VELPHORO 500mg kautabletten merkblatt medikamente

Velphoro 500 mg Kautabletten

Jede Kautablette enthält Sucroferric Oxyhydroxide, das 500 mg Eisen entspricht. Das in einer Tabletteenthaltene Sucroferric Oxyhydroxide besteht aus vielkernigem Eisen(III)-Oxyhydroxid (enthält 500mg Eisen), 750 mg Sucrose (Saccharose) und 700 mg Stärke (Kartoffelstärke und vorverkleisterte

Stärke (Mais).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Kautablette.

Braune, runde Tabletten mit der Prägung PA500 auf einer Seite. Die Tabletten haben einen

Durchmesser von 20 mm bei einer Dicke von 6,5 mm.

Velphoro wird zur Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei erwachsenen Patienten mit chronischer

Nierenerkrankung (CKD) eingesetzt, die sich einer Hämodialyse (HD) oder einer Peritonealdialyse(PD) unterziehen.

Velphoro wird zur Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahrenmit CKD-Stadium 4-5 (definiert durch eine glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m²) oder mitdialysepflichtiger CKD eingesetzt.

Velphoro sollte im Rahmen eines multiplen Therapieansatzes zum Einsatz kommen, dazu zählen die

Zuführung von Calcium-Präparaten, 1,25-Dihydroxyvitamin D3 oder einem seiner Analoge oder

Kalzimimetika, um die Entstehung einer renalen Osteodystrophie zu vermeiden.

Startdosis für Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Die empfohlene Startdosis ist 1.500 mg Eisen pro Tag (3 Tabletten), aufgeteilt über die Mahlzeiten des

Tages.

Titrierung und Erhaltung bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥ 12 Jahre)

Der Serumphosphatspiegel muss überwacht und die Sucroferric Oxyhydroxide -Dosis alle 2 -4 Wochen in Schritten von 500 mg Eisen pro Tag (1 Tablette) nach oben oder unten titriert werden, bisein akzeptabler Serumphosphatspiegel erzielt wird. Danach muss der Serumphosphatspiegel weiterhinregelmäßig überwacht werden.

In der klinischen Praxis findet die Behandlung auf Grundlage des Bedarfs zur Kontrolle des

Serumphosphatspiegels statt, wobei Patienten, die auf Velphoro ansprechen, für gewöhnlich denoptimalen Serumphosphatspiegel mit einer täglichen Dosis von 1.500 bis 2.000 mg Eisen (3 bis 4

Tabletten) erreichen.

Wenn die Einnahme einer oder mehrerer Dosen vergessen wurde, sollte die normale Dosis des

Arzneimittels wie gewohnt mit der nächsten Mahlzeit eingenommen werden.

Tolerierte tägliche Höchstdosis für Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre)

Die empfohlene Höchstdosis ist 3.000 mg Eisen (6 Tabletten).

Startdosis, Titrierung und Erhaltung bei Kindern (2 bis < 12 Jahre)

Velphoro ist auch in Beuteln als 125 mg Pulver zum Einnehmen für die Anwendung bei Kindern von2 bis < 12 Jahren erhältlich. Die Wahl der Darreichungsform hängt von Alter, Präferenz,

Charakteristika und Therapietreue (Compliance) des Patienten ab. Beim Wechsel der

Darreichungsform sollte dieselbe empfohlene Dosis angewendet werden. Die empfohlenen Startdosenund Dosistitrationen von Velphoro für Kinder im Alter von 2 bis < 12 Jahren sind in Tabelle 1angegeben.

Tabelle 1 Empfohlene Startdosen und Dosistitrationen bei Kindern von 2 bis < 12 Jahren

Patientenalter (in Jahren) Tägliche Dosissteigerungen Empfohlene tägliche

Startdosis oder -- Höchstdosisverringerungen≥ 2 bis < 6 500 mg 125 mg oder 250 mg 1.250 mg≥ 6 bis < 9 750 mg 125, 250 oder 375 mg 2.500 mg≥ 9 bis < 12 1.000 mg 250 oder 500 mg 3.000 mg

Patienten von 2 bis < 6 Jahren sollte das Pulver zum Einnehmen verabreicht werden, da Kautablettenfür diese Altersgruppe nicht geeignet sind.

