VIZIMPRO 45mg filmtabletten merkblatt medikamente

Vizimpro 15 mg Filmtabletten

Vizimpro 30 mg Filmtabletten

Vizimpro 45 mg Filmtabletten

Vizimpro 15 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 15 mg Dacomitinib (als Dacomitinib 1 H2O).

Jede Filmtablette enthält 40 mg Lactose-Monohydrat.

Vizimpro 30 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 30 mg Dacomitinib (als Dacomitinib 1 H2O).

Jede Filmtablette enthält 81 mg Lactose-Monohydrat.

Vizimpro 45 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 45 mg Dacomitinib (als Dacomitinib 1 H2O).

Jede Filmtablette enthält 121 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Vizimpro 15 mg Filmtabletten

Blaue, runde (Durchmesser 6,35 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung 'Pfizer“ auf der einenund 'DCB15“ auf der anderen Seite.

Vizimpro 30 mg Filmtabletten

Blaue, runde (Durchmesser 7,5 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung 'Pfizer“ auf der einenund 'DCB30“ auf der anderen Seite.

Vizimpro 45 mg Filmtabletten

Blaue, runde (Durchmesser 9,0 mm), bikonvexe Filmtablette mit der Prägung 'Pfizer“ auf der einenund 'DCB45“ auf der anderen Seite.

Vizimpro als Monotherapie wird angewendet für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mitlokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lungcancer, NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor,epidermal growth factor receptor, EGFR).

Die Behandlung mit Vizimpro sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen

Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Der EGFR-Mutationsstatus sollte vor Beginn der Behandlung mit Dacomitinib festgestellt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis von Vizimpro beträgt 45 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der

Erkrankung oder Eintreten unannehmbarer Toxizität.

Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur selben Zeit einzunehmen.

Falls der Patient erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen,sondern am nächsten Tag die nächste verordnete Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosisanpassungen erforderlichwerden. Falls eine Dosisreduktion erforderlich wird, sollte die Dosis von Vizimpro wie in Tabelle 1angeführt reduziert werden. Leitlinien für Dosisanpassungen und die Behandlung spezifischer

Nebenwirkungen finden sich in Tabelle 2 (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1. Für Vizimpro empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Dosisstufe Dosis (einmal täglich)

Empfohlene Anfangsdosis 45 mg

Erste Dosisreduktion 30 mg

Zweite Dosisreduktion 15 mg

Tabelle 2. Dosisanpassungen und Behandlung bei Nebenwirkungen von Vizimpro

Nebenwirkungen Dosisanpassungen

Interstitielle - Aussetzen von Dacomitinib während der diagnostischen Bewertung

Lungenerkrankung auf ILD/ Pneumonitis.(ILD/ Pneumonitis) - Endgültiges Absetzen von Dacomitinib bei Bestätigung von

ILD/ Pneumonitis.

Diarrhö - Bei Diarrhö Grad 1 keine Dosisanpassung erforderlich. Einleitungeiner Behandlung mit Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) bei erstem

Auftreten einer Diarrhö. Hinweis auf ausreichende orale

Flüssigkeitsaufnahme während der Diarrhö.

- Falls sich eine Diarrhö Grad 2 nicht innerhalb von 24 Stunden unterder Behandlung mit Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) undausreichender oraler Flüssigkeitsaufnahme auf einen Grad ≤ 1verbessert, ist die Behandlung mit Dacomitinib auszusetzen. Bei

Erholung auf Grad ≤ 1 Behandlung mit Dacomitinib auf derselben

Dosisstufe wiederaufnehmen oder Dosisreduktion um 1 Dosisstufe in

Betracht ziehen.

- Bei Diarrhö Grad ≥ 3 Behandlung mit Dacomitinib aussetzen. Mit

Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) sowie ausreichender oraler

Flüssigkeitszufuhr bzw. intravenösem Ausgleich des Flüssigkeits-oder Elektrolytverlusts behandeln. Bei Erholung auf Grad ≤ 1

Behandlung mit Dacomitinib mit Dosisreduktion um 1 Dosisstufewiederaufnehmen.

Nebenwirkungen Dosisanpassungen

Nebenwirkungen der - Bei Ausschlag oder erythematösen Hauterkrankungen Grad 1 keine

Haut Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten (z. B. Antibiotika,topische Steroide und Emollienzien).

- Bei exfoliativen Hauterkrankungen Grad 1 keine Dosisanpassungerforderlich. Behandlung einleiten (z. B. orale Antibiotika undtopische Steroide).

- Bei Ausschlag, erythematösen oder exfoliativen Hauterkrankungen

Grad 2 keine Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten oderzusätzliche Behandlung durchführen (z. B. orale Antibiotika undtopische Steroide).

- Falls Ausschlag, erythematöse oder exfoliative Hauterkrankungen

Grad 2 trotz Behandlung über 72 Stunden fortbestehen, Behandlungmit Dacomitinib aussetzen. Bei Erholung auf Grad ≤ 1 Behandlungmit Dacomitinib auf derselben Dosisstufe wiederaufnehmen oder

Dosisreduktion um 1 Dosisstufe in Betracht ziehen.

- Bei Ausschlag, erythematösen oder exfoliativen Hauterkrankungen

Grad ≥ 3 Behandlung mit Dacomitinib aussetzen. Behandlungeinleiten oder fortsetzen und/ oder zusätzliche Behandlungdurchführen (z. B. orale oder intravenöse Breitspektrumantibiotikaund topische Steroide). Bei Erholung auf Grad ≤ 1 Behandlung mit

Dacomitinib mit Dosisreduktion um 1 Dosisstufe wiederaufnehmen.

Andere - Bei Nebenwirkungen Grad 1 oder 2 keine Dosisanpassungerforderlich.

