VOCABRIA 600mg retard-injektionssuspension merkblatt medikamente

400 mg

Vocabria 400 mg Depot-Injektionssuspension600 mg

Vocabria 600 mg Depot-Injektionssuspension

400 mg

Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Cabotegravir in 2 ml.

600 mg

Jede Durchstechflasche enthält 600 mg Cabotegravir in 3 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Depot-Injektionssuspension.

Weiße bis hellrosafarbene Suspension.

Die Vocabria-Injektion wird in Kombination mit einer Rilpivirin-Injektion zur Behandlung einer

Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen und Jugendlichen(im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) angewendet,die auf einem stabilen antiretroviralen Regime virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml) ohne gegenwärtige oder historisch dokumentierte Resistenzen gegenüber der Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI)- oder Integrase-Inhibitor (INI)-Klasse undohne virologisches Versagen gegenüber Wirkstoffen der NNRTI- und INI-Klasse in der

Vergangenheit (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.1).

Vocabria sollte von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung in der Behandlung der HIV-

Infektion verfügen.

Jede Injektion muss von medizinischem Fachpersonal angewendet werden.

Die Vocabria-Injektion wird in Kombination mit der Rilpivirin-Injektion für die Behandlung von

HIV-1 angewendet. Aus diesem Grund sollte die Fachinformation für Rilpivirin für die empfohlene

Dosierung hinzugezogen werden.

Vor Therapiebeginn mit der Vocabria-Injektion sollten medizinische Fachkräfte die Patienten,die dem erforderlichen Injektionsschema zustimmen, sorgfältig ausgewählt und über die

Bedeutung der Einhaltung der geplanten Injektionstermine beraten haben, um die

Virussuppression aufrecht zu erhalten und das Risiko eines erneuten Virusanstiegs und einerpotentiellen Resistenzentwicklung durch versäumte Dosen zu vermindern.

Nach Absetzen der Vocabria- und Rilpivirin-Injektionstherapie ist es erforderlich, einalternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines Monats nach derletzten Injektion von Vocabria bei einer monatlichen Dosierung und innerhalb von zwei

Monaten nach der letzten Vocabria-Injektion bei einer zweimonatlichen Dosierung einzuführen(siehe Abschnitt 4.4).

Der Facharzt und der Patient können entscheiden, entweder die Cabotegravir-Tabletten in einer oralen

Einleitungsphase vor Beginn der Vocabria-Injektion anzuwenden, um die Verträglichkeit von

Cabotegravir zu beurteilen (siehe Tabelle 1) oder die Therapie direkt mit den Vocabria-Injektionen zubeginnen (siehe Tabelle 2 für die monatliche und Tabelle 3 für die zweimonatliche

Dosierungsempfehlung).

Erwachsene und Jugendliche (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg)

Orale Einleitungsphase ('oral lead-in“)

Bei Start mit einer oralen Einleitungsphase sollten die Cabotegravir-Tabletten zusammen mit den

Rilpivirin-Tabletten etwa einen Monat (mindestens 28 Tage) eingenommen werden, um die

Verträglichkeit von Cabotegravir und Rilpivirin zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.4). Eine 30 mg-

Cabotegravir-Tablette sollte in Kombination mit einer 25 mg-Rilpivirin-Tablette einmal täglicheingenommen werden. Bei der Anwendung in Kombination mit Rilpivirin müssen Cabotegravir-

Tabletten mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Fachinformation für Cabotegravir-

Tabletten).

Tabelle 1: Dosierungsschema für die orale Einleitungsphase

ORALE EINLEITUNGSPHASE

Arzneimittel Während des ersten Monats (mindestens 28 Tage), gefolgt von der

Initiierungsphasea

Cabotegravir 30 mg einmal täglich

Rilpivirin 25 mg einmal täglicha siehe Tabelle 2 für das monatliche Injektions-Dosierungsschema und Tabelle 3 für daszweimonatliche Injektions-Dosierungsschema

Monatliche Dosierung

Initiierungsphase (600 mg, entspricht einer 3 ml-Dosis)

Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsphase ('oral lead-in“) ist die empfohlene Initialdosis der Vocabria-Injektion eine intramuskuläre Injektion von 600 mg.

Die Vocabria-Injektion und die Rilpivirin-Injektion sollten beide beim gleichen Besuch in je eine Seiteder Gesäßmuskeln gegeben werden.

Erhaltungsphase - Monatliche Folgeinjektionen (400 mg, entspricht einer 2 ml-Dosis)

Nach der Initiierungsphase beträgt die Vocabria-Injektionsdosis in der Erhaltungsphase einmalmonatlich 400 mg als intramuskuläre Injektion. Die Vocabria-Injektion und die Rilpivirin-Injektionsollten beide beim gleichen Besuch in je eine Seite der Gesäßmuskeln gegeben werden. Patientenkönnen Injektionen in der Erhaltungsphase bis zu 7 Tage vor oder nach dem Zieldatum dermonatlichen 400 mg Injektion erhalten.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung während des monatlichen intramuskulären

Dosierungsschemas

INITIIERUNGSPHASE ERHALTUNGSPHASE

Arzneimittel Therapiebeginn mit der Injektion Einen Monat nach deram letzten Tag entweder der Initiierungsphase und anschließendbestehenden ART oder der oralen monatlich

Einleitungsphase (sofernangewendet)

Vocabria 600 mg 400 mg

Rilpivirin 900 mg 600 mg

Initiierungsphase - Monatliche Injektionen (600 mg)

Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsphase ('oral lead-in“) ist die empfohlene Initialdosis der Vocabria-Injektion eine intramuskuläre Injektion von 600 mg.

Einen Monat später wird eine weitere intramuskuläre Vocabria-600 mg-Injektion angewendet.

Patienten können die zweite Initiierungsinjektion von 600 mg bis zu 7 Tage vor oder nach demgeplanten Zieldatum für die zweite Initiierungsinjektion erhalten.

Die Vocabria-Injektion und die Rilpivirin-Injektion sollten beide beim gleichen Besuch in je eine Seiteder Gesäßmuskeln gegeben werden.

Erhaltungsphase - Folgeinjektionen im Abstand von 2 Monaten (600 mg)

Nach der Initiierungsphase beträgt die empfohlene Vocabria-Injektionsdosis in der Erhaltungsphase600 mg als intramuskuläre Injektion alle 2 Monate. Die Vocabria-Injektion und die Rilpivirin-

Injektion sollten beide beim gleichen Besuch in je eine Seite der Gesäßmuskeln gegeben werden.

Patienten können Injektionen während der Erhaltungsphase bis zu 7 Tage vor oder nach dem

Zieldatum für die zweimonatliche 600 mg Injektion erhalten.

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung während des zweimonatlichen intramuskulären

Dosierungsschemas

INITIIERUNGSPHASE ERHALTUNGSPHASE

Arzneimittel Therapiebeginn mit der Injektion Zwei Monate nach der letztenam letzten Tag entweder der Injektion der Initiierungsphase undbestehenden ART oder der oralen anschließend alle zwei Monate

Einleitungsphase (sofernangewendet). Einen Monat spätersollte eine zweite

Initiierungsinjektion erfolgen.

Vocabria 600 mg 600 mg

Rilpivirin 900 mg 900 mg

Dosierungsempfehlungen beim Wechsel von monatlichen zu zweimonatlichen Injektionen

Patienten, die von einem monatlichen Injektionsschema zu einem zweitmonatlichen Injektionsschemain der Erhaltungsphase wechseln, sollten einen Monat nach der letzten Injektion von 400 mg eineintramuskuläre Injektion von 600 mg Cabotegravir und danach alle 2 Monate 600 mg Cabotegravirerhalten.

Dosierungsempfehlungen beim Wechsel von zweimonatlichen zu monatlichen Injektionen

Patienten, die von einem zweitmonatlichen Injektionsschema auf ein monatliches Injektionsschema inder Erhaltungsphase wechseln, sollten 2 Monate nach der letzten Injektion von 600 mg eineintramuskuläre Injektion von 400 mg Cabotegravir und danach monatlich 400 mg Cabotegravirerhalten.

Versäumte Injektionen

Patienten, die einen geplanten Injektionstermin versäumen, sollten klinisch neu beurteilt werden, umsicherzustellen, dass die Fortführung der Therapie weiterhin angemessen ist. Siehe Tabellen 4 und 5für Dosierungsempfehlungen nach einer versäumten Injektion.

Geplante Überbrückung ('oral bridging”) eines Injektionsbesuchs (monatliche Dosierung)

Wenn ein Patient beabsichtigt, eine geplante Injektion um mehr als 7 Tage zu verschieben, kann eineorale Therapie (eine 30 mg-Cabotegravir-Tablette und eine 25 mg-Rilpivirin-Tablette einmal täglich)eingenommen werden, um bis zu 2 aufeinanderfolgende monatliche Injektionen zu überbrücken. Zuroralen Überbrückungstherapie mit anderen vollständig suppressiven antiretroviralen Therapien (ART)(hauptsächlich INI-basiert) liegen begrenzte Daten vor, siehe Abschnitt 5.1. Dauert die orale

Überbrückungstherapie länger als 2 Monate an, wird ein alternatives orales antiretrovirales Regimeempfohlen.

Die erste orale Therapiedosis sollte einen Monat (+/-7 Tage) nach den letzten Injektionsdosen von

Vocabria und Rilpivirin eingenommen werden. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte am Tag derletzten oralen Dosierung erfolgen, so wie in Tabelle 4 empfohlen.

Tabelle 4: Dosierungsempfehlungen zur Wiederaufnahme der Vocabria-Injektion nachversäumten Injektionen oder nach oraler Überbrückungstherapie ('oral bridging“)für Patienten mit monatlichem Injektionsschema

Zeit seit der letzten Empfehlung

Injektion≤ 2 Monate: Nehmen Sie das monatliche 400 mg Injektionsschema so schnell wiemöglich wieder auf.

> 2 Monate: Starten Sie mit der 600 mg Dosis der Initiierungsphase; fahren Sieanschließend mit dem 400 mg Injektionsschema der monatlichen

Erhaltungsphase fort.

Geplante Überbrückung (“oral bridging”) eines Injektionstermins (zweimonatliche Dosierung)

Wenn ein Patient beabsichtigt, eine geplante Vocabria-Injektion um mehr als 7 Tage zu verschieben,kann eine orale Therapie (eine 30 mg-Cabotegravir-Tablette und eine 25 mg-Rilpivirin-Tabletteeinmal täglich) eingesetzt werden, um maximal einen Injektionsbesuch zu überbrücken. Zur oralen

Überbrückungstherapie mit anderen vollständig suppressiven ART (hauptsächlich INI-basiert) liegenbegrenzte Daten vor, siehe Abschnitt 5.1. Dauert die orale Überbrückungstherapie länger als 2 Monatean, wird ein alternatives orales antiretrovirales Regime empfohlen.

