VISUDYNE 15mg pulver-infusionslösung merkblatt medikamente

Visudyne 15 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 15 mg Verteporfin.

Enthält nach Rekonstitution 2 mg/ml Verteporfin.7,5 ml rekonstituierter Lösung enthalten 15 mg Verteporfin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dunkelgrünes bis schwarzes Pulver.

Visudyne wird angewendet für die Behandlung von

- Erwachsenen mit exudativer (feuchter) altersbezogener Makuladegeneration (AMD) mitvorwiegend klassischen subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen (CNV), sowie für

- Erwachsenen mit subfovealen CNV infolge pathologischer Myopie.

Visudyne sollte nur von Ophthalmologen verabreicht werden, die Erfahrung in der Behandlung von

Patienten mit altersbezogener Makuladegeneration oder pathologischer Myopie besitzen.

Erwachsene, einschließlich älterer Patienten (≥65 Jahre)

Die photodynamische Therapie (PDT) mit Visudyne erfolgt in einem zweistufigen Prozess:

Der erste Schritt besteht in einer 10-minütigen intravenösen Infusion von Visudyne mit einer

Dosierung von 6 mg/m2 Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6).

Der zweite Schritt besteht in der Lichtaktivierung von Visudyne 15 Minuten nach Beginn der Infusion(siehe 'Art der Anwendung“).

Die Patienten sollten alle drei Monate neu untersucht werden. Im Falle einer wiederauftretenden

CNV-Leckage kann die Behandlung mit Visudyne bis zu viermal pro Jahr durchgeführt werden.

Behandlung des zweiten Auges mit Visudyne

Es gibt keine klinischen Daten, die für eine begleitende Behandlung des zweiten Auges sprechen.

Wenn jedoch eine Behandlung des zweiten Auges für notwendig erachtet wird, sollte das zweite Augesofort nach der Lichtapplikation am ersten Auge mit Licht behandelt werden, aber nicht später als20 Minuten nach Beginn der Infusion.

Eine Behandlung mit Visudyne ist bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder

Gallenwegsobstruktionen sorgfältig abzuwägen. Es liegen keine Erfahrungen mit diesen Patienten vor.

Da Verteporfin vorwiegend biliär (hepatisch) ausgeschieden wird, ist eine erhöhte Belastung mit

Verteporfin möglich. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist die Verteporfin-Belastungnicht signifikant erhöht (siehe 'Biotransformation“ und 'Elimination“ in Abschnitt 5.2) und erfordertkeine Anpassung der Dosis.

Visudyne ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3).

Visudyne wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Diepharmakologischen Eigenschaften weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassunghin (siehe 'Biotransformation“ und 'Elimination“ in Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Visudyne bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.

Visudyne ist zur Behandlung dieser Altersgruppe nicht angezeigt.

Das Arzneimittel ist nur zur intravenösen Infusion vorgesehen.

Zur Lichtaktivierung von Visudyne wird nicht-thermisches rotes Licht (Wellenlänge 689 nm ± 3 nm),das durch einen Diodenlaser erzeugt wird, mit Hilfe einer auf die Spaltlampe montierten

Glasfaseroptik und unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases auf die chorioidal-neovaskuläre

Läsion gerichtet. Bei der empfohlenen Lichtintensität von 600 mW/cm2 dauert es 83 Sekunden, um diebenötigte Lichtdosis von 50 J/cm2 zu applizieren.

Die größte lineare Ausdehnung der chorioidal-neovaskulären Läsion wird durch Fluorescein-

Angiographie und Fundusphotographie bestimmt. Funduskameras mit einer Vergrößerung im Bereichvon 2,4- bis 2,6-fach werden empfohlen. Alle Gefäßneubildungen, Blut und/oder blockierte

Fluoreszenz sollten durch den Lichtstrahl erfasst werden. Um die sichtbare Läsion sollte einzusätzlicher Rand von 500 µm gelegt werden, um auch die Behandlung von schlecht abgrenzbaren

Läsionen zu gewährleisten. Der nasale Rand des Behandlungsstrahls muss mindestens 200 μm vomtemporalen Rand der Papille entfernt sein. In den klinischen Studien betrug die maximale Größe des

Behandlungsstrahls bei der ersten Behandlung 6.400 µm. Für die Behandlung einer Läsion, die größerist als die bestrahlbare Fläche, sollte der Lichtstrahl das größtmögliche Areal der aktiven Läsionabdecken.

Um den optimalen Behandlungseffekt zu erzielen, ist es wichtig, die oben genannten Empfehlungeneinzuhalten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Visudyne ist auch kontraindiziert bei Patienten mit Porphyrie und bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (siehe 'Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion“ in Abschnitt 4.2).