- Bei Nebenwirkungen Grad ≥ 3 Behandlung mit Dacomitinib bis zum

Rückgang der Symptomatik auf Grad ≤ 2 aussetzen. Bei Erholung

Behandlung mit Dacomitinib mit Dosisreduktion um 1 Stufewiederaufnehmen.

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B)

Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich. Die Anfangsdosisvon Vizimpro sollte bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberinsuffizienz auf 30 mgeinmal täglich angepasst werden. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kanndie Dosis frühestens nach 4 Behandlungswochen auf 45 mg einmal täglich erhöht werden (siehe

Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl]≥ 30 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich. Bei Patienten mitschwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) liegen nur begrenzte Daten vor. Zu

Hämodialyse-Patienten liegen keine Daten vor. Somit können für keine dieser Patientenpopulationen

Dosisempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich(siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vizimpro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Vizimpro ist zum Einnehmen vorgesehen. Die Tabletten werden mit oder ohne eine Mahlzeit mit

Wasser eingenommen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus

Es ist wichtig, dass für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus eines Patienten ein gut validierterund robuster Test gewählt wird, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

ILD/ Pneumonitis, die tödlich verlaufen könnte, wurde bei Patienten unter Vizimpro berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Studien zu Patienten mit ILD in der Vorgeschichte liegen nicht vor.

Alle Patienten mit akutem Auftreten oder unerklärlicher Verschlechterung pulmonaler Symptome(z. B. Atemnot, Husten, Fieber) sollten sorgfältig untersucht werden, um eine ILD/ Pneumonitisauszuschließen. Bis zum Vorliegen der Ergebnisse sollte die Behandlung mit Dacomitinib ausgesetztwerden. Falls ILD/ Pneumonitis bestätigt wird, ist Dacomitinib dauerhaft abzusetzen und bei Bedarfeine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Vizimpro wurde sehr häufig Diarrhö berichtet, einschließlichschwerwiegender Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Diarrhö kann zu Dehydrierung mit oder ohne

Niereninsuffizienz führen, die tödlich verlaufen könnte, wenn sie nicht angemessen behandelt wird.

Diarrhö sollte ab dem Auftreten der ersten Anzeichen proaktiv behandelt werden, vor allem innerhalbder ersten 2 Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit Dacomitinib, einschließlich einerausreichenden Flüssigkeitszufuhr in Kombination mit Antidiarrhoika. Die Behandlung ist bis zum

Ausbleiben dünnen Stuhls über einen Zeitraum von 12 Stunden fortzusetzen. Antidiarrhoika (z. B.

Loperamid) sollten verwendet und die Dosis bei Bedarf bis zur höchsten empfohlenen undzugelassenen Dosis erhöht werden. Möglicherweise wird eine Unterbrechung der Behandlungund/ oder Dosisreduktion von Dacomitinib erforderlich. Für eine ausreichende orale

Flüssigkeitsaufnahme der Patienten ist zu sorgen. Bei dehydrierten Patienten kann eine intravenöse

Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen der Haut

Unter einer Behandlung mit Vizimpro wurde bei Patienten über Ausschlag sowie erythematöse undexfoliative Hauterkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vorbeugung trockener Haut wird eine Behandlung mit einer Feuchtigkeitscreme eingeleitet. Bei

Entwicklung eines Ausschlags ist eine Behandlung mit topischen Antibiotika, Emollienzien undtopischen Steroiden erforderlich. Bei Patienten mit Entwicklung exfoliativer Hauterkrankungen wirdeine Behandlung mit oralen Antibiotika und topischen Steroiden eingeleitet. Bei einer

Verschlechterung solcher Erkrankungen auf einen Schweregrad ≥ 2 kann eine zusätzliche Behandlungmit oralen oder intravenösen Breitspektrumantibiotika in Betracht gezogen werden. Ausschlag sowieerythematöse und exfoliative Hauterkrankungen können in Hautbereichen, die Sonneneinstrahlungausgesetzt sind, auftreten oder sich dort verschlimmern. Empfehlen Sie Patienten schützende Kleidungund Sonnenschutzmittel, bevor sie sich der Sonne aussetzen. Möglicherweise wird eine Unterbrechungder Behandlung und/ oder Dosisreduktion von Dacomitinib (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich.

Lebertoxizität und erhöhte Transaminasen

Erhöhte Transaminasen (Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht,

Transaminasen erhöht) wurden während der Behandlung mit Vizimpro berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei 4 Patienten (1,6 %) der mit 45 mg Dacomitinib täglich behandelten NSCLC-Patienten wurdeneinzelne Fälle von Lebertoxizität berichtet. Im gesamten Studienprogramm zu Dacomitinib kam es beieinem Patienten zu einem tödlichen Leberversagen. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige

Überwachung der Leberwerte empfohlen. Bei Patienten, deren Transaminasewerte unter Behandlungmit Dacomitinib stark ansteigen, sollte die Behandlung mit Dacomitinib unterbrochen werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Arzneimittel mit Metabolisierung über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 (CYP2D6)

Vizimpro kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiertwerden, erhöhen (bzw. die Exposition gegenüber aktiven Metaboliten verringern). Die gleichzeitige

Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, solltevermieden werden, es sei denn, solche Arzneimittel werden als notwendig erachtet (siehe

Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (proton pump inhibitors, PPI) mit

Dacomitinib sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Gleichzeitige Anwendung von Dacomitinib mit Wirkstoffen, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Die Wasserlöslichkeit von Dacomitinib ist pH-abhängig. Ein niedriger (saurer) pH-Wert führt zu einerbesseren Löslichkeit. Daten aus einer Studie an 24 gesunden Teilnehmern wiesen darauf hin, dass einegleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis 45 mg Dacomitinib mit dem PPI Rabeprazol 40 mg einmaltäglich für 7 Tage zu einer Verringerung der Cmax, AUC0-96h (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-