Die erste orale Therapiedosis sollte 2 Monate (+/-7 Tage) nach den letzten Injektionsdosen von

Cabotegravir und Rilpivirin eingenommen werden. Die Wiederaufnahme der Injektion sollte am Tagder letzten oralen Dosierung erfolgen, so wie in Tabelle 5 empfohlen.

Tabelle 5: Dosierungsempfehlungen zur Wiederaufnahme der Vocabria-Injektion nachversäumten Injektionen oder nach oraler Überbrückungstherapie ('oral bridging“)für Patienten mit zweimonatlichem Injektionsschema

Versäumte Zeit seit der letzten Empfehlung (alle Injektionen mit 3 ml)

Injektionen Injektion

Injektion 2 ≤ 2 Monate Nehmen Sie die 600 mg Injektion der Erhaltungsphaseso schnell wie möglich wieder auf und fahren Sieanschließend mit dem zweimonatlichen

Injektionsschema der Erhaltungsphase fort.

> 2 Monate Starten Sie mit der 600 mg Dosis der

Initiierungsphase, gefolgt von einer zweiten 600 mg

Injektion einen Monat später. Fahren Sie anschließendmit dem zweimonatlichen Injektionsschema der

Erhaltungsphase fort.

Ab Injektion 3 ≤ 3 Monate Nehmen Sie die 600 mg Injektion der Erhaltungsphaseso schnell wie möglich wieder auf und fahren Sieanschließend mit dem zweimonatlichen

Injektionsschema der Erhaltungsphase fort.

> 3 Monate Starten Sie mit der 600 mg Dosis der

Initiierungsphase, gefolgt von einer zweiten 600 mg

Injektion einen Monat später. Fahren Sie anschließendmit dem zweimonatlichen Injektionsschema der

Erhaltungsphase fort.

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Über die Anwendung von Cabotegravir bei

Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance ≥ 60 bis < 90 ml/min), moderater (Kreatinin-

Clearance ≥ 30 bis < 60 ml/min) oder schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance ≥ 15 bis < 30 ml/min und nicht unter Dialyse [siehe Abschnitt 5.2]) ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Cabotegravir wurde nicht an Patienten mit terminaler Nierenerkrankungoder an Patienten, die eine Nierenersatztherapie erhalten, untersucht. Da Cabotegravir zu mehr als99 % an Proteine bindet, wird nicht erwartet, dass die Exposition von Cabotegravir durch Dialyseverändert wird. Wenn bei Patienten, die eine Nierenersatztherapie erhalten, Cabotegravir angewendetwird, sollte es mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score Aoder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Cabotegravir wurde nicht an Patienten mit schwerer

Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score C [siehe Abschnitt 5.2]) untersucht. Wenn

Cabotegravir bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber angewendet wird, sollte es mit

Vorsicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vocabria bei Kindern unter 12 Jahren und bei Jugendlichen miteinem Körpergewicht von weniger als 35 kg ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zur intramuskulären Anwendung. Es sollte darauf geachtet werden, dass eine versehentliche Injektionin ein Blutgefäß vermieden wird.

Die Vocabria-Injektion muss von medizinischem Fachpersonal angewendet werden. Eine Anleitungfür die Anwendung ist unter 'Hinweise zur Handhabung“ in der Packungsbeilage zu finden. Diese

Hinweise sollten bei der Vorbereitung der Injektionssuspension sorgfältig befolgt werden, um ein

Austreten der Flüssigkeit zu vermeiden.

Die Vocabria-Injektion muss immer zusammen mit einer Rilpivirin-Injektion angewendet werden. Die

Reihenfolge der Injektionen ist nicht wichtig. Für die empfohlene Dosierung sollte die

Fachinformation für Rilpivirin-Injektion hinzugezogen werden.

Bei der Anwendung der Vocabria-Injektion sollte das medizinische Fachpersonal den Body-Mass-

Index (BMI) des Patienten berücksichtigen, um sicherzustellen, dass die Nadellänge ausreicht, um den

Gluteus-Muskel zu erreichen.

Die Durchstechflasche festhalten und diese 10 Sekunden kräftig schütteln. Die Durchstechflascheumdrehen und die Resuspension überprüfen. Sie sollte homogen aussehen. Wenn die Suspension nichthomogen aussieht, ist die Durchstechflasche erneut zu schütteln. Die Bildung kleiner Luftbläschen istnormal.

Die Injektionen müssen in die ventrogluteale (empfohlen) oder dorsogluteale Region gegeben werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin oder

Phenobarbital (siehe Abschnitt 4.5).

Risiko einer Resistenz nach Behandlungsabbruch

Um das Risiko der Entwicklung einer Virusresistenz zu minimieren, ist es unerlässlich, einalternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines Monats nach derletzten Injektion von Vocabria bei einer monatlichen Dosierung und innerhalb von zwei

Monaten nach der letzten Vocabria-Injektion bei einer zweimonatlichen Dosierung einzuführen.

Wenn der Verdacht auf virologisches Versagen besteht, muss so schnell wie möglich ein alternatives

Regime angewendet werden.

Langwirksame Depotwirkung der Vocabria-Injektion

Es können Restkonzentrationen von Cabotegravir für längere Zeiträume (bis zu 12 Monate oderlänger) in der systemischen Zirkulation von Patienten verbleiben. Aus diesem Grund sollten Ärzte die

Depotwirkung der Vocabria-Injektion berücksichtigen, wenn das Arzneimittel abgesetzt wird (siehe

Abschnitte 4.5, pct. 4.6, 4.7 und 4.9).

Bevor mit dem Regime begonnen wird, sollte berücksichtigt werden, dass multivariate Analysendarauf hinweisen, dass eine Kombination aus mindestens zwei der folgenden Baseline-Faktoren miteinem erhöhten Risiko für virologisches Versagen verbunden sein kann: archivierte Rilpivirin-

Resistenzmutationen, HIV-1 Subtyp A6/A1 oder BMI  30 kg/m2. Die verfügbaren Daten deutendarauf hin, dass virologisches Versagen häufiger auftritt, wenn diese Patienten nach demzweimonatlichen Dosierungsschema behandelt werden als nach dem monatlichen Dosierungsschema.

Bei Patienten mit einer unvollständigen oder ungewissen Behandlungsvorgeschichte ohne

Resistenzanalysen aus Vorbehandlungen ist bei einem BMI  30 kg/m2 oder HIV-1 Subtyp A6/A1

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.1).

Schwerwiegende Hautreaktionen (SCARs)

Die schwerwiegenden Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale

Nekrolyse (TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden sehr selten im

Zusammenhang mit der Cabotegravir-Behandlung berichtet.

Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung über Anzeichen und Symptome aufgeklärt undengmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die aufdiese Reaktionen hindeuten, sollte Cabotegravir sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in

Betracht gezogen werden (falls erforderlich). Wenn der Patient bei der Anwendung von Cabotegravireine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder TEN entwickelt hat, darf die Behandlung mit

Cabotegravir bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Im Zusammenhang mit Integrase-Inhibitoren, einschließlich Cabotegravir, wurden

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen sind gekennzeichnet durch

Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion, einschließlichschwerer Leberreaktion. Die Behandlung mit Vocabria und anderen dafür in Betracht kommenden

Arzneimitteln sollte umgehend abgebrochen werden, wenn Überempfindlichkeitszeichen oder -symptome auftreten (u. a. schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeines

Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen,

Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). Der klinische Zustand,einschließlich Leberaminotransferasen, sollte überwacht und eine entsprechende Therapie eingeleitetwerden (siehe Abschnitte 4.2, Absatz 'Langwirksame Depotwirkung der Vocabria-Injektion“, pct. 4.8und 5.1).

Lebertoxizität wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die mit oder ohne einer bekanntenvorbestehenden Lebererkrankung Vocabria erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen

Studien wurde Cabotegravir in einer oralen Einleitungsphase angewendet, um Patienten mit einem

Risiko für eine Lebertoxizität zu identifizieren.

Eine Überwachung der Leberwerte wird empfohlen. Die Behandlung mit Vocabria sollte bei einem

Verdacht auf Lebertoxizität abgebrochen werden (siehe Abschnitt 'Langwirksame Depotwirkung der

Vocabria-Injektion“).

Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion wurden aus Studien mit Vocabria ausgeschlossen. Es wirdnicht empfohlen, Vocabria bei Patienten mit einer Hepatitis-B-Koinfektion anzuwenden. Ärzte solltendie aktuellen Behandlungsrichtlinien für die Behandlung von HIV-Infektionen bei Patienten mit einer

Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus beachten.

Für Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion liegen nur begrenzte Daten vor. Bei Patienten miteiner Hepatitis-C-Koinfektion wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen.

Bei der gleichzeitigen Verschreibung von Vocabria-Injektionen und Arzneimitteln, die die Expositionvon Vocabria verringern könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung der Vocabria-Injektion mit Rifabutin wird nicht empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind

Cytomegalievirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und

Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig isteine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B.

Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierungauftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele

Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Vocabria oder eine andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die

Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.

Die Vocabria-Injektion ist in Kombination mit der Rilpivirin-Injektion für die Behandlung von HIV-1indiziert. Aus diesem Grund sollte für die damit zusammenhängenden Wechselwirkungen die

Fachinformation für Rilpivirin hinzugezogen werden.

Cabotegravir wird primär durch Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 und ingeringerem Ausmaß durch UGT1A9 metabolisiert. Arzneimittel, die starke UGT1A1- oder UGT1A9-

Induktoren sind, vermindern voraussichtlich die Plasmakonzentrationen von Cabotegravir, was zueiner fehlenden Wirksamkeit führt (siehe Abschnitt 4.3 und nachstehende Tabelle 6). Bei schlechten

Metabolisierern von UGT1A1, die eine maximale klinische UGT1A1-Hemmung aufweisen, stiegendie mittlere AUC, Cmax und Ctau von oralem Cabotegravir um das bis zu 1,5-Fache an. Der Einflusseines UGT1A1-Inhibitors kann etwas ausgeprägter sein, jedoch ist dieser Anstieg vorraussichtlichnicht klinisch relevant, wenn die Sicherheitsmargen von Cabotegravir in Betracht gezogen werden.

Daher werden in Anwesenheit von UGT1A1-Inhibitoren (z. B. Atazanavir, Erlotinib, Sorafenib) keine

Dosierungsanpassungen für Vocabria empfohlen.

