VEYVONDI 1300UI pulver+lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

VEYVONDI 650 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

VEYVONDI 1300 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

VEYVONDI 650 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominal 650 internationale Einheiten (I.E.) Vonicog alfa.

Nach Rekonstitution mit 5 ml Lösungsmittel enthält VEYVONDI ca. 130 I.E./ml Vonicog alfa.

VEYVONDI 1300 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält nominal 1300 internationale Einheiten (I.E.) Vonicog alfa.

Nach Rekonstitution mit 10 ml Lösungsmittel enthält VEYVONDI 130 I.E./ml Vonicog alfa.

Die spezifische Aktivität von VEYVONDI beträgt ungefähr 110 I.E. VWF:RCo/mg Protein.

Zur Bestimmung der Aktivität des VWF (I.E.) wird der in der Europäischen Pharmakopoebeschriebene Test für die Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (VWF:RCo) verwendet. Die Ristocetin-

Cofaktor-Aktivität des rekombinanten humanen Von-Willebrand-Faktors wurde gegen den

Internationalen WHO-Standard für Von-Willebrand-Faktor-Konzentrat bestimmt.

Vonicog alfa ist ein gereinigter rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (rVWF). Er wirdmittels rekombinanter DNA (rDNA)-Technologie in einer Ovarialzelllinie des chinesischen Hamsters(CHO) hergestellt. Während der Zellkultivierung, Aufreinigung und Endformulierung werden keineexogenen Proteine menschlichen oder tierischen Ursprungs zugesetzt.

Das Arzneimittel enthält nur Spuren des rekombinanten Blutgerinnungsfaktors VIII vom Menschen(≤ 0,01 I.E. FVIII/I.E. VWF:RCo). Zur Bestimmung der Aktivität wird der in der Europäischen

Pharmakopoe beschriebene chromogene Test verwendet.

Jede Durchstechflasche mit 650 I.E. in Pulverform enthält 5,2 mg Natrium.

Jede Durchstechflasche mit 1300 I.E. in Pulverform enthält 10,4 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist ein weißes bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.

Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Lösung.

Vorbeugung und Behandlung von Blutungen oder Blutungen bei Operationen bei Erwachsenen (ab18 Jahren) mit Von-Willebrand-Syndrom (VWS), wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP)alleine nicht wirksam oder nicht indiziert ist.

VEYVONDI darf nicht zur Behandlung von Hämophilie A angewendet werden.

Die Therapie des Von-Willebrand-Syndroms (VWS) soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von

Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosis und Häufigkeit der Verabreichung müssen individuell in Abhängigkeit von der klinischen

Beurteilung festgelegt werden und richten sich nach dem Körpergewicht des Patienten, Art und

Schweregrad der Blutungsepisoden/operativen Eingriffe sowie dem klinischen Bild und dengemessenen Laborwerten. Die nach Körpergewicht berechnete Dosis muss möglicherweise beiuntergewichtigen oder übergewichtigen Patienten angepasst werden.

Im Allgemeinen hebt 1 I.E./kg (VWF:RCo/VEYVONDI/Vonicog alfa) den Plasmaspiegel des

VWF:RCo um 0,02 I.E./ml (2 %) an.

Die Hämostase kann erst dann sichergestellt werden, wenn die Gerinnungsaktivität des Faktors VIII(FVIII:C) mindestens 0,4 I.E./ml beträgt (≥ 40 % der normalen Aktivität). Je nach FVIII:C-Baseline-

Werten des Patienten erhöht eine einzelne Infusion rVWF bei der Mehrheit der Patienten die endogene

FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % und führt zu einer Aufrechterhaltung dieses

Spiegels über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden nach der Infusion. Dosis und Dauer der Therapierichten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, der Art und dem Schweregrad der Blutungsowie den VWF:RCo- und FVIII:C-Werten. Wenn der FVIII:C-Basisspiegel im Plasma des Patienten< 40 % oder unbekannt ist, sowie in allen Situationen, in denen eine schnelle Korrektur der Hämostaseerforderlich ist, wie bei Behandlung von akuten Blutungen, schweren Traumata oder Noteingriffen,muss mit der ersten Infusion von VEYVONDI gleichzeitig ein rekombinantes Faktor-VIII-Präparat(rFVIII) verabreicht werden, um hämostatische FVIII:C-Plasmaspiegel zu erreichen.

Sollte jedoch ein sofortiger Anstieg von FVIII:C nicht erforderlich sein oder der FVIII:C-Basisspiegelausreichen, um eine Hämostase zu erreichen, kann der Arzt entscheiden, die erste Infusion mit

VEYVONDI ohne gleichzeitige Anwendung von rFVIII zu verabreichen.

Um einen übermäßigen FVIII:C-Anstieg zu vermeiden, wird bei schweren Blutungen oder großenchirurgischen Eingriffen, die wiederholte, häufige Infusionen erfordern, die Überwachung der

FVIII:C-Werte empfohlen, um entscheiden zu können, ob für Folgeinfusionen ein rFVIII erforderlichist.

