VFEND 200mg tablets merkblatt medikamente

VFEND 50 mg Filmtabletten

VFEND 200 mg Filmtabletten

1 Tablette enthält 50 oder 200 mg Voriconazol.

VFEND 50 mg Filmtabletten1 Tablette enthält 63,42 mg Lactose-Monohydrat.

VFEND 200 mg Filmtabletten1 Tablette enthält 253,675 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

VFEND 50 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, runde Tablette mit der Prägung 'Pfizer“ auf der einen und 'VOR50“ auf deranderen Seite (Tabletten).

VFEND 200 mg Filmtabletten

Weiße bis weißliche, kapselförmige Tablette mit der Prägung 'Pfizer“ auf der einen und 'VOR200“auf der anderen Seite (Tabletten).

VFEND ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei

Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung der invasiven Aspergillose

Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlichdurch C. krusei)

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

VFEND sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen

Infektionen eingesetzt werden.

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer

Stammzelltransplantation (HSZT)

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wiez. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden(siehe Abschnitt 4.4).

VFEND ist auch als 200-mg-Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und 40-mg/ml-Pulver zur

Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich.

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFENDbegonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.

Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischenintravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös Oral

Patienten ab 40 kg Patienten unter 40 kg

KG* KG*

Anfangsdosis 6 mg/kg KG alle 400 mg alle 200 mg alle 12 Stunden(innerhalb der ersten 12 Stunden 12 Stunden24 Stunden)

Erhaltungsdosis 4 mg/kg KG 200 mg zweimal 100 mg zweimal täglich(nach den ersten zweimal täglich täglich24 Stunden)

* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die

Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber

Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-

Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler

Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale

Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei

Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und< 50 kg)

Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eherwie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

Intravenös Oral

Anfangsdosis 9 mg/kg KG alle 12 Stunden nicht empfohlen(innerhalb der ersten24 Stunden)

Erhaltungsdosis 8 mg/kg KG zweimal täglich 9 mg/kg KG zweimal täglich(nach den ersten 24 Stunden) (Maximaldosis: 350 mgzweimal täglich)

Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächtenpädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten

Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapiesollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zuberücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-

Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die Empfehlungen zur oralen Dosierung in der Pädiatrie ergeben sich aus Studien, in denen

Voriconazol als Suspension zum Einnehmen angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen der

Suspension zum Einnehmen und den Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Bedenkt mandie angenommene limitierte gastrointestinale Transitzeit bei pädiatrischen Patienten, kann die

Resorption der Tabletten bei ihnen anders als bei Erwachsenen sein. Für Kinder im Alter von 2 bis< 12 Jahren wird daher die Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom

Körpergewicht)

Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12bis 14 Jahre und < 50 kg])

Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von1 mg/kg erhöht werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mggegeben wurde). Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die Dosis in Schritten von1 mg/kg reduziert werden (oder in 50-mg-Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mggegeben wurde).

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder

Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreichtwerden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven

Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein.

Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung derjeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage istnicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oderbehandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungensollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von

Voriconazol von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (100 mg auf 200 mg oralzweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Die Kombination von Voriconazol mit Rifabutin sollte möglichst vermieden werden. Wenn die

Kombination jedoch eindeutig indiziert ist, kann die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 mg auf350 mg oral zweimal täglich erhöht werden (100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patientenmit einem Körpergewicht unter 40 kg), siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von

Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, musswieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Pharmakokinetik von oral angewendetem Voriconazol wird durch eine eingeschränkte

Nierenfunktion nicht beeinflusst. Daher ist bei Patienten mit einer leichten bis schweren

Einschränkung der Nierenfunktion keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen

Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) dieangegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren(siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nichtuntersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten

Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische

Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden,wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren

Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mitschweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nichtuntersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, eskönnen jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

VFEND Filmtabletten sollen im Abstand von mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer

Mahlzeit eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidinoder Ivabradin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung undselten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut, da diese

Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können(siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer

Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen beigesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdemerhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren

Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da

Ritonavir in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazolsignifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; zu niedrigeren Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-

Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommenkann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von

Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Naloxegol, einem CYP3A4-Substrat, da erhöhte

Plasmakonzentrationen von Naloxegol Opioid-Entzugssymptome auslösen können (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Tolvaptan, da starke CYP3A4-Inhibitoren wie

Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan signifikant erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Lurasidon, da eine signifikante Erhöhung der

Lurasidon-Exposition potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen kann (siehe

Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax zu Beginn und während der Titrationsphase der Venetoclax-

Dosis, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Venetoclax signifikant erhöhtund das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendetwerden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patientenmit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie,

Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter

Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für

Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

- kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung

- Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

- Sinusbradykardie

- bestehenden symptomatischen Arrhythmien

- Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer

Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B.

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichenwerden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungeneiner Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das

QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinischrelevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen(einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).

Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen(vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende

Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstigeerkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der

Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden.

Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginnder VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die

Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertungjedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen aufeinmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochenwerden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine

Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden.

Schwere Nebenwirkungen der Haut

- Phototoxizität

Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie

Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es besteht möglicherweiseein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen/ -toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von

Substanzen, die die Lichtempfindlichkeit erhöhen (z.B. Methotrexat, usw.). Es wirdempfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND

Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung undein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

- Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)

Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen)wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionenberichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre

Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein

Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe solltenerwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter

Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertungdurchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifenzu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden,sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter 'Langzeittherapie“).

- Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen

Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen(SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse(TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-

Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patienteinen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetztwerden, wenn die Schädigung fortschreitet.