Photosensibilität und Lichtexposition

Patienten, die Visudyne erhalten, werden nach der Infusion für 48 Stunden lichtempfindlich. Währenddieser Zeit sollten Patienten ungeschützte Haut, Augen oder andere Körperteile nicht direktem

Sonnenlicht oder hellem künstlichen Licht (wie z. B. Solarien, hellen Halogenleuchten oderhochenergetischen Leuchtmitteln, wie sie in Operationssälen oder Zahnarztpraxen verwendet werden)aussetzen. Ebenso sollten sich Patienten für 48 Stunden nach Visudyne-Behandlung nicht längere Zeitdem Licht von Medizinprodukten aussetzen, wie z. B. Pulsoximetern.

Wenn Patienten sich während der ersten 48 Stunden nach der Behandlung tagsüber im Freienaufhalten müssen, sollten sie Haut und Augen durch das Tragen entsprechender Kleidung und einerdunklen Sonnenbrille schützen. UV-Sonnenschutzmittel bieten keinen Schutz gegen

Photosensibilitätsreaktionen.

Normale Innenbeleuchtung stellt keine Gefahr dar. Im Gegenteil, Patienten sollten sich nicht im

Dunkeln aufhalten, sondern sich normaler Innenraumbeleuchtung aussetzen, da es den Abbau von

Verteporfin beschleunigt; ein Vorgang, den man Lichtbleichung nennt.

Behandlung von Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder Gallenwegs-obstruktionen

Eine Behandlung mit Visudyne ist bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen oder

Gallenwegsobstruktionen sorgfältig abzuwägen, da bisher noch keine Erfahrungen mit diesen

Patienten gesammelt wurden. Da Verteporfin vorwiegend biliär (hepatisch) ausgeschieden wird, isteine erhöhte Belastung mit Verteporfin möglich.

Risiko von schwerem Visusverlust

Patienten, bei denen es innerhalb einer Woche nach der Behandlung zu einem schweren Visusverlust(4 Zeilen und mehr) kommt, sollten nicht wieder behandelt werden, zumindest solange nicht, bis sichder Ausgangsvisus vor der Behandlung wieder eingestellt hat, und der potenzielle Nutzen und die

Risiken durch den behandelnden Arzt sorgfältig abgewogen worden sind.

Extravasation der Infusionslösung

Eine Extravasation von Visudyne kann starke Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen,

Bläschenbildung und Verfärbungen an der Injektionsstelle verursachen, besonders dann, wenn dasbetroffene Areal Licht ausgesetzt ist. Zur Schmerzlinderung kann eine analgetische Behandlungerforderlich sein. Es wurde auch über lokalisierte (Haut-)Nekrosen an der Injektionsstelle nach

Extravasation berichtet. Wenn eine Visudyne-Extravasation auftritt, ist die Infusion sofort zu stoppen.

Das betroffene Areal ist sorgfältig vor direktem hellem Licht zu schützen, bis die Schwellungen und

Farbveränderungen verschwunden sind. Zusätzlich sollten kalte Kompressen auf die Injektionsstelleaufgelegt werden. Um eine Extravasation zu vermeiden, sollte vor Beginn der Visudyne-Infusion eineinwandfreier venöser Zugang gelegt und überwacht werden. Für die Infusion sollte die größtmögliche

Armvene, am besten die Kubitalvene, gewählt werden; kleine Venen am Handrücken sind zuvermeiden.

Brustschmerz, vasovagale Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit

Visudyne-Infusionen wurden berichtet. Sowohl vasovagale Reaktionen als auch

Überempfindlichkeitsreaktionen können mit generalisierten Symptomen wie Synkopen, Schwitzen,

Schwindel, Hautausschlag, Atembeschwerden, Hitzegefühl und Änderungen des Blutdrucks sowie der

Herzfrequenz verbunden sein. In seltenen Fällen können diese Reaktionen schwer und möglicherweisevon Krämpfen begleitet sein. Patienten sollten während der Visudyne-Infusion engmaschigmedizinisch überwacht werden.

Es wurden Fälle mit anaphylaktischen Reaktionen bei Patienten beobachtet, die Visudyne erhielten.

Falls es während oder nach einer Infusion zu einer anaphylaktischen oder anderen schwerwiegendenallergischen Reaktion kommen sollte, sollte die Anwendung von Visudyne sofort abgebrochen undeine geeignete Therapie begonnen werden.