Die erste Dosis VEYVONDI sollte 40 bis 80 I.E. pro kg Körpergewicht betragen. Durch die

Substitution sollten Spiegel von VWF:RCo > 0,6 I.E./ml (60 %) und FVIII:C > 0,4 I.E./ml (40 %)erreicht werden. Dosierungsrichtlinien für die Behandlung leichter und schwerer Blutungen finden Siein Tabelle 1.

VEYVONDI sollte zur Kontrolle der Blutung zusammen mit rekombinantem Faktor VIII verabreichtwerden, wenn die FVIII:C-Werte < 40 % oder unbekannt sind. Die rFVIII-Dosis sollte anhand des

Unterschieds zwischen dem FVIII:C-Basisspiegels des Patienten und dem gewünschten FVIII:C-

Spitzenwert berechnet werden, um, basierend auf der ungefähren durchschnittlichen Recovery von0,02 (I.E./ml)/(I.E./kg), einen ausreichenden Plasmaspiegel von FVIII:C zu erreichen. Es sollte dievollständige Dosis VEYVONDI verabreicht werden und anschließend innerhalb von 10 Minuten derrFVIII.

Dosisberechnung

VEYVONDI-Dosis [I.E.] = Dosis [I.E./kg] x Körpergewicht [kg]

Folgeinfusionen

Eine Folgedosis zwischen 40 I.E./kg und 60 I.E./kg VEYVONDI soll alle 8 bis 24 Stunden gemäß den

Dosisbereichen in Tabelle 1 oder, so lange als klinisch notwendig erachtet, injiziert werden. Beischweren Blutungen sollen VWF:RCo-Talspiegel von über 50 % so lange wie notwendig aufrechterhalten werden.

Erfahrungen aus klinischen Studien haben gezeigt, dass nach Substitution von VWF die endogenen

FVIII-Spiegel normal oder nahe normal bleiben, solange VEYVONDI weiter verabreicht wird.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen zur Behandlung leichter und schwerer Blutungen

Initialdosisa

Blutung (I.E. VWF:RCo/kg Folgedosis

Körpergewicht)

Leicht 40 bis 50 I.E./kg alle 8 bis(z. B. Epistaxis, orale Blutung, 40 bis 50 I.E./kg 24 Stunden (oder so lange als

Menorrhagie) klinisch notwendig erachtet)

Schwerb(z. B. schwere oder refraktäre

Epistaxis, Menorrhagie, 40 bis 60 I.E./kg alle 8 bisgastrointestinale Blutung, 24 Stunden über ca. 2-3 Tage50 bis 80 I.E./kg

Trauma des zentralen (oder so lange als klinisch

Nervensystems, Hämarthrose notwendig erachtet)oder traumatische Blutung)a Wenn rFVIII auch verabreicht wird, siehe rFVIII Packungsbeilage zur Rekonstitution und Anwendung.b Eine Blutung kann dann als schwer eingestuft werden, wenn eine Transfusion von Erythrozytenkonzentratenentweder erforderlich oder potenziell indiziert ist oder bei Blutungen an anatomisch kritischen Stellen (z. B.intrakranielle oder gastrointestinale Blutung).

Bei Patienten mit unzureichenden FVIII-Werten sollte 12 bis 24 Stunden vor der geplanten Operationeine Dosis von 40 bis 60 I.E./kg VEYVONDI (präoperative Dosis) verabreicht werden, um endogene

FVIII-Werte auf den Zielwert von mindestens 0,4 I.E./ml für kleine Eingriffe und 0,8 I.E./ml für große

Eingriffe sicherzustellen.

Zur Vorbeugung exzessiver Blutungen im Falle einer geplanten Operation sollten innerhalb von3 Stunden vor Beginn des operativen Eingriffs die FVIII:C-Werte gemessen werden. Wenn die

FVIII:C-Werte den empfohlenen Mindestzielwerten von:

- 0,4 I.E./ml für kleine und orale Eingriffe und

- 0,8 I.E./ml für große Eingriffeentsprechen, sollte innerhalb von 1 Stunde vor dem Eingriff eine alleinige Dosis VEYVONDIverabreicht werden.

Wenn die FVIII:C-Werte nicht den empfohlenen Zielwerten entsprechen, sollte rFVIII zusätzlich zu

Vonicog alfa innerhalb von 1 Stunde vor dem operativen Eingriff verabreicht werden, um VWF:RCound FVIII:C zu erhöhen. Zielwerte, die für FVIII:C empfohlen werden, finden Sie in Tabelle 2. Die

Dosis richtet sich nach den VWF- und FVIII-Werten des Patienten, der Art und dem erwarteten

Schweregrad der Blutung.

