VENCLYXTO 100mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 10 mg Venetoclax.

Jede Filmtablette enthält 50 mg Venetoclax.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Venetoclax.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Venclyxto 10 mg Filmtablette

Hellgelbe, runde, bikonvexe Tablette mit einem Durchmesser von 6 mm sowie der Prägung 'V“ aufeiner Seite und '10“ auf der anderen Seite.

Venclyxto 50 mg Filmtablette

Beige, länglich-ovale, bikonvexe, 14 mm lange und 8 mm breite Tablette mit der Prägung 'V“ aufeiner Seite und '50“ auf der anderen Seite.

Venclyxto 100 mg Filmtablette

Hellgelbe, länglich-ovale, bikonvexe, 17,2 mm lange und 9,5 mm breite Tablette mit der Prägung 'V“auf einer Seite und '100“ auf der anderen Seite.

Venclyxto in Kombination mit Obinutuzumab wird angewendet zur Behandlung erwachsener

Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitt 5.1).

Venclyxto in Kombination mit Rituximab wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patientenmit CLL, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer CLL,

* die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem

Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagenzeigten, oder

* die keine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und bei denen sowohl unter einer

Chemoimmuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein

Therapieversagen auftrat.

Venclyxto in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz wird angewendet zur Behandlungerwachsener Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die nicht füreine intensive Chemotherapie geeignet sind.

Die Behandlung mit Venetoclax sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden. Bei mit

Venetoclax behandelten Patienten kann es zu einem Tumorlysesyndrom (TLS) kommen. Die indiesem Abschnitt beschriebenen Informationen, einschließlich Risikobewertung, prophylaktische

Maßnahmen, Aufdosierungsplan, Überwachung der Laborparameter und

Arzneimittelwechselwirkungen, sollten befolgt werden, um einem TLS vorzubeugen und das TLS-

Risiko zu reduzieren.

Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Dosis muss über einen

Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur Tagesdosis von 400 mg entsprechend den Angaben in

Tabelle 1 erhöht werden.

Tabelle 1: Aufdosierungsschema bei Patienten mit CLL

Woche Tagesdosis von Venetoclax1 20 mg2 50 mg3 100 mg4 200 mg5 400 mg

Der 5-wöchige Aufdosierungsplan ist so konzipiert, dass eine schrittweise Verringerung der Tumorlast(Debulking) und eine Minderung des Risikos eines TLS erreicht wird.

Venetoclax wird über insgesamt 12 Zyklen angewendet, wobei jeder Zyklus 28 Tage umfasst:

6 Zyklen in Kombination mit Obinutuzumab, gefolgt von 6 Zyklen mit Venetoclax als Monotherapie.

Wenden Sie im Zyklus 1 am Tag 1 zunächst 100 mg Obinutuzumab an, gefolgt von 900 mg, die am

Tag 1 oder 2 angewendet werden. Wenden Sie 1 000 mg an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am

Tag 1 jedes nachfolgenden 28-Tage-Zyklus an. Insgesamt erfolgt die Anwendung über 6 Zyklen.

Beginnen Sie das 5-wöchige Aufdosierungsschema für Venetoclax (siehe Tabelle 1) im Zyklus 1 am

Tag 22 und setzen Sie es bis zum Zyklus 2, Tag 28 fort.

Nach Abschluss des Aufdosierungsschemas beträgt die empfohlene Dosis von Venetoclax 400 mgeinmal täglich ab Tag 1 des Zyklus 3 von Obinutuzumab bis zum letzten Tag des Zyklus 12.

Die empfohlene Dosis von Venetoclax in Kombination mit Rituximab beträgt 400 mg einmal täglich(Einzelheiten zur Kombinationstherapie siehe Abschnitt 5.1).

Die Anwendung von Rituximab erfolgt, nachdem der Patient das Aufdosierungsschema abgeschlossenund die empfohlene Tagesdosis von 400 mg Venetoclax über 7 Tage erhalten hat.

Venetoclax wird ab Tag 1 Zyklus 1 der Rituximab-Gabe über 24 Monate eingenommen (siehe

Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis von Venetoclax beträgt 400 mg einmal täglich. Die Behandlung wirdfortgesetzt, bis die Erkrankung fortschreitet oder der Patient sie nicht mehr verträgt.

Der empfohlene Dosierungsplan für Venetoclax (einschließlich Aufdosierung) ist in Tabelle 2dargestellt.

Tabelle 2: Aufdosierungsschema bei Patienten mit AML

Tag Tagesdosis von Venetoclax1 100 mg2 200 mg3 und danach 400 mg

Azacitidin wird in einer Dosis von 75 mg/m2 Körperoberfläche (body surface area, BSA) an Tag 1-7eines jeden 28-Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 entweder intravenös oder subkutan gegeben.

Decitabin wird in einer Dosis von 20 mg/m2 BSA an Tag 1-5 eines jeden 28-Tage-Zyklus ab Tag 1

Zyklus 1 intravenös gegeben.

Die Venetoclax-Gabe kann bei Bedarf zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten und zur

Normalisierung der Blutwerte unterbrochen werden (siehe Tabelle 6).

Venetoclax wird in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz bis zu einer

Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität weiter angewendet.

Bei mit Venetoclax behandelten Patienten kann es zu einem TLS kommen. Spezifische Einzelheitenzur Behandlung je nach Krankheitsindikation sind dem entsprechenden Abschnitt unten zu entnehmen.

Venetoclax kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5-wöchigen

Aufdosierungsphase besteht daher unabhängig von der Tumorlast und anderen Patientenmerkmalenbei allen Patienten mit CLL ein TLS-Risiko. Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLShindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten

Dosis von Venetoclax und bei jeder Dosiserhöhung auftreten. Vor der ersten Dosis von Venetoclaxsollten die patientenspezifischen Faktoren im Hinblick auf das Ausmaß des TLS-Risikos beurteiltwerden und die Patienten sollten eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr und harnsäuresenkende

Arzneimittel erhalten, um das TLS-Risiko zu senken.

Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch

Begleiterkrankungen, insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl]< 80 ml/min) und die Tumorlast. Eine Splenomegalie kann zum TLS-Gesamtrisiko beitragen. Das

Risiko kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe

Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Behandlung mit Venetoclax muss bei allen Patienten eine Beurteilung der

Tumorlast einschließlich einer radiologischen Untersuchung (z. B. mittels CT) erfolgen.

Laborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) solltendurchgeführt und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend behoben werden.

Tabelle 3 unten beschreibt die empfohlene TLS-Prophylaxe und Überwachung während der

Behandlung mit Venetoclax auf Grundlage der Bestimmung der Tumorlast aus klinischen

Studiendaten (siehe Abschnitt 4.4). Darüber hinaus sollten alle Begleiterkrankungen des Patienten füreine risikobezogene Prophylaxe und Überwachung, entweder ambulant oder im Krankenhaus, in

Betracht gezogen werden.

Tabelle 3: Empfohlene TLS-Prophylaxe auf Grundlage der Tumorlast bei Patienten mit CLL

Tumorlast Prophylaxe laborchemischerc,d

Blutwertea Harnsäuresenkende Ort und Häufigkeit der

Flüssigkeitszufuhr

Arzneimittelb Beurteilungen

Niedrig Alle LK < 5 cm Oral (1,5 -2 l) Allopurinol Ambulant

UND * Bei erster Dosisgabe

ALC < 25 x 109/l von 20 mg und50 mg: Vor

Dosisgabe sowie 6 - 8und 24 Stundendanach

* Bei nachfolgenden

Dosiserhöhungen:

Vor Dosisgabe

Mittel Irgendein LK 5 cm Oral Allopurinol Ambulantbis < 10 cm (1,5 -2 l) * Bei erster Dosisgabe

ODER und ggf. zusätzlich von 20 mg und

ALC ≥ 25 x 109/l i.v. 50 mg: Vor

Dosisgabe sowie 6 - 8und 24 Stundendanach

* Bei nachfolgenden

Dosiserhöhungen:

Vor Dosisgabe

* Bei erster Dosisgabevon 20 mg und50 mg: Bei Patientenmit CrCl < 80 ml/minsollte eine

Hospitalisierung in

Betracht gezogenwerden;

Überwachung im

Krankenhaus sieheunten.

Hoch Irgendein LK Oral (1,5-2 l) Allopurinol; bei Im Krankenhaus≥ 10 cm und i.v. erhöhten * Bei erster Dosisgabe

ODER (150-200 ml/h Harnsäurewerten zu von 20 mg und

ALC ≥ 25 x 109/l nach Baseline 50 mg: Vor

Verträglichkeit) Rasburicase in Dosisgabe sowie 4, 8,

UND

Betracht ziehen 12 und 24 Stundenirgendein LKdanach≥ 5 cm

Ambulant

* Bei nachfolgenden

Dosiserhöhungen:

Vor Dosisgabe sowie6-8 und 24 Stundendanach

ALC = absolute Lymphozytenzahl; (absolute lymphocyte count); CrCl = Kreatinin-Clearance (creatinineclearance); LK = Lymphknoten.aDie Patienten sind anzuweisen, an den 2 Tagen vor und während der Aufdosierungsphase - insbesondere am

Tag der ersten Dosisgabe und bei jeder nachfolgenden Dosiserhöhung sowie jeweils einen Tag zuvor - täglich

Wasser zu trinken. Intravenöse Flüssigkeitszufuhr bei Patienten, die eine orale Flüssigkeitsaufnahme nichttolerieren.bBeginn der Anwendung von Allopurinol bzw. Xanthinoxidaseinhibitoren 2 - 3 Tage vor Therapiebeginn von

Venetoclax.cLaborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) in Echtzeit.dBei Patienten mit fortdauerndem TLS-Risiko sind bei nachfolgenden Dosiserhöhungen die laborchemischen

Blutwerte 6 - 8 Stunden und 24 Stunden nach Dosisgabe zu überwachen.

Es kann eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Reduktion der Dosis aufgrund von

Toxizitäten erforderlich sein. Die empfohlenen Dosisanpassungen bei Toxizitäten im Zusammenhangmit Venetoclax sind Tabelle 4 und Tabelle 5 zu entnehmen.

Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen von Venetoclax bei Toxizitätena bei CLL

Ereignis Auftreten Maßnahme

Veränderte Werte bei Jegliches Auftreten Mit der Dosis des nächsten Tags warten. Bildenlaborchemischen sich die Symptome innerhalb von 24 - 48 Stunden

Blutuntersuchungen oder nach der letzten Dosis zurück, Behandlung mit

Symptome, die auf ein derselben Dosierung wieder aufnehmen.

TLS hindeuten

Bei jeder Veränderung der laborchemischen

Blutwerte, bei denen die Normalisierung längerals 48 Stunden dauert, Behandlung mit einergeringeren Dosierung wieder aufnehmen (siehe

Tabelle 5).

Bei allen klinischen TLS-Fällenb die Behandlungnach Normalisierung mit einer geringeren

Dosierung wieder aufnehmen (siehe Tabelle 5).

Nicht hämatologische Toxizitäten

Nicht hämatologische Erstmaliges Auftreten Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.

Toxizitäten vom Grad 3 Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder denoder 4 Basiswert gesenkt wurde, kann die Behandlungmit Venetoclax mit derselben Dosierung wiederaufgenommen werden. Es ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Zweites Auftreten und Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.nachfolgende Fälle Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit

Venetoclax nach Normalisierung sind die

Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 5 zubefolgen. Nach Ermessen des Arztes kann aucheine stärkere Dosissenkung erfolgen.

Neutropenie vom Grad 3 Erstmaliges Auftreten Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.mit Infektion oder Fieber Um das Infektionsrisiko in Zusammenhang mitoder hämatologische Neutropenie zu senken, kann ein

Toxizitäten vom Grad 4 Granulozytenkolonie stimulierender Faktor(mit Ausnahme von (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)

Lymphopenie) zusammen mit Venetoclax verabreicht werden,wenn dies klinisch angezeigt ist. Sobald die

Toxizität auf Grad 1 oder den Basiswert gesenktwurde, kann die Behandlung mit Venetoclax mitderselben Dosierung wieder aufgenommenwerden.

Zweites Auftreten und Behandlung mit Venetoclax unterbrechen.nachfolgende Fälle Die Anwendung eines G-CSF in Betracht ziehen,wenn dies klinisch angezeigt ist.

Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit

Venetoclax nach Normalisierung sind die

Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 5 zubefolgen. Nach Ermessen des Arztes kann aucheine stärkere Dosissenkung erfolgen.

Bei Patienten, bei denen eine Dosissenkung auf unter 100 mg über einen Zeitraum von mehr als2 Wochen erforderlich ist, ist ein Abbruch der Behandlung mit Venetoclax in Betracht zu ziehen.aNebenwirkungen wurden anhand von NCI CTCAE Version 4.0 eingestuft.bEin klinisches TLS wurde definiert als Labor-TLS mit klinischen Folgen wie akutem

Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder Krampfanfällen und/oder plötzlichem Tod (siehe

Abschnitt 4.8).

Tabelle 5: Dosisanpassung aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten bei Patienten mit CLL

Dosis bei Dosis bei

Behandlungsunterbrechung Behandlungswiederaufnahmea(mg) (mg )400 300300 200200 100100 5050 2020 10aDie angepasste Dosis sollte 1 Woche beibehalten werden, bevorsie erhöht wird.

Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase längerals 1 Woche bzw. nach Abschluss der Aufdosierungsphase länger als 2 Wochen unterbrochen wurde,sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter Behandlungsbeginnmit einer reduzierten Dosis notwendig ist (z. B. alle oder einige Aufdosierungsschritte; siehe

Tabelle 5).

Die tägliche Aufdosierung von Venetoclax mit Azacitidin oder Decitabin erfolgt über 3 Tage (siehe

Tabelle 2).

Zur Prophylaxe sind die nachstehenden Maßnahmen durchzuführen:

Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax eine Leukozytenzahl von< 25 × 109/l aufweisen und vor der Behandlung kann eine Zytoreduktion erforderlich sein.

