VERZENIOS 50mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 50 mg Abemaciclib.

Jede Filmtablette enthält 14 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Abemaciclib.

Jede Filmtablette enthält 28 mg Lactose-Monohydrat.

Jede Filmtablette enthält 150 mg Abemaciclib.

Jede Filmtablette enthält 42 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Beige, ovale Tabletten mit einer Größe von 5,2 x 9,5 mm und der Prägung 'Lilly“ auf der einen und '50“ aufder anderen Seite.

Weiße, ovale Tabletten mit einer Größe von 6,6 x 12,0 mm und der Prägung 'Lilly“ auf der einen und '100“auf der anderen Seite.

Gelbe, ovale Tabletten mit einer Größe von 7,5 x 13,7 mm und der Prägung 'Lilly“ auf der einen und '150“auf der anderen Seite.

Verzenios ist in Kombination mit einer endokrinen Therapie angezeigt für die adjuvante Behandlung vonerwachsenen Patientinnen und Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem

Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einemhohen Rezidivrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aromatasehemmer-Therapie mit einem LHRH-

Agonisten (LHRH= Luteinising Hormone Releasing Hormone) kombiniert werden.

Verzenios ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanemepidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapieoder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonistenkombiniert werden.

Die Behandlung mit Verzenios sollte von onkologisch erfahrenen Ärzten eingeleitet und überwacht werden.

Die empfohlene Dosis Abemaciclib bei Anwendung in Kombination mit endokriner Therapie beträgt 150 mgzweimal täglich. Für das in Kombination verwendete endokrine Arzneimittel beachten Sie bitte die

Dosierungsempfehlung der entsprechenden Fachinformation.

Die Einnahme von Verzenios sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen oder bis zum Wiederauftretender Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.

Die Einnahme von Verzenios sollte ohne Unterbrechung fortgeführt werden, solange die Patientin klinischvon der Therapie profitiert oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.

Wenn die Patientin sich übergibt oder eine Dosis Verzenios auslässt, sollte sie angewiesen werden, dienächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen; eine zusätzliche Dosis sollte nicht eingenommenwerden.

Bestimmte Nebenwirkungen können eine Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich machen,siehe Tabellen 1 bis 7.

Tabelle 1. Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Verzenios-Dosis

Empfohlene Dosis 150 mg zweimal täglich

Erste Dosisanpassung 100 mg zweimal täglich

Zweite Dosisanpassung 50 mg zweimal täglich

Tabelle 2. Empfehlungen zum Vorgehen bei hämatologischen Toxizitäten

Das große Blutbild ist wie folgt zu überwachen: vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochenwährend der ersten beiden Monate, monatlich während der nächsten beiden Monate und wenn klinischindiziert. Vor Behandlungsbeginn sollen absolute Neutrophilenzahlen (ANC = absolute neutrophil counts)≥ 1500/mm³, Thrombozytenzahlen ≥ 100.000/mm³ und die Hämoglobinkonzentration ≥ 8 g/dl betragen.

Toxizitäta, b Empfehlungen zum Vorgehen

Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3 Unterbrechung der Behandlung bis zum Rückgang der Toxizitätauf Grad 2 oder niedriger.

Eine Dosisreduktion ist nicht erforderlich.

Grad 3 erneut auftretend; oder Unterbrechung der Behandlung bis zum Rückgang der Toxizität

Grad 4 auf Grad 2 oder niedriger.

Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.

Patientin benötigt die Gabe von Unterbrechung der Anwendung von Abemaciclib für mindestens

Blutzell-Wachstumsfaktoren 48 Stunden nach der letzten Gabe von Blutzell-

Wachstumsfaktoren und bis zum Rückgang der Toxizität auf

Grad 2 oder niedriger.

Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis,sofern die Dosis nicht bereits aufgrund der Toxizität, die zur

Gabe des Wachstumsfaktors führte, reduziert wurde.a NCI CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events)b ANC: Grad 1: ANC < LLN - 1500/mm3; Grad 2: ANC 1000 - <1500/mm3;

Grad 3: ANC 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANC <500/mm3

LLN = lower limit of normal

Tabelle 3. Empfehlungen zum Vorgehen bei Diarrhö

Beim ersten Anzeichen von dünnem Stuhl ist die Therapie mit einem Antidiarrhoikum wie Loperamid zubeginnen.

Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen

Grad 1 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 2 Wenn sich die Toxizität nicht innerhalb von 24 Stunden auf

Grad 1 oder niedriger bessert, ist die Behandlung bis zur

Besserung zu unterbrechen.

Eine Verringerung der Dosis ist nicht erforderlich.

Grad 2 persistierend oder erneutauftretend nach Fortsetzung der

Therapie mit gleicher Dosis trotz Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizitätbestmöglicher unterstützender auf Grad 1 oder niedriger.

Maßnahmen Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.

Grad 3 oder 4 oder

Hospitalisierung erforderlicha NCI CTCAE-Kriterien

Tabelle 4. Empfehlungen zum Vorgehen bei Anstieg der Aminotransferasen

Die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind wie folgt zu überwachen:vor Beginn der Therapie mit Verzenios, alle 2 Wochen während der ersten beiden Monate, monatlichwährend der nächsten beiden Monate und wenn klinisch indiziert.

Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen

Grad 1 (> ULN - 3,0 x ULN)

Grad 2 (> 3,0 - 5,0 x ULN) Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 2 persistierend oder erneut Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizitätauftretend, oder Grad 3 auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1.(> 5,0 - 20,0 x ULN) Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.

Erhöhung von AST und/oder Absetzen von Abemaciclib.

ALT > 3 x ULN PLUS

Gesamtbilirubin > 2 x ULN bei

Nichtvorhandensein von

Cholestase

Grad 4 (> 20,0 x ULN) Absetzen von Abemaciclib.

a NCI CTCAE-Kriterien

ULN = upper limit of normal

Tabelle 5. Empfehlungen zum Vorgehen bei interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen

Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Persistierende oder erneut Unterbrechung der Behandlung bis zur Besserung der Toxizitätauftretende Toxizität Grad 2, die auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1.mit bestmöglichen Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.unterstützenden Maßnahmeninnerhalb von 7 Tagen nicht aufdie Ausgangswerte oder Grad 1zurückgeht

Grad 3 oder 4 Absetzen von Abemaciclib.

a NCI CTCAE-Kriterien

Tabelle 6. Empfehlungen zum Vorgehen bei venösen thromboembolischen Ereignissen (VTEs)

Toxizitäta Empfehlungen zum Vorgehen

Alle Grade (1, 2, 3 oder 4) Unterbrechung der Behandlung und wie klinisch indiziertbehandeln. Fortsetzen der Behandlung mit Abemaciclib, wenndie Patientin oder der Patient klinisch stabil ist.

