VELCADE 1mg pulver zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Bortezomib (als ein Mannitol-Boronsäureester).

Nach Zubereitung enthält 1 ml der intravenösen Injektionslösung 1 mg Bortezomib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weiße bis weißgraue Masse oder Pulver.

VELCADE als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin oder

Dexamethason ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem, multiplen

Myelom, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einerhämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind.

VELCADE ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener

Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-

Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

VELCADE ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid für die

Induktionsbehandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert,die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet sind.

VELCADE ist in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison für die

Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom indiziert, die füreine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Die Behandlung mit VELCADE darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in der

Behandlung von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann VELCADE von medizinischem

Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung von Chemotherapeutika hat.

VELCADE muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens einevorangehende Therapie durchlaufen haben)

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion inder empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraumvon zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagenangewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Es wird empfohlen, Patienten 2 Zyklen lang mit VELCADE zu behandeln, nachdem ein vollständiges

Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittelansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklenlang mit VELCADE zu behandeln.

Zwischen den aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei

Die VELCADE-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des

Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahmeeiner Neuropathie (wie weiter unten besprochen) ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Nach

Abklingen der Toxizitätssymptome kann die VELCADE-Behandlung mit einer um 25% reduzierten

Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m2 herabgesetzt auf 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 herabgesetztauf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierungerneut auftritt, muss ein Abbruch der VELCADE-Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der

Nutzen der Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.

Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien

Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzenund/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandeltwerden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nachvorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit VELCADE behandelt werden.

Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie

Schweregrad der Neuropathie Dosierungsanpassung

Schweregrad 1 (asymptomatisch; Verlust von Keine

Sehnenreflexen oder Parästhesie) ohne

Schmerzen oder Funktionsverlust

Schweregrad 1 mit Schmerzen oder Dosissenkung von VELCADE auf 1,0 mg/m2

Schweregrad 2 (mäßige Symptome; odereingeschränkte instrumentelle Änderung des VELCADE-Behandlungsschemas

Alltagsaktivitäten (ADL)**) auf 1,3 mg/m2 einmal wöchentlich

Schweregrad 2 mit Schmerzen oder Absetzen der VELCADE-Behandlung bis die

Schweregrad 3 (schwere Symptome; Toxizitätssymptome abgeklungen sind. Nacheingeschränkte Selbstversorgung ADL***) Abklingen der Toxizität erneuter Beginn der

VELCADE-Behandlung und Verringerung der

Dosis auf 0,7 mg/m2 einmal wöchentlich.

Schweregrad 4 (lebensbedrohliche Folgen; Abbruch der VELCADE-Behandlungdringende Maßnahmen angezeigt)und/oder schwere autonome Neuropathie

* Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen Myelom und Post-Marketing-

Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0.

** Instrumentelle ADL: bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von Lebensmitteln oder Kleidung, das

Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw.;

***Selbstversorgung ADL: bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die selbständige Nahrungsaufnahme, die

Toilettenbenutzung, die Einnahme von Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein.

Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion inder empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraumvon zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagenangewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Zwischen den aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von VELCADE durch eine einstündigeintravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m2 an Tag 4 des VELCADE-

Behandlungszyklus angewendet.

Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis zu8 Behandlungszyklen in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein vollständiges

Ansprechen erreichen, können mit der Behandlung für mindestens 2 Behandlungszyklen nach demersten Nachweis des vollständigen Ansprechens weiter behandelt werden, auch wenn dies eine

Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen erfordert. Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach8 Behandlungszyklen weiter abfällt, können ebenfalls weiter behandelt werden, solange die

Behandlung vertragen wird und sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen.

Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem, liposomalen Doxorubicin ist die entsprechende

Fachinformation zu beachten.

Kombination mit Dexamethason

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion inder empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraumvon zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagenangewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen.

Zwischen den aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des VELCADE-

Behandlungszyklus oral eingenommen.

Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationstherapie ein Ansprechen oder eine

Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für maximal 4 weitere

Behandlungszyklen erhalten.

Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Dosisanpassungen bei Kombinationstherapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom

Für eine Dosisanpassung von VELCADE bei Kombinationstherapie sind die Vorgaben zur

Dosisanpassung bei Monotherapie wie oben zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation nicht geeignet sind

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in

Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison angewendet, wie in Tabelle 2 dargestelltwird. Ein Behandlungszyklus entspricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1-4 wird VELCADEzweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32. In den Zyklen 5-9 wird

VELCADE einmal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 8, 22 und 29. Zwischen denaufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Melphalan und

Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche eines jeden VELCADE-

Behandlungszyklus oral gegeben werden. Neun Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapiewerden angewendet.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für VELCADE in Kombination mit Melphalan und Prednison

VELCADE zweimal wöchentlich (Zyklen 1-4)

Woche 1 2 3 4 5 62 Tag -- -- Tag Tag Tag (Ruhe- Tag Tag Tag Tag (Ruhe-

Vc (1,3 mg/m )1 4 8 11 phase) 22 25 29 32 phase)

M (9 mg/m2) Tag Tag Tag Tag -- -- (Ruhe- -- -- -- -- (Ruhe-

P (60 mg/m2) 1 2 3 4 phase) phase)

VELCADE einmal wöchentlich (Zyklen 5-9)

Woche 1 2 3 4 5 62 Tag -- -- -- Tag 8 (Ruhe- Tag 22 Tag 29 (Ruhe-

Vc (1,3 mg/m )1 phase) phase)

M (9 mg/m2) Tag Tag Tag Tag -- (Ruhe- -- -- (Ruhe-

P (60 mg/m2) 1 2 3 4 phase) phase)

Vc = VELCADE; M = Melphalan, P = Prednison

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei

Kombinationstherapie mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:

- Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 70 x 109/l und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll≥ 1,0 x 109/l betragen

- Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswertzurückgegangen sein

Tabelle 3: Dosisanpassungen während aufeinanderfolgender Zyklen der VELCADE-Therapie in

Kombination mit Melphalan und Prednison

Toxizität Dosisanpassung oder Verzögerung

Hämatologische Toxizität während eines Zyklus

- Wenn im vorausgegangenen Zyklus eine Eine Verringerung der Melphalan-Dosis umanhaltende Neutropenie oder 25% im nächsten Zyklus in Betracht ziehen

Thrombozytopenie vom Schweregrad 4,oder eine Thrombozytopenie mit Blutungbeobachtet wurde

- Wenn an einem Tag mit VELCADE- Die VELCADE -Behandlung soll ausgesetzt

Dosis (außer Tag 1), die werden

Thrombozytenzahl ≤ 30 x 109/l oder der

ANC ≤ 0,75 x 109/l ist

- Wenn mehrere VELCADE-Dosen in Die VELCADE-Dosis soll um eineinem Zyklus ausgesetzt werden Dosierungsniveau reduziert werden (von(≥ 3 Dosen bei zweimal wöchentlicher 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf

Anwendung oder ≥ 2 Dosen bei einmal 0,7 mg/m2)wöchentlicher Anwendung)

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem Die VELCADE-Therapie soll ausgesetzt

Schweregrad ≥ 3 werden, bis die Symptome der Toxizität auf

Schweregrad 1 oder den Ausgangswertzurückgegangen sind. Danach kann die

Behandlung mit VELCADE mit einer um ein

Niveau niedrigeren Dosis (von 1,3 mg/m2 auf1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2)wieder aufgenommen werden. Bei mit

VELCADE in Verbindung gebrachtemneuropathischen Schmerz und/oder peripherer

Neuropathie soll VELCADE ausgesetztund/oder angepasst werden wie in Tabelle1 beschrieben.

Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechenden

Fachinformationen zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische

Stammzelltransplantation geeignet sind (Induktionstherapie)

Kombinationstherapie mit Dexamethason

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion inder empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraumvon zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagenangewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischenden aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des VELCADE-

Behandlungszyklus oral eingenommen.

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet.

Kombinationstherapie mit Dexamethason und Thalidomid

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion inder empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraumvon zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 28 Tagenangewendet. Dieser Zeitraum von 4 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischenden aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des VELCADE-

Behandlungszyklus oral eingenommen.

Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1-14 oral eingenommen und bei Verträglichkeit wird die

Dosis an den Tagen 15-28 auf 100 mg erhöht und kann danach auf 200 mg täglich ab dem2. Behandlungszyklus weiter erhöht werden (siehe Tabelle 4).

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationstherapie werden angewendet. Es wird empfohlen, dass

Patienten, die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen erhalten.