Patienten von 6 bis < 12 Jahren können statt dem Velphoro Pulver zum Einnehmen oder in

Kombination damit Velphoro Kautabletten verschrieben werden, falls die tägliche Dosis 1.000 mg

Eisen (2 Kautabletten) oder mehr beträgt.

Der Serumphosphatspiegel muss überwacht und die Sucroferric Oxyhydroxide -Dosis einmal alle2 Wochen durch Anpassung der täglichen Dosis gemäß Tabelle 1 nach oben oder unten titriert werden,bis ein akzeptabler Serumphosphatspiegel erzielt wird. Danach muss der Serumphosphatspiegelweiterhin regelmäßig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche (< 2 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velphoro bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Velphoro wird zur Kontrolle des Serumphosphatspiegels bei erwachsenen CKD-Patienten eingesetzt,die sich einer HD oder einer PD unterziehen. Es liegen keine klinischen Daten für Patienten vor, beidenen eine eingeschränkte Nierenfunktion im Frühstadium vorliegt.

Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion wurden von einer Teilnahme an klinischen

Studien zum Sucroferric Oxyhydroxide ausgeschlossen. Es wurden jedoch keine Anzeichen für

Leberfunktionsstörungen oder eine wesentliche Veränderung der Leberenzyme in den klinischen

Studien zum Sucroferric Oxyhydroxide beobachtet. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)

Velphoro wurde an mehr als 248 älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren) in der vorgesehenen

Dosierung angewendet. Von der Gesamtzahl der Patienten in klinischen Studien mit Sucroferric

Oxyhydroxide waren 29,7 % im Alter von 65 Jahren und älter und 8,7 % waren 75 Jahre und älter. Indiesen Studien wurden keine besonderen Richtlinien für die Dosis und Gabe angewendet, und es lagenkeine wesentlichen Bedenken hinsichtlich der Dosierungspläne vor.

Zum Einnehmen.

Velphoro ist eine Kautablette, die mit den Mahlzeiten eingenommen werden muss. Um die

Phosphatabsorption aus der Nahrung zu erhöhen, sollte die Tagesdosis über die Mahlzeiten des Tagesverteilt werden. Die Patienten müssen nicht mehr Flüssigkeit trinken als sonst üblich und sollten dieverordnete Diät einhalten. Die Tabletten müssen zerkaut oder zerkleinert werden. Die Tabletten dürfennicht als Ganzes geschluckt werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Hämochromatose oder sonstige Eisenüberladungskrankheiten.

Peritonitis, Erkrankungen des Magens und der Leber und gastrointestinale Operationen

Patienten, bei denen kürzlich (innerhalb der letzten 3 Monate) Peritonitis oder schwere gastrische oderhepatische Störungen festgestellt wurden und Patienten, die sich größeren gastrointestinalen

Operationen unterzogen haben, wurden in der klinischen Studie zu Velphoro nicht berücksichtigt. Die

Behandlung mit Velphoro sollte bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägungeingesetzt werden.

Verfärbter Stuhl

Sucroferric Oxyhydroxide kann verfärbten (schwarzen) Stuhl verursachen. Verfärbter (schwarzer)

Stuhl kann optisch eine gastrointestinale Blutung verdecken (siehe Abschnitt 4.5).

Informationen über Sucrose (Saccharose) und Stärke (Kohlenhydrate)

Velphoro enthält Sucrose (Saccharose). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz,einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Es kann schädlich für die Zähne sein.

Velphoro enthält Kartoffelstärke und vorverkleisterte Stärke aus Mais. Patienten mit Diabetes solltenbeachten, dass eine Tablette Velphoro etwa 1,4 g Kohlenhydrate (entsprechend 0,116 Broteinheiten)entspricht.

Velphoro wird fast nicht aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert. Wenngleich das Potenzial für

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln gering erscheint, sollten im Fall einer gleichzeitigen

Behandlung mit Arzneimitteln mit engem therapeutischen Fenster bei Einleitung der Behandlung oder

Dosisanpassung von Velphoro oder dem begleitenden Arzneimittel klinische Wirkung undunerwünschte Ereignisse überwacht werden. Alternativ sollte der Arzt eine Messung der Blutspiegel in

Erwägung ziehen. Bei Gabe eines Arzneimittels, das bereits bekannte Wechselwirkungen mit Eisenhat (wie Alendronat und Doxycyclin) oder das allein auf Grundlage von In-vitro-Studien die

Möglichkeit von Wechselwirkungen mit Sucroferric Oxyhydroxide besteht, wie Levothyroxin, solltedas betreffende Arzneimittel mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach Velphoroangewendet werden.