Kurve von 0-96 Stunden) und AUCinf (AUC vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) (n = 14) von Dacomitinibum jeweils etwa 51 %, 39 % bzw. 29 % im Vergleich zu einer Einzeldosis 45 mg Dacomitinib alleinführte. Während der Behandlung mit Dacomitinib sollten PPI vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf Ergebnissen einer Beobachtung von 8 Patienten aus Studie A7471001 gab es keineoffensichtliche Auswirkung einer Anwendung lokaler Antazida auf die Cmax und AUCinf von

Dacomitinib. Basierend auf gepoolten Patientendaten gab es keinen offensichtlichen Effekt von

Histamin-2-(H2)-Rezeptorantagonisten auf die niedrigste Konzentration von Dacomitinib im Steady

State (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 86 % (90 %-KI: 73; 101). Lokale Antazida und

H2-Rezeptorantagonisten können bei Bedarf verwendet werden. Dacomitinib sollte 2 Stunden vor odermindestens 10 Stunden nach der Einnahme von H2-Rezeptorantagonisten gegeben werden.

Gleichzeitige Anwendung von Dacomitinib mit CYP2D6-Substraten

Eine gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis 45 mg Dacomitinib erhöhte die mittlere

Exposition (AUClast und Cmax) gegenüber Dextromethorphan, einem CYP2D6-Probensubstrat, umjeweils 855 % bzw. 874 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dextromethorphan. Diese Ergebnisselassen darauf schließen, dass Dacomitinib die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, dievorrangig über CYP2D6 metabolisiert werden, erhöht (bzw. die Exposition gegenüber aktiven

Metaboliten verringert). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über

CYP2D6 metabolisiert werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige

Anwendung von solchen Arzneimitteln für notwendig erachtet wird, sollte sie gemäß den

Dosierungsempfehlungen in der jeweiligen Fachinformation in Bezug auf die gleichzeitige

Anwendung starker CYP2D6-Inhibitoren erfolgen.

Auswirkungen von Dacomitinib auf Arzneimitteltransporter

Basierend auf In-vitro-Daten könnte Dacomitinib in klinisch relevanter Konzentration möglicherweisedie Aktivität von P-Glykoprotein (P-gp) (im Magen-Darm-Trakt [gastrointestinal, GI]), Breast Cancer

Resistance Protein (BCRP) (systemisch und GI) und organischer Kationentransporter (OCT)1hemmen (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Schwangerschaftsverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Vizimpro eine

Schwangerschaft zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Arzneimittel erhalten, solltenwährend und für mindestens 17 Tage (5 Halbwertszeiten) nach der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dacomitinib bei Schwangeren vor. Studien an Tierenzeigten eine begrenzte Reproduktionstoxizität (geringere Körpergewichtszunahme und

Futteraufnahme der Muttertiere bei Ratten und Kaninchen sowie geringeres fetales Körpergewicht undhöhere Inzidenz nicht ossifizierter Mittelfußknochen nur bei Ratten, siehe Abschnitt 5.3). Auf der

Grundlage seines Wirkmechanismus kann Dacomitinib bei Verabreichung an Schwangere zu fetalen

Schädigungen führen. Dacomitinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Patientinnen, die Dacomitinib während der Schwangerschaft einnehmen oder während der Einnahmevon Dacomitinib schwanger werden, sollten über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärtwerden.

Es ist nicht bekannt, ob Dacomitinib oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Da viele

Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen der möglichen schwerwiegenden

Nebenwirkungen beim gestillten Kind bei einer Exposition gegenüber Dacomitinib sollte Mütternwährend der Behandlung mit diesem Arzneimittel vom Stillen abgeraten werden.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dacomitinib durchgeführt. Präklinische Sicherheitsstudienzeigten eine reversible Epithelatrophie in Zervix und Vagina von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Vizimpro hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Patienten, die unter der Behandlung von Dacomitinib unter Müdigkeit oder

Nebenwirkungen der Augen leiden, sollten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsichtwalten lassen.

Die mediane Dauer der Behandlung mit Vizimpro im gesamten gepoolten Datensatz betrug66,7 Wochen.

Die häufigsten (> 20 %) Nebenwirkungen bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, waren Diarrhö(88,6 %), Ausschlag (79,2 %), Stomatitis (71,8 %), Nagelerkrankung (65,5 %), trockene Haut(33,3 %), verminderter Appetit (31,8 %), Konjunktivitis (24,7 %), erniedrigtes Gewicht (24,3 %),

Alopezie (23,1 %), Pruritus (22,4 %), Transaminasen erhöht (22,0 %) und Übelkeit (20,4 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 6,7 % der mit Dacomitinib behandelten Patientenberichtet. Die am häufigsten (≥ 1 %) berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die

Dacomitinib erhielten, waren Diarrhö (2,0 %), interstitielle Lungenerkrankung (1,2 %), Ausschlag(1,2 %) und verminderter Appetit (1,2 %).

Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, wurden bei 52,2 % der mit Dacomitinibbehandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (> 5 %) angegebenen Gründe für Dosisreduktionenaufgrund einer beliebigen Nebenwirkung bei Patienten unter Dacomitinib waren Ausschlag (32,2 %),

Nagelerkrankung (16,5 %) und Diarrhö (7,5 %).

Nebenwirkungen, die zum endgültigen Absetzen führten, wurden bei 6,7 % der mit Dacomitinibbehandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (> 0,5 %) angegebenen Gründe für ein endgültiges

Absetzen in Verbindung mit Nebenwirkungen bei Patienten unter Dacomitinib waren: Ausschlag(2,4 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,0 %) und Diarrhö (0,8 %).

