VEOZA 45mg tablets merkblatt medikamente

Veoza 45 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 45 mg Fezolinetant.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Runde, hellrote Tabletten (etwa 7 mm Durchmesser × 3 mm Dicke) mit Prägung des

Unternehmenslogos und '645“ auf derselben Seite.

Veoza wird angewendet für die Behandlung von moderaten bis schweren vasomotorischen

Symptomen (VMS), die mit der Menopause assoziiert sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis beträgt 45 mg einmal täglich.

Der Nutzen einer Langzeitbehandlung muss regelmäßig geprüft werden, da die Dauer der VMSindividuell unterschiedlich sein kann.

Wenn eine Dosis Veoza ausgelassen oder nicht zum üblichen Zeitpunkt eingenommen wird, sollte dieausgelassene Dosis so bald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, es verbleiben weniger als12 Stunden bis zur nächsten planmäßigen Dosis. Ab dem Folgetag muss das reguläre Schema wiederaufgenommen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fezolinetant bei Frauen, die die Behandlung mit Veoza im Altervon über 65 Jahren beginnen, wurde nicht untersucht. Für diese Patientengruppe kann keine

Dosisempfehlung gegeben werden.

Für Personen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A (leicht) wird keine

Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Veoza wird für Personen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B (moderat)oder C (schwer) nicht empfohlen. Fezolinetant wurde bei Personen mit chronischer

Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C (schwer) nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Für Personen mit leichter (eGFR 60 bis unter 90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis unter60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe

Abschnitt 5.2).

Veoza wird für Personen mit schwerer (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung nichtempfohlen. Fezolinetant wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFRunter 15 ml/min/1,73 m2) untersucht und die Anwendung wird in dieser Patientengruppe nichtempfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet moderate bis schwere VMS, die mit der Menopause assoziiert sind,keinen relevanten Nutzen von Veoza bei Kindern und Jugendlichen.

Veoza sollte täglich um etwa dieselbe Zeit mit oder ohne Nahrung und mit Flüssigkeit eingenommenwerden. Die Tabletten werden im Ganzen eingenommen; sie dürfen nicht zerbrochen, zerstoßen oderzerkaut werden, da keine klinischen Daten unter diesen Bedingungen vorliegen.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Gleichzeitige Anwendung moderater oder starker CYP1A2-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

- Bekannte oder vermutete Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Medizinische Untersuchung/Beratung

Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Veoza muss eine sorgfältige Diagnose gestelltund eine vollständige Anamnese (einschließlich Familienanamnese) erhoben werden. Während der

Behandlung müssen regelmäßige Kontrolluntersuchungen gemäß klinischer Standardpraxis erfolgen.

Lebererkrankung

Die Anwendung von Veoza ist bei Personen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-

Klasse B (moderat) oder C (schwer) nicht empfohlen. Frauen mit aktiver Lebererkrankung oderchronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B (moderat) oder C (schwer) wurden nichtin die klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fezolinetant eingeschlossen (siehe

Abschnitt 4.2) und diese Informationen können nicht zuverlässig extrapoliert werden. Die

Pharmakokinetik von Fezolinetant wurde bei Frauen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-

Pugh-Klasse A (leicht) und B (moderat) untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Arzneimittelbedingter Leberschaden (drug-induced liver injury, DILI)

Erhöhungen der Serumwerte von Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)auf das mindestens Dreifache der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) wurden bei

Frauen beobachtet, die mit Fezolinetant behandelt wurden, einschließlich schwerwiegender Fälle mit

Erhöhung des Gesamtbilirubins und Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen. Erhöhte

Leberwerte und Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen, waren nach Absetzen der

Behandlung im Allgemeinen reversibel. Vor Einleitung der Behandlung mit Fezolinetant sind

Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn ALT oder

AST ≥ 2 x ULN oder wenn das Gesamtbilirubin erhöht ist (z. B. ≥ 2 x ULN). Leberfunktionstestsmüssen während der ersten drei Monate der Behandlung monatlich und anschließend nach klinischem

Ermessen durchgeführt werden. Leberfunktionstests müssen ebenfalls durchgeführt werden, wenn

Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

In den folgenden Situationen ist die Behandlung abzusetzen:

- Erhöhung einer Transaminase auf ≥ 3 x ULN mit:

Gesamtbilirubin > 2 x ULN ODER Symptome einer Leberschädigung.