In-vitro-Studien mit den folgenden Wirkstoffen zeigten keine relevanten Wechselwirkungen:

Acetysalicylsäure, Cephalexin, Cinacalcet, Ciprofloxacin, Clopidogrel, Enalapril, Hydrochlorothiazid,

Metformin, Metoprolol, Nifedipin, Pioglitazon und Chinidin.

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei gesunden Probanden durchgeführt. Sie wurden mitgesunden männlichen und weiblichen Probanden mit Losartan, Furosemid, Digoxin, Warfarin und

Omeprazol durchgeführt. Eine gleichzeitige Gabe von Velphoro beeinflusste die Bioverfügbarkeitdieser Arzneimittel nicht, wie anhand der Fläche unter der Kurve (AUC) gemessen wurde.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass Sucroferric Oxyhydroxide sich nicht auf dielipidsenkende Wirkung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (z. B. Atorvastatin und Simvastatin)auswirkt. Weiterhin konnte in Post-Hoc-Analysen von klinischen Studien kein Einfluss von Velphoroauf den iPTH-mindernden Effekt von oralen Vitamin D-Analoga gezeigt werden. Der

Vitamin D- sowie der 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D-Spiegel blieben unverändert.

Velphoro hat keine Auswirkungen auf Okkultbluttests auf Guajak-Basis (Hämokult) oder aufimmunologische Okkultbluttests (iColo Rectal und Hexagon Obti).

Bisher liegen keine klinischen Daten für die Verwendung von Sucroferric Oxyhydroxide in der

Schwangerschaft vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität zeigten keine Risiken in

Bezug auf Schwangerschaft, Embryonal- und Fötusentwicklung, Geburtsvorgang oder postnatale

Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Sucroferric Oxyhydroxide sollte bei schwangeren Frauen nur beieindeutigem Bedarf und nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung eingesetzt werden.

Zur Anwendung von Velphoro bei stillenden Frauen liegen keine klinischen Daten vor. Die minimale

Absorption des Eisens aus diesem Arzneimittel (siehe Abschnitt 5.2) macht eine Ausscheidung von

Sucroferric Oxyhydroxide über die Muttermilch unwahrscheinlich. Bei der Entscheidung, ob weitergestillt oder die Sucroferric-Oxyhydroxide -Therapie fortgesetzt werden sollte, ist der Nutzen des

Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Velphoro-Therapie für die Mutter abzuwägen.

Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen von Velphoro auf die Fertilität beim Menschen. Intierexperimentellen Studien wurden nach der Behandlung mit Sucroferric Oxyhydroxide keinenegativen Auswirkungen auf die Paarungsleistung, die Fertilität und die Wurfparameter festgestellt(siehe Abschnitt 5.3).

Velphoro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Das aktuelle Sicherheitsprofil von Velphoro basiert auf insgesamt 778 Patienten, die sich einer

Hämodialyse unterzogen, und 57 Patienten, die sich einer Peritonealdialyse unterzogen, und die übereinen Zeitraum von bis zu 55 Wochen eine Sucroferric Oxyhydroxide-Behandlung erhielten.

In diesen klinischen Studien hatten während der Behandlung mit Velphoro ungefähr 43 % der

Patienten mindestens eine Nebenwirkung, wobei 0,36 % der Nebenwirkungen als schwerwiegendgemeldet wurden. Die Mehrheit der Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien berichtet wurden,waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren

Diarrhö und verfärbter Stuhl (sehr häufig). Die überwiegende Mehrheit dieser Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts trat zu Anfang der Behandlung auf und ließ bei fortgesetzter Dosierung mit der

Zeit nach. Es wurden keine dosisabhängigen Entwicklungen im Nebenwirkungsprofil von Velphorobeobachtet.

Die Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Velphoro bei einer Dosierung von 250 mg Eisen/Tagbis 3.000 mg Eisen/Tag bei diesen Patienten auftraten (n = 835), sind in Tabelle 2 aufgelistet.