In Tabelle 3 werden Nebenwirkungen von Vizimpro aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach

Systemorganklasse (SOC) aufgelistet. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen entsprechendihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden, und die

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppesind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3. In klinischen Studien zu Dacomitinib berichtete Nebenwirkungen (n = 255)

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig

Stoffwechsel- und Appetit vermindert Dehydratation

Ernährungsstörungen Hypokaliämiea

Erkrankungen des Nervensystems Dysgeusie

Augenerkrankungen Konjunktivitisb Keratitis

Erkrankungen der Atemwege, des Interstitielle

Brustraums und Mediastinums Lungenerkrankung*c

Erkrankungen des Diarrhö*

Gastrointestinaltrakts Stomatitisd

Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Ausschlage Exfoliation der Hauti

Unterhautgewebes Palmar-plantares Hypertrichose

Erythrodysästhesie-Syndrom

Hautfissuren

Trockene Hautf

Pruritusg

Nagelerkrankungh

Alopezie

Allgemeine Erkrankungen und Fatigue

Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie

Untersuchungen Transaminasen erhöhtj

Gewicht erniedrigt

Daten basierend auf Pool aus 255 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien Vizimpro 45 mg einmaltäglich als Anfangsdosis für die Erstlinienbehandlung von NSCLC mit aktivierenden Mutationen im

EGF-Rezeptor erhielten.

* Tödliche Ereignisse wurden berichtet.a Hypokaliämie umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen (preferred terms, PTs): Kalium im Bluterniedrigt, Hypokaliämie.b Konjunktivitis umfasst folgende PTs: Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, nichtinfektiöse

Konjunktivitis.c Interstitielle Lungenerkrankung umfasst folgende PTs: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis.d Stomatitis umfasst folgende PTs: aphthöses Ulkus, Cheilitis, Mundtrockenheit, Schleimhautentzündung,

Mundulzeration, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.e Ausschlag (auch als Ausschlag und erythematöse Hauterkrankungen bezeichnet) umfasst folgende PTs:

Akne, akneiforme Dermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag,generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.

f Trockene Haut umfasst folgende PTs: trockene Haut, Xerose.g Pruritus umfasst folgende PTs: Pruritus, Ausschlag mit Juckreiz.h Nagelerkrankung umfasst folgende PTs: einwachsender Nagel, Nagelbettblutung, Nagelbettentzündung,

Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse,

Onychomadesis, Paronychie.

i Exfoliation der Haut (auch als exfoliative Hauterkrankungen bezeichnet) umfasst folgende PTs:exfoliativer Ausschlag, Exfoliation der Haut.

j Transaminasen erhöht umfasst folgende PTs: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferaseerhöht, Transaminasen erhöht.

Sehr häufige Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten in der Studie ARCHER 1050auftraten, sind in Tabelle 4 nach dem Schweregrad gemäß allgemeiner Toxizitätskriterien des National

Cancer Institute (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) zusammengefasst.

Tabelle 4. Sehr häufige Nebenwirkungen in der Phase-3-Studie ARCHER 1050 (n = 451)

Dacomitinib Gefitinib(n = 227) (n = 224)

Nebenwirkungena Alle Grad 3 Grad 4 Alle Grad 3 Grad 4

Schweregrade % % Schweregrade % %% %

Appetit vermindert 30,8 3,1 0,0 25,0 0,4 0,0

Hypokaliämieb 10,1 4,0 0,9 5,8 1,8 0,0

Konjunktivitisc 23,3 0,0 0,0 8,9 0,0 0,0

Diarrhöd 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0

Stomatitise 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0

Übelkeit 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0

Ausschlagf 77,1 24,2 0,0 57,6 0,9 0,0

Palmar-plantares 14,5 0,9 0,0 3,1 0,0 0,0

Erythrodysästhesie-Syndrom

Trockene Hautg 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0

Pruritush 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0

Nagelerkrankungi 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0

Alopezie 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0

Asthenie 12,8 2,2 0,0 12,5 1,3 0,0

Untersuchungen

Transaminasen erhöhtj 23,8 0,9 0,0 40,2 9,8 0,0

Gewicht erniedrigt 25,6 2,2 0,0 16,5 0,4 0,0a Es wurden nur Nebenwirkungen mit einer Inzidenz ≥ 10 % im Dacomitinib-Arm berücksichtigt.b Hypokaliämie umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen (PTs): Kalium im Blut erniedrigt, Hypokaliämie.c Konjunktivitis umfasst folgende PTs: Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, nichtinfektiöse Konjunktivitis.d Im Dacomitinib-Arm wurde 1 tödliches Ereignis berichtet.e Stomatitis umfasst folgende PTs: aphthöses Ulkus, Cheilitis, Mundtrockenheit, Schleimhautentzündung,

Mundulzeration, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.f Ausschlag umfasst folgende PTs: Akne, akneiforme Dermatitis, Erythem, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag,generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.g Trockene Haut umfasst folgende PTs: trockene Haut, Xerose.h Pruritus umfasst folgende PTs: Pruritus, Ausschlag mit Juckreiz.i Nagelerkrankung umfasst folgende PTs: einwachsender Nagel, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nagelinfektion,

Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie.j Transaminasen erhöht umfasst folgende PTs: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht,

Transaminasen erhöht.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

Nebenwirkungen in Form von ILD/ Pneumonitis wurden bei 2,7 % der Patienten berichtet, die

Vizimpro erhielten. Nebenwirkungen in Form von ILD/ Pneumonitis Grad ≥ 3 wurden bei 0,8 % der

Patienten berichtet, einschließlich eines tödlichen Ereignisses (0,4 %, siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode einer ILD/ Pneumonitis beliebigen Grads betrug16 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode einer ILD/ Pneumonitis betrug bei

Patienten, die Dacomitinib erhielten, 16 Wochen. Die mediane Dauer einer ILD/ Pneumonitisjeglichen Grads betrug 13 Wochen. Die Dauer einer ILD/ Pneumonitis Grad ≥ 3 betrug 1,5 Wochen(siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö war die häufigste berichtete Nebenwirkung bei Patienten, die Vizimpro erhielten (88,6 %).