Anästhesie

Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Visudyne bei anästhesierten Patienten. Wenn einesignifikant höhere als für den Menschen empfohlene Visudyne-Dosis als Bolus injiziert wurde,konnten bei sedierten oder anästhesierten Schweinen schwere hämodynamische Effekte einschließlich

Todesfällen beobachtet werden, die möglicherweise auf eine Komplementaktivierung zurückzuführensind. Die vorherige Gabe von Diphenhydramin reduzierte diese Effekte, woraus sich schließen lässt,dass Histamin in diesem Prozess eine Rolle spielt. Dieser Effekt wurde weder an wachen, nichtsedierten Schweinen oder anderen Tierarten, noch beim Menschen beobachtet. Bei einer 5-fachhöheren als der in behandelten Patienten erwarteten maximalen Plasmakonzentration löste Verteporfinin vitro eine geringe Komplementaktivierung in humanem Blut aus. In klinischen Studien wurde keineklinisch relevante Komplementaktivierung beobachtet, allerdings wurde nach der Markteinführung im

Rahmen der Überwachung von Arzneimittelrisiken über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Die

Patienten sollten daher während der Visudyne-Infusion engmaschig medizinisch überwacht werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn eine Visudyne-Behandlung unter Vollnarkose in Betrachtgezogen wird.

Andere Warnhinweise

Visudyne enthält kleine Mengen Butylhydroxytoluol (E321). Dieser Inhaltsstoff reizt Augen, Hautund Schleimhäute. Wenn Sie direkt mit Visudyne in Berührung kommen, sollten Sie es gründlich mit

Wasser abwaschen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen am Menschen durchgeführt.

Andere photosensibilisierende Mittel

Möglicherweise kann die gleichzeitige Verwendung anderer photosensibilisierender Arzneimittel(z. B. Tetracycline, Sulfonamide, Phenothiazine, Sulfonylharnstoff, hypoglykämische Arzneimittel,

Thiazid-Diuretika und Griseofulvin) die Lichtempfindlichkeit verstärken. Vorsicht ist bei dergleichzeitigen Anwendung von Visudyne mit anderen photosensibilisierenden Arzneimitteln geboten(siehe 'Photosensibilität und Lichtexposition“ in Abschnitt 4.4).

Substanzen, die die Aufnahme von Verteporfin in das Gefäßendothel erhöhen

Substanzen wie Calciumkanalblocker und Polymyxin B sowie Strahlentherapie verändernbekanntermaßen das Gefäßendothel. Basierend auf theoretisch ermittelten Daten und ungeachtet des

Fehlens klinischer Belege, können diese Substanzen bei gleichzeitiger Anwendung zu einer erhöhten

Gewebeaufnahme von Verteporfin führen.

Radikalfänger

Obwohl es keine klinischen Belege gibt, weisen theoretisch ermittelte Daten darauf hin, dass

Antioxidantien (z. B. Beta-Carotin) oder Arzneimittel, die freie Radikale fangen (z. B.

Dimethylsulfoxid (DMSO), Formiate, Mannitol oder Alkohol), die aktivierten Sauerstoffspezies, diedurch Verteporfin gebildet werden, neutralisieren können. Dies führt zu einer abgeschwächten

Wirksamkeit von Verteporfin.

Arzneimittel, die dem Verschluss der Blutgefäße entgegenwirken

Da ein Blutgefäßverschluss der wichtigste Wirkmechanismus von Verteporfin ist, besteht theoretischdie Möglichkeit, dass Substanzen wie Vasodilatatoren oder solche, die die Blutgerinnung und

Thrombozytenaggregation vermindern (z. B. Thromboxan-A2-Hemmer), der Wirkung von

Verteporfin entgegensteuern.

Für Verteporfin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien haben beieiner Spezies (Ratte) teratogene Effekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den

Menschen ist nicht bekannt. Visudyne darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, essei denn, dies ist eindeutig erforderlich (nur wenn der Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetusrechtfertigt).

Verteporfin und sein Diacid-Metabolit werden in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Es sollte deshalb bei stillenden Müttern nicht angewendet werden. Andernfalls sollte für 48 Stundennach der Visudyne-Behandlung nicht gestillt werden.

Es gibt keine Fertilitätsdaten für Verteporfin. In präklinischen Studien konnten weder eine

Beeinträchtigung der Fertilität noch eine Genotoxizität beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.3). Dieklinische Relevanz ist unbekannt. Patienten in reproduktivem Alter sollten auf den Mangel von

Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden, und Visudyne sollte nur nach individueller Risiko-

Nutzenabwägung verabreicht werden.

Im Anschluss an die Visudyne-Behandlung können bei Patienten vorübergehende Sehstörungen wieabnormales Sehen, Visusverschlechterung oder Gesichtsfelddefekte auftreten, die die Fähigkeit Autozu fahren oder Maschinen zu bedienen beeinträchtigen können. Patienten sollten nicht Auto fahrenoder Maschinen bedienen, solange diese Symptome anhalten.

Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig und nur vorübergehender Natur. Unerwünschte

Wirkungen bei Patienten mit pathologischer Myopie waren ähnlich wie die von Patienten mit AMD.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen von Visudyne (Verteporfin zur Injektion) sind

Reaktionen am Verabreichungsort (Schmerz, Ödeme, Entzündung, Extravasation, Hautausschlag,

Hämorrhagie, Discoloration) und Sehstörungen (undeutliches, verschwommenes Sehen, Photopsie,

Visusverschlechterung und Gesichtsfelddefekte wie Skotom und schwarze Flecken).