Die Melderaten sind wie folgt festgelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 2 In klinischen Studien festgestellte Nebenwirkungen

Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Stoffwechsel- und Hyperkalzämie

Ernährungsstörungen Hypokalzämie

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems

Erkrankungen der Dyspnoe

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Störungen des Diarrhö* Übelkeit Abdominale Distension

Gastrointestinaltrakts Stuhlverfärbung Verstopfung Gastritis

Erbrechen Abdominale

Dyspepsie Beschwerden

Abdominalschmerzen Dysphagie

Flatulenz Gastroösophageale

Zahnverfärbung Refluxkrankheit(GORD)

Verfärbung der Zunge

Störungen der Haut und Pruritusdes Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

Allgemeine Anormaler Geschmack Ermüdung

Beschwerden und des Arzneimittels

Störungen an der

Verabreichungsstelle

*Diarrhö

Diarrhö trat in klinischen Studien bei 11,6 % aller Patienten auf. In der Langzeitstudie übereinen Zeitraum von 55 Wochen war die Mehrheit dieser Nebenwirkungen in Form von Diarrhö-

Ereignissen vorübergehend, trat frühzeitig nach Einleitung der Behandlung auf und führtelediglich bei 3,1 % der Patienten zu einem Behandlungsabbruch.

Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil von Velphoro bei Kindern und Jugendlichen (2 bis< 18 Jahre) mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungenwaren Störungen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich Diarrhö (sehr häufig, 16,7 %), Erbrechen(häufig, 6,1 %), Gastritis (häufig, 3,0 %) und Stuhlverfärbung (häufig, 3,0 %).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Fälle einer Überdosierung von Velphoro (z. B. Hypophosphatämie) sollten entsprechend der gängigenklinischen Standardpraxis behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel; Mittel zur Behandlung von

Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie, ATC-Code: V03AE05

Velphoro enthält Sucroferric Oxyhydroxide, das aus vielkernigem Eisen(III)-hydroxid-oxid(pn-FeOOH), Sucrose (Saccharose) und Stärken besteht. Die Phosphatbindung erfolgt mittels

Ligandenaustausch zwischen Hydroxygruppen und/oder Wasser und den Phosphationen über denphysiologischen pH-Bereich des Gastrointestinaltrakts.

Der Serumphosphatspiegel wird aufgrund der verringerten Phosphatabsorption aus der Nahrunggesenkt.

Es wurde eine klinische Phase-III-Studie an Patienten mit CKD durchgeführt, die sich einer Dialyseunterzogen, um die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Velphoro an dieser Population zuuntersuchen. Es handelte sich um eine randomisierte, Open-Label, aktiv kontrollierte(Sevelamercarbonat) Parallelgruppenstudie mit einer Dauer von bis zu 55 Wochen. Erwachsene

Patienten mit Hyperphosphatämie (Serumphosphatspiegel ≥ 1,94 mmol/l) wurden mit Sucroferric

Oxyhydroxide behandelt, wobei die Startdosis bei 1.000 mg Eisen/Tag lag, gefolgt von einer8-wöchigen Titrationsdauer. Nach 12 Wochen wurde die Nichtunterlegenheit im Vergleich zu

Sevelamercarbonat ermittelt. Die Probanden erhielten zwischen Woche 12 und Woche 55 weiterhinihre Studienmedikation. Aus Gründen der Verträglichkeit und Wirksamkeit war zwischen Woche 12und Woche 24 eine Dosistitration zulässig. Die Behandlung von Patiententeilpopulationen zwischen

Woche 24 und Woche 27 mit der Erhaltungsdosis Sucroferric Oxyhydroxide (1.000 bis 3.000 mg

Eisen/Tag) oder einer niedrigen Dosis Sucroferric Oxyhydroxide (250 mg Eisen/Tag) bewies die

Überlegenheit der Erhaltungsdosis.