Fortgeschrittener odermetastasierter Brustkrebs

Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Grad 3 oder 4 Unterbrechung der Behandlung und wie klinisch indiziertbehandeln. Fortsetzen der Behandlung mit Abemaciclib, wenndie Patientin klinisch stabil ist.a NCI CTCAE-Kriterien

Tabelle 7. Empfehlungen zum Vorgehen bei nicht-hämatologischen Toxizitäten (ausgenommen

Diarrhö, Anstieg der Aminotransferasen und ILD/Pneumonitis und VTEs)

Toxizität a Empfehlungen zum Vorgehen

Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.

Persistierende oder erneutauftretende Toxizität Grad 2, diemit bestmöglichenunterstützenden Maßnahmen Unterbrechung der Behandlung bis zum Rückgang der Toxizität aufinnerhalb von 7 Tagen nicht auf Grad 1 oder niedriger.die Ausgangswerte oder Grad 1 Fortsetzung der Therapie mit der nächstniedrigeren Dosis.zurückgeht

Grad 3 oder 4a NCI CTCAE-Kriterien

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Wenn die Anwendungstarker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Abemaciclib-Dosis auf 100 mg zweimaltäglich zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 100 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und beidenen eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, ist die

Abemaciclib-Dosis weiter auf zweimal täglich 50 mg zu reduzieren.

Bei Patientinnen, deren Dosis bereits auf 50 mg Abemaciclib zweimal täglich reduziert wurde und bei deneneine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist, kann die Abemaciclib-

Dosis unter genauer Beobachtung auf Anzeichen von Toxizität fortgesetzt werden. Alternativ kann die

Abemaciclib-Dosis auf 50 mg Abemaciclib einmal täglich reduziert oder abgesetzt werden.

Wenn der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, ist die Abemaciclib-Dosis bis zu der Dosis zu steigern, die vorder Gabe des Inhibitors verabreicht wurde (nach 3 - 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors).

Ältere Patientinnen

Dosisanpassungen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung. Zur Anwendung von Abemaciclib bei Patientinnen mit schwerer

Nierenfunktionsstörung, terminaler Niereninsuffizienz oder bei dialysepflichtigen Patientinnen liegen keine

Daten vor (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die

Anwendung mit Vorsicht und einer engmaschigen Überwachung auf Anzeichen von Toxizität erfolgen.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patientinnen mit leichter (Child Pugh A) oder mittelschwerer(Child Pugh B) Leberfunktionsstörung. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C)wird eine Reduzierung der Dosierungsfrequenz auf eine einmal tägliche Einnahme empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abemaciclib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verzenios ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Einnahme darf mit oder ohne Nahrungsmittel erfolgen. Es sollte nicht zusammen mit Grapefruit oder

Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Patientinnen sollten ihre Tabletten jeden Tag möglichst zu denselben Uhrzeiten einnehmen.

Die Tablette ist als Ganzes zu schlucken (die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht gekaut, zerbrochenoder geteilt werden).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhalten, wurde Neutropenie berichtet. Bei Neutropenie Grad 3 oder 4werden Dosisanpassungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Tödliche Ereignisse in Folge neutropenischer

Sepsis traten bei < 1 % der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf. Patientinnen sollten angewiesenwerden, das Auftreten von Fieber ihrem Arzt zu melden.

Bei Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie wurden Infektionen mit einerhöheren Häufigkeit berichtet als bei Patientinnen, die mit endokriner Therapie behandelt wurden. Bei

Patientinnen unter Abemaciclib wurden Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neutropenie berichtet.

Tödliche Ereignisse traten bei < 1 % der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf. Patientinnen solltenauf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend behandelt werden.

Bei Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie wurden venöse

Thromboembolien berichtet. Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von tiefer Venenthromboseund Lungenembolie überwacht und entsprechend behandelt werden. Je nach Grad der VTE kann eine

Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Anstiege der ALT- und AST-Werte wurden bei Patientinnen unter Abemaciclib beobachtet. Je nach Ausmaßdes ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein (siehe

Abschnitt 4.2).

Diarrhö ist die häufigste Nebenwirkung. In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten der ersten

Diarrhö im Median etwa 6 bis 8 Tage, und die Diarrhö dauerte im Median 7 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 5 bis8 Tage (Grad 3) an. Diarrhö kann mit Dehydratation verbunden sein. Patientinnen sollten bei ersten

Anzeichen von dünnem Stuhl die Behandlung mit Antidiarrhoika wie z. B. Loperamid beginnen, die orale

Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren. Für Patientinnen, die eine Diarrhö ≥ Grad 2entwickeln, wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhielten, wurde ILD/Pneumonitis gemeldet. Patientinnen sollten auf

Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen überwacht werden und medizinisch angemessenbehandelt werden. Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosisanpassung von Abemacicliberforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit

ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.

In Studien zu metastasiertem Brustkrebs wurde ein potentiell erhöhtes Risiko für schwerwiegende arteriellethromboembolische Ereignisse (ATEs), einschließlich des ischämischen Schlaganfalls und Myokardinfarkts,beobachtet, wenn Abemaciclib in Kombination mit endokrinen Therapien verabreicht wurde. Die Vorteileund Risiken einer Fortsetzung der Abemaciclib-Therapie bei Patienten mit schwerwiegenden ATEs solltenberücksichtigt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren sollte aufgrund des Risikos einer verminderten

Wirksamkeit von Abemaciclib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Daten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit von Abemaciclib bei Patientinnen mit viszeraler

Krise.

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Abemaciclib wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von

Abemaciclib ansteigen lassen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter

Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem3,4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition von Abemaciclib und einem 2,5-fachen Anstieg der kombinierten,freien, der Aktivität angepassten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten.

Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren mit Abemaciclib ist zu vermeiden. Wenn die

Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von Abemaciclib untereiner genauen Beobachtung hinsichtlich Toxizität zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Beispiele für starke

CYP3A4-Inhibitoren sind: Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol oder

Voriconazol. Der Verzehr von Grapefruit und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.

Es ist keine Dosisanpassung bei Patientinnen erforderlich, die mit moderaten oder schwachen CYP3A4-

Inhibitoren behandelt werden. Es sollte jedoch eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizitäterfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zueinem Absinken der Plasma-Konzentration von Abemaciclib um 95 % und der freien, der Aktivitätangepassten Plasma-Konzentration von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten gemessen an AUC0-∞um 77 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nichtbeschränkt auf: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) ist aufgrund des Risikos einerverminderten Wirksamkeit von Abemaciclib zu vermeiden.

Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetaboliten hemmen die renalen Transporter OCT2 (Organic Cation

Transporter 2), MATE1 (Multidrug and Extrusion Toxin Protein) und MATE2-K. In vivo können

Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Dofetilid oder

Kreatinin auftreten (siehe Abschnitt 4.8). In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie von

Metformin (Substrat von OCT2, MATE1 und 2) mit 400 mg Abemaciclib konnte eine geringe aber klinischnicht relevante Erhöhung (37 %) der Plasma-Exposition von Metformin beobachtet werden. Untersuchungenzufolge kann dies auf eine verminderte Nierensekretion bei unveränderter glomerulärer Filtrationzurückgeführt werden.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib und dem P-Glycoprotein (P-gp) Substrat Loperamid zu einem Anstieg der Plasma-Exposition von Loperamid um 9 % gemessen an

AUC0-∞ sowie um 35 % gemessen an Cmax. Dies wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Allerdingskönnten Interaktionen zwischen Abemaciclib und Substraten dieser Transporter mit enger therapeutischer

Breite, wie etwa Digoxin oder Dabigatranetexilat, auftreten, da in vitro eine Hemmung des P-gp und des

BRCP (Breast Cancer Resistance Protein) durch Abemaciclib beobachtet werden konnte.

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevantenpharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant,

Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen.

Es ist derzeit nicht bekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller

Kontrazeptiva vermindern kann.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und für mindestens 3 Wochen nach Abschlussder Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden (z. B. doppelte Barrieremethoden) anwenden (siehe

Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Einsatz von Verzenios in der Schwangerschaft undbei gebärfähigen Frauen ohne Anwendung eines Verhütungsmittels wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Abemaciclib in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Kinder, die gestillt werden,kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollen während der Behandlung mit Abemaciclib nicht stillen.

Der Effekt von Abemaciclib auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Während bei Ratten keine

Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt wurden, weisen zytotoxische Wirkungen auf denmännlichen Reproduktionstrakt von Mäusen, Ratten und Hunden jedoch darauf hin, dass Abemaciclib die

Fertilität von Männern beeinträchtigen könnte. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf dieweiblichen Reproduktionsorgane bei Mäusen, Ratten oder Hunden und keine Auswirkungen auf dieweibliche Fertilität und die frühe Embryonalentwicklung bei Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Verzenios hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Patientinnen sollten angewiesen werden, beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinenvorsichtig zu sein, falls während der Behandlung mit Verzenios Fatigue oder Schwindel auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Infektionen, Neutropenie, Leukopenie,

Anämie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie und verminderter Appetit.

Von den häufigsten Nebenwirkungen traten Ereignisse Grad ≥ 3 mit einer Häufigkeit von weniger als 5 %auf, mit Ausnahme von Neutropenie, Leukopenie und Diarrhö.

In der folgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Systemorganklassen nach dem

MedDRA-System und der Häufigkeit sortiert aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000),sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 8. Gemeldete Nebenwirkungen in Phase 3 Studien von Abemaciclib in Kombination mitendokriner Therapiea (N = 3 559) und nach der Markteinführung

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

Infektionen und Infektionen bparasitäre

Erkrankungen

Erkrankungen des Neutropenie Febrile

Blutes und des Leukopenie Neutropenie e

Lymphsystems Anämie

Lymphopenie h

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen f

Nervensystems Dysgeusie (Störungendes Geschmacks-empfindens) g

Schwindelg

Augenerkrankungen Erhöhter Photopsie

Tränenfluss

Gefäßerkrankungen Venöse

Thromboembolie c

Erkrankungen der ILD/ Pneumonitisd

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Erkrankungen des Diarrhö Dyspepsie f

Gastrointestinaltrakts Erbrechen

Übelkeit

Stomatitis f

Erkrankungen der Haut Alopezie g Störungen im Erythemaund des Pruritus g Bereich der Nägel f multiforme

Unterhautgewebes Ausschlag g Trockene Haut e

Skelettmuskulatur-, Muskelschwäche e

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Pyrexie e

Erkrankungen und Fatigue

Beschwerden am

Verabreichungsort

Untersuchungen Alanin-

Aminotransferase(ALT) erhöht g

Aspartat-

Aminotransferase(AST) erhöht ga Abemaciclib in Kombination mit Anastrozol, Letrozol, Exemestan, Tamoxifen oder Fulvestrant.b Infektionen enthalten alle bevorzugten Bezeichnungen, die Teil der Systemorganklasse 'Infektionen undparasitäre Erkrankungen“ sind.c Venöse thromboembolische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombose (TVT), pulmonale Embolie,zerebrale Sinusvenenthrombose, axilläre Subklaviavenenthrombose, TVT der Vena cava inferior und

Beckenvenenthrombose.

d ILD/Pneumonitis für Brustkrebs im frühen Stadium (eBC) umfasst alle gemeldeten bevorzugten

Bezeichnungen, die Teil der MedDRA SMQ interstitielle Lungenerkrankung sind. Für metastasierten

Brustkrebs (mBC) umfassen die bevorzugten Bezeichnungen interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis,organisierende Pneumonie, Lungenfibrose und Bronchiolitis obliterans.

e Berücksichtigt werden nur Nebenwirkungen im metastasierten Stadium (MONARCH 2 und

MONARCH 3)f Berücksichtigt werden nur Nebenwirkungen im frühen Stadium (monarchE)g Häufig im frühen Stadium (monarchE), sehr häufig im metastasierten Stadium (MONARCH 2 und

MONARCH 3)h Häufig im metastasierten Stadium (MONARCH 2 und MONARCH 3), sehr häufig im frühen Stadium(monarchE).

Neutropenie wurde studienübergreifend sehr häufig berichtet. In der monarchE Studie wurde bei 45,8 % der

Patientinnen eine Neutropenie berichtet. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf

Laborbefunden) wurde bei 19,1 % der Patientinnen berichtet, die Abemaciclib in Kombination mit einerendokrinen Therapie einnahmen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Neutropenie Grad 3 oder 4betrug 30 Tage, die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 16 Tage. Febrile Neutropenie wurde bei0,3 % der Patientinnen berichtet. In den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 wurde bei 45,1 % der

Patientinnen eine Neutropenie berichtet. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (basierend auf

Laborbefunden) wurde bei 28,2 % der Patientinnen festgestellt, die Abemaciclib in Kombination mit

Aromatasehemmern oder Fulvestrant einnahmen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Neutropenie

Grad 3 oder 4 betrug 29 bis 33 Tage, die mediane Zeit bis zur Erholung betrug 11 bis 15 Tage. Febrile

Neutropenie wurde bei 0,9 % der Patientinnen berichtet. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnenempfohlen, die eine Neutropenie Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

Diarrhö war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung (siehe Tabelle 8). Die Inzidenz war während desersten Monats der Behandlung mit Abemaciclib am höchsten und sank anschließend. In der Studie monarchEbetrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Diarrhö jeglichen Grades 8 Tage, die mediane Dauerder Diarrhö betrug 7 Tage bei Grad 2 bzw. 5 Tage bei Grad 3. In den Studien MONARCH 2 und

MONARCH 3 betrug die mediane Zeit bis zum Eintritt des ersten Diarrhö-Ereignisses jeglichen Grades etwa6 bis 8 Tage, die mediane Dauer der Diarrhö betrug 9 bis 12 Tage bei Grad 2 bzw. 6 bis 8 Tage bei Grad 3.