Tabelle 2: Empfohlene VWF:RCo- und FVIII:C- Ziel-Spitzenwerte im Plasma vor operativen

Eingriffen zur Vorbeugung exzessiver Blutungen während und nach operativen Eingriffen

Berechnung der Dosis rVWF (zu

VWF:RCo FVIII:C

Art des verabreichen innerhalb von 1 Stunde

Ziel-Spitzenwert Ziel-Spitzenwert

Eingriffs a vor dem operativen Eingriff)im Plasma im Plasma(erforderliche I.E. VWF:RCo)

Klein 0,50 - 0,60 I.E./ml 0,40 - 0,50 I.E./ml ∆b VWF:RCo x KG (kg) /IRc

Groß 1 I.E./ml 0,80 - 1 I.E./ml ∆b VWF:RCo x KG (kg) /IRca Zusätzliche Gaben von rFVIII könnten erforderlich sein, um die empfohlenen Ziel-Spitzenwerte für FVIII:Cim Plasma zu erreichen. Die Dosierungsermittlung sollte auf Basis der IR erfolgen.b ∆ = Ziel-Spitzenwert VWF:RCo im Plasma - Basisspiegel VWF:RCo im Plasmac IR = Inkrementelle Recovery, gemessen beim Patienten. Wenn die IR nicht verfügbar ist, ist von einer IRvon 0,02 I.E./ml pro I.E./kg auszugehen.

Nach Beginn des operativen Eingriffs sollten die VWF:RCo- und FVIII:C-Plasmaspiegel überwachtwerden. Das intra- und postoperative Substitutionsschema ist gemäß der Pharmakokinetik(PK)-

Ergebnisse, dem Ausmaß und der Dauer des hämostatischen Erfordernisses und dem Therapiestandardder Klinik individuell anzupassen. Allgemein sollten die Verabreichungsabstände der VEYVONDI-

Dosen zur postoperativen Substitution im Bereich von zweimal täglich bis alle 48 Stunden liegen.

Therapieempfehlungen für die nachfolgenden Erhaltungsdosen siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Empfohlene VWF:RCo- und FVIII:C-Ziel-Talspiegel im Plasma und die

Mindestbehandlungsdauer für nachfolgende Erhaltungsdosen zur Vorbeugung exzessiver

Blutungen nach operativen Eingriffen

VWF:RCo FVIII:C

Ziel-Talspiegel im Plasma Ziel-Talspiegel im Plasma

Art des Mindestbehan Häufigkeit der

Bis zu 72 h Mehr als Bis zu 72 h Mehr als

Eingriffs dlungsdauer Dosierungnach dem 72 h nach nach dem 72 h nach

Eingriff dem Eingriff Eingriff dem Eingriff

Alle 12-24 h/jeden

Klein ≥ 0,30 I.E./ml - > 0,40 I.E./ml - 48 Stundenzweiten Tag

Alle 12-24 h/jeden

Groß > 0,50 I.E./ml > 0,30 I.E./ml > 0,50 I.E./ml > 0,40 I.E./ml 72 Stundenzweiten Tag

Prophylaktische Behandlung

Für die Einleitung einer langfristigen Blutungsprophylaxe sollten bei Patienten mit VWS Dosen von40 bis 60 I.E./kg VEYVONDI, zweimal wöchentlich verabreicht, in Betracht gezogen werden. Je nach

Zustand des Patienten und klinischem Ansprechen, einschließlich Durchbruchblutungen, könnenhöhere Dosen (maximal 80 I.E./kg) und/oder eine erhöhte Dosisfrequenz (bis zu dreimal pro Woche)erforderlich sein.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VEYVONDI bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

VEYVONDI wird intravenös verabreicht. Das rekonstituierte Arzneimittel soll vor der Anwendungvisuell überprüft werden.

Die Verabreichungsgeschwindigkeit sollte langsam genug sein, um sicherzustellen, dass sie für den

Patienten angenehm ist, und höchstens 4 ml/min betragen. Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionenzu beobachten. Wenn eine Reaktion auftritt, die mit der Anwendung des Arzneimittels in

Zusammenhang gebracht werden könnte, beispielsweise Tachykardie, soll die

Infusionsgeschwindigkeit in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten reduziert bzw. die

Infusion abgebrochen werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bekannte allergische Reaktion gegen Maus- oder Hamsterproteine.

Bei akut blutenden Patienten wird als First-Line-Behandlung und abhängig von der FVIII-Aktivität(siehe Abschnitt 4.2) die gleichzeitige Verabreichung von VEYVONDI und eines FVIII-Arzneimittelsempfohlen.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie) sind aufgetreten. Die Patienten und/oderihre Betreuungspersonen sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiertwerden, wie z. B. Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Giemen und/oder akute Atemnot, Hypotonie,generalisierte Urtikaria, Pruritus, Rhinokonjunktivitis, Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen,

Parästhesie und Unruhe, die zu einem anaphylaktischen Schock fortschreiten können. Im Falle eines

Schocks ist eine Schocktherapie entsprechend dem aktuellen medizinischen Standard durchzuführen.

Die Patienten sollten während der gesamten Infusionsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig aufeventuell auftretende Symptome beobachtet werden. Wenn Zeichen und Symptome einer schwerenallergischen Reaktion auftreten, muss die Verabreichung von VEYVONDI sofort beendet werden undangemessene unterstützende Therapiemaßnahmen sind zu ergreifen.

Adäquate medizinische Versorgung und Ausstattung sollte zur sofortigen Anwendung bei einerpotenziellen anaphylaktischen Reaktion verfügbar sein, insbesondere bei Patienten mit allergischen

Reaktionen in der Anamnese.

VEYVONDI enthält Spuren von Maus-Immunglobulin G und Hamsterproteinen (höchstens 2 ng/I.E.