Tabelle 4: Dosierung der VELCADE-Kombinationstherapie bei Patienten mit bisher unbehandeltemmultiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet sind

Vc+Dx Zyklen 1 bis 4

Woche 1 2 3

Vc (1,3 mg/m2) Tag 1, 4 Tag 8, 11 Behandlungspause

Dx 40 mg Tag 1, 2, 3, 4, Tag 8, 9, 10, 11

Vc+Dx+T Zyklus 1

Woche 1 2 3 4

Vc (1,3 mg/m2) Tag 1, 4 Tag 8, 11 Behandlungs- Behandlungs-pause pause

T 50 mg täglich täglich - -

T 100 mga - - täglich täglich

Dx 40 mg Tag 1, 2, 3, 4 Tag 8, 9, 10, 11 - -

Zyklen 2 bis 4b

Vc (1,3 mg/m2) Tag 1, 4 Tag 8, 11 Behandlungs- Behandlungs-pause pause

T 200 mga täglich täglich täglich täglich

Dx 40 mg Tag 1, 2, 3, 4 Tag 8, 9, 10, 11 - -

Vc = VELCADE; Dx = Dexamethason; T = Thalidomida Die Thalidomid-Dosis wird nur bei Verträglichkeit von 50 mg ab Woche 3 des Zyklus 1 auf 100 mg und bei

Verträglichkeit von 100 mg ab Zyklus 2 auf 200 mg erhöht.b Patienten, die nach 4 Zyklen mindestens ein teilweises Ansprechen erreichen, können bis zu 6 Zyklen erhalten

Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

Für eine Dosisanpassung von VELCADE sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie zubeachten.

Wenn VELCADE in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird,sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den

Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Kombinationstherapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion inder empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraumvon 2 Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen 12-21 eine10-tägige Behandlungspause an. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklusangesehen. Sechs Behandlungszyklen werden empfohlen. Sofern das erste Ansprechen erst im6. Behandlungszyklus beobachtet wird, können zwei weitere Behandlungszyklen (insgesamt 8)gegeben werden. Zwischen den aufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens72 Stunden vergehen.

Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen VELCADE-

Behandlungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet: Rituximab 375 mg/m2, Cyclophosphamid750 mg/m2 und Doxorubicin 50 mg/m2.

Prednison 100 mg/m2 wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden VELCADE-

Behandlungszyklus eingenommen.

Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-

Lymphom

Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus:

- Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 100.000/µl und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll≥ 1.500/µl betragen

- Die Zahl der Thrombozyten soll ≥ 75.000/µl bei Patienten mit einer Knochenmarkinfiltrationund/oder einem gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch eine MCL bedingte Splenomegaliebetragen

- Hämoglobin ≥ 8 g/dl

- Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswertzurückgegangen sein.

Die VELCADE-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher VELCADE-bedingternicht-hämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie) oder jeglicherhämatologischer Toxizitäten ≥ Grad 3 ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Für

Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten.

Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß demlokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der

Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in

Betracht gezogen werden. Falls klinisch angemessen, soll zur Behandlung einer Thrombozytopenieeine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden.

Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem

Mantelzell-Lymphom

Toxizität Dosisanpassung oder Verzögerung

Hämatologische Toxizität

- Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, Die VELCADE-Behandlung soll für bis zu

Neutropenie Grad 4, die mehr als 7 Tage 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patientanhält, eine Thrombozytenzahl eine ANC ≥ 750/μl und eine Thrombozytenzahl< 10.000/μl ≥ 25.000/μl hat.

- Falls nach Aussetzen von VELCADE die

Toxizität nicht auf die oben angegebenen

Werte zurückgeht, muss VELCADEabgesetzt werden.

- Wenn die Toxizität zurückgeht, d.h. der

Patient eine ANC ≥ 750/μl und eine

Thrombozytenzahl ≥ 25.000/μl hat, kanndie Behandlung mit VELCADE mit einerum ein Niveau niedrigeren Dosis (von1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2auf 0,7 mg/m2) wieder aufgenommenwerden.

- Thrombozytenzahl < 25.000/μl oder die Die VELCADE-Behandlung soll ausgesetzt

ANC < 750/μl an einem VELCADE- werden

Behandlungstag (außer Tag 1 eines jeden

Zyklus)

Nicht-hämatologische Toxizitäten mit einem Die VELCADE-Behandlung soll ausgesetzt

Schweregrad ≥ 3, die mit VELCADE in werden, bis die Symptome der Toxizität auf

Verbindung gebracht werden Schweregrad 2 oder besser zurückgegangensind. Danach kann die Behandlung mit

VELCADE mit einer um ein Niveau niedrigeren

Dosis (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2) wieder aufgenommenwerden. Bei VELCADE-assoziiertemneuropathischen Schmerz und/oder peripherer

Neuropathie soll VELCADE, wie in Tabelle 1beschrieben, ausgesetzt und/oder angepasstwerden.

Wenn VELCADE in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln gegeben wird,sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den

Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über65 Jahren mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich ist.

Es gibt keine Studien zur Anwendung von VELCADE bei älteren Patienten mit bisher unbehandeltemmultiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer

Stammzelltransplantation geeignet sind. Daher können bei dieser Patientengruppe keine

Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren 42,9% der

Patienten, die VELCADE erhielten, 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Von Patienten ≥ 75 Jahrenwurden beide Regime, VcR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut vertragen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollen mit derempfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder schweren

Leberfunktionsstörung sollen die Behandlung mit VELCADE mit einer reduzierten Dosis von0,7 mg/m2 pro Injektion während des ersten Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der

Verträglichkeit kann eine anschließende Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine weitere

Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6 und Abschnitte 4.4 und5.2).

Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von VELCADE bei Patienten mit

Grad der Bilirubin-Wert SGOT (AST) Modifizierung der Anfangsdosis

Leberfunktions- Wertestörung*≤ 1,0x ULN > ULN Keine

Leicht> 1,0x1,5x ULN Jeder Keine

Mäßig > 1,5x3x ULN Jeder Reduktion von VELCADE auf

Schwer > 3x ULN Jeder 0,7 mg/m2 im ersten

Behandlungszyklus. Abhängig vonder Verträglichkeit ist eine

Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 odereine weitere Dosisreduktion auf0,5 mg/m2 in den nachfolgenden

Zyklen in Betracht zu ziehen.

Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase;

AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit of the normal range).

* Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die Kategorisierung von

Leberfunktionsstörungen (leicht, mäßig, schwer).

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m2) nicht beeinflusst; dahersind Dosisanpassungen bei diesen Patienten nicht notwendig. Es ist nicht bekannt, ob die

Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2) ohne Dialysetherapie beeinflusst wird. Da die Dialyse die Bortezomib-

Konzentrationen verringern kann, ist VELCADE nach dem Dialysevorgang anzuwenden (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe

Abschnitte 5.1 und 5.2). Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine

Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ausschließlich zur intravenösen

Anwendung bestimmt.

VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist sowohl zur intravenösen als auchsubkutanen Anwendung bestimmt.

VELCADE darf nicht über andere Applikationswege angewendet werden. Intrathekale Anwendungenhatten letale Ausgänge zur Folge.

Intravenöse Injektion

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ausschließlich zur intravenösen

Anwendung bestimmt. Die zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt voneiner Spülung mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Zwischen denaufeinanderfolgenden VELCADE-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Wenn VELCADE in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden

Fachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der Anwendung zu beachten.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1 genanntensonstigen Bestandteile.

Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung.

Wenn VELCADE in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden

Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher Kontraindikationen zu beachten.

Wenn VELCADE in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen die

Fachinformationen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit VELCADE beachtetwerden. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet werden, einen

Schwangerschaftstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).

Intrathekale Anwendung

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von VELCADE traten Fälle mit letalem Ausgang auf.

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenösangewendet werden, während VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zurintravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. VELCADE darf nicht intrathekal angewendetwerden.

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation tritt sehrhäufig während der VELCADE-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden gelegentlich berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). Daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwachtwerden.

Hämatologische Toxizität

Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf(Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). In Studien mit Patienten mit rezidiviertem multiplen

Myelom, die mit VELCADE behandelt wurden, und mit Patienten mit bisher unbehandeltem MCL,die mit VELCADE in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison(VcR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen Toxizitäten einevorübergehende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden VELCADE-

Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wiederauf den Ausgangswert an. Es gab keinen Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie. Derniedrigste gemessene Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien bei multiplem Myelomim Durchschnitt annähernd 40% des Ausgangswertes und in der MCL-Studie 50%. Bei Patienten mitfortgeschrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie mit der

Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/µl, 90% von21 Patienten hatten einen Thrombozytenwert von ≤ 25.000/µl während der Studie, einschließlich 14%< 10.000/µl; im Gegensatz, mit einem Thrombozytenausgangswert von > 75.000/µl hatten nur 14%von 309 Patienten einen Wert von ≤ 25.000/µl während der Studie.

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie Grad ≥ 3 in der

VELCADE-Behandlungsgruppe (VcR-CAP) höher (56,7% versus 5,8%) als in der

Behandlungsgruppe ohne VELCADE (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und

Prednison [R-CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich der

Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse aller Schweregrade (6,3% in the VcR-CAP-Gruppe und 5,0%in der R-CHOP-Gruppe) sowie der Blutungsereignisse Grad ≥ 3 (VcR-CAP: 4 Patienten [1,7%];

R-CHOP: 3 Patienten [1,2%]). In der VcR-CAP-Gruppe erhielten 22,5% der Patienten

Thrombozytentransfusionen im Vergleich zu 2,9% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe.

In Verbindung mit der VELCADE-Behandlung wurde über gastrointestinale und intrazerebrale

Blutungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe von VELCADE kontrolliertwerden. Die VELCADE-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl< 25.000/µl oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison ≤ 30.000/µl ist (siehe

Abschnitt 4.2). Der Behandlungsnutzen sollte sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden,besonders in Fällen moderater bis schwerer Thrombozytopenie und Blutungsrisiken.