- Erhöhung einer Transaminase auf > 5 x ULN.

Die Kontrolle der Leberfunktion sollte so lange fortgesetzt werden, bis sie sich normalisiert hat.

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung informiert werdenund angewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu kontaktieren, wenn diese auftreten.

Bekannte oder vorangegangene Brustkrebserkrankung oder östrogenabhängige Malignome

Frauen, die sich einer onkologischen Behandlung (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie,

Antihormontherapie) gegen Brustkrebs oder andere östrogenabhängige Malignome unterziehen,wurden nicht in die klinischen Studien eingeschlossen. Daher ist Veoza nicht für die Anwendung indieser Population empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht bekannt sind.

Frauen mit vorangegangener Brustkrebserkrankung oder anderen östrogenabhängigen Malignomen,die keine onkologische Behandlung mehr erhalten, wurden nicht in die klinischen Studieneingeschlossen. Die Entscheidung zur Behandlung dieser Frauen mit Veoza muss auf einerindividuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

Gleichzeitige Anwendung von Östrogen-basierter Hormonersatztherapie (ausgenommen lokalevaginale Präparate)

Die gleichzeitige Anwendung von Fezolinetant und Östrogen-basierter Hormonersatztherapie wurdenicht untersucht. Daher ist eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.

Krampfanfälle oder sonstige konvulsive Erkrankungen

Fezolinetant wurde bei Frauen mit Krampfanfällen oder sonstigen konvulsiven Erkrankungen in der

Anamnese nicht untersucht. Es gab keine Fälle von Krampfanfällen oder sonstigen konvulsiven

Erkrankungen in den klinischen Studien. Die Entscheidung zur Behandlung dieser Frauen mit Veozamuss auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Fezolinetant

Fezolinetant wird primär von CYP1A2 und in geringerem Maße von CYP2C9 und CYP2C19metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Fezolinetant mit Arzneimitteln, die moderate oderstarke CYP1A2-Inhibitoren sind (z. B. Ethinylestradiol-haltige Kontrazeptiva, Mexiletin, Enoxacin,

Fluvoxamin), erhöht die Cmax im Plasma sowie die AUC von Fezolinetant.

Die gleichzeitige Anwendung moderater oder starker CYP1A2-Inhibitoren mit Veoza istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluvoxamin, einem starken CYP1A2-Inhibitor, führte zu einem

Anstieg der Cmax von Fezolinetant um das insgesamt 1,8-Fache und einem Anstieg der AUC um das9,4-Fache; es wurde keine Veränderung der tmax beobachtet. Aufgrund des beträchtlichen Effekts einesstarken CYP1A2-Inhibitors und auf Basis unterstützender Modelle wird davon ausgegangen, dass der

Anstieg der Konzentration von Fezolinetant auch nach gleichzeitiger Anwendung von moderaten

CYP1A2-Inhibitoren klinisch relevant ist (siehe Abschnitt 4.3). Es wird jedoch nicht daraus abgeleitet,dass der Anstieg der Exposition gegenüber Fezolinetant nach gleichzeitiger Anwendung vonschwachen CYP1A2-Inhibitoren klinisch relevant sein wird.

In-vivo-Daten

Rauchen (moderater Induktor von CYP1A2) verringerte die Cmax von Fezolinetant auf ein LS-

Mittelwert(least squares mean, Mittelwert der kleinsten Quadrate)-Verhältnis von 71,74 % und die

AUC auf ein LS-Mittelwert-Verhältnis von 48,29 %. Die Wirksamkeitsdaten wiesen nicht aufsignifikante Unterschiede zwischen Raucherinnen und Nichtraucherinnen hin. Es wird keine

Dosisanpassung für Raucherinnen empfohlen.

In-vitro-Daten

Fezolinetant ist kein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp). Der Hauptmetabolit ES259564 ist ein

Substrat von P-gp.

Wirkung von Fezolinetant auf andere Arzneimittel

Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme

In-vitro-Daten

Fezolinetant und ES259564 sind keine Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Fezolinetant und ES259564 sind keine Induktoren von CYP1A2,

CYP2B6 und CYP3A4.