Die unten genannten Nebenwirkungen sind möglicherweise auf die Visudyne-Behandlungzurückzuführen. Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres

Auftretens nach folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10);gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen

Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.

Häufig Überempfindlichkeitsreaktionen1.

Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion

Häufig Hypercholesterinämie.

Häufig Ohnmacht, Kopfschmerzen, Schwindel1.

Gelegentlich Hyperästhesie.

Nicht bekannt Vasovagale Reaktionen1.

Häufig Starke Reduktion des Visus2, Sehstörungen wie

Visusverschlechterung, undeutliches, verschwommenes Sehensowie Photopsie, Gesichtsfelddefekte wie Skotom, graue oderdunkle Kreise und schwarze Flecken.

Gelegentlich Netzhautablösung, retinale Hämorrhagie, Glaskörperhämorrhagie,

Retinaödem.

Selten Retinale Ischämie (Nonperfusion der retinalen oder chorioidalen

Gefäße).

Nicht bekannt Riss des retinalen Pigmentepithels, Makulaödem.

Nicht bekannt Myokardinfarkt3.

Gelegentlich Hypertonie.

Häufig Atemnot1.

Häufig Übelkeit.

Häufig Photosensibilitätsreaktionen4.

Gelegentlich Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz1.

Häufig Schmerz am Verabreichungsort, Ödeme am Verabreichungsort,

Entzündung am Verabreichungsort, Extravasation am

Verabreichungsort, Asthenie.

Gelegentlich Überempfindlichkeit am Verabreichungsort, Hämorrhagie am

Verabreichungsort, Discoloration am Verabreichungsort, Fieber

Schmerz.

Selten Unwohlsein1.

Nicht bekannt Bläschenbildung am Verabreichungsort, Nekrose an der

Injektionsstelle.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig Infusionbedingte Brustschmerzen5, infusionsbedingte Reaktionen,welche sich meistens als Rückenschmerzen bemerkbar machen5, 6.1 Vasovagale Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen wurden im Zusammenhang mit

Visudyne-Infusionen berichtet. Generalisierte Symptome können sein: Kopfschmerzen,

Unwohlsein, Synkopen, Schwitzen, Schwindel, Hautausschlag, Urticaria, Pruritus, Atemnot,

Hitzegefühl und Änderungen des Blutdrucks sowie der Herzfrequenz. In seltenen Fällen könnendiese Reaktionen schwer und möglicherweise von Krämpfen begleitet sein.

2 Starke Visusabnahme (4 Zeilen und mehr) innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung trat bei2,1 % der mit Verteporfin behandelten Patienten in den plazebokontrollierten okulärenklinischen Phase III-Studien auf, während dies in unkontrollierten klinischen Studien nur beiweniger als 1 % der Patienten der Fall war. Das kam hauptsächlich bei AMD-Patienten mitausschließlich okkulten (4,9 %) oder minimal klassischen CNV-Läsionen vor; bei Patienten ausder Plazebogruppe wurde über diese Nebenwirkung nicht berichtet. Bei einigen Patienten kames zu einer Visuserholung.

3 Über Myokardinfarkte wurde speziell bei Patienten mit kardiovaskulärer Vorgeschichteberichtet, aufgetreten manchmal innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion.

4 Photosensibilitätsreaktionen (bei 2,2 % aller Patienten in weniger als 1 % aller Visudyne-

Behandlungen) manifestierten sich in Form von Sonnenbränden in Folge von

Sonnenlichtexposition, die in der Regel 24 Stunden nach der Behandlung auftraten. Diese

Nebenwirkung lässt sich vermeiden, wenn der Patient sich an die Vorsichtsmaßnahmen zum

Schutz vor Lichteinwirkung in Abschnitt 4.4 hält.

5 Infusionsbedingte Rücken- und Brustschmerzen, die in andere Bereiche wie Becken,

Schultergürtel und Brustkorb ausstrahlen können, jedoch nicht auf diese Bereiche begrenzt seinmüssen.

6 Das vermehrte Auftreten von Rückenschmerzen während der Infusion bei Visudyne-Patientenwar nicht auf Hämolyse oder allergische Reaktionen zurückzuführen. Sie verschwanden in der

Regel kurz nach der Infusion.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung des Arzneimittels und/oder der Lichtapplikation am behandelten Auge kann zueiner nichtselektiven Durchblutungsstörung von normalen retinalen Blutgefäßen führen, wobei die

Möglichkeit einer schweren Visusverschlechterung besteht.