Vor der ersten Dosis Venetoclax und während der Aufdosierungsphase müssen alle Patienten eineangemessene Flüssigkeitszufuhr sowie antihyperurikämisch wirkende Substanzen erhalten.

Vor Einleitung der Behandlung mit Venetoclax sind die Blutwerte (Kalium, Harnsäure, Phosphat,

Kalzium und Kreatinin) zu bestimmen und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend zu beheben.

Die blutchemischen Parameter sind vor der Dosisgabe, 6 bis 8 Stunden nach jeder neuen Dosiswährend der Aufdosierung sowie 24 Stunden nach Erreichen der Enddosis auf ein TLS hin zuüberwachen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für ein TLS (z. B. zirkulierende Blasten, hohe Leukämielast im

Knochenmark, erhöhte Laktatdehydrogenase[LDH]-Werte vor der Behandlung oder eingeschränkte

Nierenfunktion) sollten zusätzliche Maßnahmen in Betracht gezogen werden, einschließlich einerverstärkten Laborüberwachung und einer Verringerung der Venetoclax-Anfangsdosis.

Das Blutbild ist engmaschig zu überwachen, bis Zytopenien abgeklungen sind. Dosisanpassungen und

Behandlungsunterbrechungen bei Zytopenien richten sich nach dem Remissionsstatus.

Dosisanpassungen von Venetoclax bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen bei AML

Nebenwirkung Auftreten Dosisanpassung

Neutropenie Grad 4 Auftreten vor Erreichen einer In den meisten Fällen kein Absetzen von(ANC < 500/μl) mit oder Remissiona Venetoclax in Kombination mit Azacitidinohne Fieber oder oder Decitabin vor Erreichen einer Remission

Infektion; oder aufgrund von Zytopenien

Thrombozytopenie Erstes Auftreten nach Verzögerung des folgenden Zyklus von

Grad 4 Erreichen einer Remission Venetoclax in Kombination mit Azacitidin(Thrombozytenzahl und mit einer Dauer von oder Decitabin und Überwachung der< 25 × 103/μl) mindestens 7 Tagen Blutwerte. Bei Neutropenie Anwendung von

Granulozytenkolonie stimulierendem Faktor(G-CSF), wenn dies klinisch angezeigt ist.

Nach Abklingen auf Grad 1 oder 2 Fortsetzender Behandlung mit Venetoclax in derselben

Dosis in Kombination mit Azacitidin oder

Decitabin.

Erneutes Auftreten in Zyklen Verzögerung des folgenden Zyklus vonnach Erreichen einer Venetoclax in Kombination mit Azacitidin

Remission und mit einer oder Decitabin und Überwachung der

Dauer von 7 Tagen oder Blutwerte. Bei Neutropenie Anwendung vonlänger G-CSF, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Nach Abklingen auf Grad 1 oder 2 Fortsetzender Behandlung mit Venetoclax in derselben

Dosis in Kombination mit Azacitidin oder

Decitabin und Verkürzung der Dauer der

Venetoclax-Gabe in jedem darauffolgenden

Zyklus um 7 Tage, d. h. auf 21 statt 28 Tage.

Weitere Informationen sind der

Fachinformation zu Azacitidin zu entnehmen.

Nicht hämatologische Nebenwirkungen

Nicht hämatologische Jegliches Auftreten Unterbrechung der Behandlung mit

Toxizitäten vom Grad 3 Venetoclax, wenn die Toxizitäten nicht durchoder 4 unterstützende Maßnahmen abklingen.

Nach Abklingen auf Grad 1 oder den

Basiswert Wiederaufnahme der Behandlungmit Venetoclax in derselben Dosis.aUntersuchung des Knochenmarks in Betracht ziehen.

Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitorenerhöht die Venetoclax-Exposition (d. h. Cmax und AUC) und kann das Risiko eines TLS zu Beginn undwährend der Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe Abschnitt 4.5) erhöhen.

Bei CLL-Patienten ist die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A-Inhibitorenzu Beginn und während der Aufdosierungsphase kontraindiziert (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5).

Muss ein CYP3A-Inhibitor angewendet werden, sind bei allen Patienten die in Tabelle 7 aufgeführten

Empfehlungen zur Handhabung von Arzneimittelwechselwirkungen zu befolgen. Die Patienten solltenengmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden, und es kann sein, dass die Dosisweiter angepasst werden muss. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosisvon Venetoclax wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe

Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 4.5).

Tabelle 7: Management möglicher Venetoclax-Wechselwirkungen mit CYP3A-Inhibitoren

Inhibitor Phase CLL AML

Tag 1 - 10 mg

Behandlungsbeginn Tag 2 - 20 mgund kontraindiziert Tag 3 - 50 mg

Starker CYP3A- Aufdosierungsphase Tag 4 - 100 mg oder

Inhibitor weniger

Stabile Tagesdosis Reduzierung der Venetoclax-Dosis auf(nach der ≤ 100 mg (oder um mindestens 75 %, wenn sie

Aufdosierungsphase) bereits aus anderen Gründen angepasst wurde)

Mittelstarker Reduktion der Venetoclax-Dosis uma Alle

CYP3A-Inhibitor mindestens 50 %aVermeiden Sie bei Patienten mit CLL während des Behandlungsbeginns und der

Aufdosierungsphase die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit mittelstarken

CYP3A-Inhibitoren. Erwägen Sie alternative medikamentöse Behandlungen oder reduzieren Sie die

Venetoclax-Dosis wie in dieser Tabelle beschrieben.

Versäumt ein Patient die Einnahme einer Dosis von Venetoclax und sind nicht mehr als 8 Stunden seitdem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wiemöglich am selben Tag nachholen. Sind mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen

Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen und am folgenden

Tag wieder mit der Einnahme gemäß Dosierungsplan fortfahren.

Falls sich ein Patient nach der Einnahme erbricht, sollte an diesem Tag keine weitere Dosiseingenommen werden. Am folgenden Tag sollte mit der nächsten verordneten Dosis zum üblichen

Zeitpunkt fortgefahren werden.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 80 ml/min) kann eine intensivere

Prophylaxe und Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase zu senken (siehe 'Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms (TLS)“ oben).

Venetoclax ist nur dann an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 ml/min und< 30 ml/min) zu verabreichen, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, und die Patienten sindaufgrund eines erhöhten TLS-Risikos engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 ml/minund < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen. Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sind zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen (siehe

Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wird während der gesamten Therapie eine

Dosisreduktion von mindestens 50 % empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten solltenengmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nichterwiesen. Die aktuell verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber eskann keine Empfehlung für eine Dosierung abgegeben werden.

Venclyxto-Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im

Ganzen mit Wasser jeden Tag jeweils ungefähr zur gleichen Zeit zu schlucken. Um das Risiko eines

Wirksamkeitsverlusts zu vermeiden, sollten die Tabletten mit einer Mahlzeit eingenommen werden(siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oderzerbrochen werden.

Während der Aufdosierungsphase sollte Venetoclax morgens eingenommen werden, um dielaborchemische Überwachung zu erleichtern.

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte währendder Behandlung mit Venetoclax vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bei CLL-Patienten: gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und währendder Aufdosierungsphase (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei allen Patienten: gleichzeitige Anwendung von Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten trat unter der Behandlung mit Venetoclax ein Tumorlysesyndrom, einschließlich

Todesfällen und dialysepflichtigem Nierenversagen, auf (siehe Abschnitt 4.8).

Venetoclax kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. Zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS). Veränderungen der

Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können bereits6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venetoclax und bei jeder Dosiserhöhung auftreten. Nach

Markteinführung wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Venetoclax TLS, einschließlich

Todesfällen, berichtet. Die in Abschnitt 4.2 beschriebenen Informationen, einschließlich

Risikobewertung, prophylaktische Maßnahmen, Aufdosierungs- und Dosisanpassungsplan,

Überwachung der Laborparameter und Arzneimittelwechselwirkungen, sollten befolgt werden, umeinem TLS vorzubeugen und das TLS-Risiko zu reduzieren.

Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert bei einer CLL auf mehreren Faktoren, darunterauch Begleiterkrankungen (insbesondere eine eingeschränkte Nierenfunktion), Tumorlast und

Splenomegalie.

Alle Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin untersucht werden und eine entsprechende TLS-

Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Dielaborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Wenndas Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere Maßnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige

Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet werden. Die Behandlung sollte bei Bedarf unterbrochenwerden; bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Venetoclax sind die Empfehlungen zur

Dosisanpassung zu befolgen (siehe Tabelle 4 und Tabelle 5). Die Anweisungen zur 'Vorbeugungeines Tumorlysesyndroms (TLS)“ sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimittels mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitorenerhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase erhöhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3). Auch Inhibitoren von P-gp oder BCRPkönnen die Venetoclax-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit CLL, die in Kombinationsstudien mit Venetoclax und Rituximab oder

Obinutuzumab und in Monotherapiestudien mit Venetoclax behandelt wurden, wurden Neutropenienvom Grad 3 oder 4 beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit AML bestehen vor Behandlungsbeginn häufig Neutropenien vom Grad 3 oder 4. Die

Neutrophilenzahl kann sich unter Venetoclax in Kombination mit einer hypomethylierenden Substanzverschlechtern. Bei nachfolgenden Therapiezyklen kann erneut eine Neutropenie auftreten.

Das große Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Bei Patienten mitschwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -reduzierungen empfohlen (siehe

Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen, einschließlich Sepsis mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Eine Überwachung hinsichtlich jeglicher Anzeichen und Symptome einer Infektion isterforderlich. Beim Verdacht auf eine Infektion muss eine sofortige Behandlung erfolgen,einschließlich antimikrobieller Substanzen, Dosisunterbrechung oder -reduzierung und ggf.

Anwendung von Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) (siehe Abschnitt 4.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen während oder nachder Behandlung mit Venetoclax wurden nicht untersucht. Während und nach der Behandlung solltenkeine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B-Zellen eingetreten ist.

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Venetoclax-

Exposition führen, sodass das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Die gleichzeitige

Anwendung von starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax eine hochzuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Venetoclax wird in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-

Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen führte bei 11 Patienten zu einem Anstiegder Cmax von Venetoclax auf das 2,3-Fache und der AUC auf das 6,4-Fache. Die gleichzeitige

Anwendung von einmal täglich 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A- und P-gp-Inhibitor, übereinen Zeitraum von 14 Tagen führte bei 6 gesunden Probanden zu einem Anstieg der Cmax von

Venetoclax auf das 2,4-Fache und der AUC auf das 7,9-Fache. Im Vergleich zu einer Monotherapiemit 400 mg Venetoclax führte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol, einem starken

CYP3A- und P-gp-Inhibitor, mit 50 mg bzw. 100 mg Venetoclax über einen Zeitraum von 7 Tagen bei12 Patienten zu einem Anstieg der Cmax von Venetoclax auf das 1,6-Fache bzw. 1,9-Fache und der

AUC auf das 1,9-Fache bzw. 2,4-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderenstarken CYP3A4-Inhibitoren führt voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der

Venetoclax-AUC um das 5,8- bis 7,8-Fache.

Wenn bei Patienten die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit starken CYP3A-Inhibitoren(z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir) odermittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol,

Verapamil) erforderlich ist, ist Venetoclax gemäß Tabelle 7 zu dosieren. Die Patienten solltenengmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin überwacht werden, und es kann notwendig sein, die

Dosis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von

Venetoclax wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte währendder Behandlung mit Venetoclax vermieden werden, da sie CYP3A-Inhibitoren enthalten.

Venetoclax ist ein Substrat für P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung einer Einmaldosis von600 mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei 11 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der

Cmax von Venetoclax um 106 % und der AUC um 78 %. Die gleichzeitige Verwendung von

Venetoclax in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren sollte bei Therapiebeginn und währendder Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet werdenmüssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, einmal täglichüber einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu einer Senkung der Cmax von

Venetoclax um 42 % und der AUC um 71 %. Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mitstarken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) oder mittelstarken CYP3A-

Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Essollten alternative Behandlungen mit einer geringeren CYP3A-Induktion in Betracht gezogen werden.

Zubereitungen mit Johanniskraut sind während der Behandlung mit Venetoclax kontraindiziert, da die

Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe Abschnitt 4.3).

In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit 12 gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige

Anwendung von 500 mg Azithromycin am ersten Tag, gefolgt von 250 mg Azithromycin einmaltäglich über 4 Tage, die Cmax von Venetoclax um 25 % und die AUC um 35 %. Während kurzzeitigergemeinsamer Anwendung von Azithromycin mit Venetoclax ist keine Dosisanpassung notwendig.

Auf Basis von populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dassmagensäurereduzierende Substanzen (z. B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten,

Antazida) die Bioverfügbarkeit von Venetoclax nicht beeinflussen.

Die gleichzeitige Anwendung von Gallensäure-Komplexbildnern mit Venetoclax wird nichtempfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein Gallensäure-

Komplexbildner gleichzeitig mit Venetoclax angewendet werden muss, sollte die Zusammenfassungder Merkmale (Fachinformation) des Gallensäure-Komplexbildners beachtet werden, um das Risikofür eine Wechselwirkung zu reduzieren. Venetoclax sollte mindestens 4 - 6 Stunden nach dem

Komplexbildner angewendet werden.

In einer mit drei gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von

Arzneimittelwechselwirkungen führte die Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Venetoclax zusammenmit 5 mg Warfarin zu einem Anstieg der Cmax und der AUC von R-Warfarin und S-Warfarin um 18 %bis 28 %. Da Venetoclax nicht bis zum Steady State gegeben wurde, wird empfohlen, dasinternationale normalisierte Verhältnis (international normalized ratio, INR) bei Patienten, die

Warfarin erhalten, engmaschig zu überwachen.

Venetoclax ist in vitro ein P-gp-, BCRP- und OATP1B1-Inhibitor. In einer

Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Anwendung einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclaxmit 0,5 mg Digoxin, einem P-gp-Substrat, zu einem Anstieg der Digoxin-Cmax um 35 % und der

Digoxin-AUC um 9 %. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringertherapeutischer Breite (z. B. Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) mit Venetoclax solltevermieden werden.