Unter supportiver Therapie wie Loperamid und/oder Dosisanpassung von Abemaciclib (siehe Abschnitt 4.2)ging die Diarrhö auf das Ausgangsniveau oder einen niedrigeren Grad zurück.

In der Studie monarchE wurden bei Patientinnen/Patienten, die Abemaciclib in Kombination mit einerendokrinen Therapie erhielten, sehr häufig ALT- oder AST-Erhöhungen berichtet (12,3 % bzw.11,8 %).

ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden) wurden bei 2,6 % bzw. 1,6 % der

Patientinnen/Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4betrug 118 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 14,5 Tage. Die mediane Zeit bis zum

Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 90,5 Tage und die mediane Zeit bis zur Normalisierungbetrug 11 Tage. In den Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 wurden bei Patientinnen, die Abemaciclibin Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant erhielten, sehr häufig ALT- und AST-Erhöhungenberichtet (15,1 % bzw. 14,2 %). ALT- oder AST-Erhöhungen Grad 3 oder 4 (basierend auf Laborbefunden)wurden bei 6,1 % und 4,2 % der Patientinnen berichtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der

ALT-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 57 bis 61 Tage und die mediane Zeit bis zum Rückgang betrug14 Tage. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 betrug 71 bis 185 Tage unddie mediane Zeit bis zur Normalisierung betrug 13 bis 15 Tage. Eine Dosisanpassung wird für Patientinnenempfohlen, die eine ALT- oder AST-Erhöhung Grad 3 oder 4 entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

Auch wenn es sich dabei nicht um eine Toxizität handelt, führte die Behandlung mit Abemaciclib zu einem

Anstieg der Kreatinin-Serumwerte. In der Studie monarchE wurde bei 99,3 % der Patientinnen/Patienten ein

Anstieg der Kreatinin-Serumwerte (basierend auf Laborbefunden) festgestellt, davon hatten 0,5 % der

Patientinnen/Patienten Erhöhungen Grad 3 oder 4. Bei Patientinnen/Patienten, die eine alleinige endokrine

Therapie erhielten, wurde bei 91,0 % ein Anstieg der Kreatinin-Serumwerte berichtet (alle Grade). In den

Studien MONARCH 2 und MONARCH 3 konnte bei 98,3 % der Patientinnen ein Anstieg der Kreatinin-

Serumwerte (basierend auf Laborbefunden) festgestellt werden; davon hatten 1,9 % der Patientinnen

Erhöhungen Grad 3 oder 4. Bei Patientinnen, die einen Aromatasehemmer oder Fulvestrant alleine erhielten,wurde bei 78,4 % ein Anstieg der Kreatinin-Serumwerte berichtet (alle Grade). Es zeigte sich, dass

Abemaciclib zu einem Anstieg der Kreatinin-Serumwerte durch Hemmung renaler tubulärer sekretorischer

Transporter führte ohne Einfluss auf die glomeruläre Filtration (gemessen anhand der Iohexol-Clearance)(siehe Abschnitt 4.5). In klinischen Studien stiegen Kreatinin-Serumwerte im ersten Monat der Behandlungmit Abemaciclib und blieben während der Therapie zwar erhöht, aber stabil. Nach Therapieende waren siereversibel und gingen nicht mit Veränderungen der Nierenfunktionsmarker wie Blutkonzentrationen von

Harnstoff und Cystatin C oder der berechneten glomerulären Filtrationsrate auf Basis von Cystatin C einher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in

Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle einer Überdosierung mit Abemaciclib können Symptome wie Fatigue und Diarrhö auftreten. Essollten allgemeine unterstützende Maßnahmen angewendet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EF03

Abemaciclib ist ein potenter und selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependentkinase, CDK) 4 und 6, und zeigte in enzymatischen Assays die höchste Aktivität gegen Cyclin D1/CDK4.

Abemaciclib verhindert die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) und blockiert so den

Übergang des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase der Zellteilung, was zur Unterdrückung des

Tumorwachstums führt. In Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebszelllinien verhinderte die kontinuierliche

Hemmung mit Abemaciclib einen Rebound-Effekt hinsichtlich der Phosphorylierung von Rb und resultiertesomit in Seneszenz und Apoptose. In vitro sind Rb-negative und Rb-verminderte Krebszelllinien im

Allgemeinen weniger sensitiv gegenüber Abemaciclib. In Brustkrebs-Xenograft-Modellen führte die

Therapie mit Abemaciclib bei ununterbrochener täglicher Einnahme in klinisch relevanten Konzentrationenallein oder in Kombination mit Antiöstrogenen zu einer Reduktion der Tumorgröße.

Bei Krebspatienten hemmt Abemaciclib CDK4 und CDK6, erkennbar an einer Hemmung der

Phosphorylierung von Rb und Topoisomerase-II-alpha, was zu einer Hemmung des Zellzyklus upstream des

G1-Restriktionspunkts führt.

Der Effekt von Abemaciclib auf das QTcF-Intervall wurde bei 144 Patientinnen mit fortgeschrittener

Krebserkrankung untersucht. Bei der mittleren Maximalkonzentration von Abemaciclib im Steady State beitherapeutischer Dosierung wurden keine großen Veränderungen (d. h. > 20 ms) des QTcF-Intervallsfestgestellt.

In einer Expositions-Response-Analyse von gesunden Probanden bei einer Exposition, die mit einer

Dosierung von 200 mg Abemaciclib zweimal täglich vergleichbar ist, führte Abemaciclib nicht zu einerklinisch relevanten Verlängerung des QTcF-Intervalls.

Brustkrebs im frühen StadiummonarchE, randomisierte Phase 3 Studie: Verzenios in Kombination mit einer endokrinen Therapie

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Verzenios in Kombination mit einer adjuvanten endokrinen

Therapie wurde in der Studie monarchE untersucht, einer randomisierten, offenen Phase 3 Studie mit 2

Kohorten bei Frauen und Männern mit HR-positivem, HER2-negativem, nodal-positivem Brustkrebs imfrühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko. In der Kohorte 1 wurde ein hohes Rezidivrisiko durchklinische und pathologische Merkmale definiert: entweder ≥ 4 pALN (positive axilläre Lymphknoten) oder1-3 pALN und mindestens eins der folgenden Kriterien: Tumorgröße ≥ 5 cm oder histologischer Grad 3.