In der 05A-Studie- wurden 1.055 Patienten, die sich einer Hämodialyse (N = 968) oder

Peritonealdialyse (N = 87) unterzogen, mit einem Serumphosphatspiegel von ≥ 1,94 mmol/l nach einer2 - 4-wöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase randomisiert und für 24 Wochen entweder mit

Sucroferric Oxyhydroxide mit einer Startdosis von 1.000 mg Eisen/Tag (N = 707), oder einer aktiven

Kontrolle (Sevelamercarbonat, N = 348) behandelt. Am Ende von Woche 24 wurden 93 Patienten, diesich einer Hämodialyse unterzogen und deren Serumphosphatspiegel im ersten Teil der Studie mit

Sucroferric Oxyhydroxide gut eingestellt war (< 1,78 mmol/l), erneut randomisiert, um die

Behandlung entweder mit ihrer jeweiligen Sucroferric Oxyhydroxide-Erhaltungsdosis aus Woche 24(N = 44) oder einer nicht wirksamen Niedrigdosiskontrolle von 250 mg Eisen/Tag (N = 49) für weiteredrei Wochen fortzusetzen.

Nach Abschluss der 05A-Studie-05A wurden 658 Patienten (597 Hämodialyse- und 61

Peritonealdialyse Patienten) in einer 28-wöchigen Verlängerungsstudie (05B-Studie) je nach ihrerursprünglichen Randomisierung entweder mit Sucroferric Oxyhydroxide (N = 391) oder mit

Sevelamercarbonat (N = 267) behandelt.

Der mittlere Serumphosphatspiegel lag zum Behandlungsbeginn bei 2,5 mmol/l und sank mit

Sucroferric Oxyhydroxide in Woche 12 auf 1,8 mmol/l (Reduktion um 0,7 mmol/l). Der entsprechende

Serumphosphatspiegel für Sevelamercarbonat lag zum Behandlungsbeginn bei 2,4 mmol/l und in

Woche 12 bei 1,7 mmol/l (Reduktion um 0,7 mmol/l).

Die Reduktion des Serumphosphatspiegels wurde über 55 Wochen aufrechterhalten. Sowohl die

Serumphosphatspiegel als auch die Spiegel von Calciumphosphatpräparaten wurden aufgrund derverringerten Phosphatabsorption aus der Nahrung gesenkt.

Die Ansprechraten, definiert als der Anteil der Probanden, die Serumphosphatspiegel im empfohlenen

Bereich der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) erzielten, betrugen für Sucroferric

Oxyhydroxide bzw. Sevelamercarbonat 45,3 % bzw. 59,1 % in Woche 12 und 51,9 % bzw. 55,2 % in

Woche 52.

Die mittlere Tagesdosis Velphoro während der Behandlungsdauer von 55 Wochen lag bei 1.650 mg

Eisen, die mittlere Tagesdosis Sevelamercarbonat bei 6.960 mg.

Daten nach der Zulassung

Es wurde eine prospektive, nichtinterventionelle Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung(VERIFIE) durchgeführt, in der die kurz- und langfristige (bis zu 36 Monate) Sicherheit und

Wirksamkeit von Velphoro bei erwachsenen Patienten beurteilt wurde, die sich einer Hämodialyse(N = 1.198) oder einer Peritonealdialyse (N = 160) unterzogen und die im Rahmen der routinemäßigenklinischen Praxis über einen Zeitraum von 12 bis 36 Monaten nachbeobachtet wurden(Sicherheitsanalyseset, N = 1.365). Während der Studie wurden 45 % (N = 618) dieser Patientengleichzeitig mit einem anderen/anderen Phosphatbinder/n als Velphoro behandelt.

Die am häufigsten auftretenden ADRs im Sicherheitsanalyseset waren Diarrhö und verfärbter Stuhlund wurden von 14 % (N = 194) Patienten bzw. 9 % (N = 128) Patienten berichtet. Die Inzidenz der

Diarrhö war in der ersten Woche am höchsten und ließ bei fortgesetzter Behandlung nach. Bei denmeisten Patienten trat nur eine leichte bis mäßig starke Diarrhö auf, die bei der Mehrheit der Patienteninnerhalb von 2 Wochen wieder abklang. Verfärbter (schwarzer) Stuhl ist bei einer oral verabreichteneisenhaltigen Verbindung zu erwarten und kann gastrointestinale Blutungen verbergen. Bei 4 der 40dokumentierten begleitenden Gastrointestinalblutungen wurde von einer Velphoro-bezogenen

Stuhlverfärbung berichtet, die zu einer nicht signifikanten Verzögerung der Diagnose der

Gastrointestinalblutung geführt hatte, ohne dass die Gesundheit des Patienten dadurch beeinträchtigtwurde. In den übrigen Fällen wurde von keiner Verzögerung der Diagnose der Gastrointestinalblutungberichtet.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Wirksamkeit von Velphoro in der Praxis (d. h. auchunter gleichzeitiger Anwendung anderer Phosphatbinder bei 45 % der Patienten) der in der klinischen

Phase-3-Studie beobachteten Wirksamkeit entsprach.

