Packungsbeilage VFEND 200mg Pulver-Infusionslösung
Angewendet bei: Pilzinfektionen
Art der Anwendung: Infusion
Substanz: Voriconazol (Azol-Antimykotikum)
ATC: J02AC03 (Antiinfektiva zur Systemischen Anwendung | Antimykotika zur Systemischen Anwendung | Triazol-Derivate)
Bei Lebererkrankungen kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Vermeiden Sie übermäßige Sonnen- oder UV-Exposition.
Dieses Arzneimittel kann die Leber beeinträchtigen.
Dieses Arzneimittel kann wichtige Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben.
Während der Schwangerschaft nur auf ärztliche Empfehlung anwenden.
Dieses Arzneimittel kann das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen.
Voriconazol ist ein Antimykotikum, das zur Behandlung schwerer Pilzinfektionen wie invasiver Aspergillose, ösophagealer Candidose und anderer Pilzinfektionen durch Candida- oder Fusarium-Arten eingesetzt wird. Es gehört zur Klasse der Triazole und wirkt, indem es die Synthese von Ergosterol hemmt, einem wesentlichen Bestandteil der Pilzzellmembran, was zum Absterben der Pilze führt.
Voriconazol ist besonders für immungeschwächte Patienten indiziert, wie z. B. Personen mit Organtransplantationen, Krebs oder anderen Erkrankungen, die das Immunsystem schwächen. Es ist in Form von Tabletten, Suspensionen zum Einnehmen oder intravenösen Injektionen erhältlich, und die Dosierung wird basierend auf dem Gewicht des Patienten und der Schwere der Infektion angepasst.
Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hautausschläge, Sehstörungen (wie verschwommenes Sehen oder Lichtempfindlichkeit) und erhöhte Leberenzyme. In seltenen Fällen können schwerwiegendere Reaktionen wie schwere Hepatotoxizität, allergische Reaktionen oder Herzrhythmusstörungen auftreten.
Die Behandlung mit Voriconazol erfordert eine sorgfältige Überwachung, einschließlich regelmäßiger Tests der Leber- und Nierenfunktion. Patienten sollten eine längere Sonnenexposition vermeiden, da Voriconazol die Hautempfindlichkeit gegenüber UV-Strahlung erhöhen kann. Das Medikament sollte gemäß den Anweisungen des Arztes eingenommen werden, und Dosisanpassungen sollten mit Vorsicht vorgenommen werden.
Allgemeine Daten zu VFEND 200mg
- Substanz: Voriconazol
- Datum der letzten Medikamentenliste: 01-06-2026
- Produktcode: W64929001
- Konzentration: 200mg
- Darreichungsform: Pulver-Infusionslösung
- Menge: 1
- Produktart: Originalpräparat
- Preis: 401.15 RON
- Abgabebedingungen: P-RF - Arzneimittel, die mit einer ärztlichen Verschreibung abgegeben werden, die in der Apotheke einbehalten wird und nicht erneuert werden kann.
Verfügbare Konzentrationen für Voriconazol
- 200mg
- 40mg/ml
- 50mg
Packungsbeilage VFEND 200mg
Vergütungslisten für VFEND 200mg Pfizer
G10 (C1) - Leukämien, Lymphome und Knochenmarkaplasie, Tumoren
Preis
Zuzahlung
Patient
401.15 RON
401.15 RON
0.00 RON
GX (C1) - GENERIC (wird in der Kompensationsliste C1 für eine andere Diagnose verwendet)
Preis
Zuzahlung
Patient
401.15 RON
401.15 RON
0.00 RON
NGP 1.A (C2) - Menschen mit HIV / AIDS und Behandlung nach Exposition
Preis
Zuzahlung
Patient
401.15 RON
401.15 RON
0.00 RON
NGP 9.4 (C2) - Nierentransplantation, kombinierte Nieren- und Bauchspeicheldrüsentransplantation
Preis
Zuzahlung
Patient
401.15 RON
401.15 RON
0.00 RON
NGP 9.7 (C2) - Ambulante Behandlung von Transplantationspatienten
Preis
Zuzahlung
Patient
401.15 RON
401.15 RON
0.00 RON
Inhalt der Packungsbeilage des Arzneimittels VFEND 200mg Pulver-Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VFEND 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.
Nach der Rekonstitution enthält 1 ml 10 mg Voriconazol. Nach der Rekonstitution ist, bevor appliziertwerden kann, eine weitere Verdünnung nötig.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung1 Durchstechflasche enthält 221 mg Natrium.1 Durchstechflasche enthält 3.200 mg Cyclodextrin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Weißes Lyophilisat.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
VFEND ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei
Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:
Behandlung der invasiven Aspergillose
Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlichdurch C. krusei)
Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
VFEND sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen
Infektionen eingesetzt werden.
Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten mit allogener hämatopoetischer
Stammzelltransplantation (HSZT)
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wiez. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichen werden(siehe Abschnitt 4.4).
Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von VFEND beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro
Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden
VFEND ist auch als 50-mg- und 200-mg-Filmtabletten und 40-mg/ml-Pulver zur Herstellung einer
Suspension zum Einnehmen erhältlich.
BehandlungErwachsene
Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von VFENDbegonnen werden, damit am 1. Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.
Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %, siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischenintravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.
Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:
Intravenös Oral
Patienten ab 40 kg Patienten unter 40 kg
KG* KG*
Anfangsdosis 6 mg/kg KG alle 400 mg alle 200 mg alle 12 Stunden(innerhalb der ersten 12 Stunden 12 Stunden24 Stunden)
Erhaltungsdosis 4 mg/kg KG 200 mg zweimal 100 mg zweimal täglich(nach den ersten zweimal täglich täglich24 Stunden)
* Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.
Dauer der BehandlungAbhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die
Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber
Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-
Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Dosisanpassung (Erwachsene)
Sollte der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg KG zweimal täglich nicht vertragen, mussdie Dosis auf 3 mg/kg KG zweimal täglich verringert werden.
Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler
Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.
Sollte der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht vertragen, muss die orale
Erhaltungsdosis in 50-mg-Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei
Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.
Anwendung zur Prophylaxe: siehe unten.
Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und< 50 kg)
Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eherwie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.
Die empfohlene Dosierung beträgt:
Intravenös Oral
Anfangsdosis 9 mg/kg KG alle 12 Stunden nicht empfohlen(innerhalb der ersten24 Stunden)
Erhaltungsdosis 8 mg/kg KG zweimal täglich 9 mg/kg KG zweimal täglich(nach den ersten 24 Stunden) (Maximaldosis: 350 mgzweimal täglich)
Hinweis: Aufgrund einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächtenpädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten
Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren
Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapiesollte nur dann erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zuberücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-
Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.
Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom
Körpergewicht)
Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.
Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12bis 14 Jahre und < 50 kg])
Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von1 mg/kg erhöht werden. Sollte der Patient die Therapie nicht vertragen, kann die i.v.-Dosis in Schrittenvon 1 mg/kg reduziert werden.
Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder
Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).
Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet und kann für bis zu 100 Tage verabreichtwerden. Die Prophylaxe sollte in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven
Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich sein.
Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).
DosierungDas empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung derjeweiligen Altersgruppen. Hierzu die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.
Dauer der Prophylaxe
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage istnicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.
Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage(6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe
DosisanpassungBei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oderbehandlungsbedingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungensollte das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogenwerden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)
Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation
Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die
Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.5).
Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, musswieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ältere PatientenEine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte NierenfunktionBei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min)kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten solltenvorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die Nutzen-Risiko-
Bewertung bei einem derartigen Patienten die intravenöse Gabe von Voriconazol begründet. Die
Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines
Anstiegs sollte der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe
Abschnitt 5.2).
Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen
Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.
Das intravenöse Vehikel SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.
Eingeschränkte LeberfunktionEs wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) dieangegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren(siehe Abschnitt 5.2).
Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nichtuntersucht.
Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von VFEND bei Patienten mit erhöhten
Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische
Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Faches des oberen Normwerts) vor.
Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden,wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren
Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mitschweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingter Toxizitäten sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.8).
Kinder und JugendlicheDie Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von VFEND bei Kindern unter 2 Jahren wurden nichtuntersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, eskönnen jedoch keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Art der AnwendungVFEND muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), bevor es alsintravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus injizieren.
