 237) (N = 237)

HbA1c (%)

Mittlerer

Ausgangswert 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90

Veränderungzum

Ausgangswert(adjustierter

Mittelwert) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78

Differenz zu

Canagliflozin100 mg(adjustierter

Mittelwert) -0,40‡(95% KI) † (-0,59, -0,21)

Differenz zu

Canagliflozin300 mg(adjustierter

Mittelwert) -0,36‡(95% KI) † (-0,56, -0,17)

Differenz zu

Metformin XR(adjustierter

Mittelwert) -0,06‡ -0,11‡ -0,46‡ -0,48‡(95% KI) † (-0,26, 0,13) (-0,31, 0,08) (-0,66, -0,27) (-0,67, -0,28)

Patienten (%),die einen

HbA1c < 7%erreichten 43 39 43 50§§ 57§§

Mittlerer

Ausgangswertin kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5

Veränderungzum Ausgangs-wert in %(adjustierter

Mittelwert) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2

Differenz zu

Metformin XR(adjustierter

Mittelwert) -0,9§§ -1,8§ -1,4‡ -2,1‡(95% KI)† (-1,6, -0,2) (-2,6, -1,1) (-2,1, -0,6) (-2,9, -1,4)

* Intent-to-treat Population† Mittelwert der kleinsten Quadrate (LSM) adjustiert auf Covariable einschließlich Ausgangswert und

Stratifizierungsfaktor‡ Adjustierter p = 0,001§ Adjustierter p < 0,01§§ Adjustierter p < 0,05

In drei Studien mit besonderen Patientengruppen (ältere Patienten, Patienten mit einer eGFR von30 ml/min/1,73 m2 bis < 50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen odermit hohem Risiko dafür) wurde Canagliflozin zu der bestehenden Diabetes-Behandlung der Patienten(Diät, Mono- oder Kombinationstherapie) hinzugefügt.

Insgesamt nahmen 714 Patienten im Alter von ≥ 55 Jahren bis ≤ 80 Jahren (227 Patienten im Alter von65 bis < 75 Jahren und 46 Patienten im Alter von 75 bis ≤ 80 Jahren) mit unzureichender glykämischer

Kontrolle unter ihrer vorherigen Diabetes mellitus-Behandlung (blutzuckersenkende Arzneimittelund/oder Diät und Bewegung) an einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil.

Im Vergleich zu Placebo wurden unter Canagliflozin 100 mg einmal täglich und 300 mg einmaltäglich statistisch signifikante (p < 0,001) Veränderungen um -0,57% bzw. -0,70% gegenüber dem

Ausgangs-HbA1c beobachtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Patienten mit einer eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m2

In einer gepoolten Analyse von Patienten (N = 721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2bis < 60 ml/min/1,73 m² erbrachte für Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine klinisch bedeutsame

Reduktion des HbA1c von -0,47% unter Canagliflozin 100 mg und -0,52% unter Canagliflozin 300 mg.

Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m², die mit

Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebodurchschnittliche prozentuale Verbesserungen des Körpergewichts von -1,8% bzw. -2,0%.

Die Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis < 60 ml/min/1,73 m²waren auf Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff eingestellt (85% [614/721]). Übereinstimmend mitder zu erwartenden Zunahme von Hypoglykämie, wenn ein Arzneimittel, das nicht mit dem Auftreteneiner Hypoglykämie in Verbindung gebracht wird, zusätzlich zu Insulin und/oder einem

Sulfonylharnstoff verabreicht wird, wurde eine Erhöhung hypoglykämischer Episoden/Ereignissebeobachtet, wenn Canagliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff angewendetwurde (siehe Abschnitt 4.8).

In vier placebokontrollierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin als Monotherapieoder in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika in einer mittleren Veränderung der

FPG gegenüber dem Ausgangswert um -1,2 mmol/l bis -1,9 mmol/l unter Canagliflozin 100 mgeinmal täglich bzw. -1,9 mmol/l bis -2,4 mmol/l unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich im

Vergleich zu Placebo. Diese Reduktionen wurden über die Behandlungsperiode hinweg aufrechterhalten. Sie erreichten nach dem ersten Behandlungstag nahezu das Maximum.