Cabotegravir ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Protein(BCRP), es wird allerdings bei der gleichzeitigen Anwendung mit entweder P-gp- oder BCRP-

Inhibitoren aufgrund der hohen Permeabilität von Cabotegravir keine Resorptionsveränderungerwartet.

In vivo hatte Cabotegravir keine Wirkung auf das Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Substrat Midazolam.

In vitro induzierte Cabotegravir nicht CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

In vitro hemmte Cabotegravir organische Anionentransporter (OAT) 1 (IC50 = 0,81 µM) und OAT3(IC50 = 0,41 µM). Daher ist bei der Co-Dosierung mit OAT1/3-Substratarzneimitteln mit engemtherapeutischem Index (z. B. Methotrexat) Vorsicht geboten.

Die Vocabria- und Rilpivirin-Injektionen sind zur Anwendung als vollständige Therapie zur

Behandlung einer Infektion mit HIV-1 vorgesehen und sollten nicht mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln zur Behandlung von HIV angewendet werden. Die folgenden Informationen in Bezugauf die Arzneimittelinteraktionen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln sind für den Fallvorgesehen, wenn die Vocabria- und Rilpivirin-Injektionen abgebrochen werden und eine alternativeantivirale Therapie begonnen werden muss (siehe Abschnitt 4.4). Auf der Grundlage des in-vitro- undklinischen Arzneimittelinteraktionsprofils wird nicht erwartet, dass Cabotegravir die Konzentrationenanderer antiretroviraler Arzneimittel, einschließlich Protease-Inhibitoren, Nukleosidische Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren, Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Integrase-

Inhibitoren, Entry-Inhibitoren oder Ibalizumab, verändert.

Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Cabotegravir-Injektion durchgeführt. Die

Arzneimittelwechselwirkungsdaten in Tabelle 6 stammen aus Studien mit oralem Cabotegravir (wobei'↑“ einen Anstieg bedeutet, '↓“ eine Abnahme, '↔“ keine Veränderung, 'AUC“ Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve, 'Cmax“ maximale beobachtete Konzentration und 'Cτ” die Konzentrationam Ende des Dosierungsintervalls).

Tabelle 6: Arzneimittelwechselwirkungen

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)

HIV-1 Antivirale Arzneimittel

Nicht-nukleosidischer Cabotegravir  Etravirin veränderte die

Reverse- AUC  1 % Plasmakonzentrationen von Cabotegravir

Transkriptase- C  4 % nicht signifikant. Eine Dosisanpassung vonmax

Inhibitor: Cτ  0 % Vocabria zu Beginn der Injektionen nach der

Etravirin Anwendung von Etravirin ist nicht notwendig.

Nicht-nukleosidischer Cabotegravir  Rilpivirin veränderte die

Reverse- AUC  12 % Plasmakonzentrationen von Cabotegravir

Transkriptase- Cmax  5 % nicht signifikant. Eine Dosisanpassung der

Inhibitor: Cτ  14 % Vocabria-Injektion bei gleichzeitiger

Rilpivirin Anwendung von Rilpivirin ist nicht

Rilpivirin  notwendig.

AUC  1 %

Cmax  4 %

Cτ  8 %

Carbamazepin Cabotegravir  Metabolische Induktoren können die

Oxcarbazepin Plasmakonzentration von Cabotegravir

Phenytoin signifikant verringern. Die gleichzeitige

Phenobarbital Anwendung ist kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Antimykobakterielle Arzneimittel

Rifampicin Cabotegravir  Rifampicin verringerte die

AUC  59 % Plasmakonzentration von Cabotegravir

C  6 % signifikant, was wahrscheinlich zum Verlustmaxder therapeutischen Wirkung führt. Es wurdenkeine Dosierungsempfehlungen für diegleichzeitige Anwendung von Vocabria und

Rifampicin festgelegt; die gleichzeitige

Anwendung von Vocabria mit Rifampicin istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifapentin Cabotegravir  Rifapentin kann die Plasmakonzentrationenvon Cabotegravir signifikant verringern. Diegleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Wechselwirkung Empfehlungen zur Komedikation

Anwendungsgebieten Änderung desgeometrischen

Mittelwertes (%)

Rifabutin Cabotegravir  Rifabutin kann die Plasmakonzentration von

AUC  21 % Cabotegravir verringern. Die gleichzeitige

C  17 % Anwendung sollte vermieden werden.max

Cτ  26 %

Ethinylestradiol (EE) EE  Cabotegravir veränderte dieund Levonorgestrel AUC  2 % Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol(LNG) C  8 % und Levonorgestrel auf klinisch relevantermax

Cτ  0 % Ebene nicht signifikant. Eine Dosisanpassungder oralen Kontrazeption bei gleichzeitiger

LNG  Anwendung von Vocabria ist nicht notwendig.

AUC  12 %

Cmax  5 %

Cτ  7 %

Bisher liegen nur begrenzte Daten im Zusammenhang mit der Anwendung von Cabotegravir bei

Schwangeren vor. Die Auswirkungen von Vocabria auf die Schwangerschaft beim Menschen sindunbekannt.

Cabotegravir war bei der Untersuchung an trächtigen Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Höhere

Expositionen als die therapeutische Dosis zeigten jedoch eine Reproduktionstoxizität bei Tieren (siehe

Abschnitt 5.3). Die Relevanz in Bezug auf die Schwangerschaft beim Menschen ist unbekannt.

Die Vocabria-Injektion wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der erwartete

Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Cabotegravir wurde nach einer Injektion 12 Monate oder länger in der systemischen Zirkulationnachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Auf der Grundlage tierexperimenteller Daten wird erwartet, dass Cabotegravir in die Muttermilchübergeht, obwohl dies am Menschen noch nicht bestätigt wurde. Cabotegravir kann 12 Monate oderlänger nach der letzten Cabotegravir-Injektion in der Muttermilch vorhanden sein.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Cabotegravir auf die menschliche Fertilität bei

Männern oder Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Auswirkungen von Cabotegravirauf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von

Vocabria-Injektion über Schwindel, Müdigkeit und Somnolenz berichtet wurde. Der klinische Zustanddes Patienten und das Nebenwirkungsprofil der Vocabria-Injektion sollten bei der Beurteilung der

Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogenwerden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Studien mit monatlicher Dosierung waren

Reaktionen an der Injektionsstelle (bis zu 84 %), Kopfschmerzen (bis zu 12 %) und Fieber5 (10 %).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der ATLAS-2M Studie mit zweimonatlicher

Dosierung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (76 %), Kopfschmerzen (7 %) und Fieber5 (7 %).

Die schwerwiegenden Hautreaktionen (SCARs) Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischeepidermale Nekrolyse (TEN) wurden im Zusammenhang mit der Cabotegravir-Behandlung berichtet(siehe Abschnitt 4.4).

Die Nebenwirkungen, die für Cabotegravir oder Rilpivirin ermittelt wurden, sind in Tabelle 7 nach

Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig( 1/10), häufig ( 1/100, < 1/10), gelegentlich ( 1/1.000, < 1/100), selten ( 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000).

Tabelle 7: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen1

MedDRA- Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen für das Schema

Systemorganklasse (SOC) Vocabria + Rilpivirin

Erkrankungen des Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktion*

Immunsystems

Psychiatrische Häufig Depression

Erkrankungen Angst

Abnorme Träume

Schlaflosigkeit

Gelegentlich Suizidversuch; Suizidgedanken(insbesondere bei Patienten mit einerpsychiatrischen Erkrankung in der

Vorgeschichte)

Erkrankungen des Sehr häufig Kopfschmerzen

Nervensystems Häufig Schwindel

Gelegentlich Somnolenz

Vasovagale Reaktionen (auf Injektionen)

Erkrankungen des Häufig Übelkeit

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Abdominalschmerz2

Flatulenz

Leber- und Gelegentlich Lebertoxizität

Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und Häufig Hautausschlag3des Unterhautgewebes Gelegentlich Urtikaria*

MedDRA- Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen für das Schema

Systemorganklasse (SOC) Vocabria + Rilpivirin

Angioödem*

Sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom*, toxischeepidermale Nekrolyse*

Skelettmuskulatur-, Häufig Myalgie

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelleund Beschwerden am (Schmerzen4 und Unbehagen, Knötchen,

Verabreichungsort Induration)

Fieber5

Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle(Schwellung, Rötung, Pruritus, blaue

Flecken, Wärme, Hämatom)

Müdigkeit

Asthenie

Unwohlsein

Gelegentlich Reaktionen an der Injektionsstelle(Phlegmone, Abszess, Anästhesie, Blutung,

Verfärbung)

Untersuchungen Häufig Gewichtszunahme

Gelegentlich Erhöhte Transaminase

Erhöhtes Bilirubin im Blut1 Die Häufigkeit der festgestellten Nebenwirkungen basiert auf allen gemeldeten Ereignissen und ist nicht aufjene Ereignisse beschränkt, bei denen der Prüfarzt zumindest einen möglichen Zusammenhang mit der

Behandlung gesehen hat.2 Abdominalschmerz umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA:

Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch.3 Hautausschlag umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Ausschlag,erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag,morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.4 Kann in seltenen Fällen zur vorübergehender Gangstörung führen.5 Fieber umfasst die folgenden gruppierten bevorzugten Begriffe gemäß MedDRA: Wärmegefühl, erhöhte

Körpertemperatur. Die meisten Fieber-Ereignisse wurden innerhalb einer Woche nach den Injektionengemeldet.

* Siehe bitte Abschnitt 4.4.

Das allgemeine Sicherheitsprofil zu Woche 96 und Woche 124 der Studie FLAIR stimmte mit dem zu

Woche 48 beobachteten Profil überein, ohne dass neue Sicherheitsbefunde ermittelt wurden. In der

Verlängerungsphase der Studie FLAIR ergaben sich bei der direkten Initiierung des Vocabria- und

Rilpivirin-Injektionsschemas keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Wegfallder oralen Einleitungsphase (siehe Abschnitt 5.1).

Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Injection site reactions = ISRs)

Bis zu 1 % der Teilnehmer brachen die Behandlung mit Vocabria plus Rilpivirin aufgrund von

Reaktionen an der Injektionsstelle (ISRs) ab. Bei monatlicher Dosierung berichteten bis zu 84 % der

Studienteilnehmer über Reaktionen an der Injektionsstelle; von 30.393 Injektionen wurden 6.815 ISRsgemeldet. Bei zweimonatlicher Dosierung berichteten 76 % der Patienten über Reaktionen an der

Injektionsstelle; von 8.470 Injektionen wurden 2.507 ISRs gemeldet.