Insgesamt wurden 5 637 Patientinnen und Patienten in einem Verhältnis 1:1 randomisiert auf Verzenios150 mg zweimal täglich für 2 Jahre kombiniert mit einer endokrinen Standardtherapie nach Wahl des Arztesoder auf eine alleinige endokrine Standardtherapie. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach vorheriger

Chemotherapie, Menopausenstatus und geographischer Region. Männer wurden als postmenopausalstratifiziert. Die Patientinnen und Patienten hatten eine lokoregionale Therapie abgeschlossen (mit oder ohneneoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie). Die Patientinnen und Patienten mussten sich von den akuten

Nebenwirkungen jeglicher vorangegangener Chemotherapie oder Radiotherapie erholt haben. Vor der

Randomisierung war eine Washout-Phase von 21 Tagen nach einer Chemotherapie und von 14 Tagen nacheiner Radiotherapie erforderlich. Die Patientinnen und Patienten durften vor der Randomisierung eineadjuvante endokrine Therapie über bis zu 12 Wochen erhalten haben. Eine adjuvante Behandlung mit

Fulvestrant war als endokrine Standardtherapie ausgeschlossen. Einschlussberechtigt waren Patientinnen und

Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1.

Patientinnen und Patienten mit VTEs in ihrer Vorgeschichte waren von der Studie ausgeschlossen. Nach

Beendigung der Studienbehandlung erhielten die Patientinnen und Patienten beider Therapiearme weiterhineine adjuvante endokrine Therapie für eine kumulierte Dauer von mindestens 5 Jahren und bis zu 10 Jahren,wenn dies medizinisch sinnvoll war. Wenn klinisch indiziert, wurden bei prä- und perimenopausalen Frauensowie bei Männern LHRH-Agonisten verabreicht.

Von den 5 637 randomisierten Patientinnen und Patienten wurden 5 120 in die Kohorte 1 eingeschlossen,was 91 % der ITT Population entspricht. In der Kohorte 1 waren die demografischen Daten und die

Ausgangscharakteristika des Tumors zwischen den Therapiearmen ausgeglichen. Das mediane Alter dereingeschlossenen Patientinnen und Patienten betrug etwa 51 Jahre (Altersbereich: 22 - 89 Jahre), 15 % der

Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre oder älter, 99 % waren Frauen, 71 % waren kaukasischer, 24 %asiatischer und 5 % anderer Herkunft. 43 % der Patientinnen waren prä- oder perimenopausal. Die meistender Patientinnen und Patienten hatten eine vorherige Chemotherapie (36 % neoadjuvant, 62 % adjuvant) undeine vorherige Radiotherapie (96 %). Die initiale endokrine Therapie umfasste Letrozol (39 %), Tamoxifen(31 %), Anastrozol (22 %) oder Exemestan (8 %).

65 % der Patientinnen und Patienten hatten 4 oder mehr positive Lymphknoten, 41 % hatten einen Tumor

Grad 3 und 24 % hatten eine pathologische Tumorgröße ≥ 5 cm bei der Operation.

Der primäre Endpunkt war das invasive krankheitsfreie Überleben (Invasive Disease-Free Survival (IDFS))in der ITT-Population definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von entwederipsilateralem invasivem Brustkrebsrezidiv oder regionalem invasivem Brustkrebsrezidiv oder Fernrezidivoder kontralateralem invasivem Brustkrebs oder zweitem primärem nicht-invasivem Brustkrebs oder Toddurch eine beliebige Ursache. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Überleben ohne Fernrezidiv(distant relapse free survival (DRFS)) in der ITT-Population definiert als die Zeit von der Randomisierungbis zum ersten Auftreten eines Fernrezidivs oder bis zum Tod durch eine beliebige Ursache.

Das primäre Hauptziel der Studie wurde bei der vorab geplanten Zwischenanalyse (Cut-off 16. März 2020)erreicht. Bei Patientinnen und Patienten, die Verzenios in Kombination mit einer endokrinen Therapieerhielten, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung in IDFS im Vergleich zur alleinigen endokrinen

Therapie in der ITT-Population erreicht. Die Zulassung wurde für die große Teilpopulation Kohorte 1 erteilt.

Bei einer weiteren Analyse (Cut-off 01. April 2021) hatten 91 % der Patientinnen und Patienten aus

Kohorte 1 die 2-jährige Behandlungsphase der Studie beendet, und die mediane Dauer der Nachbeobachtungbetrug 27,7 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Kohorte 1 sind in Tabelle 9 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 9. monarchE: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Kohorte 1)

Verzenios plus Alleinige endokrineendokrine Therapie Therapie

N = 2 555 N = 2 565

Invasives krankheitsfreies Überleben (IDFS)

Anzahl an Patientinnen und Patienten mit einem 218 (8,5) 318 (12,4)

Ereignis (n, %)

Hazard Rate (95 % CI) 0,680 (0,572; 0,808)

IDFS nach 24 Monaten (%, 95 % CI) 92,6 (91,4; 93,5) 89,6 (88,3; 90,8)

Distant relapse free survival (DRFS)

Anzahl an Patientinnen und Patienten mit einem 179 (7,0) 266 (10,4)

Ereignis (n, %)

Hazard Rate (95 % CI) 0,669 (0,554; 0,809)

DRFS nach 24 Monaten (%, 95 % CI) 94,1 (93,0; 95,0) 91,2 (90,0; 92,3)

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval).

Cut-off-Datum 01. Apr 2021

Abbildung 1. monarchE: Kaplan-Meier Kurve von IDFS (Beurteilung durch den Prüfarzt, Kohorte 1)

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall (confidence interval); ET = Endokrine Therapie; HR = Hazard Rate;

IDFS = invasives krankheitsfreies Überleben; N = Anzahl der Patientinnen und Patienten in der

Population

Cut-off-Datum 01. April 2021

Ein Vorteil war in allen Subgruppen in Kohorte 1 erkennbar, die nach geographischer Region,

Menopausenstatus und vorheriger Chemotherapie gebildet wurden.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Verzenios in Kombination mit einem Aromatasehemmer(Anastrozol oder Letrozol) wurde in der Studie MONARCH 3 untersucht, einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studie bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in dieser Erkrankungssituation zuvor keinesystemische Therapie erhalten hatten. Die Patientinnen wurden in einem Verhältnis 2:1 randomisiert auf

Verzenios 150 mg zweimal täglich kombiniert mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer in täglicher

Anwendung in empfohlener Dosis oder auf Placebo plus einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer nachdem gleichen Schema. Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie

Überleben (progression-free survival, PFS) gemäß RECIST 1.1; wesentliche sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), denklinischen Nutzen (Clinical Benefit Rate, CBR) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 63 Jahre (Range: 32 - 88 Jahre). Etwa 39 % der

Patientinnen hatten im (neo-) adjuvanten Setting eine Chemotherapie erhalten, 44 % eine antihormonelle

Therapie. Patientinnen mit vorangegangener (neo-) adjuvanter endokriner Therapie mussten diesemindestens 12 Monate vor Randomisierung beendet haben. Die Mehrzahl der Patientinnen (96 %) wies zu

Studienbeginn eine metastasierte Erkrankung auf. Etwa 22 % der Patientinnen wiesen eine alleinige

Knochenbeteiligung, 53 % der Patientinnen viszerale Metastasen auf.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, der Verlängerung des PFS. Die primären

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 10 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 10. MONARCH 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Beurteilung durch den

Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Verzenios plus Placebo plus

Aromatasehemmer Aromatasehemmer

Progressionsfreies Überleben N = 328 N = 165

Beurteilung durch den Prüfarzt, Anzahl der

Ereignisse (%) 138 (42,1) 108 (65,5)

Median [Monate] (95 % CI) 28,18 (23,51; NR) 14,76 (11,24; 19,20)

Hazard-Rate (95 % CI) und p-Wert 0,540 (0,418; 0,698), p = 0,000002

Unabhängige radiologische Auswertung, 91 (27,7) 73 (44,2)

Anzahl der Ereignisse (%)

Median [Monate] (95 % CI) NR (NR; NR) 19,36 (16,37; 27,91)

Hazard-Rate (95 % CI) und p-Wert 0,465 (0,339; 0.636); p < 0,000001

Objektive Ansprechrateb [%] (95 % CI) 49,7 (44,3; 55,1) 37,0 (29,6; 44,3)

Dauer des Ansprechens [Monate] (95 % CI) 27,39 (25,74; NR) 17,46 (11,21; 22,19)

Objektives Ansprechen bei Patientinnen mitmessbarer Erkrankunga N = 267 N = 132

Objektive Ansprechrateb [%] (95 % CI) 61,0 (55,2; 66,9) 45,5 (37,0; 53,9)

Komplette Remission (%) 3,4 0

Partielle Remission (%) 57,7 45,5

Klinischer Nutzenc (Clinical Benefit Rate)c 79,0 (74,1; 83,9) 69,7 (61,9; 77,5)(messbare Erkrankung) [%] (95 % CI)a Messbare Erkrankung definiert nach RECIST version 1.1b Komplette Remission + partielle Remissionc Komplette Remission + partielle Remission + stabile Erkrankung über ≥ 6 Monate

N = Anzahl der Patientinnen; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NR = nicht erreicht (not reached).

Abbildung 2. MONARCH 3: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (Beurteilungdurch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Diese Ergebnisse entsprechen einer klinisch bedeutsamen Risikoreduktion von Progression oder Tod um46 % für Patientinnen unter Abemaciclib plus einem Aromatasehemmer.

Die Gesamtüberlebenszeit (OS) konnte zum Zeitpunkt der finalen-PFS-Analyse noch nicht beurteilt werden(Auftreten von 93 Ereignissen in beiden Therapiearmen). HR lag bei 1,057 (95 % CI: 0,683; 1,633),p = 0,8017.

Die PFS-Analyse einer Reihe von vorab definierter Subgruppen zeigte konsistente Ergebnisse über alle diese

Subgruppen hinweg, einschließlich Alter (< 65 oder ≥ 65 Jahre), Lokalisation der Erkrankung,

Erkrankungssituation (de novo Metastasierung vs. erneut aufgetretene Metastasierung vs. lokalfortgeschritten, wieder aufgetreten), Vorhandensein einer messbaren Erkrankung, Progesteronrezeptor-Statusund ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn. Eine Reduktion des Risikos von Progression oder Todwurde bei Patientinnen mit viszeraler Erkrankung beobachtet, (HR von 0,567 [95 % CI: 0,407; 0,789]),medianes PFS 21,6 Monate versus 14,0 Monate; bei Patientinnen mit alleiniger Knochenbeteiligung (HR von0,565 [95 % CI: 0,306; 1,044]); und bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung (HR von 0,517 [95 % CI:0,392; 0,681]).

Bei der ersten OS Interim-Analyse konnten 197 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werden undder HR-Wert betrug 0,786 (95 % CI: 0,589; 1,049).

Bei der zweiten OS Interim-Analyse konnten 255 Ereignisse in beiden Therapiearmen beobachtet werdenund der HR-Wert war 0,754 (95 % CI: 0,584; 0,974).

Die Ergebnisse der abschließenden OS-Analyse waren statistisch nicht signifikant (zusammengefasst in

Tabelle 11 und Abbildung 3).

Tabelle 11.: MONARCH 3: Zusammenfassung der Daten zum Gesamtüberleben (Intent-to-Treat-

Population)

Verzenios plus Placebo plus Anastrozol

Anastrozol oder oder Letrozol

Letrozol

Gesamtüberleben N = 328 N = 165

Anzahl der Ereignisse (n, %) 198 (60,4) 116 (70,3)

Medianes OS [Monate] (95 % CI) 66,81 (59,21, 74,83) 53,72 (44,75, 59,34)

Hazard Rate (95 % CI) 0,804 (0,637, 1,015)

Abkürzungen: N = Anzahl der Patientinnen; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); ITT = Absicht zur

Behandlung; OS = Gesamtüberleben (overall survival).

Analysen für OS bei Patienten mit viszeraler Erkrankung zeigten eine OS-HR von 0,758 (95 %-KI: 0,558,1,030). Das mediane OS betrug 63,72 Monate im Arm mit Abemaciclib plus Aromatasehemmer und 48,82

Monate im Arm mit Placebo plus Aromatasehemmer. Ähnlich wie bei der ITT-Population waren die

Ergebnisse statistisch nicht signifikant.