Während der gesamten Behandlung mit VELCADE soll das Differentialblutbild engmaschigkontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentransfusion in Betrachtgezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die zwischen den

Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte. Die

Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden VELCADE-Behandlungszyklus am niedrigsten und stiegin der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie

LYM-3002 erhielten 78% der Patienten im VcR-CAP-Arm und 61% der Patienten im R-CHOP-Arm

Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes

Infektionsrisiko haben, sollen sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht undgegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-

Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Fallewiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendungvon Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Bei mit VELCADE behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der

Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom war die Gesamtinzidenzeiner Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten, die mit VELCADE+Melphalan+Prednisonbehandelt wurden, als bei Patienten, die mit Melphalan+Prednison behandelt wurden (14% versus4%).

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-Infektion im

VcR-CAP-Arm 6,7% und im R-CHOP-Arm 1,2% (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Wenn Rituximab in Kombination mit VELCADE angewendet wird, muss bei Patienten mit dem

Risiko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung immer ein HBV-Screening durchgeführtwerden. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese müssen während und nachder Behandlung mit Rituximab in Kombination mit VELCADE engmaschig auf klinische Anzeichenund Laborwerte einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe soll in

Betracht gezogen werden. Für zusätzliche Informationen zu Rituximab ist die entsprechende

Fachinformation zu beachten.

Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC) Virusinfektion, diezu einer PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die mit VELCADE behandeltwurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert wurde, erhielten vorher oder gleichzeitig eineimmunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach

Erhalt der ersten VELCADE-Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständenhinsichtlich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, dieauf eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwachtwerden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PMLüberwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PMLdiagnostiziert wird, ist die Behandlung mit VELCADE abzubrechen.

Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf,die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oderohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die Inzidenz einer peripheren

Neuropathie steigt unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein

Maximum.

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazugehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein,neuropathischer Schmerz oder Schwäche.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen sich einerneurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosisoder Änderung des Anwendungsschemas von VELCADE (siehe Abschnitt 4.2). Eine Neuropathiewurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen Therapien behandelt.

Bei Patienten, die VELCADE in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaßen mit

Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid), soll eine frühe und regelmäßige Überwachung von

Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betrachtgezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betrachtgezogen werden.

Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen

Nebenwirkungen beitragen, wie z.B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeitliegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen

Nebenwirkungen vor.

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von

Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patientenmit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale

Hypotonie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und können währendder gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit

VELCADE (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit

VELCADE keine orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische

Hypotonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer

Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der

Bolusinjektion von VELCADE und dem Auftreten der orthostatischen posturalen Hypotonie. Der

Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt; eine autonome Neuropathiekönnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte in

Zusammenhang mit Bortezomib stehen oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer

Grunderkrankung wie z.B. der diabetischen Neuropathie oder Neuropathie bei Amyloidose führen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der

Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führenkönnen, als auch bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind.

Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen derblutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder Mineralokortikoideund/oder Symphatikomimetika gegeben werden. Die Patienten sollen angehalten werden, sich an ihren

Arzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die VELCADE erhalten haben. PRES ist eine seltene, oftreversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle,

Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologische

Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie(MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll

VELCADE abgesetzt werden.

Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eineneu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde bei Patienten unter der

Behandlung mit Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsretention könnte ein prädisponierender Faktor für

Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Risikofaktoren für eine

Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwachtwerden.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen

Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist.

Lungenerkrankungen

Bei Patienten, die VELCADE erhielten, wurde selten über akute infiltrative Lungenerkrankungenunbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Acute

Respiratory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Ereignisseverliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefundfür mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.

Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z.B. Husten, Atemnot)muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der VELCADE-Therapie abgewogenwerden.

In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m2pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und VELCADE bei einer rezidiviertenakuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDSund die Studie wurde beendet. Daher wird dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabevon hochdosiertem Cytarabin (2 g/m2 pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.

Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten mit

Nierenfunktionsstörung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei

Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einerreduzierten VELCADE-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hepatische Ereignisse

Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben VELCADE Begleitmedikationen erhielten,wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet. Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen

Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen könnennach Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen und MCL-Zellenabtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten fürein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe

Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene

Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Begleitmedikationen

Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mitpotenten CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomibmit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetikageboten (siehe Abschnitt 4.5).

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen,

Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die

Behandlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom

P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße ander Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7%), ist nicht zu erwarten, dass der langsame

CYP2D6 Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.

Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den

Effekt von Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib(intravenös injiziert) evaluierte, einen Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35% (Cl90% [1,032bis 1,772]). Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in

Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.

Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie,die den Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von

Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von

Bortezomib.

Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die den

Effekt von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib(intravenös injiziert) evaluierte, eine Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45%. Diegleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nichtempfohlen, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind

Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

In derselben Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde der Effekt von Dexamethason, einemschwächeren CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert)evaluiert. Basierend auf den Daten von 7 Patienten ergab sich kein signifikanter Effekt auf die

Pharmakokinetik von Bortezomib.

Eine Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf die

Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte basierend auf den Datenvon 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17%. Dies wird als klinisch nichtrelevant eingestuft.

Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten,

Hypoglykämie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten, die orale

Antidiabetika erhalten und die mit VELCADE behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige

Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und 3 Monate nachder Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von VELCADE während der Schwangerschaft vor.

Das teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.

In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen

Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchungder Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nichtdurchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). VELCADE darf während der Schwangerschaft nicht angewendetwerden, es sei denn, dass eine Behandlung mit VELCADE aufgrund des klinischen Zustandes der

Frau erforderlich ist. Wenn VELCADE während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine

Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, soll die Patientin aufpotentielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden.

Thalidomid ist ein bekannter human-teratogener Wirkstoff, der schwerwiegende lebensbedrohliche

Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei

Frauen in gebärfähigem Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschafts-

Präventionsprogramms eingehalten werden. Patienten, die VELCADE in Kombination mit

Thalidomid erhalten, sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten.

Für zusätzliche Informationen ist die Fachinformation von Thalidomid zu beachten.

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die Möglichkeitbesteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern auftreten, ist während der

Behandlung mit VELCADE abzustillen.

Mit VELCADE wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

VELCADE kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Die Behandlung mit VELCADE kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu

Schwindel, gelegentlich zu Ohnmachtsanfällen und häufig zu orthostatischer posturaler Hypotonieoder verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wennsie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen und sie sollen darauf hingewiesen werden, kein

Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten (siehe

Abschnitt 4.8).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit VELCADEberichtet wurden, umfassen Herzversagen, Tumor-Lyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posterioresreversibles Enzephalopathiesyndrom, akute diffus infiltrative Lungenerkrankungen und seltenautonome Neuropathie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit VELCADE sind

Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie,

Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer Neuropathie), Kopfschmerz,

Parästhesie, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie.

Multiples Myelom

Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilung der Prüfärzte zumindest in einemmöglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit VELCADE. Diese Nebenwirkungenbasieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von denen 3.996 Patienten mit

VELCADE in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 behandelt wurden, und sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Alles in allem wurde VELCADE für die Behandlung von 3.974 Patienten mit multiplem Myelomeingesetzt.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeitenwerden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die

Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 7 wurde unter

Berücksichtigung der 14.1-Version des MedDRA-Verzeichnisses erstellt. Nebenwirkungen nach

Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die in klinischen Studien mit

VELCADE behandelt wurden, sowie alle Nebenwirkungen nach Markteinführungunabhängig von der Indikation#

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und Häufig Herpes zoster (einschließlich disseminiertem undparasitäre ophthalmischem Befall), Pneumonie*, Herpes simplex*,

Erkrankungen Pilzinfektion*

Gelegentlich Infektion*, bakterielle Infektionen*, virale Infektionen*,

Sepsis (einschließlich septischer Schock)*,

Bronchopneumonie, Herpesvirus-Infektion*, herpetische

Meningoenzephalitis#, Bakteriämie (einschließlich

Staphylokokken), Gerstenkorn, Influenza, Zellulitis, durch

Medizinprodukte hervorgerufene Infektion, Infektion der

Haut*, Infektion der Ohren*, Staphylokokkeninfektion,

Infektion der Zähne*

Selten Meningitis (einschließlich bakterielle), Epstein-Barr-

Virusinfektion, Genitalherpes, Tonsillitis, Mastoiditis, post-virales Müdigkeitssyndrom

Gutartige, bösartige Selten Maligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie,und unspezifische Nierenzellkarzinom, gutartige Zyste, Mycosis fungoides,

Neubildungen benigne Neoplasie*(einschl. Zysten und

Polypen)

Erkrankungen des Sehr häufig Thrombozytopenie*, Neutropenie*, Anämie*

Blutes und des Häufig Leukopenie*, Lymphopenie*

Lymphsystems Gelegentlich Panzytopenie*, febrile Neutropenie, Koagulopathie*,

Leukozytose*, Lymphadenopathie, hämolytische Anämie#

Selten Disseminierte intravaskuläre Koagulation, Thrombozytose*,

Hyperviskositätssyndrom, Erkrankung der Thrombozyten(NOS), thrombotische Mikroangiopathie (einschließlichthrombozytopenische Purpura)#, Erkrankung des Blutes(NOS), hämorrhagische Diathese, Lymphozyteninfiltration

Erkrankungen des Gelegentlich Angioödem#, Hypersensibilität*

Immunsystems Selten Anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Typ III-