Wenn ein P-gp- oder BCRP-Substrat mit geringer therapeutischer Breite erforderlich ist, sollte esvorsichtig angewendet werden. Bei einem oral anzuwendenden P-gp- oder BCRP-Substrat, dasgegenüber einer Hemmung im Gastrointestinaltrakt empfindlich ist (z. B. Dabigatranetexilat), solltedie Anwendung zeitlich so lang wie möglich getrennt von der Anwendung von Venetoclax erfolgen,um eine mögliche Wechselwirkung zu minimieren.

Wenn ein Statin (OATP-Substrat) gleichzeitig mit Venetoclax angewendet wird, wird eineengmaschige Überwachung der mit dem Statin verbundenen Toxizität empfohlen.

Frauen sollten während der Anwendung von Venclyxto und mindestens bis zu 30 Tage nach

Behandlungsende nicht schwanger werden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der

Anwendung von Venetoclax und bis zu 30 Tage nach der Behandlung hoch zuverlässige

Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht bekannt, ob Venetoclax die Wirksamkeithormoneller Kontrazeptiva verringert. Aus diesem Grund sollten Frauen, die hormonelle

Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode einsetzen.

Auf Basis von Untersuchungen zur embryonalen/fötalen Toxizität bei Tieren (siehe Abschnitt 5.3)kann Venetoclax bei Verabreichung an Schwangere zur Schädigung des Fötus führen.

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten über die Anwendung von Venetoclax bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Venetoclax während der Schwangerschaft und bei Frauen imgebärfähigen Alter, die keine hocheffektive Verhütung verwenden, wird nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Venetoclax oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Venetoclax auf die Fertilität beim Menschen vor. Auf Basisder testikulären Toxizität bei Hunden, bei klinisch relevanter Exposition, kann die männliche Fertilitätdurch die Behandlung mit Venetoclax beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Vor

Therapiebeginn kann bei einigen männlichen Patienten eine Beratung zur Spermakonservierung in

Erwägung gezogen werden.

Venclyxto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei manchen Patienten, die Venetoclax anwendeten, wurden

Fatigue und Schwindel beobachtet; dies ist zu berücksichtigen, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Venclyxto basiert auf den Daten von 758 CLL-Patienten, die inklinischen Studien mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab oder Rituximab oder als

Monotherapie behandelt wurden. Die Sicherheitsauswertung umfasste Patienten aus zwei Phase-III-

Studien (CLL14 und MURANO), zwei Phase-II-Studien (M13-982 und M14-032) sowie einer

Phase-I-Studie (M12-175). CLL14 war eine randomisierte, kontrollierte Studie, in der 212 Patientenmit nicht vorbehandelter CLL und Komorbiditäten Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumaberhielten. MURANO war eine randomisierte kontrollierte Studie, in der 194 Patienten mitvorbehandelter CLL Venetoclax in Kombination mit Rituximab erhielten. In den Phase-II- und

Phase-I-Studien wurden 352 Patienten mit vorbehandelter CLL, darunter 212 Patienten mit 17p-

Deletion und 146 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs versagte, mit

Venetoclax als Monotherapie behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %, alle Grade) bei Patienten, die in den

Kombinationsstudien mit Obinutuzumab oder Rituximab Venetoclax erhielten, waren Neutropenie,

Durchfall und Infektionen der oberen Atemwege. In den Monotherapiestudien waren die häufigsten

Nebenwirkungen Neutropenie/reduzierte Neutrophilenzahl, Durchfall, Übelkeit, Anämie, Fatigue und

Infektionen der oberen Atemwege.

Die häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) bei Patienten unter Venetoclaxin Kombination mit Obinutuzumab oder Rituximab waren Pneumonie, Sepsis, febrile Neutropenie und

TLS. In den Studien zur Monotherapie waren die häufigsten berichteten schwerwiegenden

Nebenwirkungen (≥ 2 %) Pneumonie und febrile Neutropenie.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Venclyxto basiert auf Daten von 314 Patienten mit neudiagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die in klinischen Studien mit Venetoclax in

Kombination mit einer hypomethylierenden Substanz (Azacitidin oder Decitabin) behandelt wurden(randomisierte Phase-III-Studie VIALE-A und nicht randomisierte Phase-I-Studie M14-358).

In der Studie VIALE-A waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller

Schweregrade bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Azacitidin Thrombozytopenie,

Neutropenie, febrile Neutropenie, Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Anämie, Fatigue, Pneumonie,

Hypokaliämie und verminderter Appetit.

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 %) bei Patienten unter

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin waren febrile Neutropenie, Pneumonie, Sepsis und

In der Studie M14-358 waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) aller

Schweregrade bei Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Decitabin Thrombozytopenie,febrile Neutropenie, Übelkeit, Blutungen, Pneumonie, Durchfall, Fatigue, Schwindel/Synkope,

Erbrechen, Neutropenie, Hypotonie, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen,

Bauchschmerzen und Anämie. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen(≥ 5 %) waren febrile Neutropenie, Pneumonie, Bakteriämie und Sepsis.

Die 30-Tage-Mortalitätsrate in der Studie VIALE-A betrug 7,4 % (21/283) unter Venetoclax in

Kombination mit Azacitidin und 6,3 % (9/144) im Behandlungsarm mit Placebo und Azacitidin.

Die 30-Tage-Mortalitätsrate in der Studie M14-358 mit Venetoclax in Kombination mit Decitabinbetrug 6,5 % (2/31).

Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit Venclyxto, in Kombination mit

Obinutuzumab oder Rituximab oder als Monotherapie, bei CLL-Patienten berichtet wurden, sind in

Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Nebenwirkungen, die bei mit Venetoclax behandelten Patienten mit CLL berichtet wurdena a

Systemorganklasse Häufigkeit Alle Grade Grad ≥ 3

Pneumonie

Sehr häufig Infektion der oberen

Atemwege

Infektionen und

Sepsisparasitäre

Pneumonie

Erkrankungen Sepsis

Häufig Harnwegsinfektion

Harnwegsinfektion

Infektion der oberen

Atemwege

Sehr häufig Anämie

Erkrankungen des Lymphopenie

Blutes und des

Lymphsystems

Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie

Häufig

Lymphopenie

Sehr häufig Hyperphosphatämie

Hypokalzämie

Stoffwechsel- und Tumorlysesyndrom

Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom Hyperkaliämie

Häufig Hyperurikämie Hyperphosphatämie

Hypokalzämie

Hyperurikämie

Durchfall

Sehr häufig

Übelkeit

Verstopfung

Erkrankungen des Durchfall

Gastrointestinaltrakts Häufig Erbrechen

Übelkeit

Gelegentlich Verstopfung

Allgemeine Sehr häufig Fatigue

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort Häufig Fatigue

Erhöhte

Häufig Kreatininkonzentration im

Blut

Untersuchungen

Erhöhte

Gelegentlich Kreatininkonzentration im BlutaEs wird nur die größte in den Studien beobachtete Häufigkeit angegeben (auf Basis der Studien

CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 und M12-175).

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die unter Venclyxto in Kombination mit einerhypomethylierenden Substanz bei AML-Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 9zusammengefasst.

Tabelle 9: Nebenwirkungen, die bei mit Venetoclax behandelten Patienten mit AML berichtet wurdena a

Systemorganklasse Häufigkeit Alle Grade Grad ≥ 3

Pneumonieb Pneumonieb

Infektionen und

Sehr häufig Sepsisb Sepsisbparasitäre

Harnwegsinfektion

Erkrankungen

Häufig Harnwegsinfektion

Neutropenieb Neutropenieb

Erkrankungen des

Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie

Blutes und des Sehr häufig

Anämieb Anämieb

Lymphsystems

Thrombozytopenieb Thrombozytopenieb

Hypokaliämie

Sehr häufig Hypokaliämie

Appetit vermindert

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen Häufig Tumorlysesyndrom Verminderter Appetit

Gelegentlich Tumorlysesyndrom

Schwindel/Synkopeb

Sehr häufig

Erkrankungen des

Häufig Schwindel/Synkopeb

Nervensystems

Gelegentlich Kopfschmerzen

Sehr häufig Blutungb

Blutungb

Häufig Hypotonie

Erkrankungen der

Sehr häufig Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Häufig Dyspnoe

Mediastinums

Übelkeit

Diarrhoe

Sehr häufig Erbrechen

Stomatitis

Erkrankungen des Bauchschmerzen

Gastrointestinaltrakts Übelkeit

Häufig Diarrhoe

Gelegentlich Stomatitis

Hepatobiliäre Cholecystitis/Cholelithiasis Cholecystitis/Choleli

Häufig

Erkrankungen b thiasisb

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Arthralgie

Bindegewebs- und

Knochen-erkrankungen Gelegentlich Arthralgie

Allgemeine Fatigue

Erkrankungen und Sehr häufig

Asthenie

Beschwerden am

Verabreichungsort Fatigue

Häufig

Asthenie

Vermindertes Gewicht

Erhöhte

Sehr häufig

Bilirubinkonzentration im

Blut

Untersuchungen

Vermindertes

Häufig Erhöhte

Bilirubinkonzentration im BlutaEs wird nur die größte in den Studien beobachtete Häufigkeit angegeben (auf Basis der Studien

VIALE-A und M14-358).

bBeinhaltet mehrere Nebenwirkungsbegriffe.

Behandlungsabbruch und Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen

Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 16 % der Patienten auf, die mit

Venetoclax in Kombination entweder mit Obinutuzumab oder mit Rituximab in den Studien CLL14bzw. MURANO behandelt wurden. In den Monotherapiestudien mit Venetoclax brachen 11 % der

Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 21 % der Patienten, die die

Kombination von Venetoclax mit Obinutuzumab in der CLL14-Studie erhielten, bei 15 % der

Patienten, die in der MURANO-Studie die Kombination von Venetoclax mit Rituximab erhielten, undbei 14 % der Patienten, die in den Monotherapiestudien mit Venetoclax behandelt wurden,vorgenommen.

Eine Unterbrechung der Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 74 % der Patienten,die mit der Kombination von Venetoclax mit Obinutuzumab in der Studie CLL14 behandelt wurden,und bei 71 % der Patienten, die mit der Kombination von Venetoclax mit Rituximab in der

MURANO-Studie behandelt wurden. Die häufigste Nebenwirkung, die zu einer Unterbrechung der

Behandlung mit Venetoclax führte, war Neutropenie (41 % in der CLL14- und 43 % in der

MURANO-Studie). In den Monotherapiestudien mit Venetoclax kam es bei 40 % der Patientenaufgrund von Nebenwirkungen zu einer Unterbrechung der Behandlung; die häufigste Nebenwirkung,die zu einer Unterbrechung der Behandlung führte, war Neutropenie (5 %).

Akute myeloische Leukämie24 % der Patienten, die in der Studie VIALE-A mit der Kombination aus Venetoclax und Azacitidinbehandelt wurden, brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine

Dosisreduktion von Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 2 % der Patientenvorgenommen. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Venetoclax aufgrund von Nebenwirkungenwurde bei 72 % der Patienten vorgenommen. Bei 53 % der Patienten, die eine Leukämie-Clearance im

Knochenmark erreichten, wurde die Behandlung aufgrund einer ANC < 500/μl unterbrochen. Diehäufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Unterbrechung der Anwendung von Venetoclax führten(> 10 %), waren febrile Neutropenie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.

26 % der Patienten, die in der Studie M14-358 mit der Kombination aus Venetoclax und Decitabinbehandelt wurden, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Dosisreduktionaufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 6 % der Patienten vorgenommen. Bei 65 % der Patientenwurde die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen,die zu einer Unterbrechung der Anwendung von Venetoclax führten (≥ 5 %), waren febrile

Neutropenie, Neutropenie/Neutrophilenzahl erniedrigt, Pneumonie, Thrombozytenzahl erniedrigt und

Leukozytenzahl erniedrigt.

Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Behandlung mit

Venetoclax identifiziert.

In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase I, die eine kürzere (2- bis 3-wöchige) Titrationsphaseund eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13 % (10/77, 5 laborwertbezogene

TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von akutem Nierenversagen, vondenen einer eine Dialyse erforderte.

Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und

Überwachungsmaßnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu

Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥ 10 cm oder solche mit sowohl

ALC ≥ 25 x 109/l und messbarem Lymphknoten ≥ 5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere

Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der

Aufdosierungsphase sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei 168 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der Dosisüber einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate 2 %(Studien M13-982 und M14-032). Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS(auffällige Laborwerte, die ≥ 2 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium> 6 mmol/l, Harnsäure > 476 µmol/l, Kalzium < 1,75 mmol/l oder Phosphat > 1,5 mmol/l; oder die als

TLS-Ereignisse berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥ 5 cm oder ALC ≥ 25 x 109/lauftraten. Bei diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes

Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen oder plötzlicher Tod und/oder Krampfanfälle beobachtet.

Alle Patienten wiesen eine CrCl ≥ 50 ml/min auf.

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie (MURANO) betrug die Inzidenz des TLS bei

Patienten, die mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, 3 % (6/194). Nach

Aufnahme von 77/389 Patienten in die Studie wurde der Prüfplan geändert und die unter 'Dosierung“(siehe Abschnitt 4.2) beschriebenen aktuellen Maßnahmen zur TLS-Prophylaxe und Überwachungaufgenommen. Alle TLS-Ereignisse traten während der Aufdosierungsphase von Venetoclax auf undgingen innerhalb von zwei Tagen zurück. Alle sechs Patienten schlossen die Aufdosierung ab underreichten die empfohlene Venetoclax-Tagesdosis von 400 mg. Bei den Patienten, die sich an den5-wöchigen Aufdosierungsplan und die TLS-Prophylaxe- und Überwachungsmaßnahmen hielten,wurde kein klinisches TLS beobachtet (siehe Abschnitt 4.2). Die Rate der für TLS relevantenauffälligen Laborwerte vom Grad ≥ 3 betrug für Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und

Hyperurikämie jeweils 1 %.