Postprandialer Blutzuckerspiegel

Bei einer Mischkost-Belastung senkte Canagliflozin als Monotherapie oder in Kombination mit einemoder zwei oralen Antidiabetika den postprandialen Blutzucker (PPG) gegenüber dem Ausgangswertim Vergleich zu Placebo um -1,5 mmol/l bis -2,7 mmol/l bei einer Dosierung von 100 mg einmaltäglich bzw. um -2,1 mmol/l bis -3,5 mmol/l bei einer Dosierung von 300 mg einmal täglich. Diese

Wirkung beruhte auf einer Reduktion der Glucosekonzentrationen vor den Mahlzeiten und einer

Verminderung der postprandialen Glucoseexkursionen.

Die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg einmal täglich als Bestandteil einer Dual- oder

Tripletherapie mit Metformin führte zu einer statistisch signifikanten prozentualen Verbesserung des

Körpergewichts in Woche 26 im Vergleich zu Placebo. In zwei 52-wöchigen aktiv kontrollierten

Studien, in denen Canagliflozin mit Glimepirid bzw. Sitagliptin verglichen wurde, konnte durch

Canagliflozin in Kombination mit Metformin eine anhaltende und statistisch signifikante prozentuale

Gewichtsabnahme von durchschnittlich -4,2% in der Gruppe unter Canagliflozin 100 mg bzw. -4,7%in der Gruppe unter Canagliflozin 300 mg einmal täglich im Vergleich zur Kombinationstherapie mit

Glimepirid und Metformin (1,0%) erzielt werden. Bei Kombination mit Metformin und einem

Sulfonylharnstoff führte Canagliflozin 300 mg einmal täglich zu einer Gewichtsabnahme von -2,5%,verglichen mit Sitagliptin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (0,3%).

Bei einem Teil der Patienten (n = 208), die an der aktiv kontrollierten Studie zur Zweifachtherapie mit

Metformin teilnahmen, wurde mittels dualer Röntgen-Absorptiometrie (DXA) und abdominaler

Computertomographie (CT) die Körperzusammensetzung untersucht; die Studie zeigte, dass rund zwei

Drittel der Gewichtsabnahme unter Canagliflozin auf einen Verlust an Fettmasse zurückzuführen war,von dem das viszerale und das subkutane Fett in ähnlichem Umfang betroffen waren. An einer

Substudie zur Körperzusammensetzung mittels DXA nahmen 211 Patienten aus der klinischen Studiemit älteren Patienten teil. Diese zeigte, dass im Vergleich zu Placebo nahezu zwei Drittel der

Gewichtsabnahme unter Canagliflozin auf einen Verlust der Fettmasse zurückzuführen war. Eswurden keine bedeutsamen Veränderungen der Knochendichte in trabekulären und kortikalen

Regionen festgestellt.

In placebokontrollierten Studien resultierte die Behandlung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg inmittleren Reduktionen des systolischen Blutdrucks von -3,9 mmHg bzw. -5,3 mmHg im Vergleich zu

Placebo (-0,1 mmHg). Beim diastolischen Blutdruck gab es unter Canagliflozin 100 mg und 300 mgmit mittleren Änderungen von -2,1 mmHg und -2,5 mmHg im Vergleich zu Placebo (-0,3 mmHg)einen geringeren Effekt. Es gab keine wahrnehmbare Änderung der Herzfrequenz.

Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von > 10% bis ≤ 12%

Eine Substudie mit Canagliflozin als Monotherapie an Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c von> 10% bis ≤ 12% erbrachte Reduktionen des Ausgangs-HbA1c (nicht Placebo-adjustiert) von -2,13%und -2,56% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 300 mg.

Kardiovaskuläre Ergebnisse im CANVAS-Programm

Die Wirkung von Canagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes,die eine nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankung hatten oder ein Risiko (zwei oder mehrkardiovaskuläre Risikofaktoren) für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung aufwiesen, wurde im Rahmendes CANVAS-Programms (integrierte Analyse der Studien CANVAS und CANVAS-R) untersucht.

Bei diesen Studien handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde

Parallelgruppenstudien mit vergleichbaren Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenpopulationen.

Im Rahmen des CANVAS-Programms wurde das Risiko eines Major Adverse Cardiovascular Event(MACE), definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht letalem Myokardinfarkt undnicht letalem Schlaganfall, zwischen Canagliflozin und Placebo vor dem Hintergrund einer

Standardbehandlung von Diabetes mellitus und atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungenverglichen.