Immunkomplex-vermittelte Reaktion

Endokrine Gelegentlich Cushing-Syndrom*, Hyperthyreose*, inadäquate Sekretion

Erkrankungen des antidiuretischen Hormons

Selten Hypothyreose

Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen Häufig Dehydratation, Hypokaliämie*, Hyponatriämie*, anomaler

Blutzuckerwert*, Hypokalziämie*, Enzymanomalie*

Gelegentlich Tumor-Lyse-Syndrom, Gedeihstörung*,

Hypomagnesiämie*, Hypophosphatämie*, Hyperkaliämie*,

Hyperkalziämie*, Hypernatriämie*, anomaler

Harnsäurewert*, Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention

Selten Hypermagnesiämie*, Azidose, Störung des Elektrolyt-

Haushaltes*, Flüssigkeitsüberladung, Hypochlorämie*,

Hypovolämie, Hyperchlorämie*, Hyperphosphatämie*,

Stoffwechselstörung, Vitamin-B-Komplex-Mangel,

Vitamin-B12-Mangel, Gicht, gesteigerter Appetit,

Alkoholintoleranz

Psychiatrische Häufig Erkrankungen und Störungen der Stimmung*,

Erkrankungen Angststörung*, Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Gelegentlich Psychische Störung*, Halluzinationen*, psychotische

Störung*, Verwirrung*, Unruhe

Selten Selbstmordgedanken*, Anpassungsstörung, Delirium,verminderte Libido

Erkrankungen des Sehr häufig Neuropathien*, periphere sensorische Neuropathie,

Nervensystems Dysästhesie*, Neuralgie*

Häufig Motorische Neuropathie*, Bewusstseinsverlust(einschließlich Synkope), Schwindel*, Störung des

Geschmacksempfindens*, Lethargie, Kopfschmerz*

Gelegentlich Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie,

Dyskinesie*, zerebelläre Koordinations- und

Gleichgewichtsstörungen*, Gedächtnisverlust(ausgenommen Demenz)*, Enzephalopathie*, Posterioresreversibles Enzephalopathiesyndrom#, Neurotoxizität,

Anfallsleiden*, post-herpetische Neuralgie, Sprachstörung*,

Syndrom der unruhigen Beine (restless leg syndrome),

Migräne, Ischias, Konzentrationsstörungen, anomale

Reflexe*, Geruchsstörung

Selten Zerebrale Blutungen*, intrakranielle Blutung (einschließlichsubarachnoidaler)*, Gehirnödem, transitorische ischämische

Attacke, Koma, Störung des vegetativen Nervensystems,autonome Neuropathie, Hirnnervenlähmung*, Paralyse*,

Parese*, Benommenheit, Hirnstammsyndrom,

Zerebrovaskuläre Störung, Schädigung der Nervenwurzeln,psychomotorische Hyperaktivität, Rückenmarkkompression,kognitive Störung NOS, motorische Dysfunktion, Störungdes Nervensystems NOS, Radikulitis, vermehrter

Speichelfluss, Hypotonus, Guillain-Barré-Syndrom#,demyelinisierende Polyneuropathie#

Augenerkrankungen Häufig Augenschwellung*, anomales Sehen*, Konjunktivitis*

Gelegentlich Augenblutung*, Augenlidinfektion*, Chalazion#,

Blepharitis#, Augenentzündung*, Diplopie, trockenes

Auge*, Augenreizung*, Augenschmerz, gesteigerter

Tränenfluss, Augenausfluss

Selten Kornealäsion*, Exophthalmus, Retinitis, Skotom,

Erkrankung der Augen (einschließlich Augenlid) NOS,erworbene Dakryoadenitis, Photophobie, Photopsie,

Optikusneuropathie#, verschiedene Grade von Sehstörungen(bis hin zu Erblindung)*

Erkrankungen des Häufig Vertigo*

Ohrs und des Gelegentlich Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*, beeinträchtigtes

Labyrinths Hörvermögen (bis hin zu und einschließlich Taubheit),

Ohrenbeschwerden*

Selten Ohrenblutung, vestibuläre Neuronitis, Ohrenerkrankung

NOS

Herzerkrankungen Gelegentlich Herztamponade#, Herz-Kreislauf-Stillstand *, Kammer- und

Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (einschließlich links- undrechtsventrikulär)*, Arrhythmie*, Tachykardie*, Palpitation,

Angina Pectoris, Perikarditis (einschließlich perikardialer

Effusion)*, Kardiomyopathie*, ventrikuläre Dysfunktion*,

Selten Vorhofflattern, Myokardinfarkt*, AV-Block*,

Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogenem

Schock), Torsade de pointes, instabile Angina,

Erkrankungen der Herzklappen*,

Koronararterieninsuffizienz, Sinusknotenarrest

Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie*, orthostatische Hypotonie, Hypertonie*

Gelegentlich Schlaganfall#, tiefe Venenthrombose*, Haemorrhagie*,

Thrombophlebitis (einschließlich oberflächliche),

Kreislaufkollaps (einschließlich hypovolämischer Schock),

Phlebitis, Gesichtsrötung*, Hämatom (einschließlichperirenal)*, schlechte periphere Durchblutung*, Vaskulitis,

Hyperämie (einschließlich okular)*

Selten Periphere Embolie, Lymphödem, Blässe, Erythromelalgie,

Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse

Insuffizienz

Erkrankungen der Häufig Dyspnoe*, Epistaxis, Infektion der oberen und unteren

Atemwege, des Atemwege*, Husten*

Brustraums und Gelegentlich Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich

Mediastinums akutes), Blutung der Lungenalveolen#, Bronchospasmus,chronisch obstruktive Lungenerkrankung*, Hypoxämie*,

Kongestion der Atemwege*, Hypoxie, Pleuritis*,

Schluckauf, Rhinorrhoe, Dysphonie, Keuchen

Selten Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe,

Pneumothorax, Atelektase, pulmonale Hypertonie,

Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonitis,respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose,

Erkrankung der Bronchien*, Hypokapnie*, interstitielle

Lungenerkrankung, Infiltration der Lunge, Rachenenge,trockene Kehle, erhöhte Sekretion in den oberen

Atemwegen, Rachenreizung, Erkrankungen der oberen

Atemwege mit chronischem Husten

Erkrankungen des Sehr häufig Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*,

Gastrointestinaltrakts Obstipation

Häufig Gastrointestinale Blutung (einschließlich Mukosa)*,

Dyspepsie, Stomatitis*, geblähtes Abdomen,oropharyngealer Schmerz*, Bauchschmerz (einschließlichgastrointestinaler und Milzschmerzen)*,

Mundschleimhauterkrankung*, Flatulenz

Gelegentlich Pankreatitis (einschließlich chronische)*, Hämatemesis,

Lippenschwellung*, gastrointestinale Obstruktion(einschließlich Dünndarm-Obstruktion, Ileus)*, abdominales

Unwohlsein, orale Ulzerationen*, Enteritis*, Gastritis*,

Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit *,

Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)*,ischämische Kolitis#, gastrointestinale Entzündung*,

Dysphagie, Reizdarmsyndrom, Erkrankung des

Gastrointestinaltrakts NOS, belegte Zunge, gastrointestinale

Motilitätsstörung *, Speicheldrüsenfunktionsstörung*

Selten Akute Pankreatitis, Peritonitis*, Zungenödem*, Aszites,

Ösophagitis, Lippenentzündung, Stuhlinkontinenz,

Analsphinkteratonie, Fäkalom*, gastrointestinale Ulzerationund Perforation*, Zahnfleischhypertrophie, Megakolon,

Rektalausfluss, oropharyngeale Blasenbildung*,

Lippenschmerz, Periodontitis, Analfissur, Veränderung der

Stuhlgang-Gewohnheit, Proktalgie, anomaler Stuhl

Leber- und Häufig Anomale Leberenzymwerte*

Gallenerkrankungen Gelegentlich Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung),

Hepatitis*, Cholestase

Selten Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom,

Zytomegalovirus-Hepatitis, Leberblutung, Cholelithiasis

Erkrankungen der Häufig Rash*, Pruritus*, Erythem, trockene Haut

Haut und des Gelegentlich Erythema multiforme, Urtikaria, akute febrile neutrophile

Unterhautzellgewebes Dermatose, toxischer Hautauschlag, toxisch epidermale

Nekrolyse#, Stevens-Johnson Syndrom#, Dermatitis*,

Haarwuchsstörung*, Petechien, Ekchymose, Hautläsion,

Purpura, Knoten in der Haut*, Psoriasis, Hyperhidrose,

Nachtschweiß, Dekubitalulkus#, Akne*, Blasenbildung*,

Pigmentierungsstörung*

Selten Hautreaktionen, Jessner's Lymphozyten-Infiltration, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, subkutane Blutung,

Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, Knötchen,

Photosensibilisierung, Seborrhoe, kalter Schweiß,

Erkrankung der Haut NOS, Hautrötung, Hautgeschwür,

Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig Muskuloskelettaler Schmerz*

Bindegewebs- und Häufig Muskelspasmen*, Schmerzen in den Gliedmaßen,

Knochenerkrankungen Muskelschwäche

Gelegentlich Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis*, Gelenksteife,

Myopathien*, Schweregefühl

Selten Rhabdomyolyse, Kiefergelenksyndrom, Fistel,

Gelenkerguss, Kieferschmerz, Knochenerkrankung,

Infektionen und Entzündungen der Skelettmuskulatur unddes Bindegewebes*, Synovialzyste