Der Schweregrad der Reaktionen war im Allgemeinen leicht (Grad 1, 70 % - 75 % der Patienten) odermittelschwer (Grad 2, 27 % - 36 % der Patienten). 3 % - 4 % der Patienten hatten schwerwiegende

ISRs (Grad 3). Die mediane Dauer der gesamten ISR-Ereignisse betrug 3 Tage. Der Prozentsatz der

Patienten, die von ISRs berichteten, nahm mit der Zeit ab.

In Woche 48 hatten Patienten in den Studien FLAIR und ATLAS, die Vocabria plus Rilpivirinerhielten, durchschnittlich 1,5 kg Körpergewicht und Patienten, die weiterhin ihre üblicheantiretrovirale Therapie erhielten, durchschnittlich 1,0 kg (gepoolte Analyse) zugenommen. In den

Einzelstudien FLAIR und ATLAS betrug die durchschnittliche Gewichtszunahme in den

Studienarmen mit Vocabria plus Rilpivirin 1,3 kg bzw. 1,8 kg im Vergleich zu 1,5 kg bzw. 0,3 kg inden Vergleichsarmen.

In Woche 48 betrug die durchschnittliche Gewichtszunahme in ATLAS-2M sowohl im monatlichenals auch im zweimonatlichen Vocabria plus Rilpivirin-Dosierungsarm 1,0 kg.

Es wurden bei der Behandlung mit Vocabria plus Rilpivirin kleine, nicht progressive Erhöhungen des

Gesamtbilirubins (ohne klinischen Ikterus) beobachtet. Diese Veränderungen werden als nicht klinischrelevant gewertet, da sie wahrscheinlich aufgrund der Konkurrenz zwischen Cabotegravir und demunkonjugierten Bilirubin im gemeinsamen Clearance-Weg auftreten (UGT1A1).

Bei Patienten, die in klinischen Studien Vocabria plus Rilpivirin erhielten, wurden erhöhte

Transaminasen (ALT/AST) beobachtet. Diese Erhöhungen wurden primär der akuten Virushepatitiszugeschrieben. Einige Patienten, die die orale Therapie erhielten, zeigten Transaminase-Erhöhungen,die einer vermuteten arzneimittelbedingten Lebertoxizität zugeschrieben wurden. Diese

Veränderungen waren beim Absetzen der Behandlung reversibel (Abschnitt 4.4).

Während klinischer Studien mit Vocabria plus Rilpivirin wurden erhöhte Lipasen beobachtet. Lipase

Erhöhungen des Grades 3 und 4 traten bei Vocabria plus Rilpivirin im Vergleich zur Fortführung der

ART vermehrt auf. Diese Erhöhungen waren generell asymptomatisch und führten nicht zu einem

Abbruch von Vocabria plus Rilpivirin. Es wurde ein Fall von lebensbedrohlicher Pankreatitis mit

Lipase des Grades 4 und begleitenden Faktoren (einschließlich Pankreatitis in der Vogeschichte) inder ATLAS-2M Studie berichtet, für den ein Zusammenhang mit dem Injektionsregime nichtausgeschlossen werden konnte.

Auf Grundlage von Daten aus den Analysen der MOCHA-Studie (IMPAACT 2017) zu Woche 16(Kohorte 1C, n = 30) und Woche 24 (Kohorte 2, n = 144) wurden keine neuen Sicherheitsbedenkenbei Jugendlichen (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens35 kg) im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen identifiziert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Vocabria. Falls es zu einer

Überdosis kommt, ist der Patient unterstützend zu behandeln und bei Bedarf entsprechend zuüberwachen.

Cabotegravir bindet im Plasma erwiesenermaßen stark an Proteine. Aus diesem Grund ist esunwahrscheinlich, dass eine Dialyse die Ausscheidung des Arzneimittels aus dem Körper unterstützt.

Bei der Behandlung einer Überdosis mit der Vocabria-Injektion sollte die verlängerte Expositiongegenüber dem Arzneimittel aufgrund der Depotwirkung der Injektion bedacht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirales Mittel zur systemischen Anwendung, Integrase-

Inhibitor, ATC-Code: J05AJ04.

Cabotegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und denfür den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration derretroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.

Cabotegravir zeigte eine antivirale Aktivität gegen Laborstämme vom Wildtyp-HIV-1 mit einer für die

Reduktion der viralen Replikation um 50 % (EC50) benötigten mittleren Cabotegravir-Konzentrationvon 0,22 nM in mononukleären Zellen des peripheren Bluts (PBMCs), 0,74 nM in 293T-Zellen und0,57 nM in MT-4-Zellen. Cabotegravir zeigte antivirale Aktivität in Zellkultur gegen eine Serie von24 klinischen HIV-1-Isolaten (3 in jeder Gruppe der M Subtypen A, B, C, D, E, F und G und 3 in

Gruppe O) mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM für HIV-1. Die Cabotegravir-EC50-Wertegegen 3 klinische HIV-2-Isolate reichten von 0,10 nM bis 0,14 nM. Für Patienten mit HIV-2 liegenkeine Daten vor.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Es waren keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Aktivität antagonistisch gegenüber derantiretroviralen Aktivität von Cabotegravir (in-vitro-Beurteilungen wurden in Kombination mit

Rilpivirin, Lamivudin, Tenofovir und Emtricitabin durchgeführt).

Isolierung von Wildtyp-HIV-1 und Aktivität gegenüber resistenten Stämmen: Es wurden keine Virenmit > 10-facher Erhöhung der Cabotegravir-EC50 während 112-tägiger Passage des Stammes IIIBbeobachtet. Die folgenden Integrase(IN)-Mutationen traten nach Passage von Wildtyp-HIV-1 (mit

T124A-Polymorphismus) unter Cabotegravir auf: Q146L (Fold-Change [FC] Range 1,3-4,6, S153Y(FC Range 2,8-8,4) und I162M (FC = 2,8). Wie oben erwähnt, stellt der Nachweis von T124A die

Selektion einer bereits bestehenden Minderheitsvariante, die keine differentielle Empfindlichkeitgegenüber Cabotegravir aufweist, dar. Bei der Passage des Wildtyp-HIV-1-NL-432 über 56 Tage in

Gegenwart von 6,4 nM Cabotegravir wurden keine Aminosäurensubstitutionen im Integrase-Bereichselektiert.

Unter den multiplen Mutanten wurde der höchste FC bei Mutanten beobachtet, die Q148K oder

Q148R enthielten. Während bei E138K/Q148H eine 0,92-fache Verminderung der Empfindlichkeitgegenüber Cabotegravir nachgewiesen wurde, zeigte E138K/Q148R jedoch eine 12-fache

Verminderung der Empfindlichkeit und E138K/Q148K eine 81-fache Verminderung der

Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R und G140S/Q148R führten zu einer 22- bzw.

12-fachen Verminderung der Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. N155H beeinflusste die

Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir nicht, N155H/Q148R führte jedoch zu einer 61-fachen

Verminderung der Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Weitere multiple Mutanten mit FCzwischen 5 und 10 sind: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H(FC = 6,1) und E92Q/N155H (FC = 5,3).

Die Anzahl der Teilnehmer, die die Kriterien für ein bestätigtes virologisches Versagen (CVF)erfüllten, war in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien niedrig. In der gepoolten Analyse gab es7 CVFs bei Cabotegravir plus Rilpivirin (7/591, 1,2 %) und 7 CVFs beim aktuellen antiretroviralen

Regime (7/591, 1,2 %). Die drei CVFs bei Cabotegravir plus Rilpivirin in der FLAIR-Studie mit

Resistenzdaten hatten den Subtyp A1. Zusätzlich hatten 2 der 3 CVFs die therapiebedingte Integrase-

Inhibitor-Resistenz-assoziierte Substitution Q148R und einer der drei G140R mit reduzierterphänotypischer Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Alle 3 CVFs hatten eine Rilpivirin-

Resistenz-assoziierte Substitution: K101E, E138E/A/K/T oder E138K und 2 der 3 zeigten eineverminderte phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. Die 3 CVFs der ATLAS-Studiehatten die Subtypen A, A1 und AG. Einer der 3 CVFs hatte die INI-Resistenz-assoziierte Substitution

N155H beim Versagen mit reduzierter phänotypischer Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Alle3 CVFs hatten eine Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitution beim Versagen: E138A, E138E/Koder E138K und zeigten eine verminderte phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. Bei 2dieser 3 CVFs wurden die beim Versagen beobachteten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten

Substitutionen auch bei der Baseline in der PBMC-HIV-1-DNA beobachtet. Der siebte CVF (FLAIR)erhielt nie eine Injektion.

Die mit der Resistenz gegenüber der langwirksamen Cabotegravir-Injektion zusammenhängenden

Substitutionen, die in den gepoolten ATLAS- und FLAIR-Studien beobachtet wurden, waren G140R(n = 1), Q148R (n = 2) und N155H (n = 1).

In der ATLAS-2M-Studie erfüllten 10 Patienten bis Woche 48 die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5 %)im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4 %) im Q4W-Arm. Acht Patienten erfüllten die CVF-Kriterien inoder vor Woche 24.

Vor Behandlungsbeginn hatten 5 Patienten im Q8W-Arm Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationenvon Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A, und 1 Patient hatte eine

Cabotegravir-Resistenz-Mutation, G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Rilpivirin-Resistenzassoziierten Mutation Y188Y/F/H/L). Zum Zeitpunkt des suspected virologic failure (SVF) hatten6 Patienten im Q8W-Arm Rilpivirin-Resistenz assoziierte Mutationen, dabei hatten 2 Patientenzusätzlich K101E und 1 Patient zusätzlich E138E/K vom Behandlungsbeginn bis zum Zeitpunkt des

SVF. Der Rilpivirin- FC lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-Off und reichte von 2,4 bis 15.

Fünf der 6 Patienten mit einer Rilpivirin-Resistenz assoziierten Substitution hatten auch Integrase-

Strangtransfer-Inhibitor (INSTI)-Resistenz assoziierte Substitutionen: N155H (n = 2), Q148R,

Q148Q/R + N155N/H (n = 2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4/7 der Patienten beobachtet.

Der Integrase-Phänotyp- und Genotyp-Assay scheiterte bei einem Patienten und der Cabotegravir-

Phänotyp stand bei einem anderen nicht zur Verfügung. Die FCs für die Q8W-Studienteilnehmerreichten von 0,6 bis 9,1 für Cabotegravir, 0,8 bis 2,2 für Dolutegravir und 0,8 bis 1,7 für Bictegravir.