VEYVONDI). Mit diesem Arzneimittel behandelte Patienten können Überempfindlichkeitsreaktionengegen diese nicht humanen Säugetierproteine entwickeln. VEYVONDI enthält Spuren desrekombinanten Gerinnungsfaktors VIII.

Es besteht das Risiko thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischenoder laboranalytischen Risikofaktoren für Thrombose einschließlich geringer ADAMTS-13-Spiegel.

Deshalb müssen Risikopatienten auf Frühzeichen einer Thrombose überwacht werden. Eine

Thromboembolieprophylaxe sollte gemäß aktuellen Empfehlungen und dem Therapiestandardeingeleitet werden.

Bei Patienten, die häufige Dosierungen von VEYVONDI in Kombination mit rekombinantem Faktor

VIII benötigen, sollte die FVIII:C Aktivität im Plasma überwacht werden, um dauerhafte übermäßige

FVIII:C-Werte im Plasma zu vermeiden, die das Risiko für thrombotische Ereignisse erhöhen. Beijedem FVIII, der zusammen mit VEYVONDI verabreicht werden soll, sollte es sich um ein reines

FVIII-Arzneimittel handeln. Ein Kombinationsprodukt, das VWF enthält, würde ein zusätzliches

Risiko für thrombotische Ereignisse darstellen.

Patienten mit VWS, insbesondere vom Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen

Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn der erwartete VWF-Spiegel (VWF:RCo) im Plasma nichterreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werdenkann, sollte ein geeigneter Test auf das Vorhandensein eines Inhibitors des Von-Willebrand-Faktorsdurchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Werten neutralisierender Antikörper gegen VWF ist die

Therapie mit Von-Willebrand-Faktor möglicherweise nicht wirksam und es müssen anderetherapeutische Optionen in Betracht gezogen werden, um eine Hämostase zu erreichen.

Die Behandlung von Patienten mit VWS, die hochtitrige Bindungsantikörper aufweisen [aufgrundfrüherer Behandlung mit aus Plasma gewonnenem von-Willebrand-Faktor (pdVWF)], kann einehöhere Dosis erfordern, um die Wirkung der Bindungsantikörper zu überwinden. Solche Patientenkönnten, basierend auf individuellen PK-Daten, mit höheren Dosen Vonicog alfa behandelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 5,2 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 650 I.E. bzw. 10,4 mg Natriumpro Durchstechflasche mit 1300 I.E, entsprechend 2,2 % der von der WHO empfohlenen maximalentäglichen Menge von 2 g Natrium für einen Erwachsenen, ausgehend von einem Körpergewicht von70 kg und einer Dosis von 80 I.E./kg Körpergewicht. Dies sollte bei Personen, die eine salzarme Diäteinhalten müssen, berücksichtigt werden.

Es sind keine Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die den Von-Willebrand-Faktor vom Menschenenthalten, mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Reproduktionsstudien am Tier wurden mit VEYVONDI nicht durchgeführt.

Erfahrungen in der Behandlung von Frauen in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor.

VEYVONDI sollte bei Schwangeren nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden, unter

Berücksichtigung des erhöhten Blutungsrisikos bei einer Entbindung.

Es ist nicht bekannt, ob VEYVONDI in die Muttermilch übergeht. VEYVONDI darf bei Stillendenmit Von-Willebrand-Faktor-Mangel nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden. Ärztesollten die möglichen Risiken sorgfältig abwägen und VEYVONDI nur verschreiben, wenn unbedingtnötig.

Die Auswirkungen von VEYVONDI auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

VEYVONDI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Während der Behandlung mit VEYVONDI können die folgenden Nebenwirkungen auftreten:

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen, thromboembolische Ereignisse, Bildung von

Inhibitoren gegen VWF.

In Tabelle 4 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien,

Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung oder aus Berichten nach der Markteinführunggemeldet wurden. Die Häufigkeiten wurden nach folgender Konvention kategorisiert: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien,

Unbedenklichkeitsprüfungen nach der Zulassung oder aus Berichten nach der

Markteinführung von VEYVONDI bei Von-Willebrand-Syndrom berichtet wurden

Nebenwirkung nach Häufigkeit nach

MedDRA-Systemorganklassebevorzugter Bezeichnung Teilnehmer

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Nicht bekannt

Kopfschmerzen Sehr häufig

Schwindelgefühl Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Vertigo Häufig

Geschmacksstörung Häufig

Tremor Häufig

Herzerkrankungen Tachykardie Häufig

Tiefe Venenthrombose Häufig

Gefäßerkrankungen Hypertonie Häufig

Hitzewallung Häufig

Erkrankungen des Erbrechen Häufig

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Häufig

Erkrankungen der Haut und des

Pruritus generalisiert Häufig

Unterhautgewebes

Brustkorbbeschwerden Häufig

Parästhesie an der

Häufig

Infusionsstelle

Allgemeine Erkrankungen und Infusionsbedingte Reaktionen

Beschwerden am Verabreichungsort (einschließlich Tachykardie,

Hitzewallungen, Ausschlag, Unbekannt

Dyspnoe, verschwommenes

Sehen)

Elektrokardiogramm

Häufig

Untersuchungen Umkehrung der T-Welle

Herzfrequenz erhöht Häufig

Es besteht die Möglichkeit von Überempfindlichkeits- oder allergischen Reaktionen (einschließlich

Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl,

Rhinokonjunktivitis, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie,

Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen), die inmanchen Fällen zur Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen können.