In der Studie CANVAS wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1

Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder dem passenden Placebo zugewiesen. In der Studie

CANVAS-R wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 Canagliflozin 100 mgoder dem passenden Placebo zugeordnet, außerdem war nach Woche 13 (basierend auf Verträglichkeitund glykämischem Bedarf) eine Titration auf 300 mg erlaubt. Begleitende antidiabetische undatherosklerotische Therapien konnten entsprechend der Standardbehandlung für diese Erkrankungenangepasst werden.

Insgesamt wurden 10.134 Patienten (4.327 in CANVAS und 5.807 in CANVAS-R; insgesamt wurden4.344 Patienten nach dem Zufallsprinzip Placebo und 5.790 Canagliflozin zugewiesen) über einedurchschnittliche Expositionsdauer von 149 Wochen behandelt (223 Wochen in der Studie CANVASund 94 Wochen in der Studie CANVAS-R). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der

Vitalstatus erhoben. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre und 64% der Teilnehmer waren männlich.

Bei 66% der Teilnehmer lag eine anamnestisch bekannte nachgewiesene Herz-Kreislauf-Erkrankungvor, wobei 56% eine anamnestisch bekannte koronare Herzerkrankung, 19% zerebrovaskuläre

Erkrankungen und 21% periphere Gefäßerkrankungen aufwiesen; bei 14% lag eine anamnestischbekannte Herzinsuffizienz vor.

Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2% und die mittlere Erkrankungsdauer bezüglich Diabetesmellitus betrug 13,5 Jahre.

Die Nierenfunktion war bei 80% der Patienten zum Ausgangszeitpunkkt normal oder leichtbeeinträchtigt und bei 20% der Patienten mittelschwer beeinträchtigt (mittlere eGFR77 ml/min/1,73 m2). Zum Ausgangszeitpunkt wurden die Patienten mit einem oder mehreren

Antidiabetika wie Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%) behandelt.

Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE.

Sekundäre Endpunkte innerhalb einer sequentiellen bedingten Hypothesentestung waren die

Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität.

Patienten in den gepoolten Canagliflozin-Gruppen (gepoolte Analyse von Canagliflozin 100 mg,

Canagliflozin 300 mg und Canagliflozin von 100 mg auf 300 mg auftitriert) wiesen im Vergleich zu

Placebo eine geringere MACE-Rate auf: 2,69 versus 3,15 Patienten pro 100 Patientenjahre (HR dergepoolten Analyse: 0,86; 95% KI [0,75; 0,97]).

Auf Basis des unten dargestellten Kaplan-Meier-Diagramms für das erste Auftreten eines MACEwurde die Reduktion von MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 beobachtet und imweiteren Verlauf der Studie aufrechterhalten (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE

HR (95% KI)

Canagliflozin 0.86 (0.75, 0.97)(Cana) vs. Placebo

Placebo

Cana

Patienten Zeit (Wochen)

Placebo

Canagliflozin2.011 Patienten hatten eine eGFR von 30 bis < 60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser

Untergruppe entsprachen den Gesamtergebnissen.

Jede MACE-Komponente trug positiv zur Gesamtkomposition bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die

Ergebnisse für die 100-mg- und 300-mg-Canagliflozin-Dosen stimmten mit den Ergebnissen derkombinierten Dosisgruppen überein.

Abbildung 2: Behandlungseffekt für den primären zusammengesetzten Endpunkt und seine

Komponenten

Placebo Canagliflozin(n=4347) (n=5795)

Teilnehmer Teilnehmerpro 100 pro 100

Patientenjahre Patientenjahr Hazard Ratio (95% KI)e

Zusammenfassung kardiovaskulärer Tod, nicht letaler Myokardinfarktund nicht letaler Schlaganfall (Zeit bis zum ersten Auftreten; Intent-to-

Treat-Analysekollektiv)

Kardiovaskulärer Tod

Nicht letaler Myokardinfarkt

Nicht letaler Schlaganfall

Zugunsten Zugunsten

Canagliflozin Placebo1 p-Wert für Überlegenheit (2-seitig) = 0,0158.

Patienten mit Ereignissen(%)

Gesamtmortalität

In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo0,87 (0,74; 1,01).

Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert

Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen

Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).