Im Q4W-Arm hatte kein Patient Rilpivirin oder INSTI-Resistenz assoziierte Substitutionen vor

Behandlungsbeginn. Ein Patient hatte die NNRTI-Substitution G190Q in Kombination mit dem

NNRTI-Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt des SVF hatte 1 Patient während der Behandlung die

Rilpivirin-Resistenz assoziierten Mutationen K101E + M230L und der andere behielt die NNRTI-

Substitutionen G190Q + V189I und zusätzlich V179V/I. Beide Patienten zeigten eine vermindertephänotypische Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. Beide Patienten hatten auch INSTI-Resistenzassoziierte Mutationen, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H beim SVF und 1 Patient hatteeine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Kein Patient hatte die INSTI-Substitution

L74I. Die FCs für die Q4W-Studienteilnehmer waren 1,8 und 4,6 für Cabotegravir, 1,0 und 1,4 für

Dolutegravir und 1,1 und 1,5 für Bictegravir.

Die Wirksamkeit von Cabotegravir plus Rilpivirin wurde in zwei randomisierten, multizentrischen,aktiv kontrollierten, parallelen, offenen Nichtunterlegenheitsstudien der Phase III, FLAIR(Studie 201584) und ATLAS (Studie 201585), beurteilt. Die Primäranalyse fand statt, nachdem alle

Teilnehmer ihren Besuch in Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

Virologisch supprimierte Patienten (nach 20-wöchiger Behandlung mit einem Dolutegravir-basierten

Regime)

In der FLAIR-Studie erhielten 629 HIV-1 infizierte, ART-naive Patienten eine Therapie mit einem

Dolutegravir-haltigen INSTI-Regime für 20 Wochen (entweder Dolutegravir/Abacavir/Lamivudinoder Dolutegravir plus 2 andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, wenn die Patienten

HLA-B*5701-positiv waren). Virologisch supprimierte Patienten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml,n = 566) wurden dann 1:1 randomisiert, um entweder Cabotegravir plus Rilpivirin zu erhalten oder aufihrer aktuellen ART (current antiretroviral regimen = CAR) zu verbleiben. Die Patienten, die zu

Cabotegravir plus Rilpivirin randomisiert wurden, begannen die Behandlung mit einer oralen

Einleitungsphase mit einer 30 mg Cabotegravir -Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-Tablette täglichfür mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit der Cabotegravir -Injektion (Monat 1:

600 mg-Injektion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) plus der Rilpivirin-Injektion (Monat 1: 900 mg-

Injektion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion) monatlich für weitere 44 Wochen. Diese Studie wurde auf96 Wochen verlängert.

In der ATLAS-Studie wurden 616 mit HIV-1 infizierte Patienten, die zum Zeitpunkt des Einschlussesfür mindestens 6 Monate virologisch supprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), randomisiert(1:1) und erhielten entweder Cabotegravir plus Rilpivirin oder verblieben auf ihrem CAR. Die

Patienten, die zu Cabotegravir plus Rilpivirin randomisiert wurden, begannen die Behandlung miteiner oralen Einleitungsphase mit einer 30 mg Cabotegravir-Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-

Tablette täglich für mindestens 4 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit der Cabotegravir -

Injektion (Monat 1: 600 mg-Injektion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) plus der Rilpivirin-Injektion(Monat 1: 900 mg-Injektion, ab Monat 2: 600 mg-Injektion) monatlich für weitere 44 Wochen. In der

ATLAS-Studie erhielten 50 %, 17 % bzw. 33 % der Teilnehmer jeweils eine NNRTI-, PI- oder INI-basierte Therapie zu Baseline (Verteilung war zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar).

Zu Baseline lag das durchschnittliche Alter der Patienten in der gepoolten Analyse des Arms

Cabotegravir plus Rilpivirin bei 38 Jahren, 27 % waren weiblich, 27 % waren nicht-kaukasisch, 1 %war  65 Jahre alt und 7 % hatten eine Anzahl von CD4+-Zellen von weniger als 350 Zellen/mm3.

Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt beider Studien war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml im Plasma in Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In einer gepoolten Analyse der zwei Zulassungsstudien war Cabotegravir plus Rilpivirin gegenüber

CAR nicht unterlegen hinsichtlich des Anteils der Patienten, die eine HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml(1,9 % bzw. 1,7 %) im Plasma in Woche 48 aufwiesen. Die adjustierte Behandlungsdifferenz dergepoolten Analyse zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR (0,2; 95 % KI: -1,4; 1,7) entsprachdem Nichtunterlegenheitskriterium (obere Grenze des 95 % KI unter 4 %).

Der primäre Endpunkt und andere Ergebnisse zu Woche 48, einschließlich dem Ansprechen nachrelevanten Baseline-Faktoren, der Studien FLAIR und ATLAS sind in den Tabellen 8 und 9aufgeführt.

Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien FLAIR und

ATLAS zu Woche 48 (Snapshot-Analyse)

FLAIR ATLAS Gepoolte Daten

Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR+ RPV N = 28 + RPV N = 30 + RPV N = 59

N = 283 3 N = 308 8 N = 591 1

HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9)(1,7)(%)

Behandlungsdiffer -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0,2 (-1,4; 1,7)

FLAIR ATLAS Gepoolte Daten

Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR Cabotegravir CAR+ RPV N = 28 + RPV N = 30 + RPV N = 59

N = 283 3 N = 308 8 N = 591 1enz in % (95 %

KI)*

HIV-1-RNA 265 (93,6) 264 285 (92,5) 294 550 (93,1) 558< 50 Kopien/ml (93,3) (95,5) (94,4)(%)

Behandlungsdiffer 0,4 (-3,7; 4,5) -3,0 (-6,7; 0,7) -1,4 (-4,1; 1,4)enz in % (95 %

KI)*

Keinevirologischen

Daten im 12 11 2312 (4,2) 18 (5,8) 30 (5,1)

Zeitfenster der (4,2) (3,6) (3,9)

Woche 48 Visite(%)

Gründe

Studien-/Behandlungsabbruch wegen8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2)unerwünschter

Ereignisse oder Tod(%)

Studien-/Behandlungsabbruc 10 164 (1,4) 7 (2,3) 6 (1,9) 11 (1,9)h aus anderen (3,5) (2,7)

Gründen (%)

Fehlende Daten im

Zeitfenster, aber0 0 0 0 0 0

Teilnahme an der

Studie (%)

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

† Umfasst Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und dieabgebrochen haben, während sie nicht supprimiert (HIV-1 RNA ≥ 50 Kopien/ml) waren

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (number); KI = Konfidenzintervall; CAR = currentantiretroviral regimen, aktuelle antiretrovirale Therapie

Tabelle 9: Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zu Woche 48 nach relevanten

Baseline-Faktoren (Snapshot-Ergebnisse)

Gepoolte Daten aus den Studien FLAIR und

ATLAS

Baseline-Faktoren Cabotegravir + RPV CAR

N = 591 N = 591n/N (%) n/N (%)

Baseline CD4+ < 350 0/42 2/54 (3,7)(Zellen/mm3)  350 bis < 500 5/120 (4,2) 0/117 500 6/429 (1,4) 8/420 (1,9)

Geschlecht Männlich 6/429 (1,4) 9/423 (2,1)

Weiblich 5/162 (3,1) 1/168 (0,6)

Ethnische Kaukasisch 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)

Zugehörigkeit Schwarz/afroamerikanisch 2/109 (1,8) 3/133 (2,3)

Asiatisch/andere 0/52 0/48

Gepoolte Daten aus den Studien FLAIR und

ATLAS

Baseline-Faktoren Cabotegravir + RPV CAR

N = 591 N = 591n/N (%) n/N (%)

BMI < 30 kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6)≥ 30 kg/m2 5/100 (5,0) 2/103 (1,9)

Alter (Jahre) < 50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) 50 2/99 (2,0) 2/125 (1,6)

ART zu PI 1/51 (2,0) 0/54

Baseline INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4)

NNRTIs 4/155 (2,6) 1/155 (0,6)

BMI = Body-Mass-Index

PI = Protease-Inhibitor

INI = Integrase-Inhibitor

NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor

In beiden Studien, FLAIR und ATLAS, waren die Behandlungsunterschiede nach Baseline-Faktoren(CD4+ Zellzahl, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI, Alter, ART zu Baseline) vergleichbar.

In der FLAIR-Studie entsprachen die Ergebnisse zu Woche 96 den Ergebnissen zu Woche 48. Der

Anteil der Patienten, die eine HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml im Plasma mit Cabotegravir plus Rilpivirin(n = 283) und CAR (n = 283) hatten, betrug 3,2 % bzw. 3,2 % (adjustierte Behandlungsdifferenzzwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR [0,0; 95 % KI: -2,9; 2,9]). Der Anteil der Patienten,die eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml im Plasma mit Cabotegravir plus Rilpivirin und CAR hatten,betrug 87 % bzw. 89 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin und

CAR [-2,8; 95 % KI: -8,2; 2,5]).

FLAIR Woche 124 - Therapiestart direkt mit der Injektion vs. orale Einleitungsphase

In der FLAIR-Studie wurden zu Woche 124 die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten beurteilt,die sich in der Verlängerungsphase (zu Woche 100) für eine Umstellung von

Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Cabotegravir plus Rilpivirin entschieden hatten. Den Patientenwurde die Möglichkeit gegeben, mit oder ohne orale Einleitungsphase zu wechseln, wodurch eine

Gruppe mit oraler Einleitungsphase ('Oral Lead-in“ (OLI)-Gruppe) (n = 121) und eine Gruppe, diedirekt mit den Injektionen begann ('Direct to Injection“ (DTI)-Gruppe) (n = 111), gebildet wurde.

Zu Woche 124 lag der Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml bei 0,8 % für die Gruppemit oraler Einleitungsphase bzw. 0,9 % für die Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann. Der

Anteil an virologischer Supression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) war in beiden Gruppen vergleichbarund lag bei 93,4 % (OLI) bzw. 99,1 % (DTI).

Die Wirksamkeit und Sicherheit der alle 2 Monate angewendeten Cabotegravir -Injektion wurde ineiner randomisierten, multizentrischen, parallelen, offenen, Nichtunterlegenheitsstudie der Phase IIIb,

ATLAS-2M (207966), beurteilt. Die Primäranalyse fand statt, nachdem alle Teilnehmer den Besuchzu Woche 48 abgeschlossen oder die Studie vorzeitig abgebrochen hatten.

In der ATLAS-2M-Studie wurden 1045 mit HIV-1 infizierte, ART vorbehandelte, virologischsupprimierte Patienten randomisiert (1:1), die ein zweimonatliches oder monatliches Schema mit

Cabotegravir - plus Rilpivirin-Injektionen erhielten. Teilnehmer, die zu Baseline noch keine

Cabotegravir+Rilpivirin-Behandlung erhalten hatten, erhielten eine orale Einleitungsphase bestehendaus einer 30 mg Cabotegravir -Tablette plus einer 25 mg Rilpivirin-Tablette täglich für mindestens4 Wochen. Teilnehmer, die zu den monatlichen Cabotegravir -Injektionen (Monat 1: 600 mg-

Injektion, ab Monat 2: 400 mg-Injektion) und den Rilpivirin-Injektionen (Monat 1: 900 mg-Injektion,ab Monat 2: 600 mg-Injektion) randomisiert wurden, wurden für weitere 44 Wochen behandelt.