Eine klinische Open-Label-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Velphoro bei

Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit CKD und Hyperphosphatämie (CKD-Stufen 4-5 (definiertals glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m²) oder mit dialysepflichtiger CKD). Fünfundachtzig

Probanden wurden randomisiert, davon bekamen 66 Velphoro und 19 Calciumacetat ( aktiver

Kontrollarm) für eine 10-wöchige Dosistitration (Stufe 1), gefolgt von einer 24-wöchigen

Sicherheitserweiterung (Stufe 2). Die meisten Patienten waren ≥ 12 Jahre (66 %). Achtzig Prozent der

Patienten waren dialysepflichtige CKD-Patienten (67 % Hämodialyse und 13 % Peritonealdialyse) und20 % nicht dialysepflichtige CKD-Patienten.

Die geringe Differenz bei der Reduzierung des mittleren Serumphosphatspiegels vom

Behandlungsbeginn bis zum Ende der Stufe 1 in der Velphoro-Gruppe (N = 65) war statistisch nichtsignifikant, mit −0,120 (0,081) mmol/l (95 % KI: −0,282; 0,043). Dies wurde auf Basis der Mixed-

Model-Berechnungen mit Echtdaten, welche einen Mittelwert von 2,08 mmol/l bei

Behandlungsbeginn und von 1,91 mmol/l am Ende der Stufe 1 zeigten (Reduzierung um 0,17 mmol/l),errechnet. Die Wirkung blieb in Stufe 2 erhalten, obwohl im zeitlichen Verlauf gewisse

Schwankungen in der mittleren Wirkung beobachtet wurden (0,099 (0,198) mmol/l (95 % KI: −0,306;0,504)).

Der prozentuale Anteil an Probanden mit Serumphosphatspiegeln im Normalbereich stieg von 37 %bei Behandlungsbeginn auf 61 % am Ende der Stufe 1 und betrug 58 % am Ende der Stufe 2, wodurchdie nachhaltige phosphorsenkende Wirkung von Sucroferric Oxyhydroxide belegt ist. Bei den

Probanden, deren Serumphosphat bei Behandlungsbeginn über den altersgerechten Normwerten lag(N = 40), zeigten die Serumphosphatspiegel einen statistisch signifikanten Rückgang vom

Behandlungsbeginn bis zum Ende der Stufe 1, mit einer Veränderung der LS-Mittelwerte (SE) von

- 0,87 (0,30) mg/dl (95 % KI: −1,47; −0,27; p = 0,006).

Das Sicherheitsprofil von Velphoro bei Kindern und Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem zuvorbei erwachsenen Patienten beobachteten Sicherheitsprofil vergleichbar.

Velphoro wirkt, indem Phosphat im Gastrointestinaltrakt gebunden wird, so dass die

Serumkonzentration für die Wirksamkeit nicht relevant ist. Aufgrund der Unlöslichkeit und der

Abbaueigenschaften von Velphoro können keine klassischen pharmakokinetischen Untersuchungen,wie die Bestimmung des Verteilvolumens, Fläche unter der Kurve, durchschnittliche Verweilzeit etc.,durchgeführt werden.

In zwei Phase-I-Studien wurde festgestellt, dass bei gesunden Probanden die potentielle

Eisenmehraufnahme minimal ist und keine dosisabhängigen Wirkungen auftraten.

Der aktive Bestandteil von Velphoro, pn-FeOOH, ist praktisch unlöslich und wird daher nichtabsorbiert. Seine Abbauprodukte, mononukleare Eisen-Spezies, können jedoch über die Oberflächevon pn-FeOOH freigesetzt und absorbiert werden.

Die Studien zur absoluten Absorption beim Menschen wurden nicht durchgeführt. Präklinische

Studien bei mehreren Spezies (Ratten und Hunde) zeigten, dass die systemische Absorption sehrgering ist (≤ 1 % der angewendeten Dosis).