Eine Überdosierung des Arzneimittels kann den Zeitraum der Lichtempfindlichkeit des Patientenverlängern. Daher sollten die Patienten in solchen Fällen den Zeitraum des Schutzes von Haut und

Augen vor Sonnenlicht oder starkem künstlichem Licht entsprechend der Überdosierung verlängern.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA01

Verteporfin, auch bekannt als Benzoporphyrin-Derivat-Monosäure (BPD-MA), liegt als 1:1-Mischungder gleich aktiven Regioisomere BPD-MAC und BPD-MAD vor. Es wird als lichtaktivierbares

Arzneimittel (Photosensibilisator) verwendet.

Die klinisch empfohlene Dosis von Verteporfin ist selbst nicht zytotoxisch. Es entstehen aberzytotoxische Produkte, wenn es in Gegenwart von Sauerstoff mit Licht aktiviert wird. Wenn die vom

Porphyrin absorbierte Energie auf Sauerstoff übertragen wird, entsteht dabei hochreaktiver,kurzlebiger Singulett-Sauerstoff. Singulett-Sauerstoff verursacht innerhalb seiner Diffusionsreichweite

Schäden an biologischen Strukturen. Dies führt zu lokalen vaskulären Verschlüssen, Zellschäden und,unter bestimmten Bedingungen, zum Zelltod.

Die Selektivität der PDT unter Verwendung von Verteporfin basiert neben der lokalisierten

Lichtbestrahlung auf der selektiven und schnellen Aufnahme und Anreicherung von Verteporfin inschnell proliferierenden Zellen einschließlich des Endothels der chorioidalen Gefäßneubildungen.

Altersbezogene Makuladegeneration mit vorwiegend klassischen subfovealen Läsionen

Visudyne wurde in zwei randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden, multizentrischen

Studien (BPD OCR 002 A und B) Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration mit

Photodynamischer Therapie [TAP]. Insgesamt nahmen 609 Patienten an den Studien teil(402 Visudyne, 207 Plazebo).

Das Ziel bestand darin, die langfristige Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der photodynamischen

Therapie mit Verteporfin zur Begrenzung der Abnahme der Sehschärfe bei Patienten mit subfovealerchorioidaler Neovaskularisation infolge altersbezogener Makuladegeneration nachzuweisen.

Primäre Wirksamkeitsvariable war die Responderrate, definiert als der Anteil der Patienten, die im12. Monat nach Beginn der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten weniger als15 Buchstaben (entsprechend 3 Zeilen) an Sehschärfe verloren hatten (gemessen mit der ETDRS-

Tafel).

Für die Behandlung galten folgende Einschlusskriterien: Patienten älter als 50 Jahre, Vorliegen von

CNV infolge AMD, Vorhandensein klassischer Läsionskomponenten bei der CNV (definiert als gutabgegrenzte Fläche in der Fluorescein-Angiographie), CNV subfoveal lokalisiert (geometrisches

Zentrum der fovealen avaskulären Zone eingeschlossen), Fläche der klassischen plus okkulten CNV≥50 % der gesamten Läsionsoberfläche, größte lineare Ausdehnung der gesamten Läsion≤9 Papillenflächen (nach Macular Photocoagulation Study (MPS)-Kriterien) und eine bestkorrigierte

Sehschärfe zwischen 34 und 73 Buchstaben (d. h. ungefähr 20/40 und 20/200) beim behandelten

Auge. Das Vorhandensein okkulter CNV-Läsionen (Fluoreszenz im Angiogramm nicht gutabgegrenzt) galt nicht als Ausschlusskriterium.

Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Plazebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der

Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen

Unterschied von 15 % zwischen den Behandlungsgruppen (61 % bei mit Visudyne behandelten

Patienten im Vergleich zu 46 % bei mit Plazebo behandelten Patienten, p<0,001, ITT-Analyse). Dieser15 %-ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53 %

Visudyne versus 38 % Plazebo, p<0,001).

Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (N=243; Visudyne 159,

Plazebo 84) war ein größerer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich beidiesen Patienten ein Unterschied von 28 % zwischen den Behandlungsgruppen (67 % bei den

Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39 % bei den Plazebo-Patienten, p<0,001); dieser Erfolg bliebauch nach 24 Monaten erhalten (59 % versus 31 %, p<0,001).

Im Zusammenhang mit der TAP-Extension:

Bei Patienten, welche nach 24 Monaten Visudyne-Behandlung erneut mit kontrolliertem, nichtverblindetem Visudyne wie vorgesehen behandelt wurden, zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten,dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.

In der TAP-Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen imersten Jahr nach der Erstdiagnose 3,5 und im zweiten Jahr 2,4 für die randomisierte,plazebokontrollierte Phase und 1,3 im dritten Jahr, 0,4 im vierten Jahr und 0,1 im fünften Jahr für dienicht verblindete Extensionsphase.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisken festgestellt.