Teilnehmer, die zu den zweimonatlichen Cabotegravir -Injektionen (600 mg-Injektion in den

Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) und Rilpivirin-Injektionen (900 mg-Injektion in den

Monaten 1, 2, 4 und danach alle 2 Monate) randomisiert wurden, wurden für weitere 44 Wochenbehandelt. Vor der Randomisierung erhielten 63 %, 13 % bzw. 24 % der Teilnehmer Cabotegravirplus Rilpivirin für 0 Wochen, 1 bis 24 Wochen bzw. > 24 Wochen.

Zu Baseline lag das durchschnittliche Alter der Patienten bei 42 Jahren, 27 % waren weiblich, 27 %waren nicht-kaukasisch, 4 % waren  65 Jahre alt und 6 % hatten eine CD4+-Zellzahl von weniger als350 Zellen/mm3. Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.

Der primäre Endpunkt in der ATLAS-2M Studie war der Anteil an Patienten mit einer HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml im Plasma zu Woche 48 (Snapshot-Algorithmus für die ITT-E-Population).

In der ATLAS-2M Studie war alle 2 Monate angewendetes Cabotegravir und Rilpivirin gegenübermonatlich angewendetem Cabotegravir und Rilpivirin hinsichtlich des Anteils der Patienten, die zu

Woche 48 eine HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml (1,7 % bzw. 1,0 %) hatten, nicht unterlegen. Dieadjustierte Behandlungsdifferenz zwischen alle 2 Monate angewendetem und monatlichangewendetem Cabotegravir und Rilpivirin (0,8; 95 % KI: -0,6; 2,2) entsprach dem

Nichtunterlegenheitskriterium (obere Grenze des 95 % KI unter 4 %).

Tabelle 10: Virologisches Ansprechen einer randomisierten Behandlung in der Studie ATLAS-2M zu Woche 48 (Snapshot-Analyse)

Zweimonatliche Monatliche Dosierung

Dosierung (Q8W) (Q4W)

N = 522 (%) N = 523 (%)

HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml† (%) 9 (1,7) 5 (1,0)

Behandlungsdifferenz in % 0,8 (-0,6; 2,2)(95 % KI)*

HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (%) 492 (94,3) 489 (93,5)

Behandlungsdifferenz in % 0,8 (-2,1; 3,7)(95 % KI)*

Keine virologischen Daten im 21 (4,0) 29 (5,5)

Zeitfenster der Woche 48 Visite

Gründe:

Studienabbruch wegen UE oder 9 (1,7) 13 (2,5)

Tod

Studienabbruch aus anderen 12 (2,3) 16 (3,1)

Gründen

In der Studie, aber fehlende Daten 0 0im Zeitfenster

* Adjustiert nach Baseline-Stratifizierungsfaktoren.

† Umfasst Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen haben und dieabgebrochen haben, während sie nicht supprimiert (HIV-1 RNA ≥ 50 Kopien/ml) waren

N = Anzahl der Patienten in jeder Behandlungsgruppe (number); KI = Konfidenzintervall; CAR = currentantiretroviral regimen, aktuelle antiretrovirale Therapie

Tabelle 11: Anteil der Patienten mit einer HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml zu Woche 48 nachrelevanten Baseline-Faktoren (Snapshot-Ergebnisse)

Baseline-Faktoren Anzahl Patienten mit HIV-1-RNA≥ 50 Kopien/ml/Gesamtzahl Patienten nach

Baseline-Faktoren (%)

Zweimonatliche Monatliche Dosierung

Dosierung (Q8W) (Q4W)

Baseline CD4+- < 350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7)

Zellen (Zellen/mm3)350 bis < 500 1/96 (1,0) 0/89≥ 500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0)

Geschlecht Männlich 4/385 (1,0) 5/380 (1,3)

Weiblich 5/137 (3,5) 0/143

Ethnische Kaukasisch 5/370 (1,4) 5/393 (1,3)

Zugehörigkeit

Nicht-kaukasisch 4/152 (2,6) 0/130

Schwarz/afroamerikanisch 4/101 (4,0) 0/90

Nicht- 5/421 (1,2) 5/421 (1,2)schwarz/afroamerikanisch

BMI < 30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7)≥ 30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0)

Alter (Jahre) < 35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)35 bis < 50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) 50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4)

Vorherige Keine 5/327 (1,5) 5/327 (1,5)

Expositiongegenüber 1-24 Wochen 3/69 (4,3) 0/68

CAB/RPV> 24 Wochen 1/126 (0,8) 0/128

BMI = Body-Mass-Index

In der Studie ATLAS-2M waren die Behandlungsdifferenzen hinsichtlich des primären Endpunktsnach Baseline-Kriterien (CD4+-Lymphozytenzellzahl, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, BMI,

Alter und vorherige Exposition gegenüber Cabotegravir/Rilpivirin) klinisch nicht relevant.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 96 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären

Endpunkts in Woche 48. Die zweimonatliche Gabe der Cabotegravir - plus Rilpivirin-Injektionen istder monatlichen Cabotegravir - und Rilpivirin-Gabe nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten miteiner Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in Woche 96 unter Cabotegravir plus Rilpivirinzweimonatlich (n = 522) und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich (n = 523) betrug 2,1 % bzw.

1,1 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich undmonatlich [1,0; 95 %-KI: -0,6; 2,5]). Der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA< 50 Kopien/ml in Woche 96 unter Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich und Cabotegravir plus

Rilpivirin monatlich betrug 91 % bzw. 90,2 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen

Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich und monatlich [0,8; 95 %-KI: -2,8; 4,3]).

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 152 waren vergleichbar mit den Ergebnissen des primären

Endpunkts in Woche 48 und in Woche 96. Die zweimonatliche Gabe der Cabotegravir - und

Rilpivirin-Injektionen ist der monatlichen Cabotegravir - und Rilpivirin-Gabe nicht unterlegen. In der

ITT-Analyse betrug der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml in

Woche 152 unter Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich (n = 522) und Cabotegravir plus

Rilpivirin monatlich (n = 523) 2,7 % bzw. 1,0 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen

Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich und monatlich [1,7; 95 %-KI: 0,1; 3,3]). In der ITT-

Analyse betrug der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 152unter Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlich und Cabotegravir plus Rilpivirin monatlich 87 %bzw. 86 % (adjustierte Behandlungsdifferenz zwischen Cabotegravir plus Rilpivirin zweimonatlichund monatlich [1,5; 95 %-KI: -2,6; 5,6]).

Post-hoc-Analysen

Multivariate Analysen der gepoolten Phase-III-Studien (ATLAS über 96 Wochen, FLAIR über124 Wochen und ATLAS-2M über 152 Wochen) untersuchten den Einfluss verschiedener Faktorenauf das CVF-Risiko. Die Analyse der Baselinefaktoren (Baseline Factors Analysis, BFA) untersuchtedie Virus- und Patientencharakteristika zu Baseline und das Dosierungsschema; die multivariate

Analyse (MVA) umfasste Faktoren zu Baseline und prognostizierte Arzneimittelkonzentrationen im

Plasma nach Einschluss auf CVF unter Verwendung einer Regressionsanalyse mit Variablenselektion.

Nach insgesamt 4.291 Patientenjahren betrug die nicht adjustierte CVF-Inzidenzrate 0,54 pro100 Patientenjahre; es wurden 23 Fälle von CVF berichtet (1,4 % von 1.651 Patienten in diesen

Studien).

Die BFA zeigte, dass Rilpivirin-Resistenzmutationen (Inzidenzratenverhältnis IRR = 21,65;p < 0,0001), HIV-1-Subtyp A6/A1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) und Body-Mass-Index (IRR = 1,09 pro

Einheitsanstieg; p = 0,04; IRR = 3,97 von ≥ 30 kg/m2; p = 0,01) mit CVF assoziiert waren. Andere

Variablen wie die Dosierung Q4W oder Q8W, das weibliche Geschlecht oder CAB/INSTI-

Resistenzmutationen waren nicht mit dem Auftreten eines CVF assoziiert. Eine Kombination vonmindestens 2 der folgenden relevanten Baseline-Faktoren war mit einem erhöhten CVF-Risikoverbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI  30 kg/m2 (siehe

Tabelle 12).

Tabelle 12: Virologisches Ansprechen nach Vorhandensein relevanter Baseline-Faktoren(Rilpivirin-Resistenzmutationen, Subtyp A6/A11 und BMI ≥ 30 kg/m2)

Baseline-Faktoren (Anzahl) Virologisches Ansprechen (%)2 Bestätigtes virologisches

Versagen, CVF (%)30 844/970 (87,0) 4/970 (0,4)1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4 2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5

GESAMT 1.231/1.431 (86,0) 23/1.431 (1,6)6(95 % Konfidenzintervall) (84,1 %; 87,8 %) (1,0 %; 2,4 %)1 HIV-1-Subtyp-A1- oder -A6-Klassifikation basierend auf dem Los Alamos National Library Panel aus der

HIV-Sequenzdatenbank (Juni 2020)2 Basierend auf dem FDA Snapshot-Algorithmus von RNA < 50 Kopien/ml in Woche 48 für ATLAS, in

Woche 124 für FLAIR, in Woche 152 für ATLAS-2M.3 Definiert als zwei aufeinanderfolgende Messungen von HIV-RNA  200 Kopien/ml.4 Positiver prädiktiver Wert (PPV) < 2 %; negativer prädiktiver Wert (NPV) 98,5 %; Sensitivität 34,8 %;

Spezifität 71,9 %5 PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; Sensitivität 47,8 %; Spezifität 96,7 %6 Analyse-Datensatz mit allen nicht fehlenden Kovariaten für die Baselinefaktoren (von insgesamt1.651 Patienten).

Der Anteil der Patienten mit CVF war bei den Patienten mit mindestens zwei dieser Risikofaktorenhöher als bei Patienten mit keinem oder nur einem Risikofaktor; dabei trat ein CVF bei 6 von24 Patienten [25,0 %, 95 %-KI (9,8 %; 46,7 %)] mit der zweimonatlichen Injektion und bei 5 von33 Patienten mit der monatlichen Injektion auf [15,2 %, 95 %-KI (5,1 %; 31,9 %)].