Nebenwirkungen der Nebennieren

Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich

Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroidenerhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne

Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenesedurch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch

Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einem Kortikosteroidüberschussund einer Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohnenachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazolgleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.

Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer

Kortikosteroide, z. B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der

Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der

Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden,umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing-

Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.

Langzeittherapie

Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet,erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer

Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen)wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegelnwurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparatentwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von

VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens,

Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.

Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel undleiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe

Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktionsparameter

Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.

Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrundvorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen währendeiner Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der

Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht(siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei

Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. Indiesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

- Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Daeine Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste

Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentiginesoder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorgeselbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Im Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen,einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis),müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler

Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der

Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin mussvermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe

Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringertwerden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5).

Glasdegib (CYP3A4-Substrat)

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentration von

Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenndie gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-

Überwachung empfohlen.

Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)

Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, diedurch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das

Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann,werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische

Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des

Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige

Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische

Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg)muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die

Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass

Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Datenfür eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer

Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von

Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadonkann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanylund anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen

Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil,wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einerunabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit

Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige

Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachungder Atmung) notwendig werden.

Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderendurch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Einehäufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazolzu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses

Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und

Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendetwird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe

Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose und sollte von Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-

Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommenwerden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette. Patienten unter einernatriumarmen Diät, sollten informiert werden, dass dieses Arzneimittel nahezu 'natriumfrei“ ist.

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzymekönnten die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und

Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durchdiese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch

CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstiegder AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenenbei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady Statedurchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss

Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass

Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden(bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige

Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).

In der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen

Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern beziehtsich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓)oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*) weist auf eine wechselseitige Interaktionhin. AUC, AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsintervall, vom

Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind;

Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/ oderbiologischer Parameter erfordern; sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse seinkönnten.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Obwohl nicht untersucht, kann

Chinidin, Terfenadin und eine erhöhte kontraindiziert (siehe

Ivabradin Plasmakonzentration dieser Abschnitt 4.3)[CYP3A4-Substrate] Arzneimittel zu einer

QTc-Verlängerung und inseltenen Fällen zum Auftretenvon Torsade de pointes führen.

Carbamazepin und lang Obwohl nicht untersucht, führenwirksame Barbiturate Carbamazepin und lang kontraindiziert (siehe(einschließlich unter anderem: wirksame Barbiturate Abschnitt 4.3)

Phenobarbital, Mephobarbital) wahrscheinlich zu einer[starke CYP450-Induktoren] signifikanten Verringerung der

Plasmakonzentration von

Voriconazol.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Efavirenz (ein nichtnukleosider Reverse-

Transkriptase-Hemmer)[CYP450-Induktor; CYP3A4- Die Verwendung von

Hemmer und -Substrat] Standarddosen von Voriconazol

Efavirenz Cmax  38 % zusammen mit Efavirenz-Dosen

Efavirenz 400 mg einmal Efavirenz AUC  44 % von 400 mg einmal täglich odertäglich zusammen mit Voriconazol C höher ist kontraindiziert (siehemax  61 %

Voriconazol 200 mg zweimal Voriconazol AUC  77 % Abschnitt 4.3).

täglich*

Im Vergleich zu Efavirenz Voriconazol kann zusammen mit600 mg einmal täglich, Efavirenz eingesetzt werden, wenn

Efavirenz C ↔ die Erhaltungsdosis vonmax

Efavirenz AUC  17 % Voriconazol auf 400 mg zweimal

Efavirenz 300 mg einmal täglich erhöht und die Dosis vontäglich zusammen mit Im Vergleich zu Voriconazol Efavirenz auf 300 mg einmal

Voriconazol 400 mg zweimal 200 mg zweimal täglich, täglich reduziert wird. Beitäglich*

Voriconazol C  23 % Beendigung der Voriconazol-max

Behandlung sollte die

Voriconazol AUC  7 %ursprüngliche Dosis von Efavirenzwieder aufgenommen werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ergotalkaloide (einschließlich Obwohl nicht untersucht, kannunter anderem: Ergotamin und Voriconazol wahrscheinlich die kontraindiziert (siehe

Dihydroergotamin) Plasmakonzentration von Abschnitt 4.3)[CYP3A4-Substrate] Ergotalkaloiden erhöhen und zu

Ergotismus führen.

Lurasidon Obwohl nicht untersucht, führt kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhung der

Plasmakonzentration von

Lurasidon.

Naloxegol Obwohl nicht untersucht, führt kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhung der

Plasmakonzentration von

Naloxegol.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Rifabutin[starker CYP450-Induktor]

Eine gleichzeitige Anwendung von300 mg einmal täglich Voriconazol Cmax  69 % Voriconazol und Rifabutin sollte

Voriconazol AUC  78 % vermieden werden, es sei denn, die

Vorteile überwiegen das Risiko.

300 mg einmal täglich Im Vergleich zu Voriconazol Die Erhaltungsdosis von(zusammen mit Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v.350 mg zweimal täglich)*

Voriconazol Cmax  4 % zweimal täglich oder von 200 auf

Voriconazol AUC  32 % 350 mg oral zweimal täglich (von100 auf 200 mg oral zweimaltäglich bei Patienten mit einem300 mg einmal täglich Rifabutin Cmax  195 % Körpergewicht unter 40 kg) erhöht(zusammen mit Voriconazol Rifabutin AUC  331 % werden (siehe Abschnitt 4.2).

400 mg zweimal täglich)*

Im Vergleich zu Voriconazol Wenn Rifabutin zusammen mit200 mg zweimal täglich, Voriconazol gegeben wird, werdeneine engmaschige

Voriconazol Cmax  104 %

Blutbildkontrolle und eine

Voriconazol AUC  87 %

Überwachung der

Nebenwirkungen von Rifabutin(z. B. Uveitis) empfohlen.