Altersbezogene Makuladegeneration mit okkulten CNV ohne klassische Anteile

Der Nutzen des Produktes bei AMD-Patienten mit okkulter subfovealer CNV, bei denen eine

Progression der Erkrankung in jüngster Vergangenheit erfolgte oder noch andauert, ist nicht konsistentbelegt.

Zwei 24-monatige, randomisierte, plazebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische Studien (BPD

OCR 003 AMD, oder Verteporfin in photodynamischer AMD-Therapie [VIP-AMD], und BPD OCR013, oder Visudyne bei okkulter chorioidaler Neovaskularisation [VIO]) wurden bei Patienten mit

AMD durchgeführt, bei denen die subfoveale, okkulte CNV ohne klassische Anteile vorlag.

Die VIO Studie (BPD OCR 013) schloss Patienten mit subfovealer, okkulter CNV ohne klassische

Anteile und einem Visus von 73-34 Buchstaben (20/40-20/200) sowie Patienten mit Läsionen>4 Papillenflächen (MPS), deren Visus <65 Buchstaben (<20/50) war, ein. In diese Studie wurden364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Plazebo) eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war identischwie in der TAP-Studie (siehe oben) mit einem zusätzlichen Endpunkt nach 24 Monaten. Ein weiterer

Wirksamkeitsparameter wurde wie folgt definiert: Der Anteil an Patienten, die weniger als30 Buchstaben (äquivalent zu 6 Linien) Sehverlust nach 12 und 24 Monaten im Vergleich zum

Ausgangswert hatten. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede der primären

Endpunkte nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62,7 %versus 55,0 %, p=0,150; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84,0 % versus83,3 %, p=0,868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstabenverlieren 53,3 % versus 47,5 %, p=0,300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstabenverlieren 77,5 % versus 75,0 %, p=0,602). Im Vergleich zu Plazebo traten bei einem höheren Anteilder Patienten, die mit Visudyne behandelt wurden unerwünschte Ereignisse (88,1 % versus 81,7 %),assoziierte unerwünschte Ereignisse (23,0 % versus 7,5 %), Ereignisse, die zum Therapieabbruchführten (11,9 % versus 3,3 %) und Ereignisse, die zum Tode führten (n=10 [4,1 %] versus n=1[0,8 %]), auf. Keiner der Todesfälle wurde auf die Behandlung als Ursache zurückgeführt.

In die VIP-AMD-Studie waren Patienten mit subfovealer, okkulter CNV ohne klassische Anteile undeinem Visus von >50 Buchstaben (20/100) eingeschlossen. Diese Studie schloss auch Patienten mitklassischer CNV und einem Visus von >70 Buchstaben (20/40) ein. Insgesamt wurden 339 Patienten(225 Verteporfin, 114 Plazebo) in diese Studie eingeschlossen. Es wurde derselbe

Wirksamkeitsparameter verwendet wie in der TAP- und VIO-Studie (siehe oben). Nach 12 Monatenzeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären

Wirksamkeitsparameter (Responderrate 49,3 % versus 45,6 %, p=0,517). Nach 24 Monaten wurde einstatistisch signifikanter Unterschied von 12,9 % zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Plazebobeobachtet (46,2 % versus 33,3 %, p=0,023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulter CNV ohneklassische Anteile (n=258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13,7 % zu Gunstenvon Visudyne verglichen mit Plazebo (45,2 % versus 31,5 %, p=0,032). Im Vergleich zu Plazebotraten bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Visudyne behandelt wurden, unerwünschte

Ereignisse (89,3 % versus 82,5 %), assoziierte unerwünschte Ereignisse (42,7 % versus 18,4 %) und

Ereignisse auf, die zum Therapieabbruch führten (6,2 % versus 0,9 %). Ereignisse, die zum Todeführten, waren bei Visudyne-behandelten Patienten seltener zu beobachten (n=4 [1,8 %] versus n=3[2,6 %]); keiner der Todesfälle wurde auf die Behandlung als Ursache zurückgeführt.

Pathologische Myopie

Eine multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte, randomisierte Studie (BPD OCR 003 PM[VIP-PM]) wurde bei Patienten mit subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen infolgepathologischer Myopie durchgeführt. Insgesamt wurden 120 Patienten (81 Visudyne, 39 Plazebo) indie Studie eingeschlossen. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-

Studien.

Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt(Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Zeilen) - 86 % für Visudyne versus 67 % für

Plazebo, p=0,011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1,5 Zeilen betrug für

Visudyne 72 % und 44 % für Plazebo (p=0,003).

Nach 24 Monaten hatten 79 % der Visudyne-Patienten versus 72 % der Plazebo-Patienten einen

Visusverlust kleiner 3 Zeilen (p=0,38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner1,5 Zeilen betrug für Visudyne 64 % und 49 % für Plazebo (p=0,106).

Dies deutet darauf hin, dass der Vorteil mit der Zeit hin kleiner werden könnte.