Diarrhö Grad ≥ 3 wurde bei 9,4 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet. In einer klinischen

Studie kam es bei einem Patienten (0,4 %) zu einem tödlichen Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode von Diarrhö beliebigen Grads betrug 1 Woche. Die mediane

Dauer bis zur schlimmsten Episode einer Diarrhö betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten,2 Wochen. Die mediane Dauer von Diarrhö jeglichen Grads betrug 20 Wochen. Die Dauer von

Diarrhö Grad ≥ 3 betrug 1 Woche (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen der Haut

Nebenwirkungen in Form von Ausschlag bzw. erythematösen und exfoliativen Hauterkrankungenwurden bei jeweils 79,2 % und 5,5 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Nebenwirkungender Haut hatten den Grad 1 bis 3. Ausschlag und erythematöse Hauterkrankungen Grad 3 waren dieam häufigsten berichteten Nebenwirkungen des Grads 3 (25,5 %). Exfoliative Hauterkrankungen

Grad 3 wurden bei 0,8 % der Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungenbeliebigen Grads betrug etwa 2 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode von

Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten,7 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen beliebigen Gradsbetrug 53 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen Grad ≥ 3betrug 2 Wochen. Die mediane Dauer bis zur ersten Episode exfoliativer Hauterkrankungen beliebigen

Grads betrug 6 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode exfoliativer

Hauterkrankungen betrug 6 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Hauterkrankungen jeglichen

Grads betrug 10 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Hauterkrankungen Grad ≥ 3 betrug2 Wochen.

Erhöhte Transaminasen (Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht,

Transaminasen erhöht) wurden bei 22,0 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Sie wieseneinen Grad 1 bis 3 auf, wobei in den meisten Fällen ein Grad 1 vorlag (18,4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode erhöhter Transaminasen beliebigen Grads betrug etwa12 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode erhöhter Transaminasen betrug bei

Patienten, die Dacomitinib erhielten, 12 Wochen. Die mediane Dauer erhöhter Transaminasenjeglichen Grads und des Grads ≥ 3 betrug 11 Wochen bzw. 1 Woche.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die bei Dosen über 45 mg einmal täglich am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen warenhauptsächlich Nebenwirkungen des Magen-Darm-Trakts, der Haut und des Gesundheitszustandsinsgesamt (z. B. Fatigue, Unwohlsein und Gewichtsverlust).

Ein Antidot für Dacomitinib ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Dacomitinib-Überdosierungsollte aus einer symptomatischen Therapie und allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EB07

Dacomitinib ist ein panhumaner Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (epidermalgrowth factor receptor, EGFR) HER (EGFR/ HER1, HER2 und HER4) mit Aktivität gegen mutierten

EGFR mit Deletionen in Exon 19 oder der L858R-Substitution in Exon 21. Dacomitinib bindetselektiv und irreversibel an die Bindungsstellen seiner HER-Familie und sorgt so für eine längerandauernde Hemmung.

Vizimpro in der Erstlinienbehandlung von NSCLC-Patienten mit aktivierenden Mutationen im

EGF-Rezeptor (ARCHER 1050)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vizimpro wurden in einer Phase-3-Studie (ARCHER 1050) an

Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapiegeeignetem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen untersucht, um die

Überlegenheit von Dacomitinib gegenüber Gefitinib nachzuweisen. Insgesamt 452 Patienten wurdenin einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, unverblindeten Phase-3-Studie im

Verhältnis 1:1 auf Dacomitinib oder Gefitinib randomisiert.

Die Therapie wurde kontinuierlich täglich peroral bis zum Fortschreiten der Erkrankung, der

Einleitung einer neuen Krebstherapie, nicht vertretbarer Toxizität, Widerruf der

Einwilligungserklärung, Tod oder Entscheidung des Prüfarztes zur Einhaltung der Vorgaben des

Prüfplans verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat. Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierungwaren ethnische Zugehörigkeit (Japaner gegenüber Festlandchinesen gegenüber anderen Ostasiatengegenüber Nicht-Ostasiaten gemäß Angaben des Patienten) und EGFR-Mutationsstatus(Exon-19-Deletion gegenüber der L858R-Mutation in Exon 21). Der EGFR-Mutationsstatus wurdemithilfe eines standardisierten handelsüblichen Testkits bestimmt.

Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS)gemäß unabhängiger zentraler radiologischer (Independent Radiology Central, IRC) Untersuchung.

Die wichtigsten sekundären Endpunkte umfassten objektive Ansprechrate (objective response rate,

ORR), Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR) und Gesamtüberleben (overall survival,

OS).

Die demografischen Eigenschaften der Gesamtstudienpopulation lauteten wie folgt: 60 % Frauen,medianes Alter bei der Aufnahme 62 Jahre, davon 10,8 % ≥ 75 Jahre. 30 % wiesen bei Studienbeginneinen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus (performance status, PS) von 0und 70 % von 1 auf. 59 % hatten eine Exon-19-Deletion und 41 % eine L858R-Mutation in Exon 21.

Ethnische Zugehörigkeit: 23 % Weiße, 77 % Asiaten und < 1 % Schwarze. Patienten mit Hirn- oderleptomeningealen Metastasen oder einem ECOG-PS ≥ 2 waren aus der Studie ausgeschlossen.