Patienten mit VWS, insbesondere vom Typ 3, können in sehr seltenen Fällen neutralisierende

Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitorenkann sich dieser Zustand in einer unzureichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. Solche

Antikörper können in engem Zusammenhang mit Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen

Reaktionen auftreten. Deshalb sollten Patienten mit Überempfindlichkeits- oder anaphylaktischen

Reaktionen auf das Vorhandensein von Inhibitoren untersucht werden.

In all diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophiliezentrum aufzusuchen.

Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mitbekannten klinischen oder laboranalytischen Risikofaktoren wie geringer ADAMTS-13-Spiegel.

Deshalb müssen Risikopatienten auf Frühzeichen einer Thrombose überwacht werden. Eine

Thromboembolieprophylaxe sollte gemäß aktuellen Empfehlungen und dem Therapiestandardeingeleitet werden.

Die Immunogenität von VEYVONDI wurde in klinischen Studien anhand der Entwicklungneutralisierender Antikörper gegen VWF und rFVIII sowie von Bindungsantikörpern gegen VWF,

Furin, Protein aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-IgG untersucht. Eswurde keine behandlungsbedingte Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen humanen VWFoder neutralisierender Antikörper gegen humanen rFVIII beobachtet. Einer von 100 Patienten, die

VEYVONDI in klinischen Studien perioperativ verabreicht bekamen, entwickelte nach einemoperativen Eingriff, für den keine unerwünschten Ereignisse oder ein Mangel der hämostatischen

Wirkung berichtet wurden, behandlungsbedingte Bindungsantikörper gegen VWF.

Bindungsantikörper gegen Verunreinigungen wie rFurin, CHO-Protein oder Maus-IgG wurden nach

Behandlung mit VEYVONDI nicht beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es wurden keine Symptome einer Überdosierung mit Von-Willebrand-Faktor berichtet. Beierheblicher Überdosierung können thromboembolische Ereignisse auftreten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor Von-Willebrand-Faktor,

ATC-Code: B02BD10

VEYVONDI ist ein rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (rVWF). VEYVONDI verhältsich auf dieselbe Weise wie endogener Von-Willebrand-Faktor.

Bei Patienten mit VWF-Mangel (Von-Willebrand-Syndrom) führt die Verabreichung von

VEYVONDI zu einer Korrektur der Blutgerinnungsstörungen in zwei Stufen:

- VEYVONDI vermittelt die Bindung der Plättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefäße(es bindet sowohl an Gefäßsubendothelgewebe [z. B. Kollagen] als auch an die

Plättchenmembran) und führt somit zu einer primären Blutstillung, was an der Verkürzung der

Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig abhängig vomhohen Anteil an hochmolekularen VWF-Multimeren.

- VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-

VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen

Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen

Stabilisierung einen raschen Abbau. Deshalb bewirkt die Gabe von VEYVONDI als

Nebeneffekt eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Es wird erwartet, dass nachder ersten Infusion der FVIII:C-Spiegel innerhalb von 6 Stunden auf über 40 % steigt undabhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei den meisten Patientenden höchsten Wert erreicht.

VEYVONDI ist ein rVWF, der außer den auch im Plasma vorkommenden Multimeren noch ultra-große Multimere enthält, weil er im Herstellungsprozess nicht der Proteolyse durch ADAMTS13ausgesetzt ist.

Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 4 abgeschlossenen Studien(070701, 071001, 071101 und 071301) mit Patienten mit VWS ausgewertet. Insgesamt wurden112 einzelne Patienten (100 einzelne Patienten mit VWS in den Studien 070701, 071001, 071101 und071301 und 12 Patienten mit Hämophilie A in der Studie 071104) in der klinischen

Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für VEYVONDI eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der

Behandlung des von-Willebrand-Syndroms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik (PK) von VEYVONDI wurde in drei klinischen Studien durch Beurteilung der

Plasmaspiegel für VWF:RCo, Von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:Ag) und Von-Willebrand-

Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) ermittelt. In allen drei Studien wurden nicht-blutende Patientenuntersucht. Sechs Stunden nach einer einzelnen Infusion mit VEYVONDI wurde ein nachhaltiger

Anstieg der FVIII:C beobachtet.

Tabelle 5 fasst die PK von VEYVONDI nach Infusionen von 50 I.E./kg VWF:RCo (PK50) oder80 I.E./kg VWF:RCo (PK80) zusammen. Die mittlere Infusionsdauer betrug 16,5 Minuten (SA ±3,51 Minuten) für 50 I.E./kg (PK50) und 11,8 Minuten (±2,86 Minuten) für 80 I.E./kg VWF:RCo(PK80).