Im Zusammenhang mit der VIP-PM-Extension:

Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne-Behandlung erneut in einerkontrollierten, nicht verblindeten Therapie mit Visudyne behandelt wurden, zeigten die Langzeit-

Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhaltenblieb.

In der VIP-PM-Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungenim ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3,5 und im zweiten Jahr bei 1,8 in der randomisierten,plazebokontollierten Phase und im dritten Jahr bei 0,4, im vierten Jahr bei 0,2 und im fünften Jahr bei0,1 in der nicht verblindeten Extensionsphase.

Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisken festgestellt.

Die beiden Regioisomere von Verteporfin zeigen vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften für

Verteilung und Elimination und werden daher aus der pharmakokinetischen Perspektive in ihrer

Gesamtheit als Verteporfin betrachtet.

Cmax beträgt nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg/m2 Körperoberfläche in der

Zielpopulation ungefähr 1,5 bzw. 3,5 µg/ml. Ein Verteilungsvolumen von 0,60 l/kg im Steady Stateund eine Clearance von 101 ml/h/kg wurden nach einer 10-minütigen Infusion im Dosisbereich von 3-14 mg/m2 ermittelt. Bei jeder verabreichten Visudyne-Dosis wurde eine maximal 2-fache inter-individuelle Abweichung der Plasmakonzentration bei Cmax (unmittelbar nach Ende der Infusion) undzum Zeitpunkt der Lichtapplikation festgestellt.

Im menschlichen Blut sind 90 % des Verteporfins mit dem Plasma und 10 % mit Blutzellen assoziiert,wovon sehr wenig membrangebunden vorliegt. Im menschlichen Plasma sind 90 % des Verteporfinsmit Lipoprotein-Fraktionen und etwa 6 % mit Albumin assoziiert.

Die Estergruppe von Verteporfin wird über Plasma-Esterasen und hepatische Esterasen hydrolysiert,was zur Entstehung von Benzoporphyrin-Derivat-Diacid (BPD-DA) führt. BPD-DA ist ebenfalls ein

Photosensibilisator, doch die systemische Exposition bei BPD-DA ist gering (sie entspricht nur 5-10 % der Exposition von Verteporfin, was darauf hindeutet, dass der größte Teil des Wirkstoffesunverändert ausgeschieden wird). In-vitro-Studien zeigten keine signifikante Beteiligung von

Cytochrom-P450-Enzymen am oxidativen Metabolismus.

Die mittlere Plasma-Halbwertszeit lag bei Verteporfin bei ungefähr 5-6 Stunden.

Die Ausscheidung von Verteporfin und BPD-DA im menschlichen Urin betrug zusammen weniger als1 %, was auf eine Ausscheidung durch die Galle hindeutet.

Das Ausmaß der Exposition und die maximale Plasmakonzentration sind proportional zur Dosiszwischen 6 und 20 mg/m2.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Auch wenn die mittleren Plasmawerte Cmax und AUC bei älteren Patienten, die Verteporfin erhielten,höher sind als die bei jungen Versuchspersonen oder Patienten, werden diese Unterschiede nicht alsklinisch signifikant erachtet.

In einer Studie an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (definiert durch das Vorliegen vonzwei anormalen Leberfunktionstests bei der Studienaufnahme) unterschieden sich AUC und Cmax nichtsignifikant von der Kontrollgruppe. Die Halbwertszeit war jedoch signifikant um etwa 20 % erhöht.

Es sind keine Studien zur Pharmakokinetik von Verteporfin bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion bekannt. Die renale Ausscheidung von Verteporfin und seiner Metabolite ist minimal(<1 % der Verteporfin-Dosis) und daher sind klinisch signifikante Änderungen der Verteporfin-

Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unwahrscheinlich.

Ethnische Gruppen

Die Pharmakokinetik von Verteporfin hat sich bei gesunden kaukasischen und japanischen Männernnach einer Dosis von 6 mg/m2 durch eine 10-minütige Infusion als ähnlich erwiesen.

Geschlechterunterschiede

In der vorgesehenen Dosis werden die pharmakokinetischen Parameter nicht signifikant durch das

Geschlecht beeinflusst.

Toxizität bei einmaliger und bei wiederholter Verabreichung

Die akute und lichtabhängige Toxizität von Verteporfin ist durch dosisabhängige, lokale

Tiefengewebsschädigung als Folge des pharmakologischen Effektes einer PDT mit Verteporfingekennzeichnet. Die Toxizität, die nach Mehrfachgabe von Verteporfin ohne Lichteinwirkungbeobachtet wurde, war hauptsächlich mit Wirkungen auf das hämatopoetische System verbunden. Das

Ausmaß und die Schwere dieser Effekte stimmten in allen Studien überein und waren von der

Arzneimitteldosis und der Dosierungsdauer abhängig.