Bei Patienten, die auf Dacomitinib randomisiert wurden, wurde eine statistisch signifikante

Verbesserung des PFS gemäß IRC-Beurteilung im Vergleich zu Patienten festgestellt, die auf Gefitinibrandomisiert wurden (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1). Die Ergebnisse von Untergruppen-Analysendes PFS gemäß IRC-Beurteilung basierend auf Ausgangseigenschaften stimmten mit denjenigen der

Primäranalyse von PFS überein. Die Hazard Ratio (HR) für das PFS gemäß IRC-Beurteilung beiasiatischen und nicht-asiatischen Patienten betrug jeweils 0,509 (95 %-KI: 0,391; 0, 662) bzw. 0,889(95 %-KI: 0,568; 1,391). Bei asiatischen Patienten betrug das mediane PFS im Dacomitinib-Arm16,5 Monate und im Gefitinib-Arm 9,3 Monate. Bei nicht-asiatischen Patienten betrug das mediane

PFS im Dacomitinib-Arm 9,3 Monate und im Gefitinib-Arm 9,2 Monate.

Die Ergebnisse in Bezug auf das OS in der abschließenden Analyse (Stichtag für das Ende der

Datenerhebung 17. Februar 2017), d. h. nachdem 48,7 % der Ereignisse aufgetreten waren, zeigteneine HR von 0,760 (95 %-KI: 0,582; 0,993) und eine Verlängerung des medianen OS um 7,3 Monate(medianes OS: 34,1 Monate [95 %-KI: 29,5; 37,7] bzw. 26,8 Monate [95 %-KI: 23,7; 32,1] im

Dacomitinib- gegenüber dem Gefitinib-Arm). Aufgrund des hierarchischen Prüfansatzes wurde die

Analyse jedoch mit der ORR beendet, da die statistische Signifikanz nicht erreicht wurde. Aus diesem

Grund konnte die statistische Signifikanz der OS-Verbesserung nicht formal beurteilt werden.

Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse aus ARCHER 1050 bei Patienten mit zuvorunbehandeltem NSCLC mit EGFR-aktivierenden Mutationen -

ITT-Population⃰

Dacomitinib Gefitinibn = 227 n = 225

Progressionsfreies Überleben (gemäß IRC)

Anzahl Patienten mit Ereignis, n (%) 136 (59,9 %) 179 (79,6 %)

Medianes PFS in Monaten (95 %-KI) 14,7 (11,1; 16,6) 9,2 (9,1; 11,0)

HR (95 %-KI)a 0,589 (0,469; 0,739)

Zweiseitiger p-Wertb < 0,0001

Objektive Ansprechrate (gemäß IRC)

Objektive Ansprechrate % (95 %-KI) 74,9 % (68,7; 80,4) 71,6 % (65,2; 77,4)

Zweiseitiger p-Wertc 0,3883

Dauer des Ansprechens bei Respondern (gemäß

IRC)

Anzahl Responder gemäß 170 (74,9) 161 (71,6)

IRC-Beurteilung, n (%)

Mediane DoR in Monaten (95 %-KI) 14,8 (12,0; 17,4) 8,3 (7,4; 9,2)

HR (95 %-KI)a 0,403 (0,307; 0,529)

Zweiseitiger p-Wertb < 0,0001⃰ Daten basierend auf Stichtag 29. Juli 2016

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermalgrowth factor receptor); HR = Risikoquotient (hazard ratio); IRC = unabhängige zentrale radiologische

Untersuchung (Independent Radiologic Central); ITT = Intent-to-treat; IWRS = interaktives Web-basiertes

Dialogsystem (interactive web response system); n = Gesamtanzahl; NSCLC = nicht-kleinzelliges

Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-freesurvival); DoR = Dauer des Ansprechens (duration of response).

a. Aus stratifizierter Cox-Regression. Stratifizierungsfaktoren waren ethnische Zugehörigkeit (Japanergegenüber Festlandchinesen und andere Ostasiaten gegenüber Nicht-Ostasiaten) und

EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletion gegenüber der L858R-Mutation in Exon 21) bei der

Randomisierung mittels IWRS.

b. Basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test. Stratifizierungsfaktoren waren ethnische Zugehörigkeit(Japaner gegenüber Festlandchinesen und andere Ostasiaten gegenüber Nicht-Ostasiaten) und

EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletion gegenüber der L858R-Mutation in Exon 21) bei der

Randomisierung mittels IWRS.

c. Basierend auf stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Stratifizierungsfaktoren waren ethnische

Zugehörigkeit (Japaner gegenüber Festlandchinesen und andere Ostasiaten gegenüber Nicht-Ostasiaten)und EGFR-Mutationsstatus (Exon-19-Deletion gegenüber der L858R-Mutation in Exon 21) bei der

Randomisierung mittels IWRS.

Abbildung 1. ARCHER 1050 - Kaplan-Meier-Kurve für das PFS gemäß IRC-Beurteilung -

ITT-Population

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; HR = Risikoquotient (hazard ratio); IRC = unabhängige zentraleradiologische Untersuchung (Independent Radiologic Central); ITT = Intent-to-Treat; n = Gesamtanzahl;

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dacomitinib eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von

NSCLC gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und

Jugendlichen).

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis 45 mg Dacomitinib-Tabletten beträgt die mittlere orale

Bioverfügbarkeit von Dacomitinib im Vergleich zur intravenösen Verabreichung 80 % (Spanne: 65 %bis 100 %). Die Cmax wird 5 bis 6 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht. Nach täglicher

Verabreichung von Dacomitinib 45 mg war der Steady State innerhalb von 14 Tagen erreicht. Nahrunghat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit. Dacomitinib ist ein Substratder Membrantransportproteine P-gp und BCRP. In Anbetracht der oralen Bioverfügbarkeit von 80 %ist es jedoch unwahrscheinlich, dass diese Membrantransportproteine sich auf die Resorption von

Dacomitinib auswirken.