In-vitro-Daten

Fezolinetant und ES259564 sind keine Inhibitoren von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2,

MATE1 und MATE2-K (IC50 > 70 µmol/l). Fezolinetant hemmte OAT1 und OAT3 mit IC50-Wertenvon 18,9 µmol/l (30 × Cmax,u) bzw. 27,5 µmol/l (44 × Cmax,u). ES259564 hemmt OAT1 und OAT3 nicht(IC50 > 70 µmol/l).

Veoza ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn während der

Anwendung von Veoza eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung unverzüglich abgebrochenwerden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Fezolinetant bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Perimenopausale Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden. Für diese Patientengruppe werden nicht-hormonelle Kontrazeptivaempfohlen.

Veoza ist während der Stillzeit nicht angezeigt.

Es ist nicht bekannt, ob Fezolinetant und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur

Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Fezolinetant und/oder seine

Metaboliten in die Milch von Tieren übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kindkann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das

Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Veoza verzichtet werden soll/die

Behandlung mit Veoza zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind alsauch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Es gibt keine Daten zu der Wirkung von Fezolinetant auf die menschliche Fertilität. In der

Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten hatte Fezolinetant keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe

Abschnitt 5.3).

Fezolinetant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Fezolinetant 45 mg waren Diarrhoe (3,2 %) und Schlaflosigkeit(3,0 %).

In der gesamten Studienpopulation wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einer

Inzidenz über 1 % gemeldet. Unter Fezolinetant 45 mg wurden vier schwerwiegende Nebenwirkungengemeldet. Die schwerwiegendste Nebenwirkung war ein Ereignis eines endometrialen

Adenokarzinoms (0,1 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Fezolinetant 45 mg, die zum Absetzen des Arzneimittels führten,waren Alaninaminotransferase (ALT) erhöht (0,3 %) und Schlaflosigkeit (0,2 %).

Die Sicherheit von Fezolinetant wurde bei 2 203 Frauen mit Menopause-assoziierten VMS untersucht,die im Rahmen von klinischen Studien der Phase III Fezolinetant einmal täglich erhielten.

Während klinischer Studien beobachtete Nebenwirkungen und spontan gemeldete Nebenwirkungensind nachstehend nach Häufigkeitskategorie je Systemorganklasse aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10);gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000) und nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Nebenwirkungen unter Fezolinetant 45 mg

MedDRA-

Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkung(SOC)

Psychiatrische

Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhoe, Abdominalschmerz

Alaninaminotransferase (ALT)

Leber- und Häufig erhöht, Aspartataminotransferase

*

Gallenerkrankungen (AST) erhöht

Nicht bekannt Arzneimittelbedingter Leberschaden(DILI)*

* siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

ALT erhöht/AST erhöht/DILI

In klinischen Studien traten Erhöhungen der ALT-Werte auf > 3 x ULN bei 2,1 % der Frauen auf, die

Fezolinetant erhielten, gegenüber 0,8 % der Frauen, die Placebo erhielten. Erhöhungen der AST-Wertevon > 3 x ULN traten bei 1,0 % der Frauen auf, die Fezolinetant erhielten, gegenüber 0,4 % der

Frauen, die Placebo erhielten.

Schwerwiegende Fälle mit einer Erhöhung von ALT und/oder AST (> 10 x ULN) mit gleichzeitiger

Erhöhung des Bilirubins und/oder der alkalischen Phosphatase (ALP) wurden nach der Zulassunggemeldet. In manchen Fällen waren erhöhte Leberwerte mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine

Leberschädigung hinweisen assoziiert, wie Fatigue, Pruritus, Ikterus, dunkler Urin, heller Stuhl,

Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und/oder Abdominalschmerz (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosen von bis zu 900 mg Fezolinetant wurden in klinischen Studien bei gesunden Frauen geprüft. Bei900 mg wurden Kopfschmerzen, Übelkeit und Parästhesie beobachtet.

Im Fall einer Überdosierung muss die Person engmaschig überwacht werden und eine unterstützende

Behandlung basierend auf Anzeichen und Symptomen muss erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Gynäkologika, andere Gynäkologika, ATC-Code:

G02CX06.

Fezolinetant ist ein nicht-hormoneller selektiver Neurokinin 3(NK3)-Rezeptor-Antagonist. Erblockiert die Bindung von Neurokinin B (NKB) am Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin(KNDy)-

Neuron; es wird davon ausgegangen, dass dadurch das Gleichgewicht der neuronalen KNDy-Aktivitätim thermoregulatorischen Zentrum des Hypothalamus wiederhergestellt wird.