Ophthalmologische Toxizität

Das Ausmaß der okularen Toxizität bei gesunden Hasen und Affen, vor allem auf die

Retina/Chorioidea, korrelierte mit der Arzneimitteldosis, der Lichtdosis und den Zeiten der

Lichbehandlung. Eine Studie zur retinalen Toxizität an gesunden Hunden mit intravenösem

Verteporfin und Umgebungslicht auf den Augen zeigte keine behandlungsabhängige okulare

Toxizität.

Trächtige Ratten zeigten nach intravenösen Verteporfindosen von 10 mg/kg/Tag (etwa das 40-Facheder Humandosis von 6 mg/m2 basierend auf AUCinf bei weiblichen Ratten) eine erhöhte Inzidenz von

Anophthalmie/Mikrophthalmie. Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 125-Fache der Humandosis von6 mg/m2 basierend auf AUCinf bei weiblichen Ratten) waren mit einer erhöhten Inzidenz von

Rippenverformungen und Anophthalmie/Mikrophthalmie verbunden. Es wurden keine teratogenen

Wirkungen bei Kaninchen bei einer Dosis bis zu 10 mg/kg/Tag (etwa das 20-Fache der Humandosisvon 6 mg/m2 basierend auf der Körperoberfläche) festgestellt.

Bei Ratten konnten keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität im Anschluss andie intravenöse Verabreichung von Verteporfin bei Injektion von bis zu 10 mg/kg/Tag festgestelltwerden (etwa das 60- bzw. 40-Fache der Humandosis von 6 mg/m2 basierend auf AUCinf beimännlichen bzw. weiblichen Ratten).

Zur Bewertung des kanzerogenen Potenials von Vertepofin wurden keine Studien durchgeführt.

Bei den üblichen genotoxischen Untersuchungen erwies sich Verteporfin als nicht genotoxisch,unabhängig davon, ob es bei Licht oder ohne Lichteinwirkung verabreicht wurde. Allerdingsverursacht die Photodynamische Therapie (PDT) die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und ist dafürbekannt, DNA-Schäden zu verursachen. Diese umfassen DNA-Strangbrüche, alkalilabile Stellen,

DNA-Abbau und DNA-Protein-Vernetzung und können Chromosomenaberration,

Schwesterchromatidaustausch und Mutationen zur Folge haben. Es ist nicht bekannt, wie das

Potenzial für DNA-Schäden mit PDT-Agenzien auf das menschliche Risiko übertragen werden kann.

Lactosemonohydrat(3-sn-Phosphatidyl)cholin aus Eigelb

Colfosceriltetradecanoat

Palmitoylascorbinsäure

Butylhydroxytoluol (E321)

Visudyne bildet in Natriumchloridlösungen einen Niederschlag. Keine normalen

Natriumchloridlösungen oder andere parenterale Lösungen verwenden.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln.

Haltbarkeit in der ungeöffneten Durchstechflasche4 Jahre

Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden beieiner Temperatur von 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofortverwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeit und die

Lagerbedingungen vor Verwendung in der Verantwortung des Anwenders; normalerweise ist es bei

Aufbewahrung unterhalb 25°C und vor Licht geschützt nicht länger als 4 Stunden haltbar.

Nicht über 25°C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe

Abschnitt 6.3.

15 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Einmal-Durchstechflasche (Typ I), mit

Brombutyl-Gummistopfen und Aluminium-Abziehkappe.

Die Packung enthält 1 Durchstechflasche.

Visudyne in 7,0 ml Wasser für Injektionszwecke lösen, um 7,5 ml einer 2,0 mg/ml konzentrierten

Lösung zu erhalten. Rekonstituiertes Visudyne ist eine undurchsichtige dunkelgrüne Lösung. Es wirdempfohlen, das rekonstituierte Visudyne vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und

Verfärbung zu kontrollieren. Die erforderliche Menge Visudyne-Lösung mit Dextrose 50 mg/ml (5 %)

Infusionslösung auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnen, sodass die Dosierung 6 mg/m2

Körperoberfläche beträgt (siehe Abschnitt 4.2). Natriumchloridlösung darf nicht verwendet werden(siehe Abschnitt 6.2). Die Benutzung eines Standard-Infusionsfilters mit hydrophilen Filtermembranen(z. B. Polyethersulfon) und einer Porengröße, die nicht kleiner als 1,2 µm ist, wird empfohlen.

Die Durchstechflasche und die übrig gebliebene rekonstituierte Lösung sollen nach erstmaliger

Anwendung verworfen werden.

Falls Flüssigkeit verschüttet wird, sollte diese aufgefangen und mit einem feuchten Lappenaufgewischt werden. Nicht in Kontakt mit Augen und Haut bringen. Es wird empfohlen,

Gummihandschuhe zu tragen und die Augen zu schützen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 2417489 Greifswald

Deutschland

EU/1/00/140/001

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 5. Mai 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.