Dacomitinib wird im Körper umfassend verteilt. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady Statebeträgt 27 l/kg Körpergewicht (Patient mit 70 kg) [Variationskoeffizient (coefficient of variation,

CV %): 18 %] nach intravenöser Verabreichung. Im Plasma bindet Dacomitinib an Albumin undsaures 1-Glykoprotein. Die ungebundene Fraktion beträgt bei gesunden Freiwilligen etwa 2 % invitro und ex vivo.

Die wichtigsten Stoffwechselwege für Dacomitinib beim Menschen sind Oxidation und

Glutathionkonjugation. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis 45 mg [14C] Dacomitinib war deram umfassendsten zirkulierende Metabolit O-Desmethyl-Dacomitinib. In vitro zeigte der Metaboliteine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Dacomitinib in den biochemischen In-vitro-Assays. Im

Stuhl waren Dacomitinib, O-Desmethyl-Dacomitinib, ein Cystein-Konjugat von Dacomitinib und einmono-oxygenierter Metabolit von Dacomitinib die hauptsächlichen medikamentenabgeleiteten

Komponenten. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP2D6 das wichtigste CYP-Isoenzym fürdie Bildung von O-Desmethyl-Dacomitinib ist, während CYP3A4 an der Bildung anderer, wenigerwichtiger oxidativer Metaboliten beteiligt ist. O-Desmethyl-Dacomitinib war für 16 % der

Radioaktivität im menschlichen Plasma verantwortlich und wird hauptsächlich durch CYP2D6 und ingeringerem Maße durch CYP2C9 gebildet. Die Hemmung von CYP2D6 führte zu einer um etwa 90 %verringerten Exposition gegenüber dem Metaboliten und einer Erhöhung der Dacomitinib-Expositionum etwa 37 %.

Weitere Angaben zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Auswirkungen von Dacomitinib und O-Desmethyl-Dacomitinib auf CYP-Enzyme

In vitro haben Dacomitinib und sein Metabolit O-Desmethyl-Dacomitinib in klinisch relevanten

Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. In vitro hat Dacomitinib in klinisch relevanten

Konzentrationen ein geringes Potenzial für die Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Auswirkungen von Dacomitinib auf Arzneimitteltransporter

In vitro hat Dacomitinib ein geringes Potenzial für die Hemmung der Aktivität der

Arzneimitteltransporter P-gp (systemisch), organischer Anionentransporter (OAT)1 und OAT3, OCT2und organisches Anionen-transportierendes Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3, könnte aber inklinisch relevanten Konzentrationen die Aktivität von P-gp (GI), BCRP (systemisch und GI) und

OCT1 hemmen.

Auswirkungen von Dacomitinib auf UGT-Enzyme

In vitro besitzt Dacomitinib ein geringes Potenzial für die Hemmung von

Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15.

Die Plasmahalbwertszeit von Dacomitinib beträgt 54 bis 80 Stunden. Dacomitinib zeigte eine

Clearance von 20,0 l/Std. mit einer interindividuellen Variabilität von 32 % (CV %). Bei 6 gesundenmännlichen Probanden, die eine oral verabreichte Einzeldosis von [14C] radioaktiv markiertem

Dacomitinib erhielten, wurden durchschnittlich 82 % der verabreichten Radioaktivität innerhalb von552 Stunden wiedergefunden. Die Fäzes (79 % der Dosis) waren der wichtigste Eliminationsweg. 3 %der Dosis wurden im Urin wiedergefunden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis warunverändertes Dacomitinib.

Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht

Populationspharmakokinetische Analysen lassen darauf schließen, dass Alter, ethnische Zugehörigkeit(Asiaten und Nicht-Asiaten), Geschlecht und Körpergewicht des Patienten keine klinisch relevanten

Auswirkungen auf die prognostizierte Exposition gegenüber Dacomitinib im Steady State haben.

Ungefähr 90 % der Patienten, die in diese Analyse eingeschlossen wurden, waren Asiaten oder Weiße.

In einer Studie speziell zur Untersuchung von Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber

Dacomitinib (AUCinf und Cmax) nach einer oralen Einzeldosis 30 mg Vizimpro bei leichter

Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A, n = 8) unverändert. Bei einer mittelschweren

Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B, n = 9) verringerte sich die Exposition im Vergleich zu

Teilnehmern mit normaler Leberfunktion (n = 8) um 15 % bzw. 20 %. In einer zweiten Studie speziellzur Untersuchung von Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Dacomitinib nach einer oralen

Einzeldosis 30 mg Vizimpro bei Teilnehmern mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C,n = 8) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion (n = 8) in Bezug auf die AUCinfunverändert und in Bezug auf die Cmax um 31 % erhöht. Des Weiteren zeigte einepopulationspharmakokinetische Analyse mit Daten von 1.381 Patienten, darunter 158 Patienten mitleichter Leberinsuffizienz gemäß Kriterien des National Cancer Institute (NCI) [Gesamtbilirubin≤ obere Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN oder

Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST, n = 158], dass sich eine leichte

Einschränkung der Leberfunktion nicht auf die Pharmakokinetik von Dacomitinib auswirkt. In derkleinen Gruppe von Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz [Gesamtbilirubin > 1,5 bis3 × ULN und beliebiger AST, n = 5] wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Dacomitinibnachgewiesen.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Inpopulationspharmakokinetischen Analysen führte leichte (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min, n = 590)und mittelschwere (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min, n = 218) Niereninsuffizienz nicht zu einer

Veränderung der Pharmakokinetik von Dacomitinib im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler

Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 567). Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten bei

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min, n = 4) vor. Die Pharmakokinetik bei

Hämodialyse-Patienten wurde nicht untersucht.