In der offenen, randomisierten Phase-III-Studie (CLL14) betrug die Inzidenz des TLS bei Patienten,die mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, 1,4 % (3/212). Alle 3 TLS-

Ereignisse bildeten sich zurück und führten nicht zum Studienabbruch. Die Anwendung von

Obinutuzumab wurde aufgrund der TLS-Ereignisse in zwei Fällen verschoben.

Nach Markteinführung wurde nach einer Einmalgabe von 20 mg Venetoclax TLS, einschließlich

Todesfällen, berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In der randomisierten Phase-III-Studie (VIALE-A) mit Venetoclax in Kombination mit Azacitidinbetrug die TLS-Inzidenz 1,1 % (3/283, 1 klinisches TLS). In der Studie war vor Einleitung der

Behandlung mit Venetoclax eine Reduzierung der Leukozytenzahl auf < 25 × 109/l erforderlich,ebenso ein Aufdosierungsschema zusätzlich zur Standardprophylaxe und Überwachungsmaßnahmen(siehe Abschnitt 4.2). Alle TLS-Fälle traten während der Aufdosierung auf.

In der Studie M14-358 wurde unter Venetoclax in Kombination mit Decitabin kein Labor-TLS undkein klinisches TLS berichtet.

Bei der Behandlung mit Venclyxto wurde Neutropenie als Risiko identifiziert.

In der CLL14-Studie wurde bei 58 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in

Kombination mit Obinutuzumab eine Neutropenie (alle Grade) berichtet. Bei 41 % der Patienten, diemit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, kam es zu einer Unterbrechungder Behandlung und 2 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund einer

Neutropenie ab. Bei 25 % der Patienten wurde eine Neutropenie vom Grad 3 und bei 28 % der

Patienten vom Grad 4 berichtet. Die Dauer einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 betrug im Median22 Tage (Spannweite: 2 bis 363 Tage). Eine febrile Neutropenie wurde bei 6 % der Patienten,

Infektionen vom Grad ≥ 3 bei 19 % und schwerwiegende Infektionen bei 19 % der Patienten berichtet.

Todesfälle aufgrund einer Infektion traten bei 1,9 % der Patienten während und bei 1,9 % nach der

Beendigung der Therapie auf.

In der MURANO-Studie wurde bei 61 % der Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclax in

Kombination mit Rituximab eine Neutropenie (alle Grade) berichtet. Bei 43 % der Patienten, die mit

Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, kam es zu einer Unterbrechung der

Behandlung und 3 % der Patienten brachen die Behandlung mit Venetoclax aufgrund einer

Neutropenie ab. Bei 32 % der Patienten wurde eine Neutropenie vom Grad 3 und bei 26 % der

Patienten vom Grad 4 berichtet. Die Dauer einer Neutropenie vom Grad 3 bzw. 4 betrug im Median8 Tage (Spannweite: 1 bis 712 Tage). Unter der Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit

Rituximab wurde bei 4 % der Patienten eine febrile Neutropenie, bei 18 % Infektionen vom Grad ≥ 3und bei 21 % schwerwiegende Infektionen berichtet.

In der Studie VIALE-A wurde bei 45 % der Patienten eine Neutropenie vom Grad ≥ 3 berichtet. Im

Behandlungsarm mit Venetoclax + Azacitidin wurde im Vergleich zum Behandlungsarm mit

Placebo + Azacitidin zudem Folgendes berichtet: febrile Neutropenie 42 % bzw. 19 %, Infektionen

Grad ≥ 3 64 % bzw. 51 % und schwerwiegende Infektionen 57 % bzw. 44 %.

In der Studie M14-358 trat eine Neutropenie im Behandlungsarm mit Venetoclax + Decitabin bei35 % der Patienten (jeglicher Schweregrad) und bei 35 % der Patienten (Grad 3 oder 4) auf.

Das Sicherheitsprofil von Venetoclax bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Daten eineroffenen Phase-I-Studie (M13-833) mit 140 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mitrezidivierenden oder refraktären malignen Erkrankungen (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Studiewurden keine neuen Risiken oder Sicherheitsbedenken identifiziert.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ein spezielles Antidot für Venetoclax existiert nicht. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierungkommt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene, unterstützende Behandlungerhalten. Während der Aufdosierungsphase sollte die Therapie unterbrochen werden und die Patientensollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome eines TLS (Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen,

Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, unregelmäßiger Herzschlag, dunkler oder trüber Urin,ungewohnte Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen und Blähungen) sowieanderer Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund des großen

Verteilungsvolumens und der hohen Eiweißbindung von Venetoclax ist es unwahrscheinlich, dass eine

Dialyse zu einer signifikanten Entfernung von Venetoclax führt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XX52

Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-

Lymphom(BCL)-2-Proteins. Bei CLL- und AML-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2nachgewiesen, welche das Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzengegen Chemotherapeutika in Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die

BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie

BIM verdrängt werden. Dies hat eine Permeabilisierung der äußeren Mitochondrienmembran(mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die

Einleitung des programmierten Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei

Tumorzellen, die BCL-2 überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.

Die Auswirkung von Mehrfachgaben von bis zu 1 200 mg Venetoclax einmal täglich auf das QTc-

Intervall wurde in einer offenen, einarmigen Studie mit 176 Patienten untersucht. Venetoclax hattekeine Auswirkung auf das QTc-Intervall und es bestand kein Zusammenhang zwischen der

Venetoclax-Exposition und einer Veränderung des QTc-Intervalls.

Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung von Patienten mit nicht vorbehandelter

CLL - Studie BO25323 (CLL14)

In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab mit

Chlorambucil bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL und Komorbiditäten (gesamter cumulativeillness rating scale [CIRS] Score > 6 oder Kreatinin-Clearance [CrCl] <70 ml/min) untersucht. Die

Patienten in der Studie wurden hinsichtlich des TLS-Risikos beurteilt und erhielten vor der Einleitungder Behandlung mit Obinutuzumab eine entsprechende Prophylaxe. Alle Patienten erhielten 100 mg

Obinutuzumab im Zyklus 1 am Tag 1, gefolgt von 900 mg, die am Tag 1 oder 2 verabreicht werdenkonnten, danach 1 000 mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des Zyklus 1 und am Tag 1 jedesnachfolgenden Zyklus über insgesamt 6 Zyklen. Am Tag 22 des Zyklus 1 begannen die Patienten im

Behandlungsarm mit Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab das 5-wöchige

Aufdosierungsschema für Venetoclax, das bis Zyklus 2, Tag 28 dauerte. Nach dem Abschluss des

Aufdosierungsschemas setzten die Patienten die Behandlung mit 400 mg Venetoclax einmal täglich ab

Zyklus 3 Tag 1 bis zum letzten Tag des Zyklus 12 fort. Jeder Zyklus ging über 28 Tage. Patienten, diein den Behandlungsarm mit der Kombination aus Obinutuzumab und Chlorambucil randomisiertworden waren, erhielten 0,5 mg/kg Chlorambucil p. o. am Tag 1 und Tag 15 der Zyklen 1-12. Die

Patienten wurden nach dem Abschluss der Therapie hinsichtlich 'Krankheitsprogression“ (diseaseprogression) und 'Gesamtüberleben“ (overall survival, OS) nachverfolgt.

Die demographischen und Krankheitscharakteristika waren bei Baseline in den Studienarmen ähnlich.

Das Alter betrug im Median 72 Jahre (Spannweite: 41 bis 89 Jahre), 89 % waren weiß und 67 %waren männlich. 36 % waren Binet-Stadium B und 43 % Stadium C. Der CIRS-Score betrug im

Median 8,0 (Spannweite: 0 bis 28) und 58 % der Patienten hatten eine CrCl < 70 ml/min. Eine17p-Deletion wurde in 8 % der Patienten gefunden, TP53-Mutationen in 10 %, 11q-Deletion in 19 %und unmutierter IgHV in 57 %. Die Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der primären

Auswertung im Median 28 Monate (Spannweite: 0 bis 36 Monate).

Bei Baseline betrug die Lymphozytenzahl in beiden Studienarmen im Median 55 x 109 Zellen/l. Am

Tag 15 des Zyklus 1 hatte die Anzahl im Median auf 1,03 x 109 Zellen/l (Spannweite: 0,2 bis43,4 x 109 Zellen/l) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm und 1,27 x 109 Zellen/l (Spannweite:

0,2 bis 83,7 x 109 Zellen/l) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm abgenommen.

Das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde von den Prüfärzten anhandder durch den International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) aktualisierten

Leitlinien der vom National Cancer Institute gesponserten Arbeitsgruppe (NCI-WG) (2008) beurteilt.

Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 17. August 2018) war auf der

Basis der Beurteilung durch die Prüfärzte bei 14 % (30/216) der Patienten im Venetoclax- und

Obinutuzumab-Arm ein PFS-Ereignis in Form einer Krankheitsprogression oder des Todesaufgetreten, verglichen mit 36 % (77/216) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm, (Hazard-Ratio[HR]: 0,35 [95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Das

PFS wurde im Median in keinem Behandlungsarm erreicht.

Das progressionsfreie Überleben wurde auch von einer unabhängigen Bewertungskommission(independent review committee, IRC) beurteilt. Dies war konsistent zu dem von den Prüfärztenbeurteiltem PFS.

Die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug 85 % (95 %-KI:79,2; 89,2) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 71 % (95 %-KI: 64,8; 77,2) im

Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (p = 0,0007, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die vom

Prüfarzt beurteilte Rate der kompletten Remission (complete remission, CR) + kompletten Remissionmit unvollständiger Knochenmarkregeneration (complete remission with incomplete marrow recovery,

CRi) betrug 50 % im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm bzw. 23 % im Obinutuzumab- und

Chlorambucil-Arm (p < 0,0001, Cochran-Mantel-Haenszel-Test).

Die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) zum Ende der Behandlung wurdemittels Polymerasekettenreaktion mit allelspezifischem Oligonukleotid (ASO-PCR) beurteilt. Die

MRD-Negativität wurde als < 1 CLL-Zelle pro 104 Leukozyten definiert. Die Raten der

MRD-Negativität im peripheren Blut betrugen 76 % (95 %-KI: 69,2; 81,1) im Venetoclax- und

Obinutuzumab-Arm, verglichen mit 35 % (95 %-KI: 28,8; 42,0) im Obinutuzumab- und

Chlorambucil-Arm (p < 0,0001). Gemäß Prüfplan wurde die MRD im Knochenmark nur bei Patientenmit Ansprechen (CR/CRi und partielle Remission [PR]) bewertet. Die Raten der MRD-Negativität im

Knochenmark betrugen 57 % (95 %-KI: 50,1; 63,6) im Venetoclax- und Obinutuzumab-Arm und17 % (95 %-KI: 12,4; 22,8) im Obinutuzumab- und Chlorambucil-Arm (p < 0,0001).

Nachbeobachtung über 65 Monate

Die Wirksamkeit wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten (Ende der

Datenerhebung: 08. November 2021) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der CLL14-Studienach 65-monatiger Nachbeobachtung sind in Tabelle 10 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve des vom

Prüfarzt beurteilten PFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 10: Ergebnisse zur vom Prüfarzt beurteilten Wirksamkeit in CLL14 (Nachbeobachtungüber 65 Monate)

Endpunkt Venetoclax + Obinutuzumab +

Obinutuzumab Chlorambuciln = 216 n = 216

Progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%) 80 (37) 150 (69)

Median, Monate (95 %-KI) n. e. (64,8; n. a.) 36,4 (34,1; 41,0)

Hazard-Ratio, stratifiziert (95 %-KI) 0,35 (0,26; 0,46)

Gesamtüberleben

Anzahl Ereignisse (%) 40 (19) 57 (26)

Hazard-Ratio, stratifiziert (95 %-KI) 0,72 (0,48; 1,09)

KI = Konfidenzintervall, n. a. = nicht auswertbar, n. e. = nicht erreicht

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten progressionsfreien Überlebens (Intent-to-treat[ITT]-Population) in der CLL14-Studie nach 65 Monaten Nachbeobachtung100 -

** -4*4614,.

60 *NIa aHAMM-4+20 -

Obinutuzumab + Chlorambucil (N = 2 16)

- * - * - * - * Venetoc lax + Obinutuzumab (N = 216)0 - Zensiert

Anzahl Risikopatienten

Obinutuzurnab .Chlorarnbucd 216 202 195 191 185 167 154 142 130 124 118 115 101 94 75 72 64 62 53 50 39 33 21 17 1

Venetoclax+Obinutuzurnab 216 200 196 195 192 188 183 180 177 174 169 165 160 157 147 143 134 129 123 118 97 78 35 24 40 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

Zeit (Monat)

Der PFS-Vorteil unter Venetoclax- und Obinutuzumab- versus Obinutuzumab- und Chlorambucil-

Therapie wurde in allen untersuchten Untergruppen beobachtet, einschließlich Hochrisikopatientenmit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation und/oder nicht mutiertem IgHV (Abbildung 2).

Venetoclax in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von CLL-Patienten, die mindestens einevorherige Therapie erhalten haben - Studie GO28667 (MURANO)

In einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und

Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Bendamustin + Rituximabbei Patienten mit vorbehandelter CLL untersucht. Die Patienten im Behandlungsarm mit Venetoclaxin Kombination mit Rituximab erhielten nach der 5-wöchigen Aufdosierungsphase mit Venclyxto über24 Monate ab Tag 1 Zyklus 1 von Rituximab 400 mg Venclyxto einmal täglich, sofern keine

Krankheitsprogression oder keine inakzeptable Toxizität vorlag. Die Behandlung mit Rituximabwurde nach der 5-wöchigen Aufdosierungsphase eingeleitet: 375 mg/m2 in Zyklus 1 und 500 mg/m2 in

Zyklus 2-6. Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Patienten, die zu Bendamustin + Rituximab randomisiertwurden, erhielten an Tag 1 und 2 über 6 Zyklen Bendamustin in einer Dosierung von 70 mg/m2 und

Rituximab wie oben beschrieben.