Abbildung 3. MONARCH 3: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS) (Intent-to-Treat

Population)

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Verzenios in Kombination mit Fulvestrant wurde in der Studie

MONARCH 2 untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3 Studie bei

Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die

Patientinnen wurden im Verhältnis 2:1 auf Verzenios 150 mg zweimal täglich in Kombination mit

Fulvestrant 500 mg einmal monatlich plus einer zusätzlichen 500 mg Dosis zwei Wochen nach der initialen

Dosis, versus Placebo plus Fulvestrant nach gleichem Therapieschema randomisiert. Der primäre Endpunktwar das durch den Prüfarzt beurteilte PFS gemäß RECIST 1.1; wesentliche sekundäre

Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die objektive Ansprechrate (ORR), den klinischen Nutzen (CBR) unddas Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter der eingeschlossenen Patientinnen betrug 60 Jahre (Range: 32 - 91 Jahre). In beiden

Therapiearmen waren die meisten Patientinnen weiß und hatten keine Chemotherapie der metastasierten

Erkrankung erhalten. 17 % der Patientinnen waren prä/perimenopausal und erhielten eine gonadale

Suppression mit einem GnRH-Agonisten. Etwa 56 % der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Etwa25 % der Patientinnen hatten eine primäre endokrine Resistenz (Progression auf endokrine Therapieinnerhalb der ersten 2 Jahre der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb der ersten 6 Monate nach derendokrinen Erstlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs) und die Mehrheit entwickelte eine endokrine

Resistenz später. 59 % der Patientinnen hatten die letzte endokrine Therapie im (neo-) adjuvanten Settingund 38 % im metastasierten Setting.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, eine Verlängerung des PFS. Die primären

Wirksamkeitsergebnisse werden in Tabelle 12 und Abbildung 4 zusammengefasst.

Tabelle 12. MONARCH 2: Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Beurteilung durch den

Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Verzenios plus Placebo plus

Fulvestrant Fulvestrant

Progressionsfreies Überleben (PFS) N = 446 N = 223

Beurteilung durch den Prüfarzt, Anzahl der 222 (49,8) 157 (70,4)

Ereignisse (%)

Median [Monate] (95 % CI) 16,4 (14,4; 19,3) 9,3 (7,4; 12,7)

Hazard-Rate (95 % CI) und p-Wert 0,553 (0,449; 0,681), p = 0,0000001

Unabhängige radiologische Auswertung, 164 (36,8) 124 (55,6)

Anzahl der Ereignisse (%)

Median [Monate] (95 % CI) 22,4 (18,3; NR ) 10,2 (5,8; 14,0)

Hazard-Rate (95 % CI) und p-Wert 0,460 (0,363; 0,584); p < 0,000001

Objektive Ansprechrateb [%] (95 % CI) 35,2 (30,8; 39,6) 16,1 (11,3; 21,0)

Dauer des Ansprechens [Monate] (95 % CI) NR (18,05; NR) 25,6 (11,9; 25,6)

Objektives Ansprechen bei Patientinnen mitmessbarer Erkrankunga N = 318 N = 164

Objektive Ansprechrateb [%] (95 % CI) 48,1 (42,6; 53,6) 21,3 (15,1, 27,6)

Komplette Remission (%) 3,5 0

Partielle Remission (%) 44,7 21,3

Klinischer Nutzenc (Clinical Benefit Rate) 73,3 (68,4; 78,1) 51,8 (44,2; 59,5)(messbare Erkrankung) [%] (95 % CI)a Messbare Erkrankung definiert nach RECIST version 1.1b Komplette Remission + partielle Remissionc Komplette Remission + partielle Remission + stabile Erkrankung über ≥ 6 Monate

N = Anzahl der Patientinnen; CI=Konfidenzintervall (Confidence Interval); NR = nicht erreicht.

Abbildung 4. MONARCH 2: Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens (Beurteilungdurch den Prüfarzt, Intent-to-Treat Population)

Diese Ergebnisse entsprechen einer klinisch bedeutsamen Reduktion des Risikos von Progression oder Todum 44,7 % für Patientinnen unter Verzenios plus Fulvestrant. Verzenios in Kombination mit Fulvestrantverlängerte das progressionsfreie Überleben ohne klinisch bedeutsame oder signifikante Beeinträchtigungder gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

Eine Reihe zuvor spezifizierter PFS-Subgruppen zeigte konsistente Ergebnisse über Subgruppen hinweg,einschließlich Alter (< 65 oder ≥ 65 Jahre), Abstammung, geographische Region, Erkrankungsort, Resistenzgegen endokrine Therapie, Vorliegen einer messbaren Erkrankung, Progesteronrezeptor-Status undmenopausalem Status. Eine Reduktion des Risikos von Progression oder Tod wurde festgestellt bei

Patientinnen mit viszeraler Erkrankung (HR 0,481 (95 % CI: 0,369; 0,627], medianes PFS (14,7 Monateversus 6,5 Monate); bei Patientinnen mit alleiniger Knochenerkrankung (HR 0,543 [95 % CI: 0,355; 0,833]);bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung (HR 0,523 [95 % CI: 0,412; 0,644]). Bei prä/perimenopausalen

Patientinnen lag die Hazard-Rate bei 0,415 (95 % CI: 0,246; 0,698); bei Progesteronrezeptor-negativen

Patientinnen betrug die HR 0,509 (95 % CI: 0,325; 0,797).

In einer Subgruppe mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die keine vorhergehendeendokrine Therapie erhalten hatten, war das PFS ebenfalls konsistent.

Bei der vorab geplanten Zwischenanalyse des OS (Cut-off 20. Juni 2019) zeigte sich in der ITT-Populationeine statistisch signifikante Verbesserung bei Patientinnen, die Verzenios plus Fulvestrant erhielten, im

Vergleich zu denen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten. Die Ergebnisse des OS sind in Tabelle 13zusammengefasst.

Tabelle 13. MONARCH 2: Zusammenfassung der Daten des Gesamtüberlebens (OS) (Intent-to-treat-

Population)

Verzenios plus Placebo plus

Fulvestrant Fulvestrant

Gesamtüberleben (OS) N = 446 N = 223

Anzahl der Ereignisse (n, %) 211 (47,3) 127 (57,0)

Medianes OS [Monate] (95 % CI) 46,7 (39,2; 52,2) 37.3 (34,4; 43,2)

Hazard-Rate (95 % CI) 0,757 (0,606; 0,945)p-Wert 0,0137

N = Anzahl der Patientinnen; CI = Konfidenzintervall (confidence interval); OS = Gesamtüberleben (overallsurvival)

Die OS-Analyse nach Stratifizierungsfaktoren zeigte eine OS-HR von 0,675 (95 % CI: 0,511; 0,891) bei

Patientinnen mit viszeraler Erkrankung und 0,686 (95 % CI: 0,451; 1,043) bei Patientinnen mit primärerendokriner Resistenz.