Bei postmenopausalen Frauen wurde unter der Behandlung mit Fezolinetant eine vorübergehende

Abnahme des Spiegels des Luteinisierenden Hormons (LH) beobachtet. Bei postmenopausalen Frauenwurden keine klaren Trends oder klinisch relevanten Veränderungen bei den gemessenen

Geschlechtshormonen (follikelstimulierendes Hormon [FSH], Testosteron, Östrogen und

Dehydroepiandrosteronsulfat) beobachtet.

Wirksamkeit: Wirkung auf VMS

Die Wirkungen von Fezolinetant wurden bei postmenopausalen Frauen mit moderaten bis schweren

VMS in zwei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studienidentischen Designs untersucht, gefolgt von einem um 40 Wochen verlängerten Behandlungszeitraum(SKYLIGHT 1 - 2693-CL-0301 und SKYLIGHT 2 - 2693-CL-0302). In die Studien wurden Fraueneingeschlossen, bei denen durchschnittlich mindestens 7 moderate bis schwere VMS pro Tagauftraten.

Die Studienpopulation umfasste postmenopausale Frauen, bei denen eine Amenorrhoe über ≥12aufeinanderfolgende Monate (70,1 %) oder eine Amenorrhoe über ≥6 Monate mit FSH >40 I.E./l(4,1 %) vorlag oder eine bilaterale Oophorektomie ≥6 Wochen vor dem Screening-Termin (16,1 %)durchgeführt wurde.

Die Studienpopulation umfasste postmenopausale Frauen, die eines oder mehrere der folgenden

Kriterien erfüllten: vorangegangene Hormonersatztherapie (19,9 %), vorangegangene Oophorektomie(21,6 %) oder vorangegangene Hysterektomie (32,1 %).

In den Studien wurden insgesamt 1 022 postmenopausale Frauen (81 % weiß, 17 % schwarz, 1 %asiatisch, 24 % hispanisch/lateinamerikanisch im Alter von ≥40 Jahren und ≤65 Jahren mit einem

Durchschnittsalter von 54 Jahren) randomisiert und nach Raucherstatus stratifiziert (17 %

Raucherinnen).

Die vier co-primären Wirksamkeitsendpunkte für beide Studien waren die Veränderung der Häufigkeitund des Schweregrads moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 gemäß

Definition in den Richtlinien der Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen

Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency, EMA). Beide Studien zeigten eine statistischsignifikante und klinisch relevante (≥2 Hitzewallungen pro 24 Stunden) Verringerung der Häufigkeitmoderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 für Fezolinetant 45 mg gegenüber

Placebo. Daten aus den Studien zeigten eine statistisch signifikante Verringerung des Schweregradsmoderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und 12 für Fezolinetant 45 mg gegenüber

Placebo.

Ergebnisse des co-primären Endpunkts für die Veränderung der mittleren Häufigkeit moderater bisschwerer VMS pro 24 Stunden von Baseline bis Woche 4 und 12 aus SKYLIGHT 1 und 2 sowie ausden gepoolten Studien sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. Mittlerer Wert bei Baseline und Veränderung von Baseline bis Woche 4 und 12 beider mittleren Häufigkeit moderater bis schwerer VMS pro 24 Stunden

SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2 Gepoolte Studien(SKYLIGHT 1 und 2)

Parameter Fezolinetant Placebo Fezolinetan Placebo Fezolinetant Placebo45 mg t45 mg 45 mg(n = 174) (n = 175) (n = 167) (n = 167) (n = 341) (n = 342)

Baseline

Mittelwert (SD) 10,44 (3,92) 10,51 (3,79) 11,79 (8,26) 11,59 (5,02) 11,10 (6,45) 11,04 (4,46)

Veränderung von Baseline bis Woche 4

LS-Mittelwert (SE) −5,39 (0,30) −3,32 (0,29) −6,26 (0,33) −3,72 (0,33) −5,79 (0,23) −3,51 (0,22)