Das Alter betrug im Median 65 Jahre (Spannweite: 22 bis 85 Jahre); 74 % waren männlich und 97 %waren weiß. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median 6,7 Jahre (Spannweite: 0,3 bis29,5 Jahre). Die Anzahl der vorherigen Therapien betrug im Median 1 (Spannweite: 1 bis 5);angewendet wurden u. a. Alkylanzien (94 %), Anti-CD20-Antikörper (77 %), Inhibitoren des B-Zell-

Rezeptor-Signalwegs (2 %) und Purinanaloga (81 %, darunter 55 % Fludarabin + Cyclophosphamid +

Rituximab (FCR)). Bei Baseline hatten 47 % der Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥ 5 cmund 68 % eine ALC ≥ 25 x 109/l. Eine 17p-Deletion wurde bei 27 % der Patienten, eine TP53-

Mutation bei 26 %, eine 11q-Deletion bei 37 % und ein nicht mutiertes IgHV-Gen bei 68 %festgestellt. Zum Zeitpunkt der primären Auswertung betrug die Nachbeobachtungszeit im Median23,8 Monate (Spannweite: 0,0 bis 37,4 Monate).

Das progressionsfreie Überleben wurde von den Prüfärzten anhand der vom NCI-WG 2008aktualisierten Richtlinien des IWCLL beurteilt.

Zum Zeitpunkt der primären Auswertung (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2017) war bei 16 %(32/194) der Patienten im Venetoclax- und Rituximab-Arm ein PFS-Ereignis aufgetreten, verglichenmit 58 % (114/195) im Bendamustin- und Rituximab-Arm (HR: 0,17 [95 %-KI: 0,11; 0,25];p < 0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die PFS-Ereignisse umfassten 21 Patienten mit

Progressionsfreies Oberleben

Krankheitsprogression und 11 Todesfälle im Venetoclax- und Rituximab-Arm sowie 98 Patienten mit

Krankheitsprogression und 16 Todesfälle im Bendamustin- und Rituximab-Arm. Das PFS wurde im

Median im Venetoclax- und Rituximab-Arm nicht erreicht und betrug 17,0 Monate (95 %-KI: 15,5;21,6) im Bendamustin- und Rituximab-Arm.

Die geschätzten PFS-Raten nach 12 bzw. 24 Monaten betrugen 93 % (95 %-KI: 89,1; 96,4) bzw. 85 %(95 %-KI: 79,1; 90,6) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 73 % (95 %-KI: 65,9; 79,1) bzw. 36 %(95 %-KI: 28,5; 44,0) im Bendamustin- und Rituximab-Arm.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die primäre Auswertung wurden ebenfalls von einer IRC beurteiltund zeigten eine statistisch signifikante Verringerung des Progressions- bzw. Mortalitätsrisikos bei

Patienten unter Venetoclax in Kombination mit Rituximab um 81 % (HR: 0,19 [95 %-KI: 0,13; 0,28];p < 0,0001).

Die vom Prüfarzt beurteilte ORR bei mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelten

Patienten betrug 93 % (95 %-KI: 88,8; 96,4), bei einer CR+CRi-Rate von 27 %, einer Rate dernodulären partiellen Remission (nPR) von 3 % und einer PR-Rate von 63 %. Bei mit Bendamustin in

Kombination mit Rituximab behandelten Patienten betrug die ORR 68 % (95 %-KI: 60,6; 74,2), beieiner CR+CRi-Rate von 8 %, einer nPR-Rate von 6 % und einer PR-Rate von 53 %. Die mediane

Ansprechdauer (duration of response, DOR) wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit vonetwa 23,8 Monaten nicht erreicht. Die von einer IRC beurteilte ORR bei mit Venetoclax in

Kombination mit Rituximab behandelten Patienten betrug 92 % (95 %-KI: 87,6; 95,6), bei einer

CR+CRi-Rate von 8 %, einer nPR-Rate von 2 % und einer PR-Rate von 82 %. Bei mit Bendamustin in

Kombination mit Rituximab behandelten Patienten betrug die von einer IRC beurteilte ORR 72 %(95 %-KI: 65,5; 78,5), bei einer CR+CRi-Rate von 4 %, einer nPR-Rate von 1 % und einer PR-Ratevon 68 %. Die Diskrepanz zwischen der vom Prüfarzt und der von der IRC beurteilten CR‑Rate warauf den Befund einer residualen Adenopathie anhand der CT‑Aufnahmen zurückzuführen.

18 Patienten im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 3 Patienten im Bendamustin- und Rituximab-

Arm wiesen MRD-Negativität im Knochenmark und Lymphknoten < 2 cm auf.

Die MRD zum Ende der Kombinationstherapie wurde mittels ASO-PCR und/oder

Durchflusszytometrie beurteilt. Die MRD-Negativität wurde als < 1 CLL-Zelle pro 104 Leukozytendefiniert. Die Raten der MRD-Negativität im peripheren Blut betrugen 62 % (95 %-KI: 55,2; 69,2) im

Venetoclax- und Rituximab-Arm, verglichen mit 13 % (95 %-KI: 8,9; 18,9) im Bendamustin- und

Rituximab-Arm. Von den Patienten mit Assayergebnissen zur MRD im peripheren Blut waren 72 %(121/167) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 20 % (26/128) im Bendamustin- und Rituximab-

Arm MRD-negativ. Die Raten der MRD-Negativität im Knochenmark betrugen 16 % (95 %-KI: 10,7;21,3) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 1 % (95 %-KI: 0,1; 3,7) im Bendamustin- und

Rituximab-Arm. Von den Patienten mit Assayergebnissen zur MRD im Knochenmark waren 77 %(30/39) im Venetoclax- und Rituximab-Arm und 7 % (2/30) im Bendamustin- und Rituximab-Arm

MRD-negativ.

Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Todesfälle traten bei 8 %(15/194) der mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten und bei 14 %(27/195) der mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten auf (Hazard-

Ratio: 0,48 [95 %-KI: 0,25; 0,90]).

Bis zum Ende der Datenerhebung hatten 12 % (23/194) der Patienten im Venetoclax- und Rituximab-

Arm und 43 % (83/195) der Patienten im Bendamustin- und Rituximab-Arm eine neue

Leukämiebehandlung begonnen oder waren verstorben (stratifizierte Hazard-Ratio: 0,19 [95 %-KI:

0,12; 0,31]). Die mediane Dauer bis zu einer neuen Leukämiebehandlung oder dem Tod wurde im

Venetoclax- und Rituximab-Arm nicht erreicht und betrug 26,4 Monate im Bendamustin- und

Rituximab-Arm.

Nachbeobachtung über 59 Monate

Die Wirksamkeit wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten (Ende der

Datenerhebung: 08. Mai 2020) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der MURANO-Studienach 59-monatiger Nachbeobachtung sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Ergebnisse zur vom Prüfarzt beurteilten Wirksamkeit in MURANO(Nachbeobachtung über 59 Monate)

Endpunkt Venetoclax + Bendamustin +

Rituximab Rituximab(n = 194) (n = 195)

Progressionsfreies Überleben

Anzahl Ereignisse (%)a 101 (52) 167 (86)

Median, Monate (95 %‑KI) 54 (48,4; 57,0) 17 (15,5; 21,7)

Hazard-Ratio, stratifiziert (95 %-KI) 0,19 (0,15; 0,26)

Gesamtüberleben

Anzahl Ereignisse (%) 32 (16) 64 (33)

Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,40 (0,26; 0,62)

Geschätzte Rate nach 60 Monaten, % (95 %-KI) 82 (76,4; 87,8) 62 (54,8; 69,6)

Dauer bis zur nächsten Leukämiebehandlung

Anzahl Ereignisse (%)b 89 (46) 149 (76)

Median, Monate (95 %‑KI) 58 (55,1, n. a.) 24 (20,7; 29,5)

Hazard-Ratio, stratifiziert (95 %-KI) 0,26 (0,20; 0,35)

MRD-Negativitätcf

Peripheres Blut am Ende der Behandlung, n (%)d 83 (64) n. z.

Geschätzte PFS-Rate 3 Jahre nach Ende der 61 (47,3; 75,2) n. z.f

Behandlung, % (95 %-KI)ef

Geschätzte OS-Rate 3 Jahre nach Ende der 95 (90,0; 100,0) n. z.

Behandlung, % (95 %-KI)e

KI = Konfidenzintervall; MRD = minimale Resterkrankung (minimal residual disease); n. a. = nichtauswertbar; OS = Gesamtüberleben (overall survival); PFS = progressionsfreies Überleben(progression-free survival); n. z. = nicht zutreffendaIm Venetoclax- und Rituximab-Arm handelte es sich bei 87 Ereignissen um eine

Krankheitsprogression und bei 14 Ereignissen um Todesfälle, verglichen mit 148 bzw.

19 Ereignissen im Bendamustin- und Rituximab-Arm.bIm Venetoclax- und Rituximab-Arm handelte es sich bei 68 Ereignissen um Patienten, die eine neue

Leukämiebehandlung begannen, und bei 21 Ereignissen um Todesfälle, verglichen mit 123 bzw.

26 Ereignissen im Bendamustin- und Rituximab-Arm.cDie minimale Resterkrankung wurde mittels Polymerasekettenreaktion mit allelspezifischem

Oligonukleotid (ASO-PCR) und/oder Durchflusszytometrie beurteilt. Grenzwert für einen

Negativstatus war 1 CLL-Zelle pro 104 Leukozyten.dBei Patienten, die die Venetoclax-Behandlung mit Venetoclax ohne Progression abgeschlossenhaben (130 Patienten)eBei Patienten, die die Venetoclax-Behandlung ohne Progression abgeschlossen haben und MRD-negativ waren (83 Patienten)fKein Äquivalent zum Abschlussbesuch im Behandlungsarm mit Bendamustin in Kombination mit

Rituximab

Insgesamt haben 130 Patienten im Venetoclax- und Rituximab-Arm eine zweijährige Venetoclax-

Behandlung ohne Progression abgeschlossen. Für diese Patienten betrug die geschätzte PFS-Rate3 Jahre nach der Behandlung 51 % (95 %-KI: 40,2; 61,9).

Die Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des vom Prüfarzt beurteilten PFS (Intent-to-Treat-Population) inder MURANO-Studie (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) mit einer Nachbeobachtungszeit von59 Monaten

Bandamustin * Rituximab M IM lb IO IMMM MU SS OM O M M IS O W 2 I

Van< Rituximab IW OS IA IMMIM IOMM IM IV 03 MIMOS OPM M 10 3 21 1 ' ' 1 ' . . . . .

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72

Zeit (Monat)

Ergebnisse von Untergruppenauswertungen

Der beobachtete Nutzen im Hinblick auf PFS von Venetoclax in Kombination mit Rituximab im

Vergleich zu Bendamustin in Kombination mit Rituximab wurde durchgängig in allen untersuchten

Untergruppen beobachtet, einschließlich Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutationund/oder nicht mutiertem IgHV (Abbildung 3).

Abbildung 3: Forest-Plot des vom Prüfarzt beurteilten PFS in Untergruppen aus der MURANO-

Studie (Ende der Datenerhebung: 08. Mai 2020) mit einer Nachbeobachtungszeit von 59 Monaten

Bendamustin + Yenetoclax +

Riluximab Rituximabill = 195) (N = 194) Veneteelas + Bendamusbn +

Gesamt Median Median Hazard- 95 1G-Wald- Rituximab Rituximab

Untergruppen n (Monate) n (Monate) Ralio Kl besser besser

Alle Patienten 389 195 17,0 194 53,6 0,21 (0,16; 0,27) I17p-Deletion (Zentrallabor)

Normal 250 123 21,6 127 55,1 019 (0,13; 0,27) te

Abnormal 92 46 14,6 46 47,9 0,27 (0,16; 0,45) h.+p53-Mulation undroder 17p-Deletion (Zentrallabor)

Nitht muliert 201 95 22.9 106 56.6 0.18 (0.12: 0.26) it ,

Muher t 147 75 14,2 72 45,3 0,26 (0,17; 0,36)

Altersgruppe 65 (Jahre)< 65 186 89 15,4 97 49,0 0,20 (0,14; 0,29) lel2 65 203 106 21,7 97 57,0 0,20 (0,14; 0,30) IT

Altersgruppe 75 (Ja lire)< 75 336 171 16,4 165 53,5 0,21 (0,16; 0,28) i2 75 53 24 20,0 29 64,5 0,24 (0,12; 0,51) Ort

Aar vorheriger Therapien228 117 16,4 111 54,0 0,18 (0,13; 0,26) it .

> 1 161 78 18,6 83 53,1 0,25 (0,17; 0,38)

Bulky Disease (Lymphkn. mit größtem Durchmesser)< 5 cm 197 97 100 53,8 0,212 5 crn 172 88 1N 84 48,4 0,19 (2!1g 2:321

Igt/V-Mutationestatus bei Baseline

Mutiert 104 51 24,2 53 n. a. 0,14 (0,07; 0.26)

Nicht mutton 246 123 15,7 123 52,2 0,19 (0,13; 0,26)

Refraktar vs. rezidivierend auf letzte Bahandlung

Refraktar 59 29 13,6 30 31,9 0,34 (0,17; 0,66)

Reziclivierend 330 166 18,6 164 53,8 0,19 (0,14; 0,25)1/100 100

Der 17p‑Deletionsstatus wurde auf Basis der Ergebnisse des Zentrallabors bestimmt.