Rifampicin (600 mg einmal Voriconazol Cmax  93 % kontraindiziert (siehetäglich) Voriconazol AUC  96 % Abschnitt 4.3)[starker CYP450-Induktor]

Ritonavir (Protease-Inhibitor)[starker CYP450-Induktor;

CYP3A4-Hemmerund -Substrat] Die gleichzeitige Gabe von

Ritonavir Cmax und AUC ↔ Voriconazol und hoch dosiertemhoch dosiert (400 mg Voriconazol Cmax  66 % Ritonavir (400 mg zweimal täglichzweimal täglich) Voriconazol AUC  82 % oder mehr) ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).

Ritonavir Cmax  25 % Die gleichzeitige Gabe von

Ritonavir AUC 13 % Voriconazol und niedrig dosiertemniedrig dosiert (100 mg Voriconazol C  24 % Ritonavir (100 mg zweimalmaxzweimal täglich)* täglich) sollte vermieden werden,

Voriconazol AUC  39 %es sei denn, eine Nutzen-Risiko-

Abschätzung für den Patientenrechtfertigt die Anwendung von

Voriconazol.

Johanniskraut In einer unabhängigen kontraindiziert (siehe[CYP450-Induktor; publizierten Studie: Abschnitt 4.3)

P-gp-Induktor] Voriconazol AUC0-  59 %300 mg dreimal täglich(zusammen mit 400 mg

Voriconazol als Einmaldosis)

Tolvaptan Obwohl nicht untersucht, führt kontraindiziert (siehe[CYP3A-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhung der

Plasmakonzentration von

Tolvaptan.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Venetoclax Obwohl nicht untersucht, führt Die gleichzeitige Gabe von[CYP3A-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Voriconazol zu Beginn undeiner signifikanten Erhöhung der während der Dosistitrationsphase

Plasmakonzentration von von Venetoclax ist

Venetoclax. kontraindiziert (siehe Abschnitt4.3). Die Venetoclax-Dosis istgemäß den Anweisungen in der

Fachinformation von Venetoclaxwährend der Phase mitgleichbleibender täglicher Dosis zureduzieren. Es wird eineengmaschige Überwachung auf

Anzeichen von Toxizitätempfohlen.

Fluconazol (200 mg einmal Voriconazol Cmax  57 % Die zur Verhinderung diesestäglich) Voriconazol AUC  79 % Effekts notwendige Dosisreduktion[CYP2C9-, CYP2C19- und Fluconazol Cmax nicht bestimmt und/ oder Verminderung der

CYP3A4-Hemmer] Fluconazol AUCnicht bestimmt Applikationshäufigkeit wurdenicht bestimmt. Wenn Voriconazolsequenziell nach Fluconazolangewendet wird, wird eine

Überwachung auf durch

Voriconazol ausgelöste

Nebenwirkungen empfohlen.

Phenytoin Eine gleichzeitige Anwendung von[CYP2C9-Substrat und starker Voriconazol und Phenytoin sollte

CYP450-Induktor] vermieden werden, es sei denn, die

Vorteile überwiegen das Risiko. Es300 mg einmal täglich Voriconazol Cmax  49 % wird eine sorgfältige Kontrolle des

Voriconazol AUC  69 % Plasmaspiegels von Phenytoinempfohlen.

Phenytoin kann zusammen mit

Voriconazol gegeben werden,

Phenytoin C  67 % wenn die Erhaltungsdosis vonmax300 mg einmal täglich Phenytoin AUC  81 % Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.(zusammen mit Voriconazol Im Vergleich zu Voriconazol zweimal täglich oder von 200 mg400 mg zweimal täglich)*200 mg zweimal täglich: auf 400 mg oral zweimal täglich

Voriconazol Cmax  34 % (von 100 mg auf 200 mg oral

Voriconazol AUC  39 % zweimal täglich bei Patienten miteinem Körpergewicht unter 40 kg)erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39 % Wenn eine gleichzeitige[CYP2C9- und CYP2C19- Voriconazol AUC0-12 ↓ 44 % Anwendung von Voriconazol und

Induktor] Voriconazol C ↓ 51 % Letermovir nicht vermiedenwerden kann, ist der Patienthinsichtlich eines Verlusts der

Wirksamkeit von Voriconazol zuüberwachen.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Flucloxacillin Es gab Berichte über signifikant Wenn die gleichzeitige[CYP450-Induktor] verringerte Anwendung von Voriconazol und

Plasmakonzentrationen von Flucloxacillin nicht vermieden

Voriconazol. werden kann, ist auf einenpotenziellen Verlust der

Voriconazol-Wirksamkeit zuachten (z. B. durch therapeutisches

Drug Monitoring); eine Erhöhungder Voriconazol-Dosis kannerforderlich sein.

Glasdegib Obwohl nicht untersucht, führt Wenn eine gleichzeitige[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Anwendung nicht vermiedeneiner Erhöhung der werden kann, wird eine

Plasmakonzentration von engmaschige EKG-Überwachung

Glasdegib und des Risikos einer empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Verlängerung des QTc-

Intervalls.