Mittlere prozentuale 50,63 % 30,46 % 55,16 % 33,60 % 52,84 % 31,96 %

Verringerung2

Differenz vs. Placebo (SE) −2,07 (0,42) -- −2,55 (0,46) -- −2,28 (0,32) --p-Wert <0,0011 -- <0,0011 -- <0,001 --

Veränderung von Baseline bis Woche 12

LS-Mittelwert (SE) −6,44 (0,31) −3,90 (0,31) −7,50 (0,39) −4,97 (0,39) −6,94 (0,25) −4,43 (0,25)

Mittlere prozentuale 61,35 % 34,97 % 64,27 % 45,35 % 62,80 % 40,18 %

Verringerung2

Differenz vs. Placebo (SE) −2,55 (0,43) -- −2,53 (0,55) -- −2,51 (0,35) --p-Wert <0,0011 -- <0,0011 -- <0,001 --1 Gegenüber Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Bereinigung um

Multiplizität.

LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean): Schätzwert aus einem gemischten Modell mit

Messwiederholungen für die Kovarianzanalyse; SD: Standardabweichung (standard deviation); SE: Standardfehler(standard error).

2 Die mittlere prozentuale Verringerung ist eine deskriptive Statistik und nicht dem gemischten Modell entnommen.

Ergebnisse des co-primären Endpunkts für die Veränderung des mittleren Schweregrads moderater bisschwerer VMS pro 24 Stunden von Baseline bis Woche 4 und 12 aus SKYLIGHT 1 und 2 sowie ausden gepoolten Studien sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3. Mittlerer Wert bei Baseline und Veränderung von Baseline bis Woche 4 und 12 beimmittleren Schweregrad moderater bis schwerer VMS pro 24 Stunden

SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2 Gepoolte Studien(SKYLIGHT 1 und 2)

Parameter Fezolinetant Placebo Fezolinetant Placebo Fezolinetant Placebo45 mg 45 mg 45 mg(n = 174) (n = 175) (n = 167) (n = 167) (n = 341) (n = 342)

Baseline

Mittelwert (SD) 2,40 (0,35) 2,43 (0,35) 2,41 (0,34) 2,41 (0,32) 2,40 (0,35) 2,42 (0,34)

Veränderung von Baseline bis Woche 4

LS-Mittelwert (SE) −0,46 (0,04) −0,27 (0,04) −0,61 (0,05) −0,32 (0,05) −0,53 (0,03) −0,30 (0,03)

Differenz vs. Placebo (SE) −0,19 (0,06) -- −0,29 (0,06) -- −0,24 (0,04) --p-Wert 0,0021 -- <0,0011 -- <0,001 --

Veränderung von Baseline bis Woche 12

LS-Mittelwert (SE) −0,57 (0,05) −0,37 (0,05) −0,77 (0,06) −0,48 (0,06) −0,67 (0,04) −0,42 (0,04)

Differenz vs. Placebo (SE) −0,20 (0,08) -- −0,29 (0,08) -- −0,24 (0,06) --p-Wert 0,0071 -- <0,0011 -- <0,001 --1 Gegenüber Placebo auf einem Signifikanzniveau von 0,05 statistisch signifikant überlegen, mit Bereinigung um

Multiplizität.

LS-Mittelwert: Mittelwert der kleinsten Quadrate (least squares mean): Schätzwert aus einem gemischten Modell mit

Messwiederholungen für die Kovarianzanalyse; SD: Standardabweichung (standard deviation); SE: Standardfehler(standard error).

Sicherheit: Endometriale Sicherheit

In den Daten zur Langzeitsicherheit (SKYLIGHT 1, 2 und 4) wurde die endometriale Sicherheit von

Fezolinetant 45 mg anhand von transvaginalem Ultraschall und Endometriumbiopsien beurteilt(304 Frauen unterzogen sich Biopsien bei Baseline und im Verlauf von 52 Wochen Behandlung).

Die Beurteilung der Endometriumbiopsien ergab kein erhöhtes Risiko für Hyperplasien oder

Malignome des Endometriums gemäß vorab spezifizierten Kriterien für die endometriale Sicherheit.

Anhand transvaginaler Ultraschalluntersuchungen wurde keine erhöhte Dicke des Endometriumsfestgestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fezolinetant eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung vonmoderaten bis schweren VMS, die mit der Menopause assoziiert sind, gewährt (siehe Abschnitt 4.2bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bei gesunden Frauen stiegen Cmax und AUC von Fezolinetant proportional mit den Dosen zwischen20 und 60 mg einmal täglich an.