Die nicht stratifizierte Hazard-Ratio wird auf der X-Achse mit logarithmischer Skala angezeigt.

n. a. = nicht auswertbar

Finale Gesamtüberlebensanalyse (86-monatige Nachbeobachtung)

Zum Zeitpunkt der abschließenden OS-Analyse (Ende der Datenerhebung: 03. August 2022) wareninsgesamt 144 randomisierte Patienten verstorben: 60/194 Patienten (31 %) im Venetoclax- und

Rituximab-Arm und 84/195 Patienten (43 %) im Bendamustin- und Rituximab-Arm. Das mediane OSwurde im Venetoclax- und Rituximab-Arm nicht erreicht und lag im Bendamustin- und Rituximab-

Arm bei 88 Monaten. Das geschätzte Sterberisiko war bei Patienten, die mit Venetoclax + Rituximabbehandelt wurden, um 47 % reduziert (stratifizierte HR = 0,53; 95 %-KI: 0,37; 0,74). Die finale

Gesamtüberlebensanalyse war nicht Typ I Fehler kontrolliert. Die Kaplan-Meier-Kurve des

Gesamtüberlebens ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-treat-Population) in MURANO(Ende der Datenerhebung: 03. August 2022) mit einer Nachbeobachtungszeit von 86 Monaten100 -80 -60 ^40 -20 -

Bendamustin + Rituximab (N = 195)

Venclyxto + Rituximab (N = 194)0- Zensiert

Anzahl Risikopatienten

Bandemustin* RituxIniab 195 161 175 167 162 155 152 150 147 141 140 136 134 131 124 121 115 110 107 103 102 99 67 94 88 86 183 76 55 35 17 3

Variety-4ot IIIILI4rna0 194 193 165 163 162 179 178 176 173 166 166 155 154 163 161 160 159 156 156 153 151 150 149 147 141 136 131 125 62 53 19 11 40 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

Zeit (Monat)

Venetoclax als Monotherapie zur Behandlung von CLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-

Mutation - Studie M13-982

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax wurden bei 107 Patienten mit vorbehandelter CLLund 17p-Deletion in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (M13-982) untersucht. Gemäßdem 4- bis 5-wöchigen Aufdosierungsschema erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 20 mg,die dann auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und schließlich 400 mg einmal täglich erhöht wurde. Die

Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venetoclax bis zur Krankheitsprogression oder biseine untragbare Toxizität beobachtet wurde. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre(Spannweite: 37 bis 85 Jahre); 65 % waren männlich und 97 % weiß. Die Zeit seit Diagnosestellungbetrug im Median 6,8 Jahre (Spannweite: 0,1 bis 32 Jahre; n = 106). Die mediane Anzahl der

Vortherapien der CLL betrug 2 (Spannweite: 1 bis 10 Therapien), wobei 49,5 % vorher mit einem

Nukleosidanalogon, 38 % mit Rituximab und 94 % mit einem Alkylans (einschließlich 33 % mit

Bendamustin) behandelt worden waren. Bei Baseline hatten 53 % der Patienten einen oder mehrere

Knoten ≥ 5 cm und 51 % eine ALC ≥ 25 x 109/l. 37 % (34/91) der Patienten sprachen auf Fludarabinnicht an, 81 % (30/37) wiesen das unmutierte IgHV-Gen auf und 72 % (60/83) hatten eine

TP53-Mutation. Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die Behandlungsdauer im Median 12 Monate(Spannweite: 0 bis 22 Monate).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR, beurteilt durch eine IRC auf Basis der vom

NCI-WG 2008 aktualisierten Richtlinien des IWCLL. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in

Tabelle 12 zusammengefasst. Es werden die Wirksamkeitsdaten für 107 Patienten mit dem30. April 2015 als Ende der Datenerhebung gezeigt. Weitere 51 Patienten wurden in eine

Expansionskohortenstudie zur Sicherheit eingeschlossen. Die Ergebnisse der Wirksamkeitsbeurteilungdurch den Prüfarzt werden für 158 Patienten mit einem späteren Ende der Datenerhebung zum10. Juni 2016 gezeigt. Die mediane Behandlungsdauer für diese 158 Patienten betrug 17 Monate(Spannweite: 0 bis 34 Monate).

Gesamtüberleben

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion(Studie M13-982)

Endpunkt IRC-Beurteilung Beurteilung durcha(n = 107) Prüfarztb(n = 158)

Ende der Datenerhebung 30. April 2015 10. Juni 2016für die Daten

ORR, % 79 77(95 %-KI) (70,5; 86,6) (69,9; 83,5)

CR + CRi, % 7 18nPR, % 3 6

PR, % 69 53

DOR, Monate, Median n. e. 27,5 (26,5; n. e.)(95 %-KI)

PFS, % (95 %-KI)12-Monatsschätzung 72 (61,8; 79,8) 77 (69,1; 82,6)24-Monatsschätzung n. v. 52 (43; 61)

PFS, Monate, Median n. e. 27,2 (21,9; n. e.)(95 %-KI)

TTR, Monate, Median 0,8 (0,1 - 8,1) 1,0 (0,5 - 4,4)(Spannweite)aEin Patient wies keine 17p-Deletion auf.bSchließt 51 zusätzliche Patienten aus der Expansionskohortenstudie zur Sicherheit ein.

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission (complete remission); CRi =komplette Remission mit unvollständiger Knochenmarkregeneration (completeremission with incomplete marrow recovery); DOR = Dauer des Ansprechens (durationof response); IRC = unabhängige Bewertungskommission (independent reviewcommittee); nPR = noduläre PR; n. e. = nicht erreicht; n. v. = nicht verfügbar;

ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); PFS = progressionsfreies

Überleben (progression free survival); PR = partielle Remission; TTR = Zeit bis zumersten Ansprechen (time to first response).

Die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) wurde mittels Durchflusszytometriebei 93 von 158 Patienten beurteilt, die unter der Behandlung mit Venetoclax eine CR, eine CRi odereine PR mit begrenzter Resterkrankung erreichten. Die MRD-Negativität wurde als Ergebnis unter0,0001 (< 1 CLL-Zellen pro 104 Leukozyten in der Probe) definiert. 27 % (42/158) der Patientenwaren im peripheren Blut MRD-negativ, darunter 16 Patienten, die im Knochenmark ebenfalls MRD-negativ waren.

Venetoclax als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit CLL, die auf eine Behandlung miteinem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht angesprochen haben - Studie M14-032

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit CLL, die auf eine Vortherapie mit

Ibrutinib oder Idelalisib nicht angesprochen haben, wurden in einer offenen, multizentrischen, nichtrandomisierten Studie der Phase 2 (M14-032) untersucht. Die Patienten erhielten Venetoclax gemäßeinem empfohlenen Aufdosierungsplan. Die Patienten erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg

Venetoclax bis zur Krankheitsprogression oder bis eine untragbare Toxizität beobachtet wurde.

Bei Ende der Datenerhebung (26. Juli 2017) waren 127 Patienten aufgenommen und mit Venetoclaxbehandelt worden. Von diesen Patienten hatten 91 eine Vortherapie mit Ibrutinib (Arm A) und 36 eine

Vortherapie mit Idelalisib (Arm B) erhalten. Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre(Spannweite: 28 bis 85 Jahre); 70 % waren männlich und 92 % weiß. Die Zeit seit Diagnosestellungbetrug im Median 8,3 Jahre (Spannweite: 0,3 bis 18,5 Jahre; n = 96). Folgende

Chromosomenaberrationen lagen vor: 11q-Deletion (34 %, 43/127), 17p-Deletion (40 %, 50/126),

TP53-Mutation (38 %, 26/68) und unmutiertes IgHV (78 %, 72/92). Bei Baseline hatten 41 % der

Patienten einen oder mehrere Lymphknoten ≥ 5 cm und 31 % eine ALC ≥ 25 x 109/l. Die mediane

Anzahl der onkologischen Vortherapien betrug 4 (Spannweite: 1 bis 15) bei Patienten, die mit

Ibrutinib behandelt worden waren, und 3 (Spannweite: 1 bis 11) bei Patienten, die mit Idelalisibbehandelt worden waren. Insgesamt hatten 65 % der Patienten zuvor ein Nukleosidanalogon erhalten,86 % Rituximab, 39 % andere monoklonale Antikörper und 72 % ein Alkylans (einschließlich 41 %mit Bendamustin). Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die mediane Behandlungsdauer mit

Venetoclax 14,3 Monate (Spannweite: 0,1 bis 31,4 Monate).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR auf Basis der von der NCI-WG aktualisierten

Richtlinien des IWCLL. Das Ansprechen wurde in Woche 8, Woche 24 und danach alle 12 Wochenbeurteilt.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit nach Beurteilung des Prüfarztes bei Patienten, die auf eine

Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht angesprochen hatten (Studie

M14-032)

Endpunkt Arm A Arm B Gesamt(Ibrutinib- (Idelalisib- (n = 127)

Versager) Versager)(n = 91) (n = 36)

ORR, % 65 67 65(95 %-KI) (54,1; 74,6) (49,0; 81,4) (56,4; 73,6)

CR + CRi, % 10 11 10nPR, % 3 0 2

PR, % 52 56 53

PFS, % (95 %-KI)12-Monatsschätzung 75 (64,7; 83,2) 80 (63,1; 90,1) 77 (68,1; 83,4)24-Monatsschätzung 51 (36,3; 63,9) 61 (39,6; 77,4) 54 (41,8; 64,6)

PFS, Monate, Median 25 (19,2; n. e.) n. e. (16,4; n. e.) 25 (19,6; n. e.)(95 %-KI)

OS, % (95 %-KI)12-Monatsschätzung 91 (82,8; 95,4) 94,2 (78,6; 98,5) 92 (85,6; 95,6)

TTR, Monate, Median 2,5 (1,6 - 14,9) 2,5 (1,6 - 8,1) 2,5 (1,6 - 14,9)(Spannweite)17p-Deletion und/oder TP53-Mutationsstatus

ORR, % (95 %-KI)

Ja (n = 28) (n = 7) (n = 35)61 (45,4; 74,9) 58 (27,7; 84,8) 60 (46,6; 73,0)

Nein (n = 31) (n = 17) (n = 48)69 (53,4; 81,8) 71 (48,9; 87,4) 70 (57,3; 80,1)

KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission (complete remission); CRi = komplette

Remission mit unvollständiger Knochenmarkregeneration (complete remission with incompletemarrow recovery); nPR = noduläre PR; n. e. = nicht erreicht; ORR = Gesamtansprechrate (overallresponse rate); OS = Gesamtüberleben (overall survival); PFS = progressionsfreies Überleben(progression free survival); PR = partielle Remission; TTR = Zeit bis zum ersten Ansprechen(time to first response).

Die Daten zur Wirksamkeit wurden von einer IRC weiter ausgewertet, was eine kombinierte ORR von70 % ergab (Arm A: 70 %, Arm B: 69 %). Ein Patient (Ibrutinib-Versager) erreichte eine CRi. Die

ORR bei Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation betrug 72 % (33/46) (95 %-KI: 56,5;84,0) im Arm A und 67 % (8/12) (95 %-KI: 34,9; 90,1) in Arm B. Bei Patienten ohne 17p-Deletionund/oder TP53-Mutation betrug die ORR 69 % (31/45) (95 %-KI: 53,4; 81,8) in Arm A und 71 %(17/24) (95 %-KI: 48,9; 87,4) in Arm B.

Die Mediane von OS und DOR wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa14,3 Monaten für Arm A und 14,7 Monaten für Arm B nicht erreicht.

25 % (32/127) der Patienten waren im peripheren Blut MRD-negativ, einschließlich 8 Patienten, dieauch im Knochenmark MRD-negativ waren.

Venetoclax wurde bei Erwachsenen untersucht, die ≥ 75 Jahre alt waren oder Begleiterkrankungenhatten, die eine intensive Induktionschemotherapie aufgrund mindestens einem der folgenden

Kriterien ausschlossen: Performance-Status gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von2-3 bei Baseline, schwerwiegende kardiale oder pulmonale Begleiterkrankung, mittelschwere

Leberfunktionsstörung, Kreatinin-Clearance (CrCl) < 45 ml/min oder andere Begleiterkrankungen.

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter

AML - Studie M15-656 (VIALE-A)

Bei VIALE-A handelte es sich um eine randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte Phase-

III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax in Kombination mit

Azacitidin bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nichtgeeignet waren.

Patienten in VIALE-A durchliefen die 3-tägige Aufdosierung bis zu einer Enddosis von 400 mgeinmal täglich während des ersten 28-Tage-Behandlungszyklus (siehe Abschnitt 4.2) und erhieltendanach Venetoclax oral einmal täglich in den folgenden Zyklen. Azacitidin wurde mit 75 mg/m2 an

Tag 1-7 eines jeden 28-Tage-Zyklus entweder intravenös oder subkutan verabreicht. Während der

Aufdosierungsphase erhielten die Patienten eine TLS-Prophylaxe und wurden zur Überwachungstationär aufgenommen. Wenn die Knochenmarkbeurteilung nach dem ersten Behandlungszyklus eine

Remission bestätigte, definiert als weniger als 5 % Leukämieblasten mit einer Zytopenie vom Grad 4,wurde die Behandlung mit Venetoclax bzw. Placebo bis zu 14 Tage oder so lange unterbrochen, bisdie ANC ≥ 500/μl und die Thrombozytenzahl ≥ 50 × 103/μl betrug. Bei einer resistenten Erkrankungam Ende von Zyklus 1 wurde nach Zyklus 2 oder 3 sowie entsprechend der klinischen Indikation eine

Knochenmarkbeurteilung durchgeführt. Die Behandlung mit Azacitidin wurde nach einer

Unterbrechung am selben Tag wie Venetoclax oder Placebo wieder aufgenommen (siehe

Abschnitt 4.2). Zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten wurde in der klinischen Studie die

Azacitidin-Dosis herabgesetzt (siehe Fachinformation zu Azacitidin). Die Patienten setzten die

Behandlungszyklen bis zu einer Krankheitsprogression oder einer nicht akzeptablen Toxizität fort.