Renale Endpunkte

Im CANVAS-Programm lag die HR für die Zeit bis zur ersten bestätigten Nephropathie(Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie, Nierentod) bei0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) für Canagliflozin (0,15 Ereignisse pro 100 Patienten) Jahre) im Vergleich zu

Placebo (0,28 Ereignisse pro 100 Patientenjahre). Zusätzlich reduzierte Canagliflozin das

Fortschreiten der Albuminurie bei Patienten mit einer Normo- oder Mikroalbuminurie vor

Behandlungsbeginn um 25,8% gegenüber 29,2% unter Placebo (HR: 0.73; 95% KI: 0.67, 0.79).

Canagliflozin 100 mg wurde außerdem bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und diabetischer

Nephropathie mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 30 ml/min/1,73 m² bis< 90 ml/min/1,73 m² und Albuminurie (> 33,9 mg/mmol bis 565,6 mg/mmol Kreatinin) untersucht.

Für die Fixdosiskombination Canagliflozin/Metformin sind für diese Patientenpopulation keine

Informationen verfügbar.

In der prospektiven randomisierten (UKPDS-)Studie wurde der langfristige Nutzen einer intensiven

Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes mellitus nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse fürübergewichtige Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, nachdem sich ihr Blutzucker durch

Diät allein nicht ausreichend kontrollieren ließ, ergab Folgendes:

- eine signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetische Komplikationen in der

Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1.000 Patientenjahre), verglichen mit Diät allein(43,3 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,0023) und mit den gepoolten Gruppen unter einer

Monotherapie mit einem Sulfonylharnstoff bzw. Insulin (40,1 Ereignisse/1.000 Patientenjahre,p = 0,0034).

- eine signifikante Senkung des absoluten Diabetes-bedingten Sterblichkeitsrisikos: Metformin7,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, nur Diät 12,7 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, p = 0,017.

- eine signifikante Senkung des absoluten Gesamtsterblichkeitsrisikos: Metformin13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, verglichen mit Diät allein20,6 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,011) und mit den gepoolten Gruppen unter einer

Monotherapie mit Sulfonylharnstoff bzw. Insulin 18,9 Ereignisse/1.000 Patientenjahre(p = 0,021).

- eine signifikante Senkung des absoluten Herzinfarktrisikos: Metformin11 Ereignisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p = 0,01).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vokanamet eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes mellitusgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Vokanamet

In Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Vokanamet 50 mg/850 mg,50 mg/1.000 mg, 150 mg/850 mg und 150 mg/1.000 mg Kombinationstabletten als bioäquivalent zur

Komedikation von Canagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.

Die Anwendung von Vokanamet 150 mg/1.000 mg zusammen mit Nahrungsmitteln führte nicht zueiner Veränderung der Gesamtexposition gegenüber Canagliflozin. Die AUC von Metforminveränderte sich nicht; die mittlere Spitzenkonzentration von Metformin im Plasma nahm jedoch bei

Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln um 16% ab. Die Zeit bis zum Erreichen der

Spitzenkonzentration im Plasma verlängerte sich bei beiden Bestandteilen (2 Stunden für

Canagliflozin und 1 Stunde für Metformin), wenn die Tabletten zum oder nach dem Esseneingenommen wurden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Veränderungen klinisch von Bedeutungsind. Da die Einnahme von Metformin zu einer Mahlzeit empfohlen wird, um die Inzidenzgastrointestinaler Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte Vokanamet ebenfalls zu einer Mahlzeiteingenommen werden, um Metformin-assoziierten gastrointestinalen Unverträglichkeitsreaktionenvorzubeugen.

Canagliflozin

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetesmellitus im Wesentlichen ähnlich. Canagliflozin wurde nach einmaliger oraler Anwendung von100 mg und 300 mg an gesunde Probanden schnell resorbiert, die Spitzenkonzentrationen im Plasmawurden 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Einnahme (mediane tmax) erreicht. Plasma-Cmax und AUC von

Canagliflozin stiegen im Dosierungsbereich von 50 mg bis 300 mg proportional zur Dosis an. Dieapparente terminale Halbwertszeit (t1/2) (ausgedrückt als Mittelwert ± Standardabweichung) betrug10,6 ± 2,13 Stunden und 13,1 ± 3,28 Stunden für die 100-mg- bzw. die 300-mg-Dosis. Das Steady-state wurde bei einmal täglicher Gabe von 100 mg bis 300 mg Canagliflozin nach 4 Tagen bis 5 Tagenerreicht. Nach wiederholter Gabe von 100 mg und 300 mg Canagliflozin war die Pharmakokinetik der

Subtanz nicht zeitabhängig und die Akkumulation im Plasma betrug bis zu 36%.