Tyrosinkinasehemmer Obwohl nicht untersucht, könnte Wenn eine gleichzeitige(einschließlich unter anderem: Voriconazol die Anwendung nicht vermieden

Axitinib, Bosutinib, Plasmakonzentration von werden kann, werden eine

Cabozantinib, Ceritinib, Tyrosinkinasehemmern, die Dosisreduktion des

Cobimetinib, Dabrafenib, durch CYP3A4 metabolisiert Tyrosinkinasehemmers und eine

Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, werden, erhöhen. engmaschige klinische

Ibrutinib, Ribociclib) Überwachung empfohlen (siehe[CYP3A4-Substrate] Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien

Warfarin (30 mg als Die Prothrombinzeit war Es wird eine engmaschige

Einzeldosis zusammen mit maximal um das 2-Fache Überwachung der Prothrombinzeit300 mg Voriconazol verlängert. oder andere geeignetezweimal täglich) Blutgerinnungstests empfohlen,[CYP2C9-Substrat] und die Dosis der

Antikoagulanzien sollte

Andere orale entsprechend angepasst werden.

Coumarinpräparate Obwohl nicht weiter untersucht,(einschließlich unter könnte Voriconazol dieanderem: Phenprocoumon, Plasmakonzentration von

Acenocoumarol) Coumarinen erhöhen, was die[CYP2C9- und Prothrombinzeit verlängern

CYP3A4-Substrate] kann.

Ivacaftor Obwohl nicht untersucht, führt Eine Dosisreduktion von Ivacaftor[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu wird empfohlen.

einer Erhöhung der

Plasmakonzentration von

Ivacaftor, mit einem erhöhten

Nebenwirkungsrisiko.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Benzodiazepine Es sollte eine Dosisreduktion der[CYP3A4-Substrate] Benzodiazepine erwogen werden.

Midazolam (0,05 mg/kg In einer unabhängigeni.v. als Einzeldosis) publizierten Studie:

Midazolam AUC0-  3,7-fach

Midazolam (7,5 mg peroral In einer unabhängigenals Einzeldosis) publizierten Studie:

Midazolam Cmax  3,8-fach

Midazolam AUC0-  10,3-fach

Andere Benzodiazepine Obwohl nicht untersucht, kann(einschließlich unter Voriconazol wahrscheinlich dieanderem: Triazolam, Plasmakonzentration anderer

Alprazolam) Benzodiazepine, die durch

CYP3A4 metabolisiert werden,erhöhen und zu einemverlängerten sedativen Effektführen.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Immunsuppressiva[CYP3A4-Substrate]

In einer unabhängigen Die gleichzeitige Anwendung von

Sirolimus (2 mg als publizierten Studie: Voriconazol und Sirolimus ist

Einzeldosis) Sirolimus Cmax  6,6-fach kontraindiziert (siehe

Sirolimus AUC0-  11-fach Abschnitt 4.3).

Everolimus Obwohl nicht untersucht, führt Die gleichzeitige Anwendung von[auch ein P-gp-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Voriconazol und Everolimus wirdeiner signifikanten Erhöhung der nicht empfohlen, da erwartet wird,

Plasmakonzentration von dass Voriconazol die Everolimus-

Everolimus. Konzentration signifikant erhöht(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Beginn einer Voriconazol-

Therapie bei Patienten, die bereits

Ciclosporin (bei stabilen Ciclosporin erhalten, wird

Ciclosporin Cmax  13 %

Patienten mit empfohlen, die Ciclosporin-Dosis

Ciclosporin AUC  70 %

Nierentransplantation unter zu halbieren und die Ciclosporin-

Dauertherapie mit Spiegel sorgfältig zu überwachen.

Ciclosporin) Erhöhte Ciclosporin-Spiegelwerden mit Nephrotoxizität in

Verbindung gebracht. Beim

Absetzen von Voriconazol müssendie Ciclosporin-Spiegel sorgfältigüberwacht und die Dosis bei

Bedarf erhöht werden.

Bei Beginn einer Voriconazol-

Therapie bei Patienten, die bereits

Tacrolimus erhalten, wirdempfohlen, die Tacrolimus-Dosisauf ein Drittel der Ausgangsdosiszu reduzieren und die Tacrolimus-

Spiegel sorgfältig zu überwachen.

Tacrolimus C

Tacrolimus (0,1 mg/kg als max  117 % Erhöhte Tacrolimus-Spiegel

Einzeldosis) Tacrolimus AUCt  221 % werden mit Nephrotoxizität in

Verbindung gebracht. Beim

Absetzen von Voriconazol müssendie Tacrolimus-Spiegel sorgfältigüberwacht und die Dosis bei

Bedarf erhöht werden.

Lang wirksame Opiate Bei Oxycodon und anderen lang[CYP3A4-Substrate] wirksamen Opiaten, die durch

In einer unabhängigen CYP3A4 metabolisiert werden

Oxycodon (10 mg als publizierten Studie: (z. B. Hydrocodon), sollte eine

Einmaldosis) Oxycodon Cmax  1,7-fach Dosisreduktion erwogen werden.

Oxycodon AUC0-  3,6-fach Es können häufige Kontrollen auf

Opiat-assoziierte Nebenwirkungennotwendig werden.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Methadon (32 bis 100 mg R-Methadon (aktiv) Cmax  31 % Es wird eine häufige Kontrolleeinmal täglich) R-Methadon (aktiv) AUC  bezüglich Nebenwirkungen und[CYP3A4-Substrat] 47 % Toxizität von Methadon

S-Methadon Cmax  65 % (einschließlich QTc-Verlängerung)

S-Methadon AUC  103 % empfohlen. Eine Dosisreduktionvon Methadon kann notwendigwerden.