Die Eisenaufnahme aus radioaktiv markiertem Velphoro-Wirkstoff, 2.000 mg Eisen an einem Tag,wurde bei 16 CKD-Patienten (8 prädialytische und 8 hämodialytische Patienten) und 8 gesunden

Probanden mit niedrigen Eisenspeichen (Serumferritin < 100 mg/l) untersucht. Bei gesunden

Probanden betrug am Tag 21 die mediane Aufnahme von radioaktiv markiertem Eisen im Blut 0,43 %(Bereich 0,16 - 1,25 %), bei Prädialyse-Patienten 0,06 % (Bereich 0,008 - 0,44 %) und bei

Hämodialyse-Patienten 0,02 % (Bereich 0 - 0,04 %). Die Blutkonzentrationen des radioaktivmarkierten Eisens waren sehr gering und auf die Erythrozyten beschränkt.

Die Studien zur Verteilung beim Menschen wurden nicht durchgeführt. Präklinische Studien beimehreren Spezies (Ratten und Hunde) zeigten, dass pn-FeOOH aus dem Plasma in die Leber, die Milzund das Knochenmark verteilt und durch Einbindung in die roten Blutkörperchen verwertet wird.

Bei Patienten wird erwartet, dass das resorbierte Eisen ebenfalls an die Zielorgane, d. h. Leber, Milzund Knochenmark abgegeben und zur Einbindung in die roten Blutkörperchen verwertet wird.

Der aktive Bestandteil von Velphoro, pn-FeOOH, wird nicht metabolisiert. Das Abbauprodukt von

Velphoro, mononukleares Eisen-Spezies, kann jedoch über die Oberfläche von vielkernigem

Eisen(III)-hydroxid-oxid freigesetzt und absorbiert werden. Klinische Studien haben bewiesen, dassdie systemische Absorption von Eisen, das von Velphoro stammt, gering ist.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die Sucrose (Saccharose)- und Stärkekomponenten des

Wirkstoffs zu Glucose und Fructose bzw. Maltose und Glucose verdaut werden können. Diese

Verbindungen werden vom Blut absorbiert.

Bei tierexperimentellen Studien an Ratten und Hunden, denen der 59Fe-Velphoro Wirkstoff oralgegeben wurde, wurde in den Exkrementen, nicht jedoch im Urin, radioaktiv markiertes Eisennachgewiesen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Die Auswirkungen, die in Toxizitätsstudien zur embryo-fetalen Entwicklung in Kaninchen beobachtetwurden (Skelettabweichungen und unvollständige Knochenbildung) betreffen überschießendepharmakodynamische Effekte und sind wahrscheinlich nicht relevant für den Patienten. Sonstige

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Studien zur Karzinogenität wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Eine karzinogene Wirkungbei Mäusen konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden. Nach zweijähriger Behandlung wurde in

Dickdarm und Blinddarm von Mäusen Schleimhauthyperplasien mit Divertikel-/Zystenbildungbeobachtet; dies wurde allerdings als speziesspezifischer Effekt angesehen, da in Langzeitstudien bei

Ratten oder Hunden keine Divertikel/Zysten auftraten. Bei Ratten gab es eine leicht erhöhte Inzidenzbenigner C-Zell-Adenome in den Schilddrüsen von Männchen, die Sucroferric Oxyhydroxide in der

Höchstdosis erhalten hatten. Es besteht die Ansicht, dass dies am wahrscheinlichsten eine adaptive

Reaktion auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels darstellt, die keine klinische Relevanzhat.

Waldbeeren-Aroma

Neohesperidindihydrochalcon

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flasche: 90 Tage

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylenund Folien-Induktionsversiegelung, gefüllt mit einem Molekularsieb-Trocknungsmittel und Watte.

Packungsgrößen zu 30 oder 90 Kautabletten.

Kindergesicherte perforierte Aluminium/Aluminium-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mitje 6 Kautabletten in jeder Blisterpackung. Packungsgrößen zu 30 × 1 oder Bündelpackungen zu 90(3 Packungen mit 30 × 1) Kautabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France100-101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 892042 Paris la Défense Cedex

Frankreich

EU/1/14/943/001

EU/1/14/943/002

EU/1/14/943/003

EU/1/14/943/004

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. August 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. März 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.