Insgesamt wurden 431 Patienten randomisiert: 286 in den Behandlungsarm mit Venetoclax +

Azacitidin und 145 in den Behandlungsarm mit Placebo + Azacitidin. Die demografischen undkrankheitsbezogenen Merkmale bei Baseline waren im Behandlungsarm mit Venetoclax + Azacitidinund mit Placebo + Azacitidin ähnlich. Das Alter insgesamt betrug im Median 76 Jahre (Spannweite:

49 bis 91 Jahre), 76 % waren weiß, 60 % waren männlich und bei Baseline lag der ECOG-

Performance-Status bei 55 % der Patienten bei 0 oder 1, bei 40 % der Patienten bei 2 und bei 5 % der

Patienten bei 3. 75 % der Patienten hatten eine De-novo-AML und 25 % eine sekundäre AML. Bei

Baseline hatten 29 % der Patienten eine Blastenzahl im Knochenmark von < 30 %, 22 % der Patientenvon ≥ 30 % bis < 50 % und 49 % von ≥ 50 %. Ein mittleres oder hohes zytogenetisches Risiko lag bei63 % bzw. 37 % der Patienten vor. Folgende Mutationen wurden identifiziert: TP53-Mutationen bei21 % (52/249), IDH1- und/oder IDH2-Mutationen bei 24 % (89/372), 9 % (34/372) mit IDH1, 16 %(58/372) mit IDH2, 16 % (51/314) mit FLT3 und 18 % (44/249) mit NPM1.

Die primären Endpunkte zur Wirksamkeit der Studie waren das Gesamtüberleben (overall survival,

OS), gemessen ab dem Tag der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache, und diezusammengefasste CR-Rate (komplette Remission + komplette Remission mit unvollständiger

Normalisierung der Blutwerte [CR+CRi]). Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die

Nachbeobachtungsdauer im Median 20,5 Monate (Spannweite: 0,1 bis 30,7 Monate).

Venetoclax + Azacitidin zeigte im Vergleich zu Placebo + Azacitidin eine Verringerung des

Mortalitätsrisikos um 34 % (p < 0,001). Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie VIALE-A

Endpunkt Venetoclax + Azacitidin Placebo + Azacitidin

Gesamtüberlebena (n = 286) (n = 145)

Anzahl Ereignisse, n (%) 161 (56) 109 (75)

Überleben im Median, Monate 14,7 9,6(95 %-KI) (11,9; 18,7) (7,4; 12,7)

Hazard-Ratiob 0,66(95 %-KI) (0,52; 0,85)p-Wertb < 0,001

CR+CRi-Ratec (n = 147) (n = 79)n (%) 96 (65) 20 (25)(95 %-KI) (57; 73) (16; 36)p-Wertd < 0,001

CR = komplette Remission (complete remission), definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 000/μl,

Thrombozyten ≥ 100 000/μl, Transfusionsunabhängigkeit (Erythrozyten) und Knochenmark mit< 5 % Blasten. Keine zirkulierenden Blasten oder Blasten mit Auerstäbchen; kein extramedullärer

Befall; CRi = komplette Remission mit unvollständiger Normalisierung der Blutwerte (completeremission with incomplete blood count recovery); KI = Konfidenzintervall.aKaplan-Meier-Schätzung bei der zweiten Zwischenauswertung (Ende der Datenerhebung:

04. Januar 2020).bDie geschätzte Hazard-Ratio (Venetoclax + Azacitidin vs. Placebo + Azacitidin) basiert auf einem

Cox-Modell mit proportionalem Ausfallrisiko, stratifiziert nach Zytogenetik (mittleres Risiko,hohes Risiko) und Alter (18 bis < 75, ≥ 75) entsprechend der Zuteilung bei Randomisierung; derp-Wert basiert auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach den gleichen Faktoren.cDie CR+CRi-Rate stammt aus einer geplanten Zwischenauswertung der ersten 226 randomisierten

Patienten, mit einer 6-monatigen Nachbeobachtung bei der ersten Zwischenauswertung (Ende der

Datenerhebung: 01. Oktober 2018).dDer p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Alter (18 bis < 75,≥ 75) und zytogenetischem Risiko (mittleres Risiko, hohes Risiko) entsprechend der Zuteilung bei

Randomisierung.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens in der VIALE-A1.0 -in 0.9 -v)a 0.8 —i—: 0.7 —

Colie 0.6 —t.)=, 0.5z7J 0.4 —

Xin 0.3 —cc<XI 0.2 —0.1 —0.0 —

Anzahl Risikopatienten

PBO+AZA — 145 109 92 74 59 38 30 14 5 1

VEII+AZA — 286 219 198 168 143 117 101 S4 23 5 30 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

ZEIT (MONAT)

Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Weitere Endpunkte zur Wirksamkeit in der Studie VIALE-A

Endpunkt Venetoclax + Azacitidin Placebo + Azacitidinn = 286 n = 145

CR-Raten (%) 105 (37) 26 (18)(95 %-KI) (31; 43) (12; 25)p-Werta < 0,001

DOR im Medianb, Monate 17,5 13,3(95 %-KI) (15,3; -) (8,5; 17,6)

CR+CRi-Raten (%) 190 (66) 41 (28)(95 %-KI) (61; 72) (21; 36)

DOR im Medianb, Monate 17,5 13,4(95 %-KI) (13,6; -) (5,8; 15,5)

CR+CRi-Rate bei Einleitung von

Zyklus 2n (%) 124 (43) 11 (8)(95 %-KI) (38; 49) (4; 13)p-Werta < 0,001

Rate der Transfusionsunabhängigkeit,

Thrombozytenn (%) 196 (69) 72 (50)(95 %-KI) (63; 74) (41; 58)p-Werta < 0,001

Rate der Transfusionsunabhängigkeit,

Erythrozytenn (%) 171 (60) 51 (35)(95 %-KI) (54; 66) (27; 44)p-Werta < 0,001

CR+CRi: MRD-Ansprechratedn (%) 67 (23) 11 (8)(95 %-KI) (19; 29) (4; 13)

Kp-Werta < 0,001

Ereignisfreies Überleben (EFS)

Anzahl Ereignisse, n (%) 191 (67) 122 (84)

EFS im Mediane, Monate 9,8 7,0(95 %-KI) (8,4; 11,8) (5,6; 9,5)

Hazard-Ratio (95 %-KI)c 0,63 (0,50; 0,80)p-Wertc < 0,001

CR = komplette Remission (complete remission); CRi = komplette Remission mit unvollständiger

Normalisierung der Blutwerte (complete remission with incomplete blood count recovery); DOR =

Dauer des Ansprechens (duration of response); EFS = ereignisfreies Überleben (event-freesurvival); KI = Konfidenzintervall; MRD = minimale/messbare Resterkrankung(minimal/measurable residual disease); n = Anzahl Responder oder Anzahl der Ereignisse; - =nicht erreicht.

CR (komplette Remission) wurde definiert als absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 000/μl, Thrombozyten≥ 100 000/μl, Transfusionsunabhängigkeit (Erythrozyten) und Knochenmark mit < 5 % Blasten.

Keine zirkulierenden Blasten oder Blasten mit Auerstäbchen; kein extramedullärer Befall.

Transfusionsunabhängigkeit wurde definiert als ein Zeitraum von mindestens56 aufeinanderfolgenden Tagen (≥ 56 Tage) ohne Transfusion nach der ersten Anwendung des

Prüfpräparats und bei oder vor der letzten Anwendung des Prüfpräparats + 30 Tage oder vor einem

Rezidiv oder einer Krankheitsprogression oder vor Beginn einer Nachfolgebehandlung, je nachdem,welcher Zeitpunkt früher liegt.

aDer p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Alter (18 bis < 75,≥ 75) und zytogenetischem Risiko (mittleres Risiko, hohes Risiko) entsprechend der Zuteilung bei

Randomisierung.

bDOR (Dauer des Ansprechens) wurde für CR als die Zeit vom ersten Ansprechen einer CR und für

CR+CRi vom ersten Ansprechen einer CR oder CRi bis zum Tag des ersten bestätigtenmorphologischen Rezidivs, einer bestätigten Krankheitsprogression oder des Todes aufgrund der

Krankheitsprogression definiert, je nachdem, was früher eintrat. Die mediane DOR ergibt sich ausder Kaplan-Meier-Schätzung.cDie geschätzte Hazard-Ratio (Venetoclax + Azacitidin vs. Placebo + Azacitidin) basiert auf einem

Cox-Modell mit proportionalem Ausfallrisiko, stratifiziert nach Alter (18 bis < 75, ≥ 75) und

Zytogenetik (mittleres Risiko, hohes Risiko) entsprechend der Zuteilung bei Randomisierung; derp-Wert basiert auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach den gleichen Faktoren.d Die MRD-Ansprechrate bei CR+CRi wird definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit CRoder CRi und MRD-Ansprechen < 10-3 Blasten im Knochenmark gemäß standardisierter zentraler

Multicolor-Durchflusszytometrie.eKaplan-Meier-Schätzung.

Bei den Patienten mit der FLT3-Mutation betrug die CR+CRi-Rate in den Behandlungsarmen mit

Venetoclax + Azacitidin bzw. Placebo + Azacitidin 72 % (21/29; [95 %-KI: 53; 87]) bzw. 36 % (8/22;[95 %-KI: 17; 59]) (p = 0,021).

Bei den Patienten mit IDH1/IDH2-Mutation betrug die CR+CRi-Rate in den Behandlungsarmen mit

Venetoclax + Azacitidin bzw. Placebo + Azacitidin 75 % (46/61; [95 %-KI: 63; 86]) bzw. 11 % (3/28;[95 %-KI: 2; 28]) (p < 0,001).

Von den Patienten, die bei Baseline von Erythrozytentransfusionen abhängig waren und mit

Venetoclax + Azacitidin behandelt wurden, erreichten 49 % (71/144) Transfusionsunabhängigkeit.

Von den Patienten, die bei Baseline von Thrombozytentransfusionen abhängig waren und mit

Venetoclax + Azacitidin behandelt wurden, erreichten 50 % (34/68) Transfusionsunabhängigkeit.

Die Dauer bis zum ersten Ansprechen in Form einer CR oder CRi betrug unter Venetoclax +

Azacitidin im Median 1,3 Monate (Spannweite: 0,6 bis 9,9 Monate). Die Dauer bis zum besten

Ansprechen in Form einer CR oder CRi betrug im Median 2,3 Monate (Spannweite: 0,6 bis24,5 Monate).

Abbildung 6: Forest-Plot des Gesamtüberlebens nach Untergruppen in VIALE-A

Placebo + Azacitidin Venetoclax + Azacitidin HR (95 %-KI)

Median Median Venetodax + Azacitidinn/N(%) (Monate) n/N(%) (Monate) vs. Placebo + Azacitidin

Alle Studienteilnehmer 109/145 (75,2) 9,6 161/286 (56,3) 14,7 0,64 (0,50; 0,82)

Alter (Jahre)18 bis< 65 3/5 (60,0) 13,2 7/10 (70,0) 15,2 0,95 (0,24; 3,69)65 bis < 75 33/53 (62,3) 15,2 59/102 (57,8) 15,2 1--11-1 0,88 (0,57; 13,5)≥ 75 73/87 (83,9) 8,5 95/174 (54,6) 14,1 1-0-1 0,54 (0,39; 0,73)

ECOG bei Baseline

Grad < 2 65/81 (80,2) 10,6 89/157 (56,7) 16,2 t-10-1 0,61 (0,44; 0,84)

Grad ≥ 2 44/64 (68,8) 8,6 72/129 (55,8) 13,3 0,70 (0,48; 1,03)

AML-Typ

De-novo-AML 80/110 (72,7) 9,6 120/214 (56,1) 14,1 I-D-I 0,67 (0,51; 0,90)

Sekundare AML 29/35 (82,9) 10,6 41/72 (56,9) 16,4 0,56 (0,35; 0,91)

Therapiebezogene AML 8/9 (88,9) 11,3 15/26 (57,7) 16,4 I-0-1 0,55 (0,23; 1,32)

Zytogenetisches Risiko

Mittel 62/89 (69,7) 12,4 84/182 (46,2) 20,8 0,57 (0,41; 0,79)

Hoch 47/56 (83,9) 6,0 77/104 (74,0) 7,6 1-111-1 0,78 (0,54; 1,12)

Molekularer Marker It. Zentrallabor

FLT3 19/22 (86,4) 8,6 19/29 (65,5) 12,7 1-6-1 0,66 (0,35; 1,26)

IDH1/2 24/28 (85,7) 6,2 29/61 (47,5) 1-1111-1 0,34 (0,20; 0,60)

TP53 13/14 (92,9) 5,4 34/38 (89,5) 5,8 0,76 (0,40; 1,45)

NPM1 14/17 (82,4) 13,0 16/27 (59,3) 15,0 0,73 (0,36; 1,51)

AML mit myelodysplasiebedingten

Veranderungen (AML-MRC)

Ja 38/49 (77,6) 11,3 56/92 (60,9) 12,7 0,73 (0,48; 1,11)

Nein 71/96 (74,0) 8,5 105/194 (54,1) 16,4 1-8-1 0,62 (0,46; 0,83)

Blastenzahl im Knochenmark< 30 % 28/41 (68,3) 12,4 46/85 (54,1) 14,8 I—O I 0,72 (0,45; 1,15)30 bis < 50 % 26/33 (78,8) 9,3 36/61 (59,0) 16,8 0,57 (0,34; 0,95)> 50 % 55/71 (77,5) 8,4 79/140 (56,4) 12,4 0,63 (0,45; 0,89)

Vorzug VEN + AZA Vorzug Placebo + AZA0,1 1 10- = Nicht erreicht.

Für den vorab festgelegten sekundären Endpunkt OS (Gesamtüberleben) in der Untergruppe mit

IDH1/2-Mutation war p < 0,0001 (nicht stratifizierter Log-Rank-Test).

Die nicht stratifizierte Hazard-Ratio (HR) wird auf der X-Achse mit logarithmischer Skalaangezeigt.