4.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Die in diesem Abschnitt und in Abschnitt 4.5 aufgeführten in Wechselwirkung tretenden Arzneimitteldienen als Orientierungshilfe und stellen keine vollständige Liste aller möglichen Arzneimittel dar, diekontraindiziert sein könnten.
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol ist kontraindiziert bei Arzneimitteln, deren
Metabolismus stark von CYP3A4 abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mitschwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen verbunden sind (siehe Abschnitt 4.5):
- Terfenadin
- Astemizol
- Cisaprid
- Pimozid
- Lurasidon
- Quinidin
- Ivabradin
- Ergot-Alkaloide (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin)
- Sirolimus
- Naloxegol
- Tolvaptan
- Finerenon
- Eplerenon
- Voclosporin
- Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert zu Beginn und während der
Titrationsphase der Venetoclax-Dosis.
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol ist kontraindiziert mit Arzneimitteln, die CYP3A4induzieren und die Voriconazol-Plasmakonzentrationen signifikant senken:
- Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten wie
Phenobarbital und Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).
- Efavirenz:
Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz ineiner Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von
Voriconazol und niedrigeren Dosen von Efavirenz.
- Ritonavir:
Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr)ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zurgleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und niedrigeren Dosen von Ritonavir.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
VFEND darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendetwerden (siehe auch Abschnitt 4.8).
BehandlungsdauerBei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten(siehe Abschnitt 5.3).
Herz-Kreislauf-System
Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patientenmit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie,
Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter
Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für
Herzrhythmusstörungen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:
- kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung
- Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz
- Sinusbradykardie
- bestehenden symptomatischen Arrhythmien
- Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor Beginn und während einer
Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts, wie z. B.
Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, kontrolliert und ggf. ausgeglichenwerden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungeneiner Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das
QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinischrelevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).
Infusionsbedingte ReaktionenBei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen - vorallem Flush und Übelkeit - beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in
Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
LebertoxizitätIn klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktionsstörungen(einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang).
Fälle von Leberfunktionsstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen(vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende
Leberfunktionsstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstigeerkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktionsstörungen in der
Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).
Kontrolle der Leberfunktionsparameter
Patienten, die mit VFEND behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden.
Dazu sollten Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginnder VFEND-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die
Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Sollte nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertungjedoch die Therapie fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen aufeinmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.
Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, sollte die Therapie mit VFEND abgebrochenwerden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine
Weiterführung.
Die Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden.
Schwere Nebenwirkungen der Haut
- Phototoxizität
Unter VFEND kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie
Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica, und Pseudoporphyrie. Es besteht möglicherweiseein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen/ -toxizitäten bei gleichzeitiger Anwendung von
Substanzen, die die Lichtempfindlichkeit erhöhen (z.B. Methotrexat, usw.). Es wirdempfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit VFEND
Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung undein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.
- Plattenepithelkarzinome der Haut (SCC)
Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen)wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionenberichtet haben. Beim Auftreten phototoxischer Reaktionen sollte eine multidisziplinäre
Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein
Absetzen von VFEND sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe solltenerwogen werden. Wird die Therapie mit VFEND trotz vorliegender phototoxisch bedingter
Läsionen fortgesetzt, sollte systematisch und regelmäßig eine dermatologische Bewertungdurchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifenzu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithelkarzinome festgestellt werden,sollte VFEND abgesetzt werden (siehe unten in diesem Abschnitt unter 'Langzeittherapie“).
- Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen
Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen(SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse(TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-
Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patienteinen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und VFEND muss abgesetztwerden, wenn die Schädigung fortschreitet.
Nebenwirkungen der Nebennieren
Reversible Fälle von Nebenniereninsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die Azole, einschließlich
Voriconazol, erhielten. Bei Patienten, die Azole mit oder ohne begleitenden Kortikosteroidenerhielten, wurde über Nebenniereninsuffizienz berichtet. Bei Patienten, die Azole ohne
Kortikosteroide erhalten, ist die Nebenniereninsuffizienz auf die direkte Hemmung der Steroidgenesedurch Azole zurückzuführen. Bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, kann die durch
Voriconazol verursachte Hemmung ihres CYP3A4-Stoffwechsels zu einem Kortikosteroidüberschussund einer Nebennierensuppression führen (siehe Abschnitt 4.5). Ein Cushing-Syndrom mit und ohnenachfolgende Nebenniereninsuffizienz wurde auch bei Patienten berichtet, die Voriconazolgleichzeitig mit Kortikosteroiden erhielten.
Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer
Kortikosteroide, z. B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der
Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der
Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten angewiesen werden,umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen und Symptome eines Cushing-
Syndroms oder einer Nebenniereninsuffizienz entwickeln.
Langzeittherapie
Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet,erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung. Der Arzt sollte daher die Notwendigkeit einer
Begrenzung der VFEND-Exposition erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
Plattenepithelkarzinome der Haut (SSC) (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen)wurden im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie mit VFEND berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegelnwurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparatentwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, sollte ein Absetzen von
VFEND nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Nebenwirkungen am Auge
Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens,
Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Nebenwirkungen an den Nieren
Bei schwerkranken Patienten wurde unter VFEND-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet.
Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel undleiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe
Abschnitt 4.8).
Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden.
Dies sollte Laboruntersuchungen, vor allem Serumkreatinin, einschließen.
Überwachung der Pankreasfunktion
Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrundvorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation) müssen währendeiner Behandlung mit VFEND engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der
Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.
Kinder und JugendlicheDie Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht(siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Bei
Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Kontrolle der Leberfunktionsparameter sollte sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenendurchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. Indiesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.
- Schwere Nebenwirkungen der Haut (einschließlich SSC)
Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine
Entwicklung hin zu SCC berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste
Lichtschutzmaßnahmen angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder
Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbstnach Abbruch der Behandlung empfohlen.
ProphylaxeIm Fall von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, schwere Hautreaktionen,einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis),müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler
Wirkstoffe erwogen werden.
Phenytoin (CYP2C9-Substrat und ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der
Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin mussvermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe
Abschnitt 4.5).
Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringertwerden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.5).
Glasdegib (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol die Plasmakonzentrationen von
Glasdegib und das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöht (siehe Abschnitt 4.5). Wenndie gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine engmaschige EKG-
Überwachung empfohlen.
Tyrosinkinasehemmer (CYP3A4-Substrat)
Es ist davon auszugehen, dass die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Tyrosinkinasehemmern, diedurch CYP3A4 metabolisiert werden, die Plasmakonzentration der Tyrosinkinasehemmer und das
Risiko für Nebenwirkungen erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann,werden eine Dosisreduktion des Tyrosinkinasehemmers und eine engmaschige klinische
Überwachung empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Rifabutin (ausgeprägter CYP450-Induktor)
Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des
Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige
Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische
Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).
Ritonavir (ausgeprägter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg)muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die
Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)
Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass
Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen unzureichende Datenfür eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).
Methadon (CYP3A4-Substrat)
Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer
Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von
Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadonkann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).
Kurz wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanylund anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurz wirksamen
Opiaten (z. B. Sufentanil) erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da die Halbwertszeit von Alfentanil,wenn es zusammen mit Voriconazol gegeben wird, um das 4-Fache verlängert wird und in einerunabhängigen publizierten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit
Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0-∞ von Fentanyl führte, kann eine häufige
Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachungder Atmung) notwendig werden.
Lang wirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol sollte eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderendurch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Einehäufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe
Abschnitt 4.5).
Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer)
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazolzu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCτ von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses
Effekts relevante Reduktion der Dosis und/ oder der Applikationsfrequenz von Voriconazol und
Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendetwird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5).
Sonstige BestandteileNatrium
Dieses Arzneimittel enthält 221 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11 % der von der
WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
Cyclodextrine
Das Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Cyclodextrine (3.200 mg Cyclodextrine pro
Durchstechflasche, entsprechend 160 mg/ml nach Rekonstitution in 20 ml, siehe Abschnitte 2 und6.1), welche die Eigenschaften des Wirkstoffs und anderer Arzneimittel beeinflussen können (z. B.