Nichtsteroidale

Entzündungshemmer (NSAR)[CYP2C9-Substrate] Es wird eine häufige Kontrolle

S-Ibuprofen Cmax  20 % bezüglich Nebenwirkungen und

Ibuprofen (400 mg als S-Ibuprofen AUC0-  100 % Toxizität der NSAR empfohlen.

Einzeldosis) Eine Dosisreduktion der NSAR

Diclofenac Cmax  114 % kann notwendig werden.

Diclofenac (50 mg als Diclofenac AUC0-  78 %

Einzeldosis)

Omeprazol (40 mg einmal Omeprazol Cmax  116 % Es wird keine Dosisanpassung vontäglich)*

Omeprazol AUC  280 % Voriconazol empfohlen.[CYP2C19-Hemmer; Voriconazol Cmax  15 %

CYP2C19- und CYP3A4- Voriconazol AUC  41 % Wenn eine Voriconazol-Therapie

Substrat] bei Patienten begonnen wird, die

Andere bereits 40 mg Omeprazol oder

Protonenpumpenhemmer, die mehr erhalten, wird empfohlen, die

CYP2C19-Substrate sind, Omeprazol-Dosis zu halbieren.

könnten ebenfalls durch

Voriconazol gehemmt werden,was zu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel führen könnte.

Orale Kontrazeptiva* Ethinylestradiol Cmax  36 % Es wird empfohlen, zusätzlich zur[CYP3A4-Substrate, Ethinylestradiol AUC  61 % Kontrolle möglicher

CYP2C19-Hemmer] Norethisteron Cmax  15 % Nebenwirkungen von Voriconazol

Norethisteron/ethinylestradiol Norethisteron AUC  53 % auf Nebenwirkungen der oralen(1 mg/0,035 mg einmal Voriconazol C  14 % Kontrazeptiva zu achten.maxtäglich) Voriconazol AUC  46 %

Kurz wirksame Opiate Eine Dosisreduktion von[CYP3A4-Substrate] Alfentanil, Fentanyl und anderenkurz wirksamen Opiaten, die eine

Alfentanil (20 μg/kg als In einer unabhängigen vergleichbare Struktur wie

Einmaldosis, zusammen mit publizierten Studie: Alfentanyl haben und durch

Naloxon) Alfentanil AUC0-  6-fach CYP3A4 metabolisiert werden(z. B. Sufentanil), sollte erwogen

Fentanyl (5 g/kg als In einer unabhängigen werden. Es wird eine langfristige

Einmaldosis) publizierten Studie: und häufige Kontrolle hinsichtlich

Fentanyl AUC0-  1,34-fach Atemdepression und anderer

Opiat-assoziierter

Nebenwirkungen empfohlen.

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Statine (z. B. Lovastatin) Obwohl nicht untersucht, kann Wenn eine gleichzeitige[CYP3A4-Substrate] Voriconazol wahrscheinlich die Anwendung von Voriconazol mit

Plasmakonzentration von Statinen, die durch CYP3A4

Statinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nichtmetabolisiert werden, erhöhen vermieden werden kann, sollte eineund zu einer Rhabdomyolyse Dosisreduktion des Statinsführen. erwogen werden.

Sulfonylharnstoffpräparate Obwohl nicht weiter untersucht, Es wird eine sorgfältige Kontrolle(einschließlich unter anderem: kann Voriconazol der Glucosewerte im Blut

Tolbutamid, Glipizid, wahrscheinlich die empfohlen. Eine Dosisreduktion

Glyburid) Plasmakonzentration von der Sulfonylharnstoffe sollte[CYP2C9-Substrate] Sulfonylharnstoffen erhöhen und erwogen werden.

zu einer Hypoglykämie führen.

Vinca-Alkaloide Obwohl nicht weiter untersucht, Eine Dosisreduktion der Vinca-(einschließlich unter anderem: kann Voriconazol Alkaloide sollte erwogen werden.

Vincristin und Vinblastin) wahrscheinlich die[CYP3A4-Substrate] Plasmakonzentration von Vinca-

Alkaloiden erhöhen und zu

Neurotoxizität führen.

Andere HIV-Protease-Hemmer Nicht klinisch untersucht. In- Es kann eine sorgfältige Kontrolle( einschließlich unter anderem: vitro-Studien zeigen, dass im Hinblick auf

Saquinavir, Amprenavir und Voriconazol den Metabolismus Arzneimitteltoxizität und/ oder

Nelfinavir)* von HIV-Protease-Hemmern Wirkungsverlust sowie eine[CYP3A4-Substrate hemmen kann und HIV- Dosisanpassung notwendigund -Hemmer] Protease-Hemmer genauso den werden.

Metabolismus von Voriconazolhemmen können.

Andere nicht nukleoside Nicht klinisch untersucht. In- Es kann eine sorgfältige Kontrolle

Reverse-Transkriptase- vitro-Studien zeigen, dass im Hinblick auf

Hemmer (NNRTIs) Voriconazol den Metabolismus Arzneimitteltoxizität und/ oder(einschließlich unter anderem: von NNRTIs hemmen kann und Wirkungsverlust sowie eine

Delavirdin, Nevirapin)* NNRTIs genauso den Dosisanpassung notwendig[CYP3A4-Substrate, -Hemmer Metabolismus von Voriconazol werden.oder CYP450-Induktoren] hemmen können. Die

Erkenntnisse über den Einflussvon Efavirenz auf Voriconazollassen vermuten, dass der

Metabolismus von Voriconazoldurch ein NNRTI induziertwerden kann.