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin zur Behandlung von Patienten mit neudiagnostizierter AML - M14-358

Bei der Studie M14-358 handelte es sich um eine nicht randomisierte klinische Phase-I/II-Studie zu

Venetoclax in Kombination mit Azacitidin (n = 84) oder Decitabin (n = 31) bei Patienten mit neudiagnostizierter AML, die für eine intensive Chemotherapie nicht infrage kamen. Die Patientenerhielten Venetoclax mittels einer täglichen Aufdosierung auf eine Enddosis von 400 mg einmaltäglich. Die Anwendung von Azacitidin in der Studie M14-358 war vergleichbar mit der in derrandomisierten Studie VIALE-A. Decitabin in einer Dosis von 20 mg/m2 wurde an Tag 1-5 einesjeden 28-Tage-Zyklus ab Tag 1 Zyklus 1 intravenös gegeben.

Die Nachbeobachtungsdauer betrug für Venetoclax + Decitabin im Median 40,4 Monate (Spannweite:

0,7 bis 42,7 Monate).

Das Alter der mit Venetoclax + Decitabin behandelten Patienten betrug im Median 72 Jahre(Spannweite: 65-86 Jahre); 87 % waren weiß, 48 % waren männlich und 87 % hatten einen

ECOG-Score von 0 oder 1. Die CR+CRi-Rate lag in Kombination mit Decitabin bei 74 % (95 %-KI:

55, 88).

Von den 194 Patienten mit vorbehandelter CLL, die Venetoclax in Kombination mit Rituximaberhielten, waren 50 % 65 Jahre oder älter.

57 % der 107 Patienten in der Studie M13-982, die hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden,waren 65 Jahre oder älter.

Von den 127 Patienten, die in der Studie M14-032 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet wurden,waren 58 % 65 Jahre oder älter.

57 % der 352 Patienten, die in 3 offenen Monotherapiestudien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertetwurden, waren 65 Jahre oder älter.

Von den 283 Patienten mit neu diagnostizierter AML in der klinischen Studie VIALE-A(Behandlungsarm mit Venetoclax + Azacitidin) waren 96 % ≥ 65 Jahre und 60 % ≥ 75 Jahre alt.

Von den 31 Patienten, die in der klinischen Studie M14-358 mit Venetoclax in Kombination mit

Decitabin behandelt wurden, waren 100 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre alt.

Es wurden in den Kombinations- und Monotherapiestudien keine klinisch relevanten Unterschiede im

Hinblick auf die Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Venetoclax wurden in einer zweiteiligen,multizentrischen, offenen Phase-I-Studie (M13-833) mit Venetoclax als Monotherapie oder in

Kombination mit Chemotherapie an 140 pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mitrezidivierenden oder refraktären malignen Erkrankungen untersucht. Patienten erhielten Venetoclaxallein oder in Kombination mit Chemotherapie in einer alters- oder gewichtsadaptierten Dosierung,entsprechend einer Dosis für Erwachsene von 400 mg oder 800 mg pro Tag oder intermittierend(Tage 1-10) für 21-Tage-Zyklen.

Teil 1 schloss 22 Patienten in einer Dosisfindungskohorte ein (AML (n=10), akute lymphoblastische

Leukämie [ALL] (n=5), Neuroblastom (n=3), und solide Tumore (n=4)) und 18 Patienten in einer

Dosiseskalations-/-deeskalationskohorte (Neuroblastom (n=7) und solide Tumore (n=11).

Teil 2 der Studie schloss 100 Patienten ein wie folgt: AML (n=27), ALL (n=26), Non-Hodgkin-

Lymphom [NHL] (n=2), Neuroblastom (n=26) und eine explorative Kohorte anderer Tumoren mit

BCL-2 Expression oder Transkriptionsfaktor 3, ein hepatic leukaemia factor ALL (n=19; solide

Tumore n=8 und andere Tumore n=11). Insgesamt, über Teil 1 und Teil 2, betrug das mediane Alterder Patienten 6 Jahre (0-17 Jahre) bei Patienten mit AML, 9 Jahre (0-25 Jahre) bei Patienten mit ALL,12 Jahre (3-21 Jahre) bei Patienten mit NHL, 8 Jahre (1-17 Jahre) bei Patienten mit Neuroblastom,16 Jahre (3-24 Jahre) bei Patienten mit soliden Tumoren und 10 Jahre (5-19 Jahre) bei Patienten mitanderen Tumoren.

Die Wirksamkeitsanalyse schloss Patienten von Teil 1 und Teil 2 ein (n=129) und schloss Patientenaus der explorativen other tumours Kohorte aus. Die ORR betrug 24 % und die CR-Rate betrug 16 %in der AML-Kohorte, mit einem geschätzten medianen DOR von 2,6 Monaten (95 % KI: 0,5; 7,9). Die

ORR betrug 42 % (alle CR) in der ALL-Kohorte mit einem geschätzten medianen DOR von10,2 Monaten (90 % KI: 2,8; 14,2). Einer der beiden Patienten in der NHL-Kohorte erreichte einpartielles Ansprechen; der DOR betrug 1,4 Monate. Aufgrund der geringen Fallzahl konnte dermediane DOR nicht geschätzt werden und aussagekräftige Schlussfolgerungen sind begrenzt. Die

ORR betrug 31 % und die CR-Rate betrug 22 % in der Neuroblastom-Kohorte mit einem geschätztenmedianen DOR von 9,3 Monaten (95 % KI: 3,9; NE). Die ORR betrug 22 % und die CR-Rate betrug4 % in der solide Tumore-Kohorte mit einem geschätzten medianen DOR von 11,1 Monaten(95 % KI: 3,1; NE).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu

Studien mit Venclyxto in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlungbösartiger Neubildungen des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes freigestellt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach der Verabreichung oraler Mehrfachdosen wurde die maximale Plasmakonzentration von

Venetoclax 5 bis 8 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die AUC von Venetoclax im Steady State stiegüber den Dosisbereich von 150 bis 800 mg proportional an. Bei fettarmer Ernährung und einmaltäglicher Gabe von 400 mg betrug die mittlere (± Standardabweichung) Cmax von Venetoclax im

Steady State 2,1 ± 1,1 μg/ml und die AUC24 32,8 ± 16,9 μg*h/ml.

Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen

Mahlzeit zu einer etwa 3,4-fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammenmit einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3-Fache erhöhte. Es wirdempfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem

Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei < 0,01 liegt. Der mittlere Quotient aus

Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten

Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 256 und 321 l.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit einer inhibitorischen Wirkunggegen BCL-2 identifiziert, die in vitro mindestens 58-mal geringer als die von Venetoclax ist.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien

Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen kein

Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Venetoclax istin vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und UGT1A1, es ist aber keine klinischrelevante Hemmung zu erwarten. Venetoclax ist kein Inhibitor von UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und

UGT2B7.

Gleichzeitige Anwendung mit Transportersubstraten/-inhibitoren

Venetoclax ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat sowie ein P-gp- und BCRP-Inhibitor und einschwacher OATP1B1-Inhibitor (siehe Abschnitt 4.5). Es wird nicht angenommen, dass Venetoclax inklinisch relevanten Konzentrationen OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder

MATE2K hemmt.

Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax betrugca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur eineminimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mgradiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden > 99,9 % der Dosis im Stuhlnachgewiesen und < 0,1 % der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Dermit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8 % der verabreichtenradiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Basierend auf pharmakokinetischen Analysen von pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oderrefraktären malignen Erkrankungen führte die Verwendung von gewichtsangepassten Dosierungen bei

Patienten ab 2 Jahren zu Venetoclax Plasma-Expositionen, die vergleichbar waren über verschiedenepädiatrische Gewichtssubgruppen und vergleichbar waren mit denen, die bei erwachsenen Patientenbeobachtet wurden, die 400 mg Venetoclax bekommen haben; siehe Tabelle 16.

Tabelle 16: Venetoclax-Exposition bei pädiatrischen Gewichtsgruppen (Patienten ab 2 Jahre) bei einer

Dosis, äquivalent zu 400 mg bei Erwachsenen.

Pädiatrische10 - ≤ 20 kg 20 - ≤ 30 kg 30 - ≤ 45 kg ≥ 45 kg

Subgruppe Erwachsene(5) (4) (6) (13)(n)

AUC *22,4 ± 13,1 27,5 ± 27,5 38,3 ± 36,9 26,0 ± 24,3 32,8 ± 16,9(µg*h/mL)

*Mittelwert (mean) ± Standardabweichung

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 321 Studienteilnehmer mit leichter

Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 60 und < 90 ml/min), 219 Studienteilnehmer mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 und < 60 ml/min), 5 Studienteilnehmer mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 15 und < 30 ml/min) und 224 Studienteilnehmer mit normaler

Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Diepharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden bei Studienteilnehmern mit CrCl< 15 ml/min und bei Dialysepatienten nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 74 Studienteilnehmer mit leichter

Leberfunktionsstörung, 7 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und442 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von

Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personenmit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale

Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration > des oberen normalen Grenzwerts(upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, mittelschwere

Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ULN und schwere Leberfunktionsstörungals Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN.

In einer dezidierten Studie zu Leberfunktionsstörungen waren nach einer Einmaldosis von 50 mg

Venetoclax die Cmax und AUC bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh A; n = 6) odermittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B; n = 6) vergleichbar mit den Werten bei

Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion. Bei Studienteilnehmern mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C; n = 5) war die mittlere Venetoclax Cmax ähnlich der bei

Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion, aber die Venetoclax AUCinf war im Durchschnitt2,7-fach höher (Spannweite: keine Änderung bis 5-fach höher) als die Venetoclax AUCinf bei

Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnischer Zugehörigkeit

Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter,

Geschlecht und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben. Die Exposition istbei asiatischen Personen um 67 % höher als bei nicht asiatischen Personen. Dieser Unterschied wirdals nicht klinisch relevant erachtet.

Zu den Toxizitäten, die in tierexperimentellen Studien mit Venetoclax beobachtet wurden, zähltendosisabhängige Verringerungen der Lymphozytenzahl und der Erythrozytenzellmasse. Beide

Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung mit Venetoclax reversibel und die

Lymphozytenzahl hatte sich 18 Wochen nach der Behandlung wieder normalisiert. Es waren sowohl

B- als auch T-Zellen betroffen, die signifikantesten Verringerungen traten aber bei den B-Zellen auf.

Venetoclax verursachte auch die Nekrose einzelner Zellen in verschiedenen Geweben, darunter in der

Gallenblase und dem exokrinen Pankreas, wobei es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der

Gewebeintegrität oder auf Organfunktionsstörungen gab. Diese Befunde waren nur von minimalemoder geringem Ausmaß.

Nach ca. dreimonatiger täglicher Gabe verursachte Venetoclax bei Hunden einen progressiven Verlustder Fellfarbe (Weißfärbung) aufgrund einer Abnahme der Melaninpigmente in den Haaren.

Kanzerogenität/Genotoxizität

Venetoclax und der Hauptmetabolit im Menschen, M27, waren bei oralen Dosen von bis zu 400 mg

Venetoclax/kg/Tag und einer Einzeldosis von 250 mg M27/kg/Tag in einer 6-monatigen

Karzinogenitätsstudie mit transgenen Mäusen (Tg.rasH2) nicht karzinogen. Die Expositionsgrenzen(AUC) waren, bezogen auf die klinische AUC mit 400 mg/Tag, für Venetoclax ca. 2-fach und für M275,8-fach höher.

Venetoclax zeigte in einem bakteriellen Mutagenitätstest, einem in-vitro-Chromosomenaberrationstestund einem in-vivo-Mikronukleustest mit Mäusen keine genotoxische Wirkung. Der M27-Metaboliterwies sich in Tests zur bakteriellen Mutagenität und Chromosomenaberration im Hinblick auf eine

Genotoxizität als negativ.

In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen undweiblichen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet. Bei einer Exposition vom0,5- bis 18-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde im Rahmenallgemeiner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust)beobachtet. Die Reversibilität dieser Befunde ist nicht erwiesen.

Bei einer Exposition vom 1,1-Fachen der AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg wurde in

Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem vermehrten

Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang gebracht. Der

Hauptmetabolit im Menschen, M27, war bei einer Exposition vom ca. 9-Fachen der M27-AUC, diebeim Menschen bei einer Dosis von 400 mg Venetoclax vorliegt, mit einem Postimplantationsverlustund Resorption verbunden. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,1-Fachender AUC beim Menschen bei einer Dosis von 400 mg eine maternale, aber keine fötale Toxizität.

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii))

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talkum (E553b)

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii))

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talkum (E553b)

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Natriumstearylfumarat (Ph. Eur.)

Calciumhydrogenphosphat (E341 (ii))

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talkum (E553b)

Nicht zutreffend.

Venclyxto 10 mg Filmtabletten2 Jahre.

Venclyxto 50 mg Filmtabletten2 Jahre.

Venclyxto 100 mg Filmtabletten3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Venclyxto Filmtabletten werden bereitgestellt in:

* Blistern: PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolie-Blisterpackungen, die entweder 1, 2 oder4 Filmtabletten enthalten

* Flaschen: HDPE-Flaschen mit einer induktionsversiegelten, kindersicheren Polypropylen-

Kappe, die 120 Tabletten enthalten.

Die Filmtabletten werden in Umkartons mit 10 oder 14 Tabletten (in Blisterpackungen mit je2 Tabletten) bereitgestellt.

Die Filmtabletten werden in Umkartons mit 5 oder 7 Tabletten (in Blisterpackungen mit je 1 Tablette)bereitgestellt.

Die Filmtabletten werden in Umkartons bereitgestellt,

* die 7 (in Blisterpackungen mit je 1 Tablette) oder 14 Tabletten (in Blisterpackungen mit je2 Tabletten) enthalten, oder als Bündelpackung mit 112 Tabletten (4 x 28 Tabletten (in

Blisterpackungen mit je 4 Tabletten))

* die 360 Tabletten (3 Flaschen mit je 120 Tabletten) enthalten.

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EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 Tabletten)

EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) Tabletten)

EU/1/16/1138/008 (100 mg, 360 Tabletten)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 05. Dezember 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. August 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.