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ca. 65%. Die Einnahme von

Canagliflozin zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetikder Substanz. Canagliflozin kann deshalb mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Canagliflozin im Steady-state nach einmaliger intravenöser

Infusion bei gesunden Probanden betrug 83,5 Liter, was auf eine extensive Gewebeverteilungschließen lässt. Canagliflozin wird weitgehend an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an

Albumin. Die Proteinbindung ist von der Canagliflozin-Plasmakonzentration unabhängig. Die

Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht bedeutendverändert.

Der bedeutendste metabolische Eliminationsweg von Canagliflozin ist die O-Glukuronidierung, beider Canagliflozin überwiegend durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glukuronid-

Metaboliten glukuronidiert wird. Eine CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von

Canagliflozin findet beim Menschen nur in minimalem Umfang (ca. 7%) statt.

In In-vitro-Studien hemmte Canagliflozin weder die Zytochrom-P450-Enzyme CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C19, CYP2D6 oder CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 noch induzierte es CYP1A2,

CYP2C19, CYP2B6 oder CYP3A4 bei Konzentrationen über dem therapeutischen Bereich. In vivowurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf CYP3A4 beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Nach einmaliger oraler Anwendung von [14C]-Canagliflozin an gesunde Probanden wurden 41,5%,7,0% und 3,2% der angewendeten radioaktiven Dosis als Canagliflozin, als hydroxylierter und als

O-glukuronidierter Metabolit in den Fäzes wiedergefunden. Der enterohepatische Kreislauf von

Canagliflozin war vernachlässigbar.

Ca. 33% der angewendeten radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich als

O-Glukuronid-Metabolite (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozinmit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Canagliflozin in den Dosierungen von 100 mgund 300 mg lag im Bereich von 1,30 ml/min bis 1,55 ml/min.

Mit einer mittleren systemischen Clearance von ca. 192 ml/min nach intravenöser Anwendung angesunde Probanden ist Canagliflozin eine Substanz mit niedriger Clearance.

In einer offenen Studie mit einmaliger Anwendung einer Dosis von 200 mg Canagliflozin wurde die

Pharmakokinetik der Substanz bei Probanden mit Nierenfunktionsstörungen in unterschiedlichen

Stadien (klassifiziert anhand der CrCl gemäß Cockroft-Gault-Gleichung) mit den entsprechenden

Werten bei gesunden Probanden verglichen. Die Studie umfasste 8 Personen mit normaler

Nierenfunktion (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 50 ml/minbis < 80 ml/min), 8 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 ml/min bis < 50 ml/min)und 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) sowie 8 Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Kidney Disease, ESKD) unter Hämodialyse.

Die Cmax von Canagliflozin war bei den Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer

Nierenfunktionsstörung um 13%, 29% bzw. 29% erhöht, jedoch nicht bei den Hämodialyse-Patienten.

Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasma-AUC von Canagliflozin bei den Probanden mitleichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um ca. 17%, 63% bzw. 50% erhöht, bei den

Patienten mit ESKD und den gesunden Probanden jedoch ähnlich.

Die Elimination von Canagliflozin durch Hämodialyse war vernachlässigbar.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion betrugen die geometrischen mittleren Cmax-und AUC-Werte von Canagliflozin nach einmaliger Einnahme von 300 mg bei Patienten mit Child-

Pugh-Klasse A (leicht eingeschränkte Leberfunktion) 107% bzw. 110% und bei Patienten mit Child-

Pugh-Klasse B (mäßig eingeschränkte Leberfunktion) 96% bzw. 111%.

Diese Unterschiede werden als nicht klinisch bedeutsam erachtet.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hat das Alter keinen klinischbedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 4.8).

Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei

Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus. Dasbeobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem überein,welches bei Erwachsenen festgestellt wurde.

Pharmakogenetik

Sowohl UGT1A9 als auch UGT2B4 unterliegen einem genetischen Polymorphismus. Bei einergepoolten Analyse klinischer Daten wurden bei UGT1A9*1/*3- bzw. UGT2B4*2/*2-Trägern

Erhöhungen der Canagliflozin-AUC von 26% bzw. 18% beobachtet. Es wird nicht angenommen, dassdiese Erhöhungen der Canagliflozin-Exposition von klinischer Relevanz sind. Die Auswirkungen sindbei Homozygotie (UGT1A9*3/*3, Häufigkeit < 0,1%) wahrscheinlich stärker ausgeprägt, wurdenjedoch nicht untersucht.