Nach einer einmal täglichen Dosierung wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen von Fezolinetantim Allgemeinen bis Tag 2 erreicht, wobei es zu minimaler Akkumulation von Fezolinetant kam. Die

Pharmakokinetik von Fezolinetant ändert sich im Zeitverlauf nicht.

Die Cmax von Fezolinetant wird üblicherweise zwischen 1 und 4 Stunden nach Einnahme der Dosiserreicht. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Fezolinetantnach Verabreichung mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit beobachtet. Veoza kann mit oderohne Nahrung verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen (Vz/F) von Fezolinetant beträgt 189 l. Die

Plasmaproteinbindung von Fezolinetant ist gering (51 %). Die Verteilung von Fezolinetant in

Erythrozyten ist nahezu dieselbe wie in Plasma.

Fezolinetant wird primär durch CYP1A2 zu dem oxidierten Hauptmetaboliten ES259564metabolisiert. ES259564 ist etwa um den Faktor 20 weniger potent gegenüber dem humanen NK3-

Rezeptor. Das Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz liegt zwischen 0,7 und 1,8.

Die apparente Clearance von Fezolinetant im Steady-State beträgt 10,8 l/h. Nach oraler Verabreichungwird Fezolinetant größtenteils über den Urin (76,9 %) und zu einem geringeren Maß über den Stuhl(14,7 %) ausgeschieden. Im Urin wurden im Mittel 1,1 % der verabreichten Dosis Fezolinetantunverändert und 61,7 % der verabreichten Dosis als ES259564 ausgeschieden. Die effektive

Halbwertszeit (t1/2) von Fezolinetant beträgt 9,6 Stunden bei Frauen mit VMS.

Wirkungen von Alter, Ethnizität, Körpergewicht und Menopausenstatus

Es gibt keine klinisch relevanten Wirkungen von Alter (18 bis 65 Jahre), Ethnizität (schwarz, asiatisch,sonstige), Körpergewicht (42 bis 126 kg) oder Menopausenstatus (Prä-, Postmenopause) auf die

Pharmakokinetik von Fezolinetant.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant an Frauen mit chronischer

Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A (leicht) lag die mittlere Cmax von Fezolinetant um das1,2-Fache höher und die AUCinf um das 1,6-Fache höher als bei Frauen mit normaler Leberfunktion.

Bei Frauen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse B (moderat) war diemittlere Cmax von Fezolinetant um 15 % geringer und die AUCinf um das 2-Fache größer. Die Cmax von

ES259564 verringerte sich sowohl in den Gruppen mit leichter als auch mit moderater chronischer

Leberfunktionsstörung, wohingegen AUCinf und AUClast leicht um weniger als das 1,2-Facheanstiegen.

Fezolinetant wurde bei Personen mit chronischer Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse C(schwer) nicht untersucht.

Nach Anwendung einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant ergab sich keine klinisch relevante

Wirkung auf die Exposition gegenüber Fezolinetant (Cmax und AUC) bei Frauen mit leichter (eGFR 60bis unter 90 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (eGFR unter 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung.

Die AUC von ES259564 war bei Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht verändert, lag aberbei moderater (eGFR 30 bis unter 60 ml/min/1,73 m2) und schwerer Nierenfunktionsstörung um dasetwa 1,7- bis 4,8-Fache höher. Veoza wird nicht für die Anwendung bei Frauen mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder mit terminaler Niereninsuffizienz empfohlen, da für diese Populationkeine Langzeitdaten zur Sicherheit vorliegen.