Zusammenhang zwischen Exposition und Ansprechen

Im untersuchten Expositionsbereich wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Expositiongegenüber Dacomitinib und der Wirksamkeit beschrieben. Ein bedeutsamer Zusammenhang zwischen

Exposition und Sicherheit wurde für Ausschlag/ akneiforme Dermatitis, andere Hauttoxizitäten,

Diarrhö Grad ≥ 3 und Stomatitis Grad ≥ 1 nachgewiesen.

In Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Gabe über bis zu 6 Monate bei Ratten und 9 Monate bei

Hunden wurden hauptsächlich Toxizitäten der Haut/ Haare (Hautveränderungen bei Ratten und

Hunden, Atrophie/ Dysplasie von Haarfollikeln bei Ratten), Nieren (Papillennekrose, häufigeinhergehend mit Degeneration, Regeneration, Erweiterung und/ oder Atrophie der Tubuli und

Veränderungen von Urinmarkern mit Hinweis auf Nierenschäden bei Ratten, Erosion oder Ulzerationdes Nierenbeckenepithels mit damit einhergehender Entzündung ohne Veränderungen als Anzeicheneiner Nierendysfunktion bei Hunden), Augen (Atrophie des Hornhautepithels bei Ratten und Hunden,

Ulzera/ Erosionen der Kornea mit roter/ geschwollener Konjunktiva, Konjunktivitis,

Nickhautdrüsenvorfall, vermehrtes Blinzeln, teilweise geschlossene Augen, Tränenfluss und/ oder

Augenausfluss bei Hunden) und des Verdauungssystems (Enteropathie bei Ratten und Hunden,

Erosionen/ Ulzera im Maul mit Rötung der Schleimhäute bei Hunden) sowie Atrophie der

Epithelzellen anderer Organe bei Ratten festgestellt. Des Weiteren wurden nur bei Ratten einehepatozelluläre Nekrose mit Erhöhung der Transaminasen und eine hepatozelluläre Vakuolisierungbeobachtet. Die Toxizitäten waren reversibel, ausgenommen Veränderungen der Haarfollikel und

Nieren. Alle Effekte traten bei systemischen Expositionen auf, die unterhalb der Exposition beim

Menschen bei der empfohlenen Dosis von 45 mg einmal täglich lagen.

Dacomitinib wurde einer Reihe von Untersuchungen der Genotoxizität unterzogen. In einem

Rückmutationstest (Ames-Assay) an Bakterien war Dacomitinib nicht mutagen. Des Weiteren war

Dacomitinib im In-vivo-Mikrokerntest des Knochenmarks männlicher und weiblicher Ratten wederklastogen noch aneugen. Im In-vitro-Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten war

Dacomitinib in zytotoxischen Konzentrationen klastogen. Dacomitinib ist nicht unmittelbar reaktivgegenüber DNA, wie anhand einer negativen Reaktion im Rückmutationstest an Bakterien gezeigtwurde. In Konzentrationen bis etwa zum 60- bis 70-fachen der AUC oder Cmax des ungebundenen

Wirkstoffs bei der beim Menschen empfohlenen Dosis wurde im Mikrokerntest des Knochenmarkszudem keine Chromosomenschädigung verursacht. Eine Genotoxizität von Dacomitinib ist in

Konzentrationen, die zu einer klinisch relevanten Exposition führen, somit nicht zu erwarten.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Dacomitinib durchgeführt.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dacomitinib durchgeführt. In Prüfungen der Toxizität beiwiederholter Gabe von Dacomitinib wurden bei weiblichen Ratten, die (6 Monate lang) etwa das0,3-fache der AUC des ungebundenen Wirkstoffs bei der beim Menschen empfohlenen Dosiserhielten, Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane festgestellt, die sich auf eine reversible

Epithelatrophie in Zervix und Vagina beschränkten. Weder bei männlichen Ratten, die 6 Monate lang≤ 2 mg/kg/Tag (etwa das 1,1-fache der AUC des ungebundenen Wirkstoffs bei der beim Menschenempfohlenen Dosis) noch bei Hunden, die 9 Monate lang ≤ 1 mg/kg/Tag (etwa das 0,3-fache der AUCdes ungebundenen Wirkstoffs bei der beim Menschen empfohlenen Dosis) erhielten, wurden

Auswirkungen auf die Geschlechtsorgane festgestellt.

In Untersuchungen der embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tierewährend der Phase der Organogenese orale Dosen bis zum etwa 2,4-fachen bzw. 0,3-fachen der AUCdes ungebundenen Wirkstoffs bei der beim Menschen empfohlenen Dosis. Bei trächtigen Ratten und

Kaninchen wurde eine geringere Gewichtszunahme und verminderte Nahrungsaufnahme der

Muttertiere festgestellt. Die maternal-toxische Dosierung war bei Ratten fetotoxisch und führte zueinem verminderten fetalen Körpergewicht und einer höheren Inzidenz nicht ossifizierter

Mittelfußknochen.

In einer Studie zur Phototoxizität von Dacomitinib bei pigmentierten Ratten zeigte sich keinphototoxisches Potenzial.

In Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt wurde gezeigt, dass Dacomitinib das Potenzialhat, sehr persistent, bioakkumulativ und toxisch für die Umwelt zu sein (siehe Abschnitt 6.6).

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium

Magnesiumstearat

Opadry II blau 85F30716, bestehend aus:

Poly(vinylalkohol) - teilweise hydrolysiert (E 1203)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Macrogol (E 1521)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/ Aluminium-Blisterpackung mit 10 Filmtabletten. Jede Packung enthält 30 Filmtabletten.

Dacomitinib hat das Potenzial, eine sehr persistente, bioakkumulative und toxische Substanz zu sein(siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend dennationalen Anforderungen zu beseitigen.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Brüssel

Belgien

EU/1/19/1354/001

EU/1/19/1354/002

EU/1/19/1354/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. April 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Dezember 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.