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Geschlecht, Herkunft/Ethnie oder

Body Mass Index keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

Nach oraler Anwendung einer Tablette Metforminhydrochlorid wird die Cmax in ca. 2,5 Stunden (tmax)erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500-mg- oder 850-mg-Tablette Metforminhydrochloridbeträgt bei gesunden Probanden ca. 50-60%. Nach Einnahme einer oralen Dosis betrug dienichtresorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20-30%.

Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metformin sättigbar und unvollständig. Es wirdangenommen, dass die Pharmakokinetik der Metformin-Resorption nichtlinear ist.

Bei Anwendung der empfohlenen Metformin-Dosen und Dosierungsschemata werden die Steady-state-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 Stunden erreicht; sie liegen im Allgemeinen unter1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien stieg die Cmax selbst nach Einnahme sehr hoher Dosennicht über 5 μg/ml an.

Nahrungsmittel reduzieren das Ausmaß und in geringem Maße die Geschwindigkeit der Resorptionvon Metformin. Nach oraler Anwendung einer 850-mg-Tablette wurden eine um 40% niedrigere

Spitzenkonzentration im Plasma, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte

Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration im Plasma beobachtet. Die klinische Relevanz dieser

Befunde ist unbekannt.

Die Plasmaproteinbindung ist zu vernachlässigen. Metformin verteilt sich in die Erythrozyten. Diemaximale Konzentration im Blut ist niedriger als die maximale Konzentration im Plasma. Beidewerden ungefähr zur gleichen Zeit erreicht. Die roten Blutkörperchen stellen wahrscheinlich einsekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Vd liegt zwischen 63 und 276 Litern.

Metformin wird unverändert in den Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliteidentifiziert.

Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min; dies weist auf eine Elimination von

Metforminhydrochlorid durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion hin. Nach einer oralen

Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit ca. 6,5 Stunden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-

Clearance vermindert und die Eliminationshalbwertszeit somit verlängert; dies führt zu erhöhten

Metforminspiegeln im Plasma.

Single-Dose-Studie: Nach einmaliger Einnahme von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigtenpädiatrische Patienten ein ähnliches pharmakokinetisches Profil wie gesunde Erwachsene.

Multiple-Dose-Studie: Die Datenlage beschränkt sich auf eine Studie. Nach wiederholten Dosen von500 mg zweimal täglich über 7 Tage waren die Cmax und die AUC0-t bei pädiatrischen Patienten im

Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang 500 mg zweimal täglich erhielten, umca. 33% bzw. 40% reduziert. Da die Dosis individuell auf der Basis der Blutzuckerwerte titriert wird,ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung.

Canagliflozin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Bei Ratten mit Exposition gegenüber Dosen bis zum 19-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim

Menschen hatte Canagliflozin keine Wirkungen auf die Fertilität und die frühe

Embryonalentwicklung.

In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei systemischen Expositionen, die73-mal und 19-mal höher waren als die klinischen Expositionen nach Einnahme von 100- bzw.300 mg, Ossifikationsverzögerungen der Metatarsalknochen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob die

Ossifikationsverzögerungen auf die Wirkung von Canagliflozin auf die bei adulten Ratten beobachtete

Kalzium-Homöostase zurückgeführt werden können.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung verursachte die Anwendung von Canagliflozinan weibliche Ratten in maternal toxischen Dosen von > 30 mg/kg/Tag (entspricht dem ≥ 5,9-Fachender Exposition bei Einnahme der maximal empfohlenen humantherapeutischen Dosis) von

Gestationstag 6 bis Laktationstag 20 ein vermindertes Körpergewicht bei männlichen und weiblichen

Nachkommen. Die maternale Toxizität beschränkte sich auf eine verminderte Zunahme des

Körpergewichts.