Tretinoin Obwohl nicht untersucht, könnte Eine Dosisanpassung von[CYP3A4-Substrat] Voriconazol die Tretinoin wird während der

Plasmakonzentration von Behandlung mit Voriconazol und

Tretinoin und das Risiko für nach dessen Absetzen empfohlen.

Nebenwirkungen (Pseudotumorcerebri, Hyperkalzämie)erhöhen.

Cimetidin (400 mg zweimal Voriconazol Cmax  18 % keine Dosisanpassungtäglich) Voriconazol AUC  23 %[unspezifischer

CYP450-Hemmer und erhöhtden pH-Wert im Magen]

Arzneimittel Interaktion Empfehlungen zur[Interaktionsmechanismus] Geometrisches Mittel der Komedikation

Veränderung (%)

Digoxin (0,25 mg einmal Digoxin Cmax ↔ keine Dosisanpassungtäglich) Digoxin AUC ↔[P-gp-Substrat]

Indinavir (800 mg dreimal Indinavir Cmax ↔ keine Dosisanpassungtäglich) Indinavir AUC ↔[CYP3A4-Hemmer Voriconazol Cmax ↔und -Substrat] Voriconazol AUC ↔

Makrolid-Antibiotikakeine Dosisanpassung

Erythromycin (1 g zweimal Voriconazol Cmax und AUC ↔täglich)[CYP3A4-Hemmer]

Azithromycin (500 mg Voriconazol Cmax und AUC ↔einmal täglich)

Der Einfluss von Voriconazolauf Erythromycin oder

Azithromycin ist unbekannt.

Mycophenolsäure (1 g als Mycophenolsäure Cmax ↔ keine Dosisanpassung

Einmaldosis) Mycophenolsäure AUCt ↔[UDP-Glucuronyltransferase-

Substrat]

Prednisolon (60 mg als Prednisolon Cmax  11 % keine Dosisanpassung

Einzeldosis) Prednisolon AUC0-  34 %[CYP3A4-Substrat] Patienten unter Langzeittherapiemit Voriconazol und

Kortikosteroiden (einschließlichinhalativer Kortikosteroide, z. B.

Budesonid, und intranasaler

Kortikosteroide) sollten sowohlwährend der Behandlung als auchnach dem Absetzen von

Voriconazol sorgfältig auf

Funktionsstörungen der

Nebennierenrinde überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).

Ranitidin (150 mg zweimal Voriconazol Cmax und AUC ↔ keine Dosisanpassungtäglich)[erhöht den pH-Wert im

Magen]

Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von VFEND bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

VFEND darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die

Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Während der Behandlung mit VFEND müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame

Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer

Behandlung mit VFEND muss abgestillt werden.

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine

Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

VFEND hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit(einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ verstärkter visueller Wahrnehmung und/ oder

Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche

Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Dateneiner Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patientenin Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sichhierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen,

HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nichtneutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag,

Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests,

Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der

Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinischbedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabellealle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach

Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehrselten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Infektionen Sinusitis pseudomembranöseund parasitäre Kolitis

Erkrankungen

Gutartige, Plattenepithelkabösartige und rzinomunspezifische (einschließlich

Neubildungen SCC der Haut in(einschl. situ oder

Zysten und Morbus

Polypen) Bowen)*,**

Erkrankungen Agranulozytose1 Knochenmarksvers Disseminiertedes Blutes und , Panzytopenie, agen, intravaskuläredes Thrombozytope Lymphadenopathie, Gerinnung

Lymphsystem nie2, Eosinophilies Leukopenie,

Erkrankungen Überempfindlichke anaphylaktoiddes it e Reaktion

Immunsystems

Endokrine Nebenniereninsuffi Hyperthyreose

Erkrankungen zienz,

Stoffwechsel- periphere Hypoglykämie,und Ödeme Hypokaliämie,

Ernährungsstö Hyponatriämierungen

Psychiatrische Depression,

Erkrankungen Halluzination,

Angst,

Schlaflosigkeit,

Agitiertheit,

Verwirrtheitszustand

Erkrankungen Kopfschmerz Konvulsion, Hirnödem, hepatischedes Synkope, Enzephalopathie4, Enzephalopath

Nervensystem Tremor, extrapyramidale ie, Guillain-s erhöhter Störung5, periphere Barré-

Muskeltonus3, Neuropathie, Syndrom,

Parästhesie, Ataxie, Nystagmus

Somnolenz, Hypästhesie,

Schwindelgefüh Geschmacksstörunl g

Augenerkrank Sehverschlec Netzhautblutung Erkrankung des Optikusatrophiungen hterung6 Nervus opticus7, e,

Papillenödem8, Kornealopazit

Blickkrampf, ät

Doppeltsehen,

Skleritis,

Blepharitis

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen Hypakusis, Vertigo,des Ohrs und Tinnitusdes Labyrinths

Herzerkranku supraventrikulär Kammerflimmern, Torsade dengen e Arrhythmie, ventrikuläre pointes,

Tachykardie, Extrasystolen, atrioventrikulä

Bradykardie ventrikuläre rer Block

Tachykardie, komplett,

Elektrokardiogram Schenkelblockm QT verlängert, ,supraventrikuläre Knotenrhythm

Tachykardie us

Gefäßerkrank Hypotonie, Thrombophlebitis,ungen Phlebitis Lymphangitis

Erkrankungen Atemnot9 akutesder respiratorisches

Atemwege, Distress-des Syndrom,

Brustraums Lungenödemund

Mediastinums

Erkrankungen Diarrhö, Cheilitis, Peritonitis,des Erbrechen, Dyspepsie, Pankreatitis,