Tabelle 5: Pharmakokinetische Untersuchung des VWF:RCof

Parameter Phase 1 PK50 Phase 3 PK50 Phase 3 PK80 Operative Eingriffe

VEYVONDI mit VEYVONDI VEYVONDI PK50 VEYVONDI

Octocog alfag (Studie 071001) (Studie 071001) (Studie 071101)(Studie 070701)

Mittel (95-%-KI) Mittel (95-%-KI) Mittel (95-%-KI)

Mittel (95-%-KI) SA SA SA

SA

T a1/2 19,3 (14,3; 24,3) 22,6 (19,5; 25,7) 19,1 (16,7; 21,5) 17,8 (12,9; 22,8)10,99 5,34 4,32 7,34

Clb 0,04 (0,03; 0,05) 0,02 (0,02; 0,03) 0,03 (0,02; 0,03) 0,03 (0,02; 0,04)0,028 0,005 0,009 0,011

IR bei 1,7 (1,4; 2,0) 1,9 (1,6; 2,1) 2,0 (1,7; 2,2) 2,0 (1,7; 2,3)

C cmax 0,62 0,41 0,39 0,45

AUC d0-inf 1541,4 (1295,7; 1787,2) 2105,4 (1858,6; 2352,3) 2939,0 (2533,2; 3344,8) 1834,4 (1259,0; 2409,7)554,31 427,51 732,72 856,45

AUC0- 33,4 (27,2; 39,5) 42,1 (37,3; 46,9) 36,8 (31,8; 41,8) 37,5 (25,3; 49,7)inf/Dosise 13,87 8,31 8,97 18,14a [Stunden (h)]b [dl/kg/h]c [(I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)]d [(h*I.E./dl)]e [(h*I.E./dl)/(I.E. VWF:RCo/kg)]f Während der klinischen Studien wurden zwei verschiedene VWF:RCo-Assays mit verschiedenen Sensitivitäten und

Arbeitsbereichen verwendet. Phase 1: automatisierter Assay 0,08 - 1,50 I.E./ml und manueller sensitiver Assay0,01 - 0,08 I.E./ml; Phase 3: automatisierter Assay 0,08 - 1,50 I.E./ml,g Diese Studie wurde unter Anwendung von ADVATE, einem rekombinanten Faktor VIII, durchgeführt.

Eine exploratorische Analyse der kombinierten Daten aus den Studien 070701 und 071001 wies aufeine statistisch signifikante (auf einem Niveau von 5 %) längere mittlere Verweildauer, eine statistischsignifikante (auf einem Niveau von 5 %) längere Halbwertszeit und eine längere AUC0-inf in Bezug auf

VWF:RCo nach Verabreichung mit VEYVONDI (50 I.E./kg VWF:RCo) und die kombinierte

Verabreichung von VEYVONDI und Octocog alfa (50 I.E./kg VWF:RCo und 38,5 I.E./kg rFVIII) im

Vergleich zur Verabreichung von pdVWF und aus Plasma gewonnenem Faktor VIII (pdFVIII)(50 I.E./kg pdVWF:RCo und 38,5 I.E./kg pdFVIII) hin.

Darüber hinaus wurden im Rahmen der Studie 071301 vollständige PK-Beurteilungen von

VEYVONDI nach Einzel- und Mehrfachdosen durchgeführt, die eine langfristige prophylaktische

Behandlung bei insgesamt 23 Patienten mit schwerem VWS untersuchten (N=3 Typ 1, N=1 Typ 2A,

N=1 Typ 2B, N=18 Typ 3). Die aus dieser Untersuchung abgeleiteten PK-Parameter bestätigten die

Ergebnisse früherer Studien (siehe Tabelle 5 oben) und ein statistischer Vergleich der wichtigsten

VWF-PK-Parameter zwischen Beginn und Monat 12 der Prophylaxebehandlung ergab keinesignifikanten Unterschiede.

Die PK-Daten von VWF (N=100) in den verschiedenen Studien wurden mithilfe eines Populations-

PK-Modells und eines Simulationsansatzes ausgewertet. Diese Ergebnisse bestätigten, dass die PKvon VWF:RCo sowohl dosisunabhängig (Bereich: 2,0 bis 80 I.E./kg) als auch zeitunabhängig ist (biszu 1,5 Jahre). Die Kovariaten-Bewertungen ergaben keine klinisch bedeutsame Auswirkung von

Geschlecht und Rasse auf die VWF:RCo-PK; das Körpergewicht wurde als signifikante Kovariateidentifiziert.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Gentoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, und zum kanzerogenen Potentiallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Untersuchungen der Karzinogenität oder der Auswirkungen auf die Fertilität und die

Fötalentwicklung durchgeführt. In einem menschlichen ex-vivo-Plazenta-Perfusionsmodell konntegezeigt werden, dass VEYVONDI die menschliche Plazentaschranke nicht passiert.

Natriumcitrat (E 331)

Glycin (E 640)

Trehalosedihydrat

Mannitol (E 421)

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ist für 3 Stunden bei einer

Temperatur von 25 °C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird diegebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegen Lagerungsdauer und -bedingungen vor der

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders.

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

VEYVONDI 650 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Packung enthält:

- Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Butylgummistopfen

- 5 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyloder Bromobutyl)

- ein Filter-Transfer-Set (Mix2Vial)

VEYVONDI 1300 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Packung enthält:

- Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Butylgummistopfen

- 10 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen (Bromobutyl)

- ein Filter-Transfer-Set (Mix2Vial)

- Prüfen Sie das Verfalldatum und stellen Sie sicher, dass das VEYVONDI-Pulver und das

Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Rekonstitution Raumtemperatur haben.