Erkrankungen der Häufig Nierenfunktionsstörung*

Nieren und Harnwege Gelegentlich Akutes Nierenversagen, chronisches Nierenversagen*,

Harnwegsinfektion*, Anzeichen und Symptome im Bereichder Harnwege*, Hämaturie*, Harnverhalt, Miktionsstörung*,

Proteinurie, Azotämie, Oligurie*, Pollakisurie

Selten Blasenreizung

Erkrankungen der Gelegentlich Scheidenblutung, Genitalschmerz*, erektile Dysfunktion

Geschlechtsorgane Selten Testikuläre Störung*, Prostatitis, Störung der weiblichenund der Brustdrüse Brustdrüse, epididymale Empfindlichkeit, Epididymitis,

Beckenschmerz, Ulzeration der Vulva

Kongenitale, familiäre Selten Aplasie, gastrointestinale Fehlbildung, Ichthyoseund genetische

Erkrankungen

Allgemeine Sehr häufig Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Erkrankungen und Häufig Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Schmerz*,

Beschwerden am Unwohlsein*

Verabreichungsort Gelegentlich Allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands*,

Gesichtsödem*, Reaktionen an der Injektionsstelle*,

Erkrankung der Schleimhäute*, Brustschmerz, Gangstörung,

Kältegefühl, Extravasation*, Katheter-assoziierte

Komplikationen*, Veränderung des Durstgefühls*,

Unwohlsein im Brustbereich, Gefühl wechselnder

Körpertemperatur*, Schmerz an der Injektionsstelle*

Selten Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen,

Blutung an der Injektionsstelle*, Hernie (einschließlich

Hiatus)*, gestörte Wundheilung*, Entzündung, Phlebitis ander Injektionsstelle*, Druckempfindlichkeit, Ulkus,

Erregbarkeit, nicht-kardial bedingter Brustschmerz,

Schmerzen an der Kathetereintrittsstelle, Fremdkörpergefühl

Untersuchungen Häufig Gewichtsabnahme

Gelegentlich Hyperbilirubinämie *, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtszunahme, anomaler Bluttest*, erhöhtes C-reaktives

Protein

Selten Anomale Blutgaswerte*, Elektrokardiogramm-Anomalien(einschließlich QT-Verlängerung)*, anomale internationalenormalisierte Ratio (INR)*, erniedrigter pH-Wert im Magen,erhöhte Thrombozytenaggregation, erhöhtes Troponin I,

Virusnachweis und -serologie*, anomale Urinanalyse*

Verletzung, Gelegentlich Stürze, Prellung

Vergiftung und durch Selten Transfusionsreaktion, Frakturen*, Rigor*,

Eingriffe bedingte Gesichtsverletzung, Gelenkverletzung*, Verbrennungen,

Komplikationen Lazeration, anwendungsbedingter Schmerz,

Strahlenschädigung*

Chirurgische und Selten Makrophagenaktivierungmedizinische Eingriffe

NOS = nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified)

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term# Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation

Mantelzell-Lymphom (MCL)

Bei 240 Patienten, die mit VELCADE in einer Dosis von 1,3 mg/m2 in Kombination mit Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) behandelt wurden im Vergleich zu242 Patienten, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil von VELCADE im Allgemeinen relativ gut mit jenem überein,das bei Patienten mit multiplem Myelom beobachtet wurde. Die wesentlichen Unterschiede werden im

Folgenden beschrieben. Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung der

Kombinationstherapie (VcR-CAP) festgestellt wurden, waren Hepatitis-B-Infektion (< 1%) und

Myokardischämie (1,3%). Die in beiden Therapiearmen ähnliche Inzidenz dieser Ereignisse weistdarauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf VELCADE zurückzuführen sind.

Beachtenswerte Unterschiede in der MCL-Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den

Studien mit multiplem Myelom waren eine um ≥ 5% höhere Inzidenz für hämatologische

Nebenwirkungen (Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), peripheresensorische Neuropathie, Hypertonie, Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und Haarwuchsstörungen.

Nebenwirkungen, die im VcR-CAP-Arm mit einer Inzidenz von ≥ 1% festgestellt wurden sowiesolche mit einer ähnlichen oder höheren Inzidenz im VcR-CAP-Arm und zumindest einem möglichenoder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im VcR-CAP-Arm angewendeten

Arzneistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Ebenfalls aufgeführt sind die im VcR-CAP-Armfestgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte in einem zumindest möglichenoder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit VELCADE standen, basierend auf denhistorischen Daten in den Studien mit multiplem Myelom.

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die

Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10);gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 8 wurde unter Berücksichtigung der MedDRA-Version 16 erstellt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die in einer klinischen Studiemit VcR-CAP behandelt wurden

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und Sehr häufig Pneumonie*parasitäre Häufig Sepsis (einschließlich septischer Schock)*, Herpes zoster

Erkrankungen (einschließlich disseminierter und ophthalmischer Befall),

Herpesvirus-Infektion*, bakterielle Infektionen*, Infektionder oberen/unteren Atemwege*, Pilzinfektion*, Herpessimplex*

Gelegentlich Hepatitis-B-Infektion*, Bronchopneumonie

Erkrankungen des Sehr häufig Thrombozytopenie*, febrile Neutropenie, Neutropenie*,

Blutes und des Leukopenie*, Anämie*, Lymphopenie*

Lymphsystems Gelegentlich Panzytopenie*

Erkrankungen des Häufig Hypersensibilität*

Immunsystems Gelegentlich Anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Sehr häufig Verminderter Appetit

Ernährungsstörungen Häufig Hypokaliämie*, anomaler Blutzuckerwert*,

Hyponatriämie*, Diabetes mellitus*, Flüssigkeitsretention

Gelegentlich Tumor-Lyse-Syndrom

Psychiatrische Häufig Schlafstörungen und unruhiger Schlaf*

Erkrankungen

Erkrankungen des Sehr häufig Periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie*,

Nervensystems Neuralgie*

Häufig Neuropathien*, motorische Neuropathie*,

Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope),

Enzephalopathie*, periphere sensomotorische Neuropathie,

Schwindel*, Störung des Geschmacksempfindens*,autonome Neuropathie

Gelegentlich Ungleichgewicht des autonomen Nervensystems

Augenerkrankungen Häufig Anomales Sehen*

Erkrankungen des Häufig Dysakusis (einschließlich Tinnitus)*

Ohrs und des Gelegentlich Vertigo*, beeinträchtigtes Hörvermögen (bis hin zu und

Labyrinths einschließlich Taubheit)

Herzerkrankungen Häufig Kammer- und Vorhofflimmern, Arrhythmie*,

Herzinsuffizienz (einschließlich links- undrechtsventrikulär)*, Myokardischämie, ventrikuläre

Dysfunktion*

Gelegentlich Kardiovaskuläre Störung (einschließlich kardiogener

Schock)

Gefäßerkrankungen Häufig Hypertonie*, Hypotonie*, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Häufig Dyspnoe*, Husten*, Schluckauf

Atemwege, des Gelegentlich Akutes Atemnotsyndrom, Lungenembolie, Pneumonitis,

Brustraums und pulmonale Hypertonie, Lungenödem (einschließlich akutes)

Mediastinums

Erkrankungen des Sehr häufig Symptome von Übelkeit und Erbrechen*, Diarrhö*,

Gastrointestinaltrakts Stomatitis*, Obstipation

Häufig Gastrointestinale Blutung (einschließlich der Mukosa)*,geblähtes Abdomen, Dyspepsie, oropharyngealer Schmerz*,

Gastritis*, orale Ulzeration*, abdominales Unwohlsein,

Dysphagie, gastrointestinale Entzündung*, Bauchschmerz(einschließlich gastrointestinaler und Milzschmerzen)*,

Mundschleimhauterkrankung*

Gelegentlich Kolitis (einschließlich Clostridium difficile Kolitis)*

Leber- und Häufig Hepatotoxizität (einschließlich Leberfunktionsstörung)

Gallenerkrankungen Gelegentlich Leberversagen

Erkrankungen der Sehr häufig Haarwuchsstörungen*

Haut und des Häufig Pruritus*, Dermatitis*, Rash*

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Häufig Muskelspasmen*, muskuloskelettaler Schmerz*, Schmerzen

Bindegewebs- und in den Gliedmaßen

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Häufig Harnwegsinfektion*

Nieren und Harnwege

Allgemeine Sehr häufig Pyrexie*, Müdigkeit, Asthenie

Erkrankungen und Häufig Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Reaktion an

Beschwerden am der Injektionsstelle*, Unwohlsein*

Verabreichungsort

Untersuchungen Häufig Hyperbilirubinämie*, anomale Proteinanalysen*,

Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term.

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Multiples Myelom26% der Patienten im Vc+M+P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz von Herpeszoster unter Patienten in der Vc+M+P-Behandlungsgruppe betrug 17% bei den Patienten, die keineantivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3% bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxeerhielten.

Mantelzell-Lymphom

Bei 137 der 240 Patienten (57%) im VcR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe angewendet.