Gastrointestin Abdominalsc Obstipation, geschwollenealtrakts hmerz, Gingivitis Zunge, Duodenitis,

Übelkeit Gastroenteritis,

Glossitis

Leber- und Leberfunktio Gelbsucht, Leberversagen,

Gallenerkrank nstest anomal Gelbsucht Hepatomegalie,ungen cholestatisch, Cholezystitis,

Hepatitis10 Cholelithiasis

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntklasse ≥ 1/10 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1.000, < 1/100 ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf< 1/1.000 Grundlage derverfügbaren

Daten nichtabschätzbar)

Erkrankungen Ausschlag Dermatitis Stevens-Johnson- toxische Lupusder Haut und exfoliativa, Syndrom8, Purpura, epidermale erythematodesdes Alopezie, Urtikaria, Nekrolyse8, integumentalis*,

Unterhautzellg Ausschlag Dermatitis Arzneimittelex Ephelides*,ewebes makulo-papulös, allergisch, anthem mit Lentigo*

Pruritus, Ausschlag papulös, Eosinophilie

Erythem, Ausschlag und

Phototoxizität** makulös, Ekzem systemischen

Symptomen(DRESS-

Syndrom)8,

Angioödem,

Keratosisactinica*,

Pseudoporphyrie, Erythemamultiforme,

Psoriasis,

Medikamentenausschlag

Skelettmuskul Rückenschmerz Arthritis,atur-, en Periostitis*,**

Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen

Erkrankungen Nierenversagen Nierentubulusnekroder Nieren akut, Hämaturie se, Proteinurie,und Harnwege Nephritis

Allgemeine Fieber Brustkorbschme Reaktion an der

Erkrankungen rz, Infusionsstelle,und Gesichtsödem11, grippeähnliche

Beschwerden Asthenie, Erkrankungam Schüttelfrost

Verabreichungsort

Untersuchung Kreatinin im Blutharnstoffen Blut erhöht erhöht, Cholesterinim Blut erhöht

* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde

** Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aus sekundären

Datenquellen in Schweden.

1 Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.2 Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.3 Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.4 Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.5 Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.6 Siehe Absatz 'Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.7 Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.8 Siehe Abschnitt 4.4.9 Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und

Hepatotoxizität.11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.

Sehverschlechterungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens,

Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen,

Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen

Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig.

Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten

Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter

Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten seltenzu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungenstehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer

Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersuchtwurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).

Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich währendder 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu

Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitigzahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patientenentwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme(selten), unter der Behandlung mit VFEND (siehe Abschnitt 4.4).

Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND mussabgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei

Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides,

Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über

Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der

Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionstests

Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes

Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) dererwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oderprophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen

Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosenin Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne

Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer

Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und

Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als

Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorabbestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendungvon Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 %der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungenführten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %),die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandeltwurden.

Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Altervon 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen

Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt.

Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofilvon Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde inklinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einerhöheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet(Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen).

Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders

Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden

Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte,berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1),

Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patientenwaren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Alseinzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnteeine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate

ATC-Code: J02AC03

Wirkungsweise

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer

Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen

Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einemnachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für dieantimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eineerhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-

Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml(Interquartilsbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren,maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudiennicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben einepositive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwertebzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzialgegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von

C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-

Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende

Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügungstehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesenbei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,

A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,

C. tropicalis, und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicuaund C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten

Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,

Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das

Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/mlgehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanzjedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie,

Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlungentnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen

Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte dieantiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans,

C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol inder Regel minimale Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.

Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich.

Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportionalhöher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommenwerden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines

Antimykotikaempfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des

European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Candida- und Aspergillus-Arten MHK-Breakpoint (mg/l)≤ S (empfindlich) > R (resistent)

Candida albicans1 0,06 0,25

Candida dubliniensis1 0,06 0,25

Candida glabrata IE IE

Candida krusei IE IE

Candida parapsilosis1 0,125 0,25

Candida tropicalis1 0,125 0,25

Candida guilliermondii2 IE IE

Spezies-unabhängige Breakpoints für IE IE

Candida3

Aspergillus fumigatus4 1 1

Aspergillus nidulans4 1 1

Aspergillus flavus IE5 IE5

Aspergillus niger IE5 IE5

Aspergillus terreus IE5 IE5

Spezies-unabhängige Breakpoints6 IE IE

IE = insufficient evidence (keine ausreichenden Daten)1 Stämme mit MHK-Werten über dem S/I-Breakpoint (Susceptible/Intermediate) sind selten oder wurdenbisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die Tests derantimykotischen Empfindlichkeit wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnissean ein Referenzlabor geschickt werden. Bestätigte Isolate mit einer MHK oberhalb des aktuellen

Resistenz-Breakpoints, sollten als resistent eingestuft werden, bis das klinische Ansprechen nachgewiesenwurde. Ein klinisches Ansprechen von 76 % wurde für die von den unten aufgeführten Speziesverursachten Infektionen erzielt, wenn die MHK niedriger war als die epidemiologischen Grenzwerte(ECOFFs) oder sie diesen entsprach. Wildtyp-Populationen von C. albicans, C. dubliniensis,

C. parapsilosis und C. tropicalis werden deshalb als empfindlich eingestuft.2 Im Allgemeinen sind die ECOFFs (epidemiological cut-off values) für diese Spezies höher als bei

C. albicans.3 Spezies-unabhängige Breakpoints wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt undsind unabhängig von MHK-Verteilungen bestimmter Candida-Spezies. Sie sind nur für die Anwendungbei Organismen ohne spezifische Breakpoints bestimmt.4 Die ATU (Area of technical uncertainty) ist 2. Einstufung als R mit dem folgenden Hinweis: 'In einigenklinischen Situationen (nicht invasive infektiöse Formen) kann Voriconazol angewendet werden, soferneine ausreichende Exposition sichergestellt werden kann.“5 Im Allgemeinen liegen die ECOFFs für diese Spezies eine zweifache Verdünnungsstufe höher als bei

A. fumigatus.6 Spezies-unabhängige Breakpoints wurden nicht festgelegt.

Klinische Erfahrungen

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen - Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit undder Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem

Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen,randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt.

Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stundenintravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden übermindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapiebetrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der

Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Ansprechen(vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischenoder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der

Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der

Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazolergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen

Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchungbei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziellzerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale unddisseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignenhämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zueinem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei

Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre)mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit

Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei5 Patienten der Amphotericin/ Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen.

Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane

Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine'erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation 'blinden“ Bewertungsgremiumfolgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und -symptome mit Eradikation von Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach

Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten,wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen

Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden,betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/ Fluconazol-

Gruppe 71 %.

Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen

Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.

Zeitpunkt Voriconazol Amphotericin B → Fluconazol(n = 248) (n = 122)

Behandlungsende 178 (72 %) 88 (72 %)2 Wochen danach 125 (50 %) 62 (51 %)6 Wochen danach 104 (42 %) 55 (45 %)12 Wochen danach 104 (42 %) 51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen(einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die aufeine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten.

Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei

Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten,wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zurklinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16(6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beidespartielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach aucheiner von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich

Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreichmit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und3 eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine

Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen

Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nichtvertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorabbestätigter oder wahrscheinlicher IFI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe beierwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oderwahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die

Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehrals 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauervon 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene

HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einermyeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofortnach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten

Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der

Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen p-Wert(n = 224) (n = 241) den Prozentanteilenund das 95 %-

Konfidenzintervall(KI)

Erfolg an Tag 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 0,0002**25,1 %)**

Erfolg an Tag 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 0,0006**24,2 %)**

Mindestens 100 Tage Prophylaxe 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,0015mit der Studienmedikationdurchgeführt

Überlebt bis zum Tag 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107

Bestätigte oder wahrscheinliche 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390

IFI bis zum Tag 180 entwickelt

Bestätigte oder wahrscheinliche 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589

IFI bis zum Tag 100 entwickelt

Bestätigte oder wahrscheinliche 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813

IFI während der Anwendung der

Studienmedikation entwickelt

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die

Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der

Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in deruntenstehenden Tabelle dargestellt:

Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen den(n = 98) (n = 109) Prozentanteilen und das95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI - Tag 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**

Erfolg am Tag 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen den(n = 125) (n = 143) Prozentanteilen und das95 %-Konfidenzintervall (KI)

Durchbruchs-IFI - Tag 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**

Erfolg am Tag 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Primärer Endpunkt der Studie

** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen

*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Sekundärprophylaxe von IFI - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oderwahrscheinlicher IFI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen

Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFIuntersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFIwährend des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mitvorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug inder MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahresnach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfällefrüherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach1 Jahr bei 70,0 % (28/40).

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten164 Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.

Kinder und Jugendliche53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nichtvergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studiewurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose(IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die

MITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver

Candida-Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entwedereiner Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT-

Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei

Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei

Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Dieallgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahreninsgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen aufdas QTc-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft.

Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg

Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des

QTc ≥ 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde diemöglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten.

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und

Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tagebei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oderhämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle undvollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden

Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nichtlinear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dassdie Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimaltäglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen

Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhältman eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen

Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhältman eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler

Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb derersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit denzweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeitvon Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in

Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34 % bzw. 24 %.

Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eineausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.

Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patientenmessbare Konzentrationen von Voriconazol.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme

CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.

Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und derschwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus

Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierungdurchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC) erreicht werden als bei Homozygoten mitschneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fachhöhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem

Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser

Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur

Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem

Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der

Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser

Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stundenausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden.

Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der

Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden jungen Frauen um83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studiewurden für Cmax und AUC keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen undälteren Männern beobachtet ( 65 Jahre).

Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der

Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel beimännlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtsist daher nicht erforderlich.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden älteren Männern( 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischengesunden älteren Frauen ( 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keinesignifikanten Unterschiede von Cmax und AUC beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein

Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von

Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einerpharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen

Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Altervon 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse

Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulverzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglichuntersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglichund zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im

Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass dieerwartete Gesamtexposition (AUC) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg miteiner intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend wardie erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kgzweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei

Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosenvon 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mgzweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere

Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten istauf die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von

Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehrniedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fallwird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von

Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen

Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Expositionbeobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie

Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Altervon 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zuleichter (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min)

Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol durch eine

Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol warbei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich (siehe Abschnitte 4.2 und4.4).

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose(Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die

Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose(Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei

Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu

Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das

Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei

Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei

Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der

Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und

Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen untertherapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxischerwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren

Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der

Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere undverringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgangwerden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der

Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtetwerden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen untertherapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen undweiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Lactose-Monohydratvorverkleisterte Stärke aus Mais

Croscarmellose-Natrium

Povidon

Magnesiumstearat

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC/ Aluminium-Blisterpackung in Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 oder100 Filmtabletten

PVC/ Aluminium/ PVC/ PVDC Blisterpackung in Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 oder100 Filmtabletten

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Pfizer Europe MA EEIG

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Belgien

VFEND 50 mg Filmtabletten

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EU/1/02/212/028-036

VFEND 200 mg Filmtabletten

EU/1/02/212/013-021

EU/1/02/212/037-045

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. März 2002

Datum der letzten Verlängerung: 21. Februar 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.