Nicht nach dem auf den Etiketten und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum verwenden.

- Die Rekonstitution muss unter antiseptischen Bedingungen (sauber und keimarm) auf einerebenen Arbeitsfläche erfolgen. Waschen Sie Ihre Hände und ziehen Sie saubere

Untersuchungshandschuhe an (die Verwendung von Handschuhen ist optional).

- Verwenden Sie das rekonstituierte Arzneimittel (nach dem Mischen des Pulvers mit demmitgelieferten sterilen Wasser) so schnell wie möglich, innerhalb von drei Stunden. Sie könnendas rekonstituierte Arzneimittel für maximal drei Stunden bei Raumtemperatur (nicht über25 °C) lagern.

- Sicherstellen, dass die VEYVONDI-Durchstechflasche mit dem Pulver und das sterilisierte

Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Rekostitution Raumtemperatur haben.

- Mit diesem Arzneimittel sind Kunststoffspritzen zu verwenden, da die Proteine in diesem

Arzneimittel häufig an der Oberfläche von Glasspritzen haften.

- Vonicog alfa darf außer mit Octocog alfa (ADVATE) nicht mit anderen Arzneimitteln gemischtwerden.

Schritte Beispielbild1 Die Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit dem

VEYVONDI-Pulver und dem Lösungsmittel entfernen, sodass die Mitte der Gummistopfen zugänglich ist.

2 Jeden Stopfen mit einem separaten, sterilen Alkoholtupfer(oder einer anderen geeigneten sterilen Lösung gemäß

Empfehlung Ihres Arztes oder Hämophiliezentrums)desinfizieren. Dazu den Stopfen mehrere Sekunden langabwischen. Den Gummistopfen trocknen lassen. Die

Durchstechflaschen auf eine ebene Fläche stellen.

3 Die Verpackung des Mix2Vial-Sets öffnen, indem Sie die

Abdeckung vollständig abziehen. Dabei nicht das Innere dern. v.

Packung berühren. Das Mix2Vial-Set nicht aus der

Verpackung nehmen.

4 Die Packung mit dem Mix2Vial-Set umdrehen und kopfüberauf die Lösungsmittelflasche setzen. Durch gerades

Herunterdrücken den blauen Kunststoffdorn des Geräts festdurch die Mitte des Stopfens der Lösungsmittelflaschestechen. Die Packung an der Kante greifen und vom

Mix2Vial-Set abziehen. Den durchsichtigen Kunststoffdornnicht berühren. Nun ist das Mix2Vial-Set mit der

Lösungsmittelflasche verbunden und kann an der

VEYVONDI Durchstechflasche befestigt werden.

5 Um die beiden Durchstechflaschen miteinander zu verbinden,die Lösungsmittelflasche umdrehen und oben auf die

Durchstechflasche mit dem VEYVONDI-Pulver aufsetzen.

Durch festes, gerades Herunterdrücken den durchsichtigen

Kunststoffdorn vollständig durch den Stopfen der

VEYVONDI-Durchstechflasche stechen. Dies sollte sofortpassieren, um die Flüssigkeit keimfrei zu halten. Durch dasentstandene Vakuum fließt das Lösungsmittel automatisch indie Durchstechflasche mit VEYVONDI. Überprüfen Sie, obdas gesamte Lösungsmittel übergeführt wurde. Das

Arzneimittel nicht verwenden, wenn kein Vakuum mehrbesteht und das Lösungsmittel nicht in die Durchstechflaschemit VEYVONDI fließt.

6 Die miteinander verbundenen Durchstechflaschen vorsichtigund stetig schwenken oder das rekonstituierte Arzneimittel5 Minuten stehen lassen und dann vorsichtig schwenken,damit das Pulver sich vollständig auflöst. Nicht schütteln.

Schütteln hat negative Auswirkungen auf das Arzneimittel.

Das Arzneimittel nach der Rekonstitution nicht im

Kühlschrank lagern.

7 Die beiden Seiten des Mix2Vial voneinander trennen. Dazumit der einen Hand die durchsichtige Kunststoffseite des

Mix2Vial-Sets, die mit der Durchstechflasche mit

VEYVONDI verbunden ist, und mit der anderen Hand dieblaue Kunststoffseite des Mix2Vial-Sets mit der nun leeren

Lösungsmittelflasche greifen. Die blaue Kunststoffseiteentgegen dem Uhrzeigersinn drehen und die beiden

Durchstechflaschen vorsichtig voneinander trennen. Das Endedes Kunststoffteils, das auf der Durchstechflasche mit demaufgelösten VEYVONDI sitzt, nicht berühren. Die

VEYVONDI-Durchstechflasche auf eine ebene Arbeitsflächestellen. Die leere Lösungsmittelflasche entsorgen.

8 Den Kolben der leeren, sterilen Kunststoff-Einwegspritzezurückziehen und so Luft aufziehen. Die Luftmenge muss der

Menge des rekonstituierten VEYVONDI entsprechen, die Sieaus der Durchstechflasche nehmen wollen.