Die Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten im VcR-CAP-Arm betrug 10,7% bei den Patienten, diekeine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6% bei den Patienten, die eine antivirale

Prophylaxe erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Mantelzell-Lymphom

Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8% (n = 2) der Patienten in der

Behandlungsgruppe ohne VELCADE (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und

Prednison; R-CHOP) und bei 0,4% (n = 1) der Patienten, die VELCADE in Kombination mit

Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) erhielten, auf. Die

Gesamtinzidenz der Hepatitis-B-Infektionen war bei den mit VcR-CAP oder mit R-CHOPbehandelten Patienten vergleichbar (0,8% bzw. 1,2%).

Periphere Neuropathien in Kombinationsregimen

Multiples Myelom

Die unten stehende Tabelle zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit

Kombinationsregimen, in denen VELCADE als Induktionsbehandlung in Kombination mit

Dexamethason (Studie IFM-2005-01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie MMY-3010)angewendet wurde:

Tabelle 9: Inzidenz peripherer Neuropathien während einer Induktionsbehandlung nach Toxizitätund Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

IFM-2005-01 MMY-3010

VDDx VcDx TDx VcTDx(n = 239) (n = 239) (n = 126) (n = 130)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN 3 15 12 45≥ Grad 2 PN 1 10 2 31≥ Grad 3 PN < 1 5 0 5

Abbruch aufgrund PN (%) < 1 2 1 5

VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; VcDx = VELCADE, Dexamethason; TDx = Thalidomid,

Dexamethason; VcTDx = VELCADE, Thalidomid, Dexamethason; PN = periphere Neuropathie

Hinweis: Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere Neuropathie, periphere motorische

Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie.

Mantelzell-Lymphom

Die folgende Tabelle zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei Kombinationsregimen in der

Studie LYM-3002, in der VELCADE zusammen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison (VcR-CAP) angewendet wurde:

Tabelle 10: Inzidenz der peripheren Neuropathie in der Studie LYM-3002 nach Toxizität und

Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

VcR-CAP R-CHOP(n = 240) (n = 242)

Inzidenz für PN (%)

Alle Grade PN 30 29≥ Grad 2 PN 18 9≥ Grad 3 PN 8 4

Abbruch aufgrund PN (%) 2 < 1

VcR-CAP = VELCADE, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison; R-CHOP = Rituximab,

Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; PN = periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie,periphere motorische Neuropathie und periphere sensomotorische Neuropathie

Ältere Patienten mit MCL42,9% der Patienten im VcR-CAP-Arm waren 65-74 Jahre alt und 10,4% ≥ 75 Jahre. Obwohl von

Patienten ≥ 75 Jahren beide Regime (VcR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut vertragen wurden, lagder Anteil der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der VcR-CAP-Gruppe bei 68% im

Vergleich zu 42% in der R-CHOP-Gruppe.

Wiederholungsbehandlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom

In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine

Wiederholungsbehandlung mit VELCADE erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechenauf ein VELCADE enthaltendes Regime zeigten, waren die am häufigsten auftretendenunerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens 25% der Patienten: Thrombozytopenie(55%), Neuropathie (40%), Anämie (37%), Diarrhö (35%) und Obstipation (28%). Periphere

Neuropathien aller Schweregrade und periphere Neuropathien mit Schweregrad ≥ 3 wurden bei 40%bzw. bei 8,5% der Patienten beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde dasakute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damitin Verbindung gebracht. Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre

Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer

Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete

Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope

Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-

Code: L01XG01.

Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige

Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das 26S Proteasom ist ein großer

Proteinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt einewichtige Rolle bei der Regulierung der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhaltder Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte

Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum

Absterben der Krebszelle führen.

Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 M hemmt Bortezomibweder eine Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es ist mehr als 1.500-fachselektiver für Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität. Die Kinetik der

Proteasomen-Hemmung wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib miteiner Halbwertzeit von 20 Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die

Proteasomen-Hemmung durch Bortezomib reversibel ist.

Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen,einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlaufder Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-B) kontrollieren. Die

Hemmung der Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-B ist ein

Transkriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich

Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung. Beim Myelombeeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen, mit dem Knochenmarkmikromilieu in

Wechselwirkung zu treten.

In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypenzytotoxisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der

Proteasom-Hemmung sind als normale Zellen. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des

Tumorwachstums bei vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.

Daten aus in-vitro-, ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die

Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert.

Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter einer fortgeschrittenenosteolytischen Erkrankung leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem multiplem Myelom

Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-Studie(MMY-3002 VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob VELCADE (1,3 mg/m2intravenös injiziert) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) im Vergleichzu Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem

Myelom zu einer Verbesserung der Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt.

Die Behandlung wurde für maximal 9 Zyklen (ungefähr 54 Wochen) angewendet und bei

Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig abgebrochen. Das mediane Alter der

Patienten in der Studie war 71 Jahre, 50% waren männlich, 88% waren Kaukasier und der mediane

Karnofsky-Index der Patienten war 80. Patienten hatten IgG/IgA/Leichtketten-Myelome in 63%, 25%,8% der Fälle, einen medianen Hämoglobin-Wert von 105 g/l und eine mediane Thrombozytenzahl von221,5 x 109/l. Ähnliche Patientenanteile hatten eine Creatinin-Clearance von ≤ 30 ml/min (3% injedem Arm).

Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde der primäre Endpunkt, die Zeitspannebis zur Progression, erreicht, und den Patienten im M+P-Arm wurde eine Vc+M+P-Behandlungangeboten. Der Medianwert des Follow-up betrug 16,3 Monate. Die finale Aktualisierung der Datenzur Überlebensdauer wurde mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten durchgeführt. Einstatistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR = 0,695; p = 0,00043) zugunsten der Vc+M+P-

Behandlungsgruppe wurde trotz nachfolgender Therapien, einschließlich auf VELCADE basierender

Therapieregime, beobachtet. Die mediane Überlebensdauer in der Vc+M+P-Behandlungsgruppebetrug 56,4 Monate verglichen mit 43,1 Monaten in der M+P-Behandlungsgruppe. Die

Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt:

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der VISTA-Studie gemäß der finalen Aktualisierung der

Daten zur Überlebensdauer

Wirksamkeitsendpunkt Vc+M+P M+Pn = 344 n = 338

Zeitspanne bis zur Krankheitsprogression

Ereignisse n (%) 101 (29) 152 (45)

Mediana (95% CI) 20,7 Monate 15,0 Monate(17,6, 24,7) (14,1, 17,9)

Hazard Ratiob 0,54(95% CI) (0,42, 0,70)p-Wert c 0,000002

Progressionsfreies Überleben

Ereignisse n (%) 135 (39) 190 (56)

Mediana (95% CI) 18,3 Monate 14,0 Monate(16,6, 21,7) (11,1, 15,0)

Hazard Ratiob 0,61(95% CI) (0,49, 0,76)p-Wert c 0,00001

Gesamt-Überleben*

Ereignisse (Todesfälle) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)

Mediana 56,4 Monate 43,1 Monate(95% CI) (52,8, 60,9) (35,3, 48,3)

Hazard Ratiob 0,695(95% CI) (0,567, 0,852)p-Wert c 0,00043

Response-Rate n = 337 n = 331

Populatione n = 668

CRf n (%) 102 (30) 12 (4)

PRf n (%) 136 (40) 103 (31)nCR n (%) 5 (1) 0

CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)p-Wertd < 10-10

Abnahme des M-Proteins im Serum n = 336 n = 331

Populationg n = 667≥ 90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Zeit bis zum ersten Ansprechen in CR + PR

Median 1,4 Monate 4,2 Monatemedianea Ansprech-Dauer

CRf 24,0 Monate 12,8 Monate

CR+PRf 19,9 Monate 13,1 Monate

Zeit bis zur nächsten Therapie

Ereignisse n (%) 224 (65,1) 260 (76,9)

Mediana (95% CI) 27,0 Monate 19,2 Monate(24,7, 31,1) (17,0, 21,0)

Hazard Ratiob 0,557(95% CI) (0,462, 0,671)p-Wert c < 0,000001a Kaplan-Meier Schätzung.b Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell, das für folgende

Stratifizierungsfaktoren angepasst wurde: 2-Microglobulin, Albumin und Bereich. Eine Hazard-Ratio von unter 1weist auf einen Vorteil von VMP hin.

c Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log Rank Test, der für folgende Stratifizierungsfaktoren angepasstwurde: 2-Microglobulin, Albumin und Bereich.d p-Wert für die Response Rate (CR + PR) aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test angepasstentsprechend der Stratifizierungsfaktorene Die Population mit Ansprechen umfasst Patienten, die zu Studienbeginn messbare Krankheitszeichen aufwiesenf CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response). EBMT-

Kriterieng Alle randomisierten Patienten mit sekretorischer Erkrankung

* Aktualisierung der Überlebensdauer basierend auf einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Für eine Stammzelltransplantation geeignete Patienten

Zwei randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studien (IFM-2005-01, MMY-3010) wurdendurchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE in zwei- und dreifach-Kombinationmit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen in der Induktionsbehandlung vor

Stammzelltransplantation bei Patienten mit bislang unbehandeltem multiplen Myelom nachzuweisen.