Eine Studie mit juvenilen Ratten, die Canagliflozin postnatal von Tag 1 bis Tag 90 erhielten, zeigte im

Vergleich zu den Wirkungen bei adulten Ratten keine erhöhte Sensitivität. Jedoch wurde eine

Dilatation des Nierenbeckens mit einem No Observed Effect Level (NOEL) bei Expositionenbeobachtet, die dem 2,4-Fachen bzw. dem 0,6-Fachen der klinischen Expositionen bei Einnahme von100 bzw. 300 mg entsprachen. Diese Dilatation war auch innerhalb der etwa 1-monatigen

Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Die persistierenden Nierenbefunde bei juvenilen Rattensind höchstwahrscheinlich auf die reduzierte Fähigkeit der sich entwickelnden Rattennierenzurückzuführen, die erhöhten Canagliflozin-induzierten Urinvolumina zu bewältigen, da sich diefunktionelle Reifung der Rattennieren bis zum Alter von 6 Wochen vollzieht.

Canagliflozin erhöhte in einer 2-jährigen Studie, in der männliche und weibliche Ratten Dosen von 10,30 und 100 mg/kg erhielten, nicht die Tumorinzidenz. Basierend auf der AUC-Exposition betrug diehöchste Dosis mit 100 mg/kg bis zum 14-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Canagliflozinerhöhte bei männlichen Ratten in allen getesteten Dosen (10, 30 und 100 mg/kg) die Inzidenztestikulärer Leydigzellen-Tumoren. Basierend auf der AUC-Exposition entspricht die niedrigste Dosisvon 10 mg/kg dem ca. 1,5-Fachen der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Canagliflozin-Dosen(100 mg/kg) erhöhten bei männlichen und weiblichen Ratten die Inzidenz von Phäochromozytomenund Tumoren der Nierentubuli. Basierend auf der AUC-Exposition entspricht der NOEL von30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und Tumoren der Nierentubuli annähernd dem 4,5-Fachen einer

Exposition bei täglichen klinischen Dosen von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen

Studien zum Krankheitsmechanismus gelten Leydigzellentumoren und Tumoren der Nierentubulisowie Phäochromozytome als rattenspezifisch. Canagliflozin-induzierte Tumoren der Nierentubuliund Phäochromozytome bei Ratten scheinen durch Kohlenhydrat-Malabsorption als Folge der

SGLT1-Hemmwirkung von Canagliflozin im Rattendarm verursacht zu werden. In klinischen Studienzur Untersuchung dieses Mechanismus beim Menschen wurde nach Einnahme von Canagliflozin-

Dosen bis zum 2-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlenhydrat-Malabsorptionnachgewiesen. Leydigzellen-Tumoren sind mit einer Erhöhung des luteinisierenden Hormons (LH)assoziiert, einem bekannten Mechanismus der Entwicklung von Leydigzellen-Tumoren bei Ratten. Ineiner 12-wöchigen klinischen Studie stieg der nicht-stimulierte LH-Spiegel bei Canagliflozin-behandelten männlichen Patienten nicht an.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Genotoxizität sowie zum kanzerogenen Potenzial und zur Fertilität lassen die präklinischen

Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt: Von der klinischen Anwendung eines der beiden in

Vokanamet enthaltenen Wirkstoffe Canagliflozin und Metformin sind keine Auswirkungen auf die

Umwelt zu erwarten.

Canagliflozin/Metformin

In einer Studie zur embryonalen/fetalen Entwicklung von Ratten führte Metformin allein(300 mg/kg/die) dazu, dass eine Ossifikation ausblieb oder unvollständig stattfand, während

Canagliflozin allein (60 mg/kg/die) keine derartigen Wirkungen hatte. Bei einer

Canagliflozin/Metformin-Dosierung von 60/300 mg/kg/die (11- bzw. 13-fache Exposition im

Vergleich zur klinischen Exposition bei Dosen von 300/2.000 mg), waren die Wirkungen stärkerausgeprägt als unter Metformin allein.

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

Macrogol (3350)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flasche mit kindergesichertem Verschluss, Induktionsversiegelung und Trockenmittel.

Die Flaschen enthalten 20 oder 60 Filmtabletten.

Packungsgrößen:1 x 20 Filmtabletten1 x 60 Filmtabletten

Bündelpackung mit 180 (3 x 60) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

Vokanamet 50 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/001 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/002 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/003 (180 Filmtabletten)

Vokanamet 50 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/004 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/005 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/006 (180 Filmtabletten)

Vokanamet 150 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/007 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/008 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/009 (180 Filmtabletten)

Vokanamet 150 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/14/918/010 (20 Filmtabletten)

EU/1/14/918/011 (60 Filmtabletten)

EU/1/14/918/012 (180 Filmtabletten)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. April 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Dezember 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.