Orale Überbrückungstherapie mit anderen ART

In einer retrospektiven Analyse gepoolter Daten aus 3 klinischen Studien (FLAIR, ATLAS-2M und

LATTE-2/Studie 200056) waren 29 Patienten eingeschlossen, die eine orale Überbrückungstherapiefür eine durchschnittliche Dauer von 59 Tagen (25. und 75. Perzentile 53-135) mit einer anderen ARTals Cabotegravir plus Rilpivirin (alternative orale Überbrückungstherapie) während der Behandlungmit intramuskulären (i.m.) langwirksamen (LA) Cabotegravir - plus Rilpivirin-Injektionen erhielten.

Das mediane Alter der Patienten betrug 32 Jahre, 14 % davon waren weiblich, 31 % waren nicht-kaukasisch, 97 % erhielten ein Integrase-Inhibitor (INI)-basiertes Regime als alternative orale

Überbrückungstherapie, 41 % erhielten einen NNRTI als Teil ihrer alternativen oralen

Überbrückungstherapie (einschließlich Rilpivirin bei 11 von 12 Fällen) und 62 % erhielten einen

NRTI. Drei Patienten brachen die Behandlung während oder kurz nach der oralen

Überbrückungsphase aufgrund von nicht-sicherheitsrelevanten Gründen ab. Bei der Mehrheit ( 96 %)der Patienten konnte die virale Suppression (Plasma HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) aufrechterhaltenwerden. Während der Überbrückung mit einer alternativen oralen Überbrückungstherapie undwährend der Phase nach der alternativen oralen Überbrückungstherapie (bis zu 2 Injektionen mit

Cabotegravir plus Rilpivirin nach der oralen Überbrückung) wurden keine Fälle von CVF (Plasma

HIV-1-RNA ≥ 200 Kopien/ml) beobachtet.

Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von langwirksamen injizierbaren

Cabotegravir in Kombination mit langwirksamen Rilpivirin bei Jugendlichen wurde in einer laufendenmultizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden Phase-I/II Studie, MOCHA (IMPAACT 2017),bewertet.

In Kohorte 2 dieser Studie setzten 144 virologisch supprimierte Jugendliche ihr vor der Studiebegonnenes cART-Regime ab und erhielten mindestens 4 Wochen lang einmal täglich eine 30 mg

Cabotegravir-Tablette und eine 25 mg Rilpivirin-Tablette, gefolgt von zweimonatlichenintramuskulären Cabotegravir-Injektionen (Monate 1 und 2: 600 mg und danach 600 mg alle2 Monate) und intramuskulären Rilpivirin-Injektionen (Monate 1 und 2: 900 mg und danach 900 mgalle 2 Monate).

Zu Beginn der Studie betrug das mediane Alter der Teilnehmer 15,0 Jahre, das mediane Gewicht48,5 kg (Bereich: 35,2 bis 100,9), der mediane BMI 19,5 kg/m² (Bereich: 16,0 bis 34,3), 51,4 % warenweiblich, 98,6 % waren nicht-kaukasisch, und 4 Teilnehmer hatten eine CD4+-Zellzahl von wenigerals 350 Zellen/mm³.

Die antivirale Aktivität wurde als sekundäres Ziel bewertet, wobei 139 der 144 Teilnehmer (96,5 %)(Snapshot-Algorithmus) zu Woche 24 virologisch supprimiert blieben (Plasma-HIV-1-RNA-Wert< 50 Kopien/ml).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für die Cabotegravir-Filmtabletten und -Depot-

Injektionssuspension eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung einer HIV-1-Infektiongewährt. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern.

Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden und bei HIV-infizierten Studienteilnehmernähnlich. Die PK-Variabilität von Cabotegravir ist mäßig bis hoch. Bei HIV-infizierten

Studienteilnehmern der Phase-III-Studien reichte die interindividuelle Variabilität (CVb%) (zwischen

Studienteilnehmern) für Ctau von 39 % bis 48 %. Bei der Anwendung einer Einzeldosis einerlangwirksamen Cabotegravir-Injektion wurde eine höhere interindividuelle Variabilität im

Bereich von 41 % bis 89 % beobachtet.

Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter nach der oralen Einnahme von Cabotegravireinmal täglich sowie nach der Initiierungsphase und den monatlichen undzweimonatlichen intramuskulären Folgeinjektionen bei erwachsenen Teilnehmern

Geometrischer Mittelwert (5., 95. Perzentil)a

AUC b(0-tau) Cmax Ctau

Dosierphase Dosierungsschema (µg*h/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Orale 30 mg 145 8,0 4,6

Einleitungsphase einmal täglich (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5)('oral lead-in“)c600 mg i.m. 1.591 8,0 1,5

Initiierungsphased

Anfangsdosis (714; 3.245) (5,3; 11,9) (0,65; 2,9)

Monatliche 400 mg i.m. 2.415 4,2 2,8

Injektione monatlich (1.494; 3.645) (2,5; 6,5) (1,7; 4,6)

Injektion alle 600 mg i.m. 3.764 4,0 1,62 Monatee alle 2 Monate (2.431; 5.857) (2,3; 6,8) (0,8; 3,0)a Die pharmakokinetischen (PK) Parameterwerte basierten auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus

PK-Populationsmodellen für Patienten im monatlichen Schema der FLAIR- und ATLAS-Studien und imzweimonatlichen Schema in der ATLAS-2M-Studie.b 'tau” ist das Dosisintervall: 24 Stunden für die Einnahme, 1 Monat für die monatliche und 2 Monate für diezweimonatlichen i.m. Injektionen der Depot-Injektionssuspension.c Die pharmakokinetischen Parameterwerte der oralen Einleitung stellen den Steady State dar.d Die anfänglichen Cmax-Injektionswerte spiegeln primär die orale Dosierung wider, da die

Initiierungsinjektion am selben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde. Die AUC(0-tau)- und Ctau-

Werte spiegeln hingegen die Injektionsphase wider. Ohne orale Einleitungsphase (DTI n = 110) lag derbeobachtete geometrische Mittelwert (5., 95. Perzentile) von CAB Cmax (1 Woche nach der

Initiierungsinjektion) bei 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) und von CAB Ctau bei 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).e Die monatlichen und zweimonatlichen pharmakokinetischen Injektionsparameterwerte stellen die Daten in

Woche 48 dar.

Die Cabotegravir-Injektion weist eine Flip-Flop-Kinetik auf, die durch die langsame Resorptionvom glutealen Muskel in den systemischen Kreislauf bedingt ist und zu anhaltenden

Plasmakonzentrationen führt. Nach einer einzelnen intramuskulären Dosis sind die Cabotegravir-

Plasmakonzentrationen am ersten Tag nachweisbar und steigen allmählich bis zur maximalen

Plasmakonzentration mit einer medianen Tmax von 7 Tagen. Cabotegravir wurde im Plasma52 Wochen oder länger nach einer einzelnen Injektion nachgewiesen. Der pharmakokinetische

Steady State wird nach 44 Wochen erreicht.

Die Cabotegravir-Plasmaexposition erhöht sich proportional oder leicht weniger als proportional zur

Dosis nach einer einzelnen und wiederholten i.m. Injektion von Dosen zwischen 100 mg und 800 mg.

Basierend auf in-vitro-Daten ist Cabotegravir stark (> 99 %) an menschliche Plasmaproteinegebunden. Nach der Einnahme von Tabletten betrug das mittlere erkennbare orale Verteilungsvolumen(Vz/F) im Plasma 12,3 l. Bei Menschen wurde Vc/F von Cabotegravir im Plasma auf 5,27 l und Vp/Fauf 2,43 l geschätzt. Diese Volumenschätzungen zusammen mit der Annahme hoher Bioverfügbarkeitlegen eine gewisse Verteilung von Cabotegravir im extrazellulären Raum nahe.

Cabotegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die mittleren zervikalenund vaginalen Gewebe:Plasma-Verhältnisse betrugen 0,16 bis 0,28 und 4, 8 und 12 Wochen nach

Gabe einer einzelnen intramuskulären (i.m.) 400 mg-Injektion waren die mittleren rektalen

Gewebe:Plasma-Verhältnisse  0,08.

Cabotegravir ist im Liquor nachweisbar. Bei HIV-infizierten Patienten, die ein Cabotegravir- plus

Rilpivirin-Injektionsschema erhielten, betrug das Liquor-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis [Median(Bereich)] (n = 16) 0,003 (Bereich: 0,002 bis 0,004) eine Woche nach einem Steady State durch einelangwirksame Cabotegravir-Injektion (Q4W oder Q8W). Entsprechend den therapeutischen

Cabotegravir-Konzentrationen im Liquor betrug die HIV-1-RNA im Liquor (n = 16) < 50 Kopien/mlbei 100 % der Teilnehmer und < 2 Kopien/ml bei 15/16 (94 %) der Teilnehmer. Zum selben Zeitpunktbetrug die HIV-1-RNA im Plasma (n = 18) < 50 Kopien/ml bei 100 % der Teilnehmer und< 2 Kopien/ml bei 12/18 (66,7 %) der Teilnehmer.

In vitro war Cabotegravir kein Substrat des Organo-Anionen-Transporter-Polypeptids (OATP) 1B1,

OATP2B1, OATP1B3 oder des Organo-Kation-Transporters (OCT1).

Cabotegravir wird primär durch UGT1A1 mit einer geringen UGT1A9-Komponente metabolisiert.

Cabotegravir ist der im Plasma vorrangig zirkulierende Bestandteil und stellt > 90 % des gesamten

Radiokarbons im Plasma dar. Nach einer Einnahme bei Menschen wird Cabotegravir primär über den

Stoffwechsel ausgeschieden. Die Elimination von unverändertem Cabotegravir über die Nieren istniedrig (< 1 % der Dosis). 47 % der gesamten oralen Dosis wird als unverändertes Cabotegravir in den

Fäzes ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob dies gänzlich oder teilweise auf das nicht resorbierte

Arzneimittel oder die biliäre Ausscheidung des Glucuronid-Konjugats, das weiter abgebaut werdenkann und dann die Stammverbindung im Darmlumen bildet, zurückzuführen ist. Cabotegravir wurdein duodenalen Gallenproben nachgewiesen. Der Glucuronid-Metabolit war ebenfalls in manchen, abernicht in allen duodenalen Gallenproben vorhanden.

27 % der gesamten oralen Dosis wird über den Urin ausgeschieden, primär als Glucuronid-Metabolit(75 % der Radioaktivität im Urin, 20 % der Gesamtdosis).

Cabotegravir ist kein klinisch relevanter Inhibitor der folgenden Enzyme und Transporter: CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3,

UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 und UGT2B17, P-gp, BCRP,

Gallensalzexportpumpe (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, Multidrug-and-Toxin-

Extrusion-Transporter (MATE) 1, MATE 2-K, Multidrug-Resistance-Related-Protein (MRP) 2 oder

MRP4.