In der Studie IFM-2005-01 wurde VELCADE in Kombination mit Dexamethason [VcDx, n = 240]verglichen mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienten in der

VcDx-Gruppe erhielten 4 Zyklen mit je 21 Tagen, jeder bestehend aus VELCADE (1,3 mg/m²angewendet intravenös zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11) und oralem Dexamethason(40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 9 bis 12 in den Zyklen 1 und 2 und an den Tagen 1bis 4 in den Zyklen 3 und 4).198 (82%) Patienten und 208 (87%) Patienten in der VDDx- bzw. der VcDx-Gruppe erhieltenautologe Stammzelltransplantate; die meisten der Patienten unterzogen sich einer

Einzeltransplantation. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu

Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 57 Jahre, 55%waren Männer und 48% der Patienten wiesen zytogenetisch eine Hochrisikokonstellation auf. Diemediane Therapiedauer betrug in der VDDx-Gruppe 13 Wochen und in der VcDx-Gruppe 11 Wochen.

Die mediane erhaltene Anzahl an Zyklen war 4 in beiden Gruppen.

Der primäre Endpunkt der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Ansprechrate (CR + nCR)nach Induktion. Es wurde eine statistisch signifikante Differenz bei CR + nCR zugunsten der Gruppebeobachtet, die VELCADE in Kombination mit Dexamethason erhielt. Sekundäre Endpunkte zur

Wirksamkeit beinhalteten die Ansprechraten nach Transplantation (CR + nCR,

CR + nCR + VGPR + PR), progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigsten

Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie IFM-2005-01

Endpunkte VcDx VDDx OR; 95% CI; p-Werta

IFM-2005-01 n = 240 n = 242(ITT-Patientengruppe) (ITT-Patientengruppe)

RR (nach Induktion)

*CR+nCR 14,6 (10,4, 19,7) 6,2 (3,5, 10,0) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR 77,1 (71,2, 82,2) 60,7 (54,3, 66,9) 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001% (95% CI)

RR (nach

Transplantation)b

CR+nCR 37,5 (31,4, 44,0) 23,1 (18,0, 29,0) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR+VGPR+PR 79,6 (73,9, 84,5) 74,4 (68,4, 79,8) 1,34 (0,87, 2,05); 0,179% (95% CI)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezuvollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate);

Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, Dexamethason; VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; VGPR = sehrgutes teilweises Ansprechen (very good partial response); PR = teilweises Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

* Primärer Endpunkta OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter Tabellen;p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.b Bezieht sich auf die Ansprechrate nach einer zweiten Transplantation bei Patienten, die eine zweite Transplantationerhalten haben (42/240 [18%] in der VcDx-Gruppe und 52/242 [21%] in der VDDx-Gruppe).

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer Vc-haltigen Induktionstherapie hin.

In der Studie MMY-3010 wurde eine Induktionsbehandlung mit VELCADE in Kombination mit

Thalidomid und Dexamethason [VcTDx, n = 130] verglichen mit Thalidomid-Dexamethason [TDx,n = 127]. Patienten in der VcTDx-Gruppe erhielten sechs 4-wöchige Zyklen, jeder bestehend aus

VELCADE (1.3 mg/m2 angewendet zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, und 11, gefolgt voneiner 17-tägigen Pause von Tag 12 bis Tag 28), Dexamethason (40 mg oral eingenommen an den

Tagen 1 bis 4 und den Tagen 8 bis 11), und Thalidomid (50 mg täglich oral eingenommen an den

Tagen 1-14, erhöht auf 100 mg an den Tagen 15-28 und danach auf 200 mg täglich).105 (81%) Patienten und 78 (61%) Patienten in der VcTDx- bzw. der TDx-Gruppe erhielten eineinziges autologes Stammzelltransplantat. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale der

Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten der

VcTDx- bzw. der TDx-Gruppe betrug 57 versus 56 Jahre, 99% versus 98% der Patienten waren

Kaukasier, und 58% versus 54% waren männlich. In der VcTDx-Gruppe wurden 12% der Patientenzytogenetisch als Hoch-Risiko klassifiziert im Vergleich zu 16% der Patienten in der TDx-Gruppe.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 24 Wochen und die mediane Anzahl der erhaltenen

Behandlungszyklen lag bei 6 und war in den Behandlungsgruppen konsistent.

Die primären Endpunkte der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit waren die Ansprechraten nach

Induktion und nach Transplantation (CR+nCR). Eine statistisch signifikante Differenz in CR+nCRwurde zugunsten der Gruppe beobachtet, die VELCADE in Kombination mit Dexamethason und

Thalidomid erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten progressionsfreies Überlebenund Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY-3010

Endpunkte VcTDx TDx OR; 95% CI; p-

Werta

MMY-3010 n = 130 n = 127(ITT-Patientengruppe) (ITT-Patientengruppe)

*RR (nach Induktion)

CR+nCR 49,2 (40,4, 58,1) 17,3 (11,2, 25,0) 4,63 (2,61, 8,22);

CR+nCR +PR % (95% CI) 84,6 (77,2, 90,3) 61,4 (52,4, 69,9) < 0,001a3,46 (1,90, 6,27);< 0,001a

*RR (nach Transplantation)

CR+nCR 55,4 (46,4, 64,1) 34,6 (26,4, 43,6) 2,34 (1,42, 3,87);

CR+nCR +PR % (95% CI) 77,7 (69,6, 84,5) 56,7 (47,6, 65,5) 0,001a2,66 (1,55, 4,57);< 0,001a

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezuvollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate);

Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, Thalidomid, Dexamethason; TDx = Thalidomid, Dexamethason; PR = teilweises

Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

* Primärer Endpunkta OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter

Tabellen; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer Vc-haltigen Induktionstherapie hin.

Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE (intravenös injiziert) wurde in 2 Studien bei derempfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m2 untersucht: Eine randomisierte Vergleichsstudie der Phase III(APEX) versus Dexamethason (Dex) umfasste 669 Patienten mit rezidiviertem oderbehandlungsresistentem multiplem Myelom, die 1-3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten. Eineeinarmige Studie der Phase II umfasste 202 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentemmultiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Behandlungen durchlaufen hatten und bei denenwährend der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde.

In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit VELCADE zu einer signifikanten Verlängerung der

Zeit bis zur Krankheitsprogression, einer signifikanten Verlängerung der Überlebensdauer und einersignifikanten Steigerung der Response-Rate im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe

Tabelle 14); dies galt für alle Patienten, auch für Patienten mit einer vorherigen Behandlung. Auf

Grund einer planmäßigen Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf

Empfehlung des Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethasonrandomisierten Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt VELCADE, unabhängig von ihrem jeweiligen

Krankheitsstatus, angeboten. Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die Nachbeobachtungsdauerfür überlebende Patienten im Median 8,3 Monate. Patienten, die bei ihrer letzten vorherigen

Behandlung behandlungsrefraktär oder auch nicht behandlungsrefraktär waren, wiesen im

VELCADE-Arm eine signifikant längere Gesamtüberlebensdauer sowie eine signifikant höhere

Response-Rate auf.

Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37%) 65 Jahre oder älter.

Unabhängig vom Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit VELCADE sowohl die Parameterals auch die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) signifikant besser. Ungeachtet derβ2-Mikroglobulin-Ausgangswerte waren sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP und

Gesamtüberleben sowie Response-Rate) im VELCADE-Arm signifikant verbessert.

Bei den behandlungsrefraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch einunabhängiges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der

Europäischen Knochenmark-Transplantationsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group)verwendet. Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommenen Patienten betrug 17 Monate (Bereich< 1 bis 36+ Monate). Diese Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane

Überlebensdauer, die von beratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiverwartet wurde. Nach den Ergebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängigvom Myelomtyp, dem Leistungsstatus, dem Chromosom-13-Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Artvorangehender Behandlungen. Patienten, die 2 bis 3 vorherige therapeutische Behandlungen erhaltenhatten, zeigten eine Response-Rate von 32% (10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherigetherapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 31% (21/67).

Tabelle 14: Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen III (APEX) und II

Phase III Phase III Phase III Phase II≥ 2 vorhe-> 1 vorherige rige

Alle Patienten 1 vorherige Behandlung

Behandlung Behand-lungen

Ereignisse mit

Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vczeitlichemn = 333a n = 336a n = 132a n = 119a n = 200a n = 217a n = 202a

Zusammenhang

TTP, Tage 189b 106b 212d 169d 148b 87b 210[95% CI] [148, 211] [86,128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281]

Einjährige80d 66d 89d 72d 73 62

Überlebensdauer, 60[74, 85] [59, 72] [82, 95] [62, 83] [64, 82] [53, 71]% [95% CI]

Bestes Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vc

Ansprechen (%) n = 315c n = 312c n = 128 n = 110 n = 187 n = 202 n = 193

CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

CR + nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**

CR + nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**

CR + nCR + PR146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**+ MR

Mediane

Zeitdauer 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*

Tage (Monate)

Zeit bis zum

Ansprechen 43 43 44 46 41 27 38*

CR + PR (Tage)a Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppeb p-Wert aus dem stratifizierten Log Rank Test; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach

Behandlungsgeschichte aus; p < 0,0001c Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum Ausgangszeitpunkt hatten und die mindestens1 Gabe der Studienmedikation erhielten.d p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi2-Test, den Stratifizierungsfaktoren angepasst; Auswertung nach Art der

Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus.

* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NZ = nicht zutreffend; NB = nicht bewertet

TTP = Zeitspanne bis zur Progression (Time to Progression)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Vc = VELCADE; Dex = Dexamethason

CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near Complete response)

PR = Teilweises Ansprechen (Partial Response); MR = Minimales Ansprechen (Minimal response)

In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine VELCADE-

Monotherapie erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit VELCADEerhalten. Das Protokoll erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales

Ansprechen auf VELCADE allein vorlag. Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit

Dexamethason in Kombination mit VELCADE behandelt. Achtzehn Prozent der Patienten zeigtenunter der Kombinationstherapie einen Erfolg oder eine verbesserte Response [MR (11%) oder PR(7%)].

VELCADE-Kombinationstherapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin (Studie

DOXIL-MMY-3001)

Eine randomisierte, offene, multizentrische Parallel-Gruppen-Studie wurde mit 646 Patientendurchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE in Kombination mit pegyliertem,liposomalen Doxorubicin mit einer VELCADE-Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom,die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die während einer Anthrazyklin-basierten Therapie keinen Progress zeigten, zu vergleichen. Basierend auf den EBMT-Kriterien(European Group for Blood and Marrow Transplantation) war primärer Wirksamkeitsendpunkt TTP,während die sekundären Wirksamkeitsendpunkte OS und ORR (CR+PR) waren. Aufgrund dernachgewiesenen Wirksamkeit bei einer vordefinierten Interimsanalyse (basierend auf249 TTP-Ereignissen) wurde die Studie frühzeitig beendet. Diese Interimsanalyse zeigte eine

TTP-Risikoreduktion von 45% (95% CI; 29-57%), p < 0,0001) bei Patienten, die mit der

Kombinationstherapie von VELCADE und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelt wurden.

Die mediane TTP betrug 6,5 Monate bei Patienten mit VELCADE-Monotherapie verglichen mit9,3 Monaten für die in Kombinationstherapie mit VELCADE und pegyliertem, liposomalen

Doxorubicin behandelten Patienten. Diese Ergebnisse, obwohl nicht abschließend, repräsentieren dieim Protokoll definierte finale Analyse.

Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 8,6 Jahren durchgeführt wurde,zeigte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen.

Das mediane Gesamtüberleben betrug 30,8 Monate (95% CI; 25,2-36,5 Monate) bei den Patienten mit

VELCADE als Monotherapie und 33 Monate (95% CI; 28,9-37,1 Monate) bei den Patienten, die

VELCADE plus pegyliertes, liposomales Doxorubicin als Kombinationstherapie erhielten.

VELCADE-Kombinationstherapie mit Dexamethason

In Abwesenheit eines direkten Vergleichs zwischen VELCADE und VELCADE in Kombination mit

Dexamethason bei Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, wurde eine statistische matched-pair Analyse durchgeführt, um die Ergebnisse aus dem nicht-randomisierten Studienarm von

VELCADE in Kombination mit Dexamethason (offene Phase-II-Studie MMY-2045) mit den

Ergebnissen aus den VELCADE-Monotherapie-Armen aus verschiedenen randomisierten Phase-III-

Studien (M34101-039 [APEX] und DOXIL MMY-3001) in der gleichen Indikation zu vergleichen.

Die matched-pair Analyse ist eine statistische Methode, mit der Patienten in der Behandlungsgruppe(z.B. VELCADE in Kombination mit Dexamethason) und Patienten in der Vergleichsgruppe (z.B.

VELCADE) durch individuelle Paarbildung der Studienteilnehmer, in Bezug auf Störfaktoren,vergleichbar gemacht werden. Dies minimiert die Auswirkungen von beobachteten Störfaktoren bei

Abschätzung der Behandlungseffekte mit nicht-randomisierten Daten.

Einhundertsiebenundzwanzig Patienten-Analysenpaare wurden identifiziert. Die Analyse zeigte eineverbesserte ORR (CR+PR) (Odds Ratio 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (Hazard Ratio0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (Hazard Ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) für

VELCADE in Kombination mit Dexamethason im Vergleich zur VELCADE-Monotherapie.

Es liegen nur begrenzte Informationen bezüglich einer Wiederholungsbehandlung mit VELCADE beirezidiviertem multiplen Myelom vor.

Die offene, einarmige Phase-II-Studie MMY-2036 (RETRIEVE) wurde durchgeführt, um die

Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholungsbehandlung mit VELCADE zu bestimmen.

Einhundertdreißig Patienten (≥ 18 Jahre) mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens ein teilweises

Ansprechen auf ein VELCADE enthaltendes Regime erreichten, wurden bei einer Progression erneutbehandelt. Mindestens 6 Monate nach vorheriger Therapie wurde die Behandlung mit VELCADEbegonnen in der zuletzt vertragenen Dosis von 1,3 mg/m2 (n = 93) oder ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen für maximal 8 Zyklen entweder als Monotherapie oder in

Kombination mit Dexamethason gemäß Behandlungsstandard gegeben. Dexamethason wurde in

Kombination mit VELCADE bei 83 Patienten in Zyklus 1 angewendet und weitere 11 Patientenerhielten Dexamethason während nachfolgender Zyklen der Wiederholungsbehandlung mit

VELCADE.

Primärer Endpunkt war das bestätigte beste Ansprechen auf die Wiederholungsbehandlung basierendauf den EBMT-Kriterien (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Die insgesamtbeste Ansprechrate (CR + PR) auf eine Wiederholungsbehandlung bei 130 Patienten lag bei 38,5%(95% CI: 30,1; 47,4).

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Studie LYM-3002 war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und

Sicherheit der Kombination aus VELCADE, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison (VcR-CAP; n = 243) mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und

Prednison (R-CHOP; n = 244) bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem MCL (Stadium II,

III oder IV) verglichen wurden. Die Patienten im VcR-CAP-Behandlungsarm erhielten VELCADE(1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8, 11, Behandlungspause an den Tagen 12-21), Rituximab 375 mg/m2i.v. an Tag 1; Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. an Tag 1; Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 und

Prednison 100 mg/m2 oral an den Tagen 1 bis 5 des 21-tägigen VELCADE-Behandlungszyklus.

Patienten, bei denen das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszyklus beobachtet wurde, erhieltenzwei weitere Behandlungszyklen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einer unabhängigen

Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) beurteilt wurde. Sekundäre Endpunkteumfassten Zeit bis zur Progression (Time to Progression, TTP), Zeit bis zur nächsten Anti-Lymphom-

Therapie (Time to Next Treatment, TNT), Dauer des therapiefreien Intervalls (TFI),

Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), Rate des vollständiges Ansprechens (Complete

Response, CR/CRu), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Patientendemographie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden

Behandlungsarmen gut ausgewogen: Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre, 74% waren

Männer, 66% waren Kaukasier und 32% Asiaten, 69% der Patienten hatten ein für MCL positives

Knochenmarkaspirat und/oder eine positive Knochenmarkbiopsie, 54% der Patienten hatten einen

IPI-Score (International Prognostic Index) von ≥ 3 und 76% eine Erkrankung im Stadium IV. Die

Behandlungsdauer (median = 17 Wochen) und Dauer der Nachbeobachtung (median = 40 Monate)waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patientenim Median 6 Zyklen, wobei 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe und 17% der Patienten in der

R-CHOP-Gruppe 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrzahl der Patienten in beiden Gruppenschloss die Behandlung ab, 80% in der VcR-CAP-Gruppe und 82% in der R-CHOP-Gruppe. Die

Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 15 aufgeführt:

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie LYM-3002

Wirksamkeitsendpunkt VcR-CAP R-CHOPn: ITT-Patienten 243 244

Progressionsfreies Überleben (IRC)a

Ereignisse n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRb (95% CI) = 0,63 (0,50;

Medianc (95% CI) (Monate) 24,7 (19,8; 14,4 (12; 16,9) 0,79)31,8) p-Wertd < 0,001

Ansprechraten: bezüglich Ansprechenauswertbare Patienten 229 228

Vollständiges Ansprechen 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORe(95% CI) = 1,688 (1,148;gesamt (CR+CRu)f n (%) 2,481)p-Wertg = 0,007

Ansprechen gesamt 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;(CR+CRu+PR)h n (%) 2,722)p-Wertg = 0,275a Basierend auf der Beurteilung durch die unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) (nurradiologische Daten).b Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-Modell, das nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifiziert wurde. Eine

Hazard Ratio < 1 zeigt einen Vorteil für VcR-CAP an.c Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.d Basierend auf dem nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifizierten Log-Rank-Test.e Es wurde die Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds Ratio stratifizierter Tabellen verwendet mit IPI-Risiko und

Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren. Eine Odds Ratio (OR) > 1 zeigt einen Vorteil für VcR-CAP an.f Umfasst jedes CR + CRu laut IRC, Knochenmark und LDH.g p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test mit IPI und Krankheitsstadium als Stratifizierungsfaktoren.h Umfasst jedes radiologische CR + CRu + PR laut IRC, unabhängig vom Nachweis durch Knochenmark und LDH.

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); CRu = unbestätigtes vollständiges Ansprechen (Complete Response unconfirmed);

PR = teilweises Ansprechen (Partial Response); CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intent-to-Treat

Das durch den Prüfarzt beurteilte mediane PFS war 30,7 Monate in der VcR-CAP-Gruppe und16,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0.001). Ein statistischsignifikanter Vorteil (p < 