Bei der vorab geplanten finalen OS-Analyse (Cut-off 18. März 2022) wurden 440 Ereignisse in den beiden

Armen beobachtet. Die zuvor bei der OS-Zwischenanalyse (Cut-off 20. Juni 2019) beobachtete

Verbesserung des OS wurde unter Abemaciclib plus Fulvestrant im Vergleich zum Therapiearm mit Placeboplus Fulvestrant mit einer HR von 0,784 (95 % KI: 0,644; 0,955) bestätigt. Das mediane OS betrug45,8 Monate unter Abemaciclib plus Fulvestrant und 37,25 Monate unter Placebo plus Fulvestrant. Die

Ergebnisse des OS werden in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5. MONARCH 2: Kaplan-Meier-Kurve zum Gesamtüberleben (OS) (Intent-to-treat-

Population)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Verzenios eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien zu Brustkrebs in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer Tmax von 8 Stunden und einer mittleren absoluten

Bioverfügbarkeit von etwa 45 %. Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50 - 200 mg ist der Anstieg von

Plasmaexposition (AUC) und Cmax etwa proportional zur Dosis. Steady State wurde nach wiederholter,zweimal täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht, und Abemaciclib akkumulierte mit einemgeometrischen Mittel des Akkumulationsquotienten von 3,7 (58 % CV) bezogen auf Cmax bzw. 5,8(65 % CV) bezogen auf AUC. Eine fettreiche Mahlzeit steigerte die kombinierte AUC von Abemaciclib undseinen aktiven Metaboliten um 9 % und steigerte Cmax um 26 %. Diese Veränderungen wurden als klinischnicht relevant eingestuft. Abemaciclib kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlerer gebundener Anteil etwa 96 %bis 98 %). Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 750 l (69 % CV), wasauf eine Verteilung von Abemaciclib im Gewebe schließen lässt.

Die Konzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit sindvergleichbar mit den ungebundenen Plasmakonzentrationen.

Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib. Die Metabolisierung von

Abemaciclib zu diversen Metaboliten erfolgt primär über Cytochrom P450 (CYP) 3A4. Die primäre

Biotransformation ist die Hydroxylierung zu einem Metaboliten, der mit einer AUC von 77 % des

Ausgangsarzneimittels zirkuliert. Darüber hinaus zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-

Metaboliten bei AUCs, die 39 % bzw. 15 % des Ausgangsarzneimittels ausmachen. Diese zirkulierenden

Metaboliten sind mit einer ähnlichen Stärke wie Abemaciclib aktiv.

Das geometrische Mittel der hepatischen Clearance (CL) von Abemaciclib betrug 21,8 l/h (39,8 % CV), unddie mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Abemaciclib bei Patienten betrug 24,8 Stunden(52,1 % CV). Nach einer oralen Einzeldosis [14C]-Abemaciclib wurde etwa 81 % der Dosis über den Stuhlund 3,4 % über den Urin ausgeschieden. Der größte Teil der über den Stuhl eliminierten Dosis bestand aus

Metaboliten.

Alter, Geschlecht und Körpergewicht hatten in einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patientenmit Krebserkrankung keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition (135 Männer und 859 Frauen, Alterim Bereich von 24 bis 91 Jahren, Körpergewicht zwischen 36 kg und 175 kg).

Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert. Eine leichte (Child Pugh A) oder mittelschwere Einschränkung(Child Pugh B) der Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Bei

Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) erhöhte sich der AUC0-∞ von

Abemaciclib und das der Aktivität angepasste ungebundene Abemaciclib mit seinen aktiven Metaboliten umdas 2,1-fache bzw. 2,4-fache. Die Halbwertszeit von Abemaciclib stieg von 24 auf 55 Stunden (siehe

Abschnitt 4.2).

Die renale Clearance von Abemaciclib und seinen Metaboliten ist gering. Eine leichte oder mittelschwere

Einschränkung der Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition. Es liegen keine

Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung, Nierenerkrankung im Endstadium oderdialysepflichtigen Patienten vor.

Zu den primären Zielorgan-Befunden mit möglicher Relevanz für den Menschen zählten Effekte auf den

Gastrointestinaltrakt, das Blut- und Lymphsystem und den männlichen Reproduktionstrakt bei Mäusen,

Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer bis zu 13 Wochen. Auswirkungen auf Augen und

Herzklappen traten nur bei Nagetieren auf, deren Expositionslevel im klinisch relevanten Bereich lag.

Auswirkungen auf Lunge und Skelettmuskeln traten nur bei Nagetieren auf, deren Expositionslevelmindestens 2-mal höher war als beim Menschen, und Wirkungen auf die Niere traten nur bei Nagetieren auf,deren Expositionslevel mindestens 6-mal höher war als beim Menschen. Eine vollständige oder partielle

Wiederherstellung wurde für alle Zielorgan-Befunde am Ende der 28-tägigen Erholungsphase beobachtet,mit Ausnahme der Auswirkungen auf den männlichen Reproduktionstrakt.

Abemaciclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) als nicht mutagen, war nichtklastogen in einem in-vitro Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten undin einem in-vivo Knochenmark-Mikronukleustest in Ratten.

Abemaciclib wurde hinsichtlich der Kanzerogenität in 2-jährigen Studien an Ratten und Mäusen bewertet.

Bei männlichen Ratten führte die tägliche Verabreichung von Abemaciclib, die etwa dem 1,5-fachen derklinischen Exposition beim Menschen entsprach, zu benignen interstitiellen Zelladenomen der Hoden.

Darüber hinaus wurde bei einer Exposition, die etwa dem 0,1-fachen der Exposition beim Menschenentsprach, eine interstitielle Zellhyperplasie beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf den

Menschen übertragbar sind. Es wurden keine neoplastischen Befunde bei Mäusen oder weiblichen Rattenfestgestellt, die auf die Verabreichung von Abemaciclib zurückzuführen waren.

Abemaciclib kann die Fertilität bei Männern mit reproduktionsfähigem Potential beeinträchtigen. In

Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten umfassten die

Abemaciclib-bezogenen Befunde in Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenblase verminderte

Organgewichte, intratubuläre Zellablagerungen, Hypospermie, tubuläre Dilatation, Atrophie und

Degeneration/Nekrose. Diese Auswirkungen traten bei Ratten bzw. Hunden bei einer Exposition auf, dieetwa dem 2-fachen bzw. 0,02-fachen der klinischen Exposition beim Menschen entsprach. In einer Studiezur Fertilität von männlichen Ratten zeigte Abemaciclib keine Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung.

In einer Studie zur Fertilität von weiblichen Ratten und zur frühen Embryonalentwicklung sowie in

Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung zeigte Abemaciclib keine Auswirkungen auf die

Reproduktionsleistung oder andere wichtige Auswirkungen auf den weiblichen Reproduktionstrakt, die aufein Risiko der Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität hinweisen.

Abemaciclib war teratogen und führte bei Dosierungen, die der empfohlenen Humandosis entsprachen, zueinem verringerten fötalen Gewicht.

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Siliciumdioxid-Hydrat

Natriumstearylfumarat

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Dieses Arzneimittel bedarf keiner besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.

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Aluminiumfolie versiegelt sind.

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Datum der Erteilung der Zulassung: 27. September 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Juni 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.