9 Die Spritze auf den durchsichtigen Kunststoffteil an derstehenden Durchstechflasche mit dem rekonstituierten

VEYVONDI aufsetzen und im Uhrzeigersinn drehen.

10 Die Durchstechflasche mit einer Hand halten und mit deranderen Hand die gesamte Luft aus der Spritze in die

Durchstechflasche drücken.

11 Die Spritze mit der aufgesetzten VEYVONDI-

Durchstechflasche umdrehen, sodass die Durchstechflaschenun oben ist. Darauf achten, dass dabei der Kolben der Spritzeeingedrückt bleibt. Nun die VEYVONDI-Lösung durchlangsames Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

12 Die Lösung nicht zwischen Spritze und Flasche hin und herbewegen. Dies könnte dem Arzneimittel schaden. Wenn Siezur Infusion bereit sind, die Spritze durch Drehen entgegendem Uhrzeigersinn abnehmen. Den Inhalt der Spritze visuellauf Schwebeteilchen überprüfen; die Lösung sollte klar undfarblos sein. Die Lösung nicht verwenden, wenn

Schwebeteilchen oder Partikel zu sehen sind. Verständigen Siedann Ihren Arzt.

13 Falls Sie mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDIbenötigen, um Ihre Dosis zu erhalten:

- Die Spritze an der Durchstechflasche belassen, bis dienächste Durchstechflasche vorbereitet ist.

- Gemäß den zuvor genannten Rekonstitutionsschritten(2 bis 8) jede zusätzliche Durchstechflasche

VEYVONDI mit einem neuen Mix2Vial-Setvorbereiten.

14 Der Inhalt von zwei Durchstechflaschen kann in einereinzigen Spritze aufgezogen werden.

HINWEIS: Beim Hineindrücken der benötigten Luftmenge ineine zweite Durchstechflasche mit aufgelöstem VEYVONDI,die Spritze mit der daran befestigten Durchstechflasche sohalten, dass die Durchstechflasche oben ist.

Überprüfen Sie die gebrauchsfertige Lösung in der Spritze vor der Anwendung auf sichtbare Partikelund Verfärbungen (die Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein). Es ist nichtungewöhnlich, wenn ein paar Flocken oder Partikel nach der Rekonstitution in der Durchstechflaschezurückbleiben. Der in dem Mix2Vial-Set enthaltene Filter entfernt diese Partikel vollständig. Die

Filtration hat keinen Einfluss auf die Dosisberechnungen. Die Lösung in der Spritze sollte nichtverwendet werden, wenn sie trüb ist oder nach der Filtration Flocken oder Partikel enthält.

1. An einer Spritze mit der VEYVONDI-Lösung eine Kanüle befestigen, vorzugsweise ein

Infusionsset mit Flügeln (Butterfly). Die Kanüle nach oben richten und etwaige Luftbläschenentfernen, indem Sie mit dem Finger sanft an die Spritze klopfen und dann die Luft langsam undvorsichtig aus der Spritze und der Kanüle drücken.

2. Einen Venenstauschlauch am Arm anbringen und die Infusionsstelle durch sorgfältiges Renigenmit einem sterilen Alkoholtupfer (oder einer anderen geeigneten sterilen Lösung gemäß

Empfehlung Ihres Arztes oder Hämophiliezentrums) vorbereiten.

3. Die Kanüle in die Vene einführen und den Venenstauschlauch abnehmen. VEYVONDIlangsam, mit einer Geschwindigkeit bis höchstens 4 ml pro Minute, infundieren. Die leere

Spritze abnehmen. Wenn für Ihre Dosis mehrere Spritzen erforderlich sind, jede weitere Spritze

VEYVONDI einzeln anbringen und verabreichen.

Hinweis:

Die Butterfly-Nadel erst entfernen, wenn alle Spritzen injiziert wurden. Den Anschlusszwischen Kanüle und Spritze nicht berühren.

Wenn rekombinanter Faktor VIII verordnet wurde, diesen innerhalb von 10 Minuten nach

Infusion der vollständigen Dosis VEYVONDI verabreichen.

4. Die Kanüle aus der Vene ziehen und mithilfe eines sterilen Tupfers mehrere Minuten lang

Druck auf die Infusionsstelle ausüben.

Wenn große Mengen von VEYVONDI erforderlich sind, ist es möglich, zwei VEYVONDI-

Durchstechflaschen zu vereinigen. Der Inhalt der einzelnen rekonstituierten Arzneimittel von

VEYVONDI kann in einer einzigen Spritze aufgezogen werden. Allerdings darf in diesen Fällen dierekonstituierte Lösung von VEYVONDI nicht weiter verdünnt werden.

Die Lösung sollte langsam intravenös verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Infusionsrate von4 ml/min sollte nicht überschritten werden.

Die Kappe nicht wieder auf die Nadel aufsetzen. Nadel, Spritze und alle leeren Durchstechflaschen zurkorrekten Entsorgung in einen durchschlagsicheren Behälter geben. Diese Gegenstände nicht imnormalen Hausmüll entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Baxalta Innovations GmbH

Industriestraße 671221 Wien

ÖsterreichmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/18/1298/001

EU/1/18/1298/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23 Juni 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.