Toxizität). Sicherheitsaspekte der Cyclodextrine wurden während der Entwicklung und der
Sicherheitsbeurteilung des Arzneimittels geprüft.
Cyclodextrine werden renal ausgeschieden, daher kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinenbei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung kommen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzymekönnten die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und
Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durchdiese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden, da Voriconazol ein starker CYP3A4-Inhibitor ist, wobei der Anstiegder AUC substratabhängig ist (siehe untenstehende Tabelle).
Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenenbei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady Statedurchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.
Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss
Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass
Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden(bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige
Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgenden Text und Abschnitt 4.3).
WechselwirkungstabelleIn der nachfolgenden Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen
Arzneimitteln nach therapeutischen Klassen geordnet aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei denpharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen
Mittelwerts und bedeutet im (↔), unter (↓) oder über (↑) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern (*)weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUC, AUCt und AUC0- stehen für die Fläche unter der
Kurve für ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bisunendlich.
Die in der Tabelle aufgeführten Arzneimittel dienen als Orientierungshilfe und stellen keinevollständige Liste aller möglichen Arzneimittel dar, die kontraindiziert sind oder Wechselwirkungenmit Voriconazol haben können.
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
AntazidaCimetidin (400 mg zweimal Voriconazol Cmax 18 % Keine Dosisanpassungtäglich) Voriconazol AUC 23 %[unspezifischer CYP450-Hemmerund erhöht den pH-Wert im
Magen]
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Omeprazol (40 mg einmal Omeprazol Cmax 116 % Es wird keine Dosisanpassung vontäglich)* Omeprazol AUC 280 % Voriconazol empfohlen.[CYP2C19-Hemmer; CYP2C19- Voriconazol Cmax 15 %und CYP3A4-Substrat] Voriconazol AUC 41 % Wenn eine Voriconazol-Therapiebei Patienten begonnen wird, die
Andere bereits 40 mg Omeprazol oder
Protonenpumpenhemmer, mehr erhalten, wird empfohlen,die CYP2C19-Substrate die Omeprazol-Dosis zu halbieren.
sind, könnten ebenfallsdurch Voriconazol gehemmtwerden, was zu erhöhten
Plasmakonzentrationendieser Arzneimittel führenkönnte.
Ranitidin (150 mg zweimal Voriconazol Cmax und AUC ↔ Keine Dosisanpassungtäglich)[erhöht den pH-Wert im Magen]
Antiarrhythmika
Digoxin (0,25 mg einmal täglich) Digoxin Cmax ↔ Keine Dosisanpassung[P-gp-Substrat] Digoxin AUC ↔
Chinidin Obwohl nicht untersucht, kann Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] eine erhöhte Abschnitt 4.3)
Plasmakonzentration von
Chinidin zu QTc-Verlängerungund in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Antibiotika
Flucloxacillin Es gab Berichte über Wenn die gleichzeitige[CYP450-Induktor] signifikant verringerte Anwendung von Voriconazol und
Plasmakonzentrationen von Flucloxacillin nicht vermieden
Voriconazol. werden kann, ist der Patient aufeinen potenziellen Verlust der
Voriconazol-Wirksamkeit zuüberwachen (z. B. durchtherapeutisches Drug Monitoring);eine Erhöhung der Voriconazol-
Dosis kann erforderlich sein.
Makrolid-Antibiotika Keine Dosisanpassung
Azithromycin (500 mg einmal Voriconazol Cmax und AUC ↔täglich)
Voriconazol Cmax und AUC ↔
Erythromycin (1 g zweimaltäglich) Der Einfluss von Voriconazol[CYP3A4-Inhibitor] auf Erythromycin oder
Azithromycin ist unbekannt.
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Rifabutin Eine gleichzeitige Anwendung von[starker CYP450-Induktor] Voriconazol und Rifabutin sollte
Voriconazol Cmax 69 % vermieden werden, es sei denn, der300 mg einmal täglich Voriconazol AUC 78 % Nutzen überwiegt das Risiko.
Die Erhaltungsdosis von
Im Vergleich zu Voriconazol Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v.300 mg einmal täglich 200 mg zweimal täglich, zweimal täglich oder von 200 mg(zusammen mit Voriconazol Voriconazol C 4 % auf 350 mg oral zweimal täglichmax350 mg zweimal täglich)* Voriconazol AUC 32 % (von 100 mg auf 200 mg oralzweimal täglich bei Patienten miteinem Körpergewicht unter 40 kg)erhöht werden (siehe
Rifabutin C 195 % Abschnitt 4.2).max300 mg einmal täglich Rifabutin AUC 331 % Wenn Rifabutin zusammen mit(zusammen mit Voriconazol Im Vergleich zu Voriconazol Voriconazol gegeben wird, werden400 mg zweimal täglich)* 200 mg zweimal täglich, eine engmaschige Kontrolle desgroßen Blutbilds und eine
Voriconazol Cmax 104 %
Überwachung der
Voriconazol AUC 87 %
Nebenwirkungen von Rifabutin(z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal Voriconazol Cmax 93 % Kontraindiziert (siehetäglich) Voriconazol AUC 96 % Abschnitt 4.3)[starker CYP450-Induktor]
Anti-Krebs-Arzneimittel
Glasdegib Obwohl nicht untersucht, führt Wenn eine gleichzeitige[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Anwendung nicht vermiedeneiner Erhöhung der werden kann, wird eine
Plasmakonzentration von engmaschige EKG-Überwachung
Glasdegib und des Risikos empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).einer Verlängerung des QTc-
Intervalls.
Tretinoin Obwohl nicht untersucht, Eine Dosisanpassung von[CYP3A4-Substrat] könnte Voriconazol die Tretinoin wird während der
Plasmakonzentration von Behandlung mit Voriconazol und
Tretinoin und das Risiko für nach dessen Absetzen empfohlen.
Nebenwirkungen(Pseudotumor cerebri,
Hyperkalzämie) erhöhen.
Tyrosinkinasehemmer Obwohl nicht untersucht, Wenn eine gleichzeitige(einschließlich unter anderem: könnte Voriconazol die Anwendung nicht vermieden
Axitinib, Bosutinib, Plasmakonzentration von werden kann, werden eine
Cabozantinib, Ceritinib, Tyrosinkinasehemmern, die Dosisreduktion des
Cobimetinib, Dabrafenib, durch CYP3A4 metabolisiert Tyrosinkinasehemmers und eine
Dasatinib, Nilotinib, Sunitinib, werden, erhöhen. engmaschige klinische
Ibrutinib, Ribociclib) Überwachung empfohlen (siehe[CYP3A4-Substrate] Abschnitt 4.4).
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Venetoclax Obwohl nicht untersucht, führt Die gleichzeitige Gabe von[CYP3A-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Voriconazol zu Beginn undeiner signifikanten Erhöhung während der Dosistitrationsphaseder Plasmakonzentration von von Venetoclax ist
Venetoclax. kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3). Die Venetoclax-
Dosis ist gemäß den Anweisungenin der Fachinformation von
Venetoclax während der Phase mitgleichbleibender täglicher Dosis zureduzieren. Es wird eineengmaschige Überwachung auf
Anzeichen von Toxizitätempfohlen.
Vinca-Alkaloide (einschließlich Obwohl nicht untersucht, führt Eine Dosisreduktion der Vinca-unter anderem: Vincristin und Voriconazol wahrscheinlich zu Alkaloide sollte erwogen werden.
Vinblastin) einer Erhöhung der[CYP3A4-Substrate] Plasmakonzentration von
Vinca-Alkaloiden und zu
Neurotoxizität.
Antikoagulanzien
Warfarin (30 mg als Einzeldosis Die Prothrombinzeit war Es werden eine engmaschigezusammen mit 300 mg maximal um etwa das 2-Fache Überwachung der Prothrombinzeit
Voriconazol zweimal täglich) verlängert. oder andere geeignete[CYP2C9-Substrat] Blutgerinnungstests empfohlen,und die Dosis der
Antikoagulanzien sollte
Andere orale Coumarinpräparate Obwohl nicht untersucht, entsprechend angepasst werden.(einschließlich unter anderem: könnte Voriconazol die
Phenprocoumon, Plasmakonzentration von
Acenocoumarol) Coumarinen erhöhen, was die[CYP2C9- und CYP3A4 Prothrombinzeit verlängern
Substrate] kann.
Antikonvulsiva
Carbamazepin und lang wirksame Obwohl nicht untersucht, Kontraindiziert (siehe
Barbiturate (einschließlich unter führen Carbamazepin und lang Abschnitt 4.3)anderem: Phenobarbital, wirksame Barbiturate
Mephobarbital) wahrscheinlich zu einer[starke CYP450‑Induktoren] signifikanten Verringerung der
Plasmakonzentration von
Voriconazol.
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Phenytoin Eine gleichzeitige Anwendung von[CYP2C9-Substrat und starker Voriconazol und Phenytoin sollte
CYP450-Induktor] vermieden werden, es sei denn, der
Nutzen überwiegt das Risiko. Es300 mg einmal täglich Voriconazol Cmax 49 % wird eine sorgfältige Kontrolle des
Voriconazol AUC 69 % Plasmaspiegels von Phenytoinempfohlen.
300 mg einmal täglich Phenytoin Cmax 67 %(zusammen mit Voriconazol Phenytoin AUC 81 % Phenytoin kann zusammen mit400 mg zweimal täglich)* Im Vergleich zu Voriconazol Voriconazol gegeben werden,200 mg zweimal täglich, wenn die Erhaltungsdosis von
Voriconazol Cmax 34 % Voriconazol auf 5 mg/kg i.v.
Voriconazol AUC 39 % zweimal täglich oder von 200 mgauf 400 mg oral zweimal täglich(von 100 mg auf 200 mg oralzweimal täglich bei Patienten miteinem Körpergewicht unter 40 kg)erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antidiabetika
Sulfonylharnstoffpräparate Obwohl nicht untersucht, führt Es wird eine sorgfältige Kontrolle(einschließlich unter anderem: Voriconazol wahrscheinlich zu der Glucosewerte im Blut
Tolbutamid, Glipizid, Glyburid) einer Erhöhung der empfohlen. Eine Dosisreduktion[CYP2C9-Substrate] Plasmakonzentration von der Sulfonylharnstoffe sollte
Sulfonylharnstoffen und zu erwogen werden.einer Hypoglykämie.
Antimykotika
Fluconazol (200 mg einmal Voriconazol Cmax 57 % Die zur Verhinderung diesestäglich) Voriconazol AUC 79 % Effekts notwendige Dosisreduktion[CYP2C9-, CYP2C19- und Fluconazol Cmax nicht und/oder Verminderung der
CYP3A4-Hemmer] bestimmt Applikationshäufigkeit von
Fluconazol AUC nicht Voriconazol und Fluconazolbestimmt wurden nicht bestimmt. Wenn
Voriconazol sequenziell nach
Fluconazol angewendet wird, wirdeine Überwachung auf durch
Voriconazol ausgelöste
Nebenwirkungen empfohlen.
Antihistaminika
Astemizol Obwohl nicht untersucht, kann Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] eine erhöhte Abschnitt 4.3)
Plasmakonzentration von
Astemizol zu QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zu Torsades de pointesführen.
Terfenadin Obwohl nicht untersucht, kann Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] eine erhöhte Abschnitt 4.3)
Plasmakonzentration von
Terfenadin zu QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zu Torsades de pointesführen.
Anti-HIV-ArzneimittelArzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Indinavir (800 mg dreimal Indinavir Cmax ↔ Keine Dosisanpassungtäglich) Indinavir AUC ↔[CYP3A4-Hemmer und -Substrat] Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol AUC↔
Ritonavir (Protease-Inhibitor)[starker CYP450-Induktor;
CYP3A4-Hemmer und -Substrat]
Hoch dosiert (400 mg zweimal Ritonavir Cmax und AUC ↔ Die gleichzeitige Gabe vontäglich) Voriconazol Cmax 66 % Voriconazol und hoch dosiertem
Voriconazol AUC 82 % Ritonavir (400 mg zweimal täglichoder mehr) ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3).
Ritonavir C 25 % Die gleichzeitige Gabe vonmax
Niedrig dosiert (100 mg zweimal Ritonavir AUC 13 % Voriconazol und niedrig dosiertemtäglich)* Voriconazol C 24 % Ritonavir (100 mg zweimalmaxtäglich) sollte vermieden werden,
Voriconazol AUC 39 %es sei denn, eine Nutzen-Risiko-
Abschätzung für den Patientenrechtfertigt die Anwendung von
Voriconazol.
Andere HIV-Protease-Hemmer Nicht klinisch untersucht. In Eine sorgfältige Kontrolle im(einschließlich unter anderem: vitro-Studien zeigen, dass Hinblick auf Arzneimitteltoxizität
Saquinavir, Amprenavir und Voriconazol den Metabolismus und/oder mangelnde Wirksamkeit
Nelfinavir)* von HIV-Protease-Hemmern sowie eine Dosisanpassung können[CYP3A4-Substrate und - hemmen kann und HIV- notwendig sein.
Hemmer] Protease-Hemmer genauso den
Metabolismus von Voriconazolhemmen können.
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Efavirenz (ein nicht-nukleosidischer Reverse-
Transkriptase-Hemmer, NNRTI)[CYP450-Induktor; CYP3A4-
Hemmer und -Substrat]
Efavirenz Cmax 38 % Die Verwendung von
Efavirenz 400 mg einmal täglich Efavirenz AUC 44 % Standarddosen von Voriconazolzusammen mit Voriconazol Voriconazol C 61 % zusammen mit Efavirenz-Dosenmax200 mg zweimal täglich* Voriconazol AUC 77 % von 400 mg einmal täglich oderhöher ist kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
Im Vergleich zu Efavirenz600 mg einmal täglich, Voriconazol kann zusammen mit
Efavirenz C ↔ Efavirenz gegeben werden, wennmax
Efavirenz 300 mg einmal täglich Efavirenz AUC 17 % die Erhaltungsdosis vonzusammen mit Voriconazol Voriconazol auf 400 mg zweimal400 mg zweimal täglich* Im Vergleich zu Voriconazol täglich erhöht und die Dosis von200 mg zweimal täglich, Efavirenz auf 300 mg einmal
Voriconazol C 23 % täglich reduziert wird. Beimax
Beendigung der Voriconazol-
Voriconazol AUC 7 %
Behandlung sollte dieursprüngliche Dosis von Efavirenzwieder aufgenommen werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Andere nicht-nukleosidische Nicht klinisch untersucht. In- Eine sorgfältige Kontrolle im
Reverse-Transkriptase-Hemmer vitro-Studien zeigen, dass Hinblick auf Arzneimitteltoxizität(NNRTI) (einschließlich unter NNRTI den Metabolismus von und/oder mangelnde Wirksamkeitanderem: Delavirdin, Nevirapin)* Voriconazol hemmen können sowie eine Dosisanpassung können[CYP3A4-Substrate, -Hemmer und Voriconazol den notwendig sein.oder CYP450-Induktoren] Metabolismus von NNRTIhemmen kann.
Die Erkenntnisse über den
Einfluss von Efavirenz auf
Voriconazol lassen vermuten,dass der Metabolismus von
Voriconazol durch einen
NNRTI induziert werden kann.
Antipsychotika
Luradison Obwohl nicht untersucht, Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] führt Voriconazol Abschnitt 4.3)wahrscheinlich zu einersignifikanten Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Lurasidon.
Pimozid Obwohl nicht untersucht, kann Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] eine erhöhte Abschnitt 4.3)
Plasmakonzentration von
Pimozid zu QTc-Verlängerungund in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Antivirale Wirkstoffe
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Letermovir Voriconazol Cmax ↓ 39 % Wenn die gleichzeitige[CYP2C9- und CYP2C19- Voriconazol AUC0-12 ↓ 44 % Anwendung von Voriconazol und
Induktor] Voriconazol C ↓ 51 % Letermovir nicht vermiedenwerden kann, ist der Patient aufeinen potenziellen Verlust der
Voriconazol-Wirksamkeit zuüberwachen.
Benzodiazepine[CYP3A4-Substrate] Es sollte eine Dosisreduktion der
Midazolam (0,05 mg/kg i.v. als In einer unabhängigen Benzodiazepine erwogen werden.
Einzeldosis) publizierten Studie:
Midazolam AUC0- 3,7-fach
Midazolam (7,5 mg peroral als In einer unabhängigen
Einzeldosis) publizierten Studie:
Midazolam Cmax 3,8-fach
Midazolam AUC0- 10,3-fach
Andere Benzodiazepine(einschließlich unter anderem: Obwohl nicht untersucht, führt
Triazolam, Alprazolam) Voriconazol wahrscheinlich zueiner Erhöhung der
Plasmakonzentration anderer
Benzodiazepine, die durch
CYP3A4 metabolisiert werden,und zu einem verlängertensedativen Effekt.
Herzmittel
Ivabradin Obwohl nicht untersucht, kann Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrate] eine erhöhte Abschnitt 4.3)
Plasmakonzentration von
Ivabradin zu QTc-
Verlängerung und in seltenen
Fällen zu Torsades de pointesführen.
Potentiatoren des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR)
Ivacaftor Obwohl nicht untersucht, führt Eine Dosisreduktion von Ivacaftor[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu wird empfohlen.
einer Erhöhung der
Plasmakonzentration von
Ivacaftor, mit einem erhöhten
Risiko für Nebenwirkungen.
Ergotaminderivate
Ergot-Alkaloide (einschließlich Obwohl nicht untersucht, führt Kontraindiziert (sieheunter anderem: Ergotamin und Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)
Dihydroergotamin) einer Erhöhung der[CYP3A4-Substrate] Plasmakonzentration von
Ergot-Alkaloiden und zu
Ergotismus.
GI-motilitätsmodifizierende Pharmaka
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Cisaprid Obwohl nicht untersucht, kann Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] eine erhöhte Abschnitt 4.3)
Plasmakonzentration von
Cisaprid zu QTc-Verlängerungund in seltenen Fällen zu
Torsades de pointes führen.
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskraut In einer unabhängigen Kontraindiziert (siehe[CYP450-Induktor; P-gp- publizierten Studie: Abschnitt 4.3)
Induktor] Voriconazol AUC0- 59 %300 mg dreimal täglich(zusammen mit Voriconazol400 mg als Einzeldosis)
Immunsuppressiva[CYP3A4-Substrate]
Ciclosporin (bei stabilen Ciclosporin Cmax 13 % Bei Beginn einer Voriconazol-
Patienten mit Ciclosporin AUC 70 % Therapie bei Patienten, die bereits
Nierentransplantation unter Ciclosporin erhalten, wird
Dauertherapie mit Ciclosporin) empfohlen, die Ciclosporin-Dosiszu halbieren und die Ciclosporin-
Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Ciclosporin-Spiegelwerden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol müssendie Ciclosporin-Spiegel sorgfältigüberwacht und die Dosis bei
Bedarf erhöht werden.
Everolimus Obwohl nicht untersucht, führt Die gleichzeitige Anwendung von[auch ein P-gp-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Voriconazol und Everolimus wirdeiner signifikanten Erhöhung nicht empfohlen, da erwartet wird,der Plasmakonzentration von dass Voriconazol die Everolimus-
Everolimus. Konzentration signifikant erhöht(siehe Abschnitt 4.4).
Sirolimus (2 mg als Einzeldosis) In einer unabhängigen Die gleichzeitige Anwendung vonpublizierten Studie: Sirolimus Voriconazol und Sirolimus ist
Cmax 6,6-fach kontraindiziert (siehe
Sirolimus AUC0- 11-fach Abschnitt 4.3).
Tacrolimus (0,1 mg/kg als Tacrolimus C 117 % Bei Beginn einer Voriconazol-max
Einzeldosis) Tacrolimus AUC 221 % Therapie bei Patienten, die bereitst
Tacrolimus erhalten, wirdempfohlen, die Tacrolimus-Dosisauf ein Drittel der Ausgangsdosiszu reduzieren und die Tacrolimus-
Spiegel sorgfältig zu überwachen.
Erhöhte Tacrolimus-Spiegelwerden mit Nephrotoxizität in
Verbindung gebracht. Beim
Absetzen von Voriconazol müssendie Tacrolimus-Spiegel sorgfältig
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)überwacht und die Dosis bei
Bedarf erhöht werden.
Voclosporin Obwohl nicht untersucht, führt Kontraindiziert (siehe
Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhungder Plasmakonzentration von
Voclosporin.
Mycophenolsäure (1 g als Mycophenolsäure Cmax ↔ Keine Dosisanpassung
Einzeldosis) Mycophenolsäure AUCt ↔[UDP-Glucuronyltransferase-
Substrat]
Lipidsenkende Arzneimittel/HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Statine (z. B. Lovastatin) Obwohl nicht untersucht, führt Wenn eine gleichzeitige[CYP3A4-Substrate] Voriconazol wahrscheinlich zu Anwendung von Voriconazol miteiner Erhöhung der Statinen, die durch CYP3A4
Plasmakonzentration von metabolisiert werden, nicht
Statinen, die durch CYP3A4 vermieden werden kann, solltemetabolisiert werden, und eine Dosisreduktion des Statinskönnte zu einer erwogen werden.
Rhabdomyolyse führen.
Nichtsteroidale selektive Antagonisten des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR)
Finerenon Obwohl nicht untersucht, führt Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhungder Plasmakonzentration von
Finerenon.
Eplerenon Obwohl nicht untersucht, führt Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhungder Plasmakonzentration von
Eplerenon.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAR)[CYP2C9-Substrate] Es wird eine häufige Kontrolle
S-Ibuprofen Cmax 20 % bezüglich Nebenwirkungen und
Ibuprofen (400 mg als S-Ibuprofen AUC0- 100 % Toxizität der NSAR empfohlen.
Einzeldosis) Eine Dosisreduktion der NSAR
Diclofenac Cmax 114 % kann notwendig werden.
Diclofenac (50 mg als Diclofenac AUC0- 78 %
Einzeldosis)
Opioide
Lang wirksame Opiate In einer unabhängigen Bei Oxycodon und anderen lang[CYP3A4-Substrate] publizierten Studie: wirksamen Opiaten, die durch
Oxycodon Cmax 1,7-fach CYP3A4 metabolisiert werden
Oxycodon (10 mg als Oxycodon AUC0- 3,6-fach (z. B. Hydrocodon), sollte eine
Einzeldosis) Dosisreduktion erwogen werden.
Es können häufige Kontrollen auf
Opiat-assoziierte Nebenwirkungennotwendig werden.
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Methadon (32 mg bis 100 mg R-Methadon (aktiv) Cmax Es wird eine häufige Kontrolleeinmal täglich) 31 % bezüglich Nebenwirkungen und[CYP3A4-Substrat] R-Methadon (aktiv) AUC Toxizität von Methadon,47 % einschließlich QTc-Verlängerung,
S-Methadon Cmax 65 % empfohlen. Eine Dosisreduktion
S-Methadon AUC 103 % von Methadon kann notwendigwerden.
Kurz wirksame Opiate Eine Dosisreduktion von[CYP3A4-Substrate] Alfentanil, Fentanyl und anderenkurz wirksamen Opiaten, die eine
Alfentanil (20 μg/kg als In einer unabhängigen vergleichbare Struktur wie
Einzeldosis, zusammen mit publizierten Studie: Alfentanil haben und durch
Naloxon) Alfentanil AUC0- 6-fach CYP3A4 metabolisiert werden(z. B. Sufentanil), sollte erwogen
Fentanyl (5 g/kg als Einzeldosis) In einer unabhängigen werden. Es wird eine langfristigepublizierten Studie: und häufige Kontrolle hinsichtlich
Fentanyl AUC0- 1,34-fach Atemdepression und anderer
Opiat-assoziierter
Nebenwirkungen empfohlen.
Opioid-Rezeptorantagonisten
Naloxegol Obwohl nicht untersucht, führt Kontraindiziert (siehe[CYP3A4-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhungder Plasmakonzentration von
Naloxegol.
Orale KontrazeptivaOrale Kontrazeptiva* Ethinylestradiol Cmax 36 % Es wird empfohlen, zusätzlich zur[CYP3A4-Substrate, CYP2C19- Ethinylestradiol AUC 61 % Kontrolle möglicher
Hemmer] Norethisteron Cmax 15 % Nebenwirkungen von Voriconazol,
Norethisteron/Ethinylestradiol Norethisteron AUC 53 % auf Nebenwirkungen der oralen(1 mg/0,035 mg einmal täglich) Voriconazol C 14 % Kontrazeptiva zu achten.
max
Voriconazol AUC 46 %
Steroide
KortikosteroidePrednisolon (60 mg als Prednisolon Cmax 11 % Keine Dosisanpassung
Einzeldosis) Prednisolon AUC0- 34 %[CYP3A4-Substrat] Patienten unter Langzeittherapiemit Voriconazol und
Kortikosteroiden (einschließlichinhalativer Kortikosteroide, z. B.
Budesonid, und intranasaler
Kortikosteroide) sollten sowohlwährend der Behandlung als auchnach dem Absetzen von
Voriconazol sorgfältig auf
Funktionsstörungen der
Nebennierenrinde überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4).
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten
Arzneimittel Wechselwirkung Empfehlungen zur
Geometrisches Mittel der gleichzeitigen Gabe
Veränderung (%)
Tolvaptan Obwohl nicht untersucht, führt Kontraindiziert (siehe[CYP3A-Substrat] Voriconazol wahrscheinlich zu Abschnitt 4.3)einer signifikanten Erhöhungder Plasmakonzentration von
Tolvaptan.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es sind keine hinreichenden Daten über die Verwendung von VFEND bei Schwangeren verfügbar.
Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Daspotenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
VFEND darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die
Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.
Frauen im gebärfähigen AlterWährend der Behandlung mit VFEND müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame
Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
StillzeitDer Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer
Behandlung mit VFEND muss abgestillt werden.
FertilitätIn einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine
Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
VFEND hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit(einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ verstärkter visueller Wahrnehmung und/ oder
Photophobie) führen. Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche
Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.
4.8 Nebenwirkungen
Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Dateneiner Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patientenin Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sichhierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen,
HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nichtneutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Hautausschlag,
Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktionstests,
Atemnot und Bauchschmerzen.
Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der
Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinischbedeutsamen Unterschiede festgestellt.
Nebenwirkungstabelle
Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabellealle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitskategorien bei1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach
Organsystemen aufgelistet.
Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100 und < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 und < 1/100), selten (≥ 1/10.000 und < 1/1.000), sehrselten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.
Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:
Systemorga Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntnklasse häufig ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren
Daten nichtabschätzbar)
Infektionen Sinusitis pseudomembranöund se Kolitisparasitäre
Erkrankungen
Gutartige, Plattenepithelbösartige karzinomund (einschließlichunspezifisch SCC der Haute in situ oder
Neubildunge Morbusn (einschl. Bowen)*,**
Zysten und
Polypen)
Erkrankunge Agranulozytos Knochenmarksve Disseminiertn des Blutes e1, rsagen, eund des Panzytopenie, Lymphadenopath intravaskulär
Lymphsyste Thrombozytop ie, Eosinophilie e Gerinnungms enie2,
Leukopenie,
AnämieErkrankunge Überempfindlich anaphylaktoin des keit de Reaktion
Immunsystems
Endokrine Nebenniereninsuf Hyperthyreo
Erkrankunge fizienz, sen Hypothyreose
Stoffwechsel periphere Hypoglykämie
- und Ödeme ,
Hypokaliämie,
Systemorga Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntnklasse häufig ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren
Daten nichtabschätzbar)
Ernährungss Hyponatriämitörungen e
Psychiatrisc Depression,he Halluzination,
Erkrankunge Angst,n Schlaflosigkeit, Agitiertheit,
Verwirrtheitszustand
Erkrankunge Kopfschme Konvulsion, Hirnödem, hepatischen des rz Synkope, Enzephalopathie4 Enzephalopa
Nervensyste Tremor, , extrapyramidale thie,ms erhöhter Störung5, Guillain-
Muskeltonus3, periphere Barré-
Parästhesie, Neuropathie, Syndrom,
Somnolenz, Ataxie, Nystagmus
Schwindelgef Hypästhesie,ühl Geschmacksstörung
Augenerkran Sehverschle Netzhautblutu Erkrankung des Optikusatropkungen chterung6 ng Nervus opticus7, hie,
Papillenödem8, Kornealopazi
Blickkrampf, tät
Doppeltsehen,
Skleritis,
Blepharitis
Erkrankunge Hypakusis,n des Ohrs Vertigo, Tinnitusund des
Labyrinths
Herzerkrank supraventrikul Kammerflimmer Torsade deungen äre n, ventrikuläre pointes,
Arrhythmie, Extrasystolen, atrioventriku
Tachykardie, ventrikuläre lärer Block
Bradykardie Tachykardie, komplett,
Elektrokardiogra Schenkelblomm QT ck,verlängert, Knotenrhythsupraventrikuläre mus
TachykardieGefäßerkran Hypotonie, Thrombophlebitikungen Phlebitis s, Lymphangitis
Erkrankunge Atemnot9 akutesn der respiratorische
Atemwege, s Distress-des Syndrom,
Brustraums Lungenödemund
Mediastinums
Systemorga Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntnklasse häufig ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren
Daten nichtabschätzbar)
Erkrankunge Diarrhö, Cheilitis, Peritonitis,n des Erbrechen, Dyspepsie, Pankreatitis,
Gastrointesti Abdominals Obstipation, geschwollenenaltrakts chmerz, Gingivitis Zunge,
Übelkeit Duodenitis,
Gastroenteritis,
Glossitis
Leber- und Leberfunkti Gelbsucht, Leberversagen,
Gallenerkran onstest Gelbsucht Hepatomegalie,kungen anomal cholestatisch, Cholezystitis,
Hepatitis10 Cholelithiasis
Erkrankunge Ausschlag Dermatitis Stevens-Johnson- toxische Lupusn der Haut exfoliativa, Syndrom8, epidermale erythematodesund des Alopezie, Purpura, Nekrolyse8, integumentalis*
Unterhautzel Ausschlag Urtikaria, Arzneimittel , Ephelides*,lgewebes makulo- Dermatitis exanthem Lentigo*papulös, allergisch, mit
Pruritus, Ausschlag Eosinophilie
Erythem, papulös, und
Phototoxizität Ausschlag systemischen
** makulös, Ekzem Symptomen(DRESS-
Syndrom)8,
Angioödem,
Keratosisactinica*,
Pseudoporphyrie,
Erythemamultiforme,
Psoriasis,
Medikamentenausschlag
Skelettmusk Rückenschmer Arthritis,ulatur-, zen Periostitis*,**
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankunge Nierenversage Nierentubulusnekn der Nieren n akut, rose, Proteinurie,und Hämaturie Nephritis
Harnwege
Allgemeine Fieber Brustkorbsch Reaktion an der
Erkrankunge merz, Infusionsstelle,n und Gesichtsödem grippeähnliche
Beschwerde 11, Asthenie, Erkrankungn am Schüttelfrost
Verabreichungsort
Systemorga Sehr Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekanntnklasse häufig ≥ 1/100, ≥ 1/1.000, ≥ 1/10.000, (Häufigkeit auf≥ 1/10 < 1/10 < 1/100 < 1/1.000 Grundlage derverfügbaren
Daten nichtabschätzbar)
Untersuchun Kreatinin im Blutharnstoffgen Blut erhöht erhöht,
Cholesterin im
Blut erhöht
* Nebenwirkung, die nach der Markteinführung identifiziert wurde
** Die Häufigkeitskategorie basiert auf einer Beobachtungsstudie mit Verwendung realer Daten aus sekundären
Datenquellen in Schweden.
1 Einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie.2 Einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura.3 Einschließlich Nackenrigidität und Tetanie.4 Einschließlich hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie und metabolischer Enzephalopathie.5 Einschließlich Akathisie und Parkinsonismus.6 Siehe Absatz 'Sehverschlechterungen“ in Abschnitt 4.8.7 Verlängerte Neuritis optica wurde nach der Markteinführung berichtet. Siehe Abschnitt 4.4.8 Siehe Abschnitt 4.4.9 Einschließlich Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.10 Einschließlich arzneimittelbedingten Leberschadens, Hepatitis toxisch, hepatozellulärer Schädigung und
Hepatotoxizität.11 Einschließlich Periorbitalödem, Lippenödem und Ödem des Mundes.
Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenSehverschlechterungen
In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen (einschließlich verschwommenen Sehens,
Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäumen,
Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierenden Skotoms, verminderter Sehschärfe, visuellen
Leuchtens, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) unter Voriconazol sehr häufig.
Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine lang anhaltenden, klinisch signifikanten
Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter
Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten seltenzu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungenstehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.
Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, Wirkort ist höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer
Studie mit Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersuchtwurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG).
Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich währendder 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.
Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe
Abschnitt 4.4).
HautreaktionenBei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu
Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitigzahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Ausschläge war leicht bis mäßig. Die Patientenentwickelten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-
Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelexanthem mit
Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme(selten), unter der Behandlung mit VFEND (siehe Abschnitt 4.4).
Sollte ein Patient einen Hautausschlag entwickeln, muss er engmaschig überwacht und VFEND mussabgesetzt werden, wenn es zu einer Zunahme der Hautschäden kommt. Besonders bei
Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichkeit, einschließlich Reaktionen wie Ephelides,
Lentigo und Keratosis actinica, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten, die VFEND über lange Zeiträume erhalten haben, gab es Berichte über
Plattenepithelkarzinome der Haut (einschließlich SCC der Haut in situ oder Morbus Bowen); der
Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionstests
Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 xULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes
Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms bei 18,0 % (319/1.768) dererwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten, die zu therapeutischen oderprophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden, beobachtet. Die abnormalen
Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosenin Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne
Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.
Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer
Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und
Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).
Reaktionen im Zusammenhang mit der InfusionBei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden
Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot,
Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach
Beginn der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).
ProphylaxeIn einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie, in der Voriconazol und Itraconazol als
Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorabbestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendungvon Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Probanden im Gegensatz zu 39,6 %der Probanden im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungenführten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Probanden (21,4 %),die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Probanden (7,1 %), die mit Itraconazol behandeltwurden.
Kinder und JugendlicheDie Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Altervon 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen
Patienten wurden prophylaktisch mit Voriconazol behandelt und 105 wurden therapeutisch behandelt.
Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofilvon Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde inklinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einerhöheren Auftretenshäufigkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet(Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen).
Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders
Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden
Nebenwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte,berichtet: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1),
Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.
Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patientenwaren Kinder, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Alseinzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.
Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.
Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel,
SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine
Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate
ATC-Code: J02AC03
Wirkungsweise
Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer
Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen
Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14-Methyl-Sterol korreliert mit einemnachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für dieantimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eineerhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-
Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.
Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von2.425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml(Interquartilsbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren,maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudiennicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik-/ Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben einepositive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwertebzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit und SicherheitVoriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzialgegen Candida-Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von
C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-
Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende
Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügungstehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.
Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesenbei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger,
A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis,
C. tropicalis, und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicuaund C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und
Fusarium spp.Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten
Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.
In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum, wobei das
Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/mlgehemmt wird.
In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanzjedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.
Grenzwerte (Breakpoints)Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie,
Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlungentnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen
Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte dieantiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.
Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans,
C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol inder Regel minimale Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.
Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Spezies ist jedoch nicht einheitlich.
Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportionalhöher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollten alle Anstrengungen unternommenwerden, eine genaue Artbestimmung des Candida-Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines
Antimykotikaempfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des
European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.
EUCAST Breakpoints
Candida- und Aspergillus-Arten MHK-Breakpoint (mg/l)≤ S (empfindlich) > R (resistent)
Candida albicans1 0,06 0,25
Candida dubliniensis1 0,06 0,25
Candida glabrata IE IE
Candida krusei IE IE
Candida parapsilosis1 0,125 0,25
Candida tropicalis1 0,125 0,25
Candida guilliermondii2 IE IE
Spezies-unabhängige Breakpoints IE IEfür Candida3
Aspergillus fumigatus4 1 1
Aspergillus nidulans4 1 1
Aspergillus flavus IE5 IE5
Aspergillus niger IE5 IE5
Aspergillus terreus IE5 IE5
Spezies-unabhängige Breakpoints6 IE IE
IE = insufficient evidence (keine ausreichenden Daten)1 Stämme mit MHK-Werten über dem S/I-Breakpoint (Susceptible/Intermediate) sind selten oderwurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die Testsder antimykotischen Empfindlichkeit wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der
Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden. Bestätigte Isolate mit einer MHK oberhalb desaktuellen Resistenz-Breakpoints, sollten als resistent eingestuft werden, bis das klinische Ansprechennachgewiesen wurde. Ein klinisches Ansprechen von 76 % wurde für die von den unten aufgeführten
Spezies verursachenden Infektionen erzielt, wenn die MHK niedriger war als die epidemiologischen
Grenzwerte (ECOFFs) oder sie diesen entsprach. Wildtyp-Populationen von C. albicans,
C. dubliniensis, C. parapsilosis und C. tropicalis werden deshalb als empfindlich eingestuft.2 Im Allgemeinen sind die ECOFFs (epidemiological cut-off values) für diese Spezies höher als bei
C. albicans.3 Spezies-unabhängige Breakpoints wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt undsind unabhängig von MHK-Verteilungen bestimmter Candida-Spezies. Sie sind nur für die Anwendungbei Organismen ohne spezifische Breakpoints bestimmt.4 Die ATU (Area of technical uncertainty) ist 2. Einstufung als R mit dem folgenden Hinweis: 'Ineinigen klinischen Situationen (nicht invasive infektiöse Formen) kann Voriconazol angewendet werden,sofern eine ausreichende Exposition sichergestellt werden kann.“5 Im Allgemeinen liegen die ECOFFs für diese Spezies eine zweifache Verdünnungsstufe höher als bei
A. fumigatus.6 Spezies-unabhängige Breakpoints wurden nicht festgelegt.
Klinische Erfahrungen
Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.
Aspergillus-Infektionen - Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose
Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit undder Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem
Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen,randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt.
Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stundenintravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden übermindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapiebetrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der
Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).
Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Ansprechen(vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischenoder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der
Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der
Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazolergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen
Unverträglichkeit.
Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchungbei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziellzerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).
Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale unddisseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantationen, malignenhämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.
Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zueinem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei
Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre)mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen. Insgesamt 248 Patienten davon wurden mit
Voriconazol behandelt. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei5 Patienten der Amphotericin/ Fluconazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen.
Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane
Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine'erfolgreiche“ Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation 'blinden“ Bewertungsgremiumfolgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und -symptome mit Eradikation von Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach
Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten,wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Studienarmen bei41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.
Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen
Untersuchungszeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden,betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/ Fluconazol-
Gruppe 71 %.
Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen
Untersuchungszeitpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden.
Zeitpunkt Voriconazol Amphotericin B → Fluconazol(n = 248) (n = 122)
Behandlungsende 178 (72 %) 88 (72 %)2 Wochen danach 125 (50 %) 62 (51 %)6 Wochen danach 104 (42 %) 55 (45 %)12 Wochen danach 104 (42 %) 51 (42 %)
Schwere refraktäre Candida-Infektionen
Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen(einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die aufeine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten.
Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei
Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten,wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zurklinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.
Scedosporium- und Fusarium-Infektionen
Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:
Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16(6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beidespartielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach aucheiner von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich
Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.
Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreichmit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und3 eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine
Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.
Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen
Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nichtvertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.
Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorabbestätigter oder wahrscheinlicher IFI
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe beierwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oderwahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die
Prophylaxe mit dem Studienmedikament 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehrals 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauervon 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene
HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einermyeloablativen Konditionierung unterzogen. Prophylaxe mit dem Studienmedikament wurde sofortnach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten
Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit dem Studienmedikament betrug 96 Tage bei der
Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei der Gabe von Itraconazol in der MITT-Gruppe.
Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede p-Wert(n = 224) (n = 241) zwischen den
Prozentanteilen unddas 95 %-
Konfidenzintervall(KI)
Erfolg an Tag 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 0,0002*25,1 %)** *
Erfolg an Tag 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 0,0006*24,2 %)** *
Mindestens 100 Tage 120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 0,0015
Prophylaxe mit der 23,5 %)
Studienmedikationdurchgeführt
Überlebt bis zum Tag 180 184 (82,1 %) 197 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,9107(81,7 %)
Bestätigte oder 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,5390wahrscheinliche IFI bis zum
Tag 180 entwickelt
Bestätigte oder 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,4589wahrscheinliche IFI bis zum
Tag 100 entwickelt
Bestätigte oder 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,0813
Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede p-Wert(n = 224) (n = 241) zwischen den
Prozentanteilen unddas 95 %-
Konfidenzintervall(KI)wahrscheinliche IFI währendder Anwendung der
Studienmedikation entwickelt
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte erhalten nach Anpassung für die
Randomisierung
Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der
Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in deruntenstehenden Tabelle dargestellt:
AMLEndpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen den(n = 98) (n = 109) Prozentanteilen und das95 %-Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI - Tag 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**
Erfolg am Tag 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung
Myeloablative Konditionierung
Endpunkte Voriconazol Itraconazol Unterschiede zwischen den(n = 125) (n = 143) Prozentanteilen und das95 %-Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI - Tag 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**
Erfolg am Tag 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nicht-Unterlegenheit ist nachgewiesen
*** Unterschiede in den Prozentanteilen, 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung
Sekundärprophylaxe von IFI - Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oderwahrscheinlicher IFI
Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen
Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFIuntersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFIwährend des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mitvorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug inder MITT-Gruppe 95,5 Tage.
Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahresnach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfällefrüherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach1 Jahr bei 70,0 % (28/40).
Dauer der BehandlungIn klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten164 Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.
Kinder und Jugendliche53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nichtvergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studiewurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose(IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die
MITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver
Candida-Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entwedereiner Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITT-
Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14), die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei
Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei
Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate 70 % (7/10) am Ende der Behandlung. Dieallgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahreninsgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).
Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls
In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen aufdas QTc-Intervall von Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft.
Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg
Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des
QTc ≥ 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde diemöglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und
Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tagebei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oderhämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle undvollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden
Probanden.
Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nichtlinear. Bei höheren Dosen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dassdie Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimaltäglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt. Mit einer oralen
Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhältman eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen
Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhältman eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler
Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb derersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit denzweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
ResorptionVoriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeitvon Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in
Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUC um 34 % bzw. 24 %.
Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.
VerteilungDas Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eineausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58 %.
Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patientenmessbare Konzentrationen von Voriconazol.
BiotransformationIn-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme
CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.
Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.
In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.
Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und derschwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus
Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierungdurchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUC) erreicht werden als bei Homozygoten mitschneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fachhöhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.
Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem
Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser
Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur
Wirksamkeit von Voriconazol bei.
EliminationVoriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem
Harn ausgeschieden werden.
Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der
Radioaktivität, nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Nach oraler oder intravenöser
Gabe wird der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität innerhalb der ersten 96 Stundenausgeschieden.
Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden.
Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der
Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
GeschlechtIn einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden jungen Frauen um83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studiewurden für Cmax und AUC keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen undälteren Männern beobachtet ( 65 Jahre).
Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der
Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil und die Plasmaspiegel beimännlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtsist daher nicht erforderlich.
Ältere PatientenIn einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUC bei gesunden älteren Männern( 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischengesunden älteren Frauen ( 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keinesignifikanten Unterschiede von Cmax und AUC beobachtet.
In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein
Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichkeitsprofil von
Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und JugendlicheDie empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einerpharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen
Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Altervon 12 bis < 17 Jahren. Bei 3 Pharmakokinetikstudien in der Pädiatrie wurden intravenöse
Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulverzur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglichuntersucht. In einer Pharmakokinetikstudie bei Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglichund zweimal täglich 300 mg oral als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im
Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
Bei einem Vergleich der Pharmakokinetikdaten bei Kindern und bei Erwachsenen ergab sich, dass dieerwartete Gesamtexposition (AUC) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg miteiner intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend wardie erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kgzweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei
Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosenvon 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mgzweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere
Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.
Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten istauf die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von
Leber- zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehrniedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fallwird eine intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.
Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von
Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen
Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Expositionbeobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol mehr wie Kinder als wie
Erwachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse sollten Jugendliche im Altervon 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte NierenfunktionBei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel> 2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD (siehe Abschnitte 4.2und 4.4).
Eingeschränkte LeberfunktionNach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose(Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die
Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUC bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose(Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei
Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu
Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
5.3 Präklinische Sicherheitsdaten
Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das
Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei
Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei
Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der
Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und
Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.
In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen untertherapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxischerwiesen. In der Pränatal- und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren
Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der
Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere undverringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgangwerden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der
Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtetwerden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen untertherapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen undweiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mitwiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowieeine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig
Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial derintravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und
Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.
Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden
Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem Potenzial bei
Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung muss daher auch beim Menschen als Substanz mitkarzinogenem Potenzial angesehen werden. Unter Berücksichtigung dieser Daten darf die
Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate nicht überschreiten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).
6.2 Inkompatibilitäten
VFEND darf nicht über denselben Katheter oder dieselbe Kanüle gleichzeitig mit anderen
Infusionslösungen infundiert werden. Der Beutel sollte kontrolliert werden, um sicherzustellen, dassder gesamte Inhalt infundiert wurde. Nach Beendigung der VFEND-Infusion kann der Zugang fürandere Infusionslösungen genutzt werden.
Blutprodukte und Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen:
Elektrolytstörungen, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie, müssen vor der
Behandlung mit Voriconazol behoben worden sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Selbst wenn die
Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen, darf VFEND nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder
Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen gegeben werden.
Komplette parenterale Ernährung:
Infusionen zur kompletten parenteralen Ernährung müssen bei gleichzeitiger Anwendung von VFENDnicht unterbrochen werden, sie müssen jedoch über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionüber einen Multi-Lumen-Katheter muss die komplette parenterale Ernährung über einen anderen, alsden für VFEND verwendeten, Zugang erfolgen.
VFEND darf nicht in 4,2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilitätmit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.
Dieses Arzneimittel darf ausschließlich mit den in Abschnitt 6.6 erwähnten Infusionslösungengemischt werden.
6.3 Haltbarkeit
3 Jahre
Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sienicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortungdes Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 oC (im Kühlschrank)betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen
Bedingungen stattgefunden.
Bei 2 bis 8 oC ist die rekonstituierte Lösung über 24 Stunden chemisch und physikalisch stabil.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für die nicht rekonstituierte Durchstechflasche sind bezüglich der Temperatur keine besonderen
Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.
Zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
30-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I, mit Gummistopfen und Aluminiumkappe mit
Plastikversiegelung.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.
Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml einer 0,9%igen(9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung aufgelöst. Danach steht eine klare 10-mg/ml-Voriconazol-
Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Die VFEND-
Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn das Lösungsmittel nicht durch das Vakuum in die
Durchstechflasche eingesogen wird. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-
Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Menge (19,0 ml) an Wasser für
Injektionszwecke oder an einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung zugegeben wird.
Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösungsollten verworfen werden. Es sollte nur eine klare Lösung ohne Trübung verabreicht werden.
Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten
Infusionslösung (siehe in der untenstehenden Tabelle) hinzugefügt, sodass sich eine Voriconazol-
Lösung mit 0,5 bis 5 mg/ml ergibt.
Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung
Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion5%ige Glucose-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion5%ige Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion0,45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion5%ige Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
Zur Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den oben oder in Abschnitt 6.2 genannten
Infusionslösungen liegen keine Informationen vor.
Benötigtes Volumen von VFEND-Konzentrat (10 mg/ml)
Körp Benötigtes Volumen von VFEND-Konzentrat (10 mg/ml) für:
er- 3 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 9 mg/kggewic (Anzahl (Anzahl (Anzahl (Anzahl (Anzahlht Durchstechflas Durchstechflas Durchstechflas Durchstechflas Durchstechflas(kg) chen) chen) chen) chen) chen)10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -
Zusätzliche Informationen für medizinische Fachkreise befinden sich am Ende der Packungsbeilage.
10. DATUM DER ÜBERARBEITUNG DES TEXTs
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.