Fezolinetant wurde bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR unter 15 ml/min/1,73 m2)nicht untersucht.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalenhumantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Bei wiederholter Verabreichung von Fezolinetant an Ratten und Affen zeigten sich Wirkungen, die derprimären pharmakologischen Wirkung entsprachen (Störungen des Östruszyklus, mangelnde Aktivitätder Ovarien, verringertes Gewicht des Uterus und/oder der Ovarien, Uterusatrophie). Diese Wirkungenwurden bei hohen Expositionsgraden beobachtet (mehr als das 10-Fache der erwarteten klinischen

Exposition bei der humantherapeutischen Dosis von 45 mg). Darüber hinaus wurden bei Rattensekundäre Wirkungen auf Leber und Schilddrüse beobachtet, von denen angenommen wird, dass sieeine adaptive Reaktion auf die Enzyminduktion darstellen, und die in Abwesenheit von

Funktionsstörungen und begleitenden nekrotischen Veränderungen als nicht unerwünscht kategorisiertwurden. Der Befund einer Hyperplasie der Schilddrüsenepithelzellen gilt als Folge der

Leberenzyminduktion aufgrund des gesteigerten Hormonmetabolismus der Schilddrüse, was zurpositiven Rückmeldung an die Hypophyse für die Stimulation der Produktion von Thyreotropin underhöhter Schilddrüsenaktivität führt. Es ist allgemein anerkannt, dass Nager empfindlicher auf diese

Art von lebervermittelter Schilddrüsentoxizität reagieren als Menschen, weswegen nicht angenommenwird, dass diese Befunde klinisch relevant sein werden.

Bei Affen wurde nach wiederholter Verabreichung hoher Dosen (>60-Faches der menschlichen

Exposition bei humantherapeutischer Dosis) Thrombozytopenie beobachtet, die manchmal mithämorrhagischen Episoden und regenerativer Anämie einherging.

Fezolinetant und sein Hauptmetabolit ES259564 zeigten im in-vitro-Ames-Test, in-vitro-

Chromosomenaberrationstest und in-vivo-Mikrokerntest kein genotoxisches Potenzial.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Adenomender Schilddrüsenepithelzellen festgestellt (186-Faches der menschlichen Exposition beihumantherapeutischer Dosis). Der Anstieg wird als Ratten-spezifische Wirkung infolge der Induktionvon metabolischen Enzymen der Hepatozyten betrachtet und stellt kein klinisches karzinogenes Risikodar.

Zudem wurde bei beiden Spezies eine erhöhte Inzidenz von Thymomen beobachtet, die den Bereichvon historischen Kontrollen geringfügig überschritt. Allerdings wurden diese Ergebnisse nur bei

Expositionen beobachtet, die die klinische Exposition bei der humantherapeutischen Dosis signifikantüberschritten (um das mehr als 50-Fache); daher wird nicht erwartet, dass sie für den Menschenrelevant sind.

Reproduktive Toxizität und Entwicklungstoxizität

Fezolinetant hatte in der Rattenstudie bei Expositionen in Höhe des 143-Fachen der menschlichen

Exposition bei humantherapeutischer Dosis keine Wirkung auf die weibliche Fertilität oder die früheembryonale Entwicklung.

In Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität wurde bei Ratten und Kaninchen bei einer

Exposition in Höhe des 128- bzw. 174-Fachen der Exposition bei humantherapeutischer Dosis eine

Embryosterblichkeit festgestellt. Kaninchen zeigten zudem erhöhte späte Resorption und verringertesfetales Gewicht bei einer Exposition in Höhe des 28-Fachen der Exposition bei humantherapeutischer

Dosis. Fezolinetant zeigte weder bei Ratten noch Kaninchen teratogenes Potenzial. In der Studie zurprä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden bei Expositionswerten, die dem 36-Fachen dererwarteten klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen entsprachen,erhöhte dosisabhängige Wurfverluste/Aborte beobachtet, während bei einer Exposition in Höhe des204-Fachen der Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen eine verringertesexuelle Reifung der männlichen Nachkommenschaft festgestellt wurde.

Nach Verabreichung von radiomarkiertem Fezolinetant an säugende Ratten war die Konzentration von

Radioaktivität in der Milch zu allen Zeitpunkten höher als im Plasma, was darauf hinweist, dass

Fezolinetant und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Fezolinetant ein Risiko für

Gewässer darstellen kann (siehe Abschnitt 6.6).

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

Hydroxypropylcellulose (Ph.Eur.) (E 463)

Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (E 463a)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b)

Hypromellose (E 464)

Talkum (E 553b)

Macrogol (E 1521)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Einzeldosis-Blisterpackungen aus PA/Aluminium/PVC/Aluminium in Umkartons.

Packungsgrößen: 10 x 1, 28 × 1, 30 × 1 und 100 × 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für Gewässer darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes

Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

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Niederlande

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EU/1/23/1771/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Dezember 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.