Die durchschnittliche erkennbare terminale Halbwertszeit von Cabotegravir ist begrenzt durch die

Resorptionsrate und beträgt schätzungsweise 5,6 bis 11,5 Wochen nach einer i.m.

Einzeldosisinjektion. Die signifikant höhere erkennbare Halbwertszeit im Vergleich zur oralen

Einnahme spiegelt die Elimination von der Injektionsstelle in den systemischen Kreislauf wider.

Die erkennbare CL/F betrug 0,151 l/h.

Die CAB-Plasma-Exposition erhöht sich proportional oder leicht weniger als proportional zur Dosisnach einer einzelnen und wiederholten i.m. Injektion von Dosen zwischen 100 mg und 800 mg.

In einer Metaanalyse von gesunden und HIV-infizierten Studienteilnehmern, zeigten HIV-infizierte

Teilnehmer mit UGT1A1-Genotypen, die einen schlechten Cabotegravir-Metabolismus bewirken, eine1,2-fache durchschnittliche Erhöhung der Steady-State-Cabotegravir-AUC, -Cmax und -Ctau nach der

Anwendung einer langwirksamen Injektion im Vergleich zu Teilnehmern mit Genotypen mit einemnormalen Metabolismus über UGT1A. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevanteingestuft. Für Patienten mit UGT1A1-Polymorphismen ist keine Dosisanpassung notwendig.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung des

Geschlechts auf die Exposition von Cabotegravir. Aus diesem Grund ist keine Dosisanpassung auf

Basis des Geschlechts nötig.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung der ethnischen

Zugehörigkeit auf die Exposition von Cabotegravir. Aus diesem Grund ist keine Dosisanpassung auf

Basis der ethnischen Zugehörigkeit nötig.

Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keine klinisch relevante Auswirkung des BMI aufdie Exposition von Cabotegravir. Aus diesem Grund ist keine Dosisanpassung auf Basis des BMInötig.

Populationspharmakokinetische Analysen von Cabotegravir ergaben keine klinisch relevante

Auswirkung des Alters auf die Exposition von Cabotegravir. Die pharmakokinetischen Daten für

Cabotegravir bei Personen > 65 Jahren sind begrenzt.

Es wurden keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patientenmit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥ 15 bis < 30 ml/min und ohne Dialyse)und entsprechenden gesunden Teilnehmern beobachtet. Für Patienten mit leichter, moderater oderschwerwiegender Nierenfunktionsstörung (ohne Dialyse) ist keine Dosisanpassung notwendig.

Cabotegravir wurde nicht an Dialyse-Patienten untersucht.

Es wurden keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung und entsprechenden gesunden Teilnehmern beobachtet. Bei

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score A oder B) ist keine

Dosisanpassung notwendig. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-

Score C) auf die Pharmakokinetik von Cabotegravir wurde nicht untersucht.

Populationspharmakokinetische Simulierungen aus dem Entwicklungsprogramm von Cabotegravirergaben keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Cabotegravir-Exposition zwischenjugendlichen Teilnehmern (im Alter von mindestens 12 Jahren und mit einem Körpergewicht vonmindestens 35 kg) und HIV-1-infizierten und nicht-infizierten Erwachsenen. Daher ist für Jugendlichemit einem Gewicht von ≥ 35 kg keine Dosisanpassung erforderlich.

Tabelle 14: Pharmakokinetische Parameter nach oraler Einnahme von Cabotegravir einmaltäglich sowie nach der Initiierungsphase und den monatlichen und zweimonatlichenintramuskulären Folgeinjektionen bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter18 Jahren (≥ 35 kg)

Geometrischer Mittelwert (5., 95. Perzentil)a

AUC b(0-tau) Cmax Ctau

Dosierphase Dosierungsschema (µg*h/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Orale 30 mg 203 (136; 320) 11 (7,4; 16,6) 6,4 (4,2; 10,5)

Einleitungsphase einmal täglich('oral lead-in“)cd 600 mg i.m. 2.085 (1.056;

Initiierungsphase 11 (7,4; 16,6) 1,9 (0,80; 3,7)

Anfangsdosis 4.259)

Monatliche 400 mg i.m. 3.416 (2.303;e 5,7 (3,8; 8,9) 4,2 (2,7; 6,5)

Injektion monatlich 5.109)

Injektion alle 600 mg i.m. 5.184 (3.511;5,1 (3,1; 8,2) 2,5 (1,3; 4,2)2 Monatee alle 2 Monate 7.677)a Die pharmakokinetischen (PK) Parameterwerte basierten auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus

PK-Populationsmodellen für die sowohl HIV-1-infizierte jugendliche Population (n = 147) mit einem

Gewicht von 35,2 - 98,5 kg als auch für die nicht-HIV-1-infizierte jugendliche Population (n = 62) mit einem

Gewicht von 39,9 - 167 kg.b 'tau” ist das Dosisintervall: 24 Stunden für die orale Einnahme, 1 Monat für die Initiierungsinjektion undmonatliche i.m. Injektionen und 2 Monate für die zweimonatlichen i.m. Injektionen der

Depot-Injektionssuspension.c Die pharmakokinetischen Parameterwerte der oralen Einleitungsphase stellen den Steady State dar.d Die anfänglichen Cmax-Werte spiegeln primär die orale Dosierung wider, da die Initiierungsinjektion amselben Tag wie die letzte orale Dosis angewendet wurde. Die AUC(0-tau)- und Ctau-Werte spiegeln hingegendie Initiierungsinjektion wider.e Die pharmakokinetischen Parameterwerte stellen den Steady-State dar.

Bei in-vitro-Tests mit Bakterien und Säugerzellkulturen sowie einem in-vivo-Mikronukleustest an

Nagern war Cabotegravir weder mutagen noch klastogen. Cabotegravir war in Langzeit-Studien an

Mäusen und Ratten nicht karzinogen.

Es wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität an Ratten nach oraler

Verabreichung von Cabotegravir in Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (> 20-Fache der menschlichen

Exposition bei maximal empfohlener Dosis) beobachtet.

In einer embryofötalen Entwicklungsstudie traten keine unerwünschten Effekte nach einer oralen

Verabreichung von Cabotegravir an trächtige Kaninchen in Dosen bis zu einer mütterlichen toxischen

Dosis von 2.000 mg/kg/Tag (0,66-Fache der menschlichen Exposition bei maximal empfohlenerhumaner Dosis [MRHD]) oder an trächtige Ratten in Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag (> 30-Fache dermenschlichen Exposition bei MRHD) auf. Bei Ratten wurden bei 1.000 mg/kg/Tag Veränderungen im

Fötuswachstum (vermindertes Körpergewicht) beobachtet. Studien an trächtigen Ratten ergaben, dass

Cabotegravir die Plazenta passiert und im fötalen Gewebe nachweisbar ist.

In prä- und postnatalen (PPN) Studien an Ratten rief Cabotegravir bei 1.000 mg/kg/Tag (> 30-Facheder menschlichen Exposition bei MRHD) reproduzierbar Geburtsverzögerungen sowie eine Erhöhungder Anzahl der Totgeburten und neonatalen Mortalität hervor. Eine niedrigere Dosis von 5 mg/kg/Tag(etwa 10-mal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei MRHD) Cabotegravir ging nicht mit

Geburtsverzögerungen oder neonataler Mortalität einher. In Studien an Kaninchen und Ratten ergabsich bei der Geburt der Föten durch Kaiserschnitt kein Unterschied hinsichtlich des Überlebens.

Angesichts des Expositionsverhältnisses ist die Relevanz für den Menschen unbekannt.

Die Auswirkungen einer täglichen Behandlung mit hohen Cabotegravir-Dosen wurde in

Toxizitätsstudien bei wiederholter oraler Gabe an Ratten (26 Wochen) und Affen (39 Wochen)untersucht. Bei Ratten und Affen, die Cabotegravir oral in Dosen bis zu 1.000 mg/kg/Tag bzw.

500 mg/kg/Tag erhielten, traten keine arzneimittelbedingten Nebenwirkungen auf.

In einer 14-tägigen und 28-tägigen Toxizitätsstudie bei Affen wurden gastrointestinale (GI)

Wirkungen (Gewichtsverlust, Emesis, loser/wässriger Stuhl und mittelschwere bis schwere

Dehydratation) beobachtet, diese Effekte werden nicht als Ergebnis systemischer Toxizität gesehen,sondern als lokale toxische Wirkungen.

In einer 3-monatigen Studie bei Ratten wurden keine Nebenwirkungen und keine neuen Zielorgane für

Toxizität beobachtet, wenn Cabotegravir monatlich subkutan (s.c.) (bis zu 100 mg/kg/Dosis),monatlich i.m. (bis zu 75 mg/kg/Dosis) oder wöchentlich s.c. (100 mg/kg/Dosis) injiziert wurde(> 30-Fache der menschlichen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.).

Mannitol (E 421)

Polysorbat 20 (E 432)

Macrogol (E 1521)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Dauer der Haltbarkeit der Suspension in einer Spritze

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 2 Stunden bei 25 °C gezeigt.

Sobald die Suspension in die Spritze aufgezogen wurde, sollte das Produkt aus mikrobiologischer

Sicht sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die

Anbruchaufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Verwendung verantwortlich.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Nicht einfrieren.

Suspension in einer Spritze

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

400 mg (2 ml-Durchstechflasche)

Braune 2 ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Bromobutylgummi-Stopfen und grauer

Aluminium-Versiegelung mit dunkelgrauem Schnappdeckel aus Plastik.

Jede Packung enthält: 1 Durchstechflasche (400 mg), 1 graduierte Spritze (steril, zur einmaligen

Anwendung, mit Volumenmarkierungen alle 0,2 ml), 1 Adapter für die Durchstechflasche und1 Injektionsnadel (0,65 mm, 38 mm, 23G).

600 mg (3 ml-Durchstechflasche)

Braune 3 ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Bromobutylgummi-Stopfen und grauer

Aluminium-Versiegelung mit orangem Schnappdeckel aus Plastik.

Jede Packung enthält: 1 Durchstechflasche (600 mg), 1 graduierte Spritze (steril, zur einmaligen

Anwendung, mit Volumenmarkierungen alle 0,2 ml), 1 Adapter für die Durchstechflasche und1 Injektionsnadel (0,65 mm, 38 mm, 23G).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Eine vollständige Anleitung für die Anwendung und Handhabung der Vocabria-Injektion ist in der

Packungsbeilage zu finden (siehe 'Hinweise zur Handhabung“).

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H3811 LP Amersfoort

Niederlande

EU/1/20/1481/002

EU/1/20/1481/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Dezember 2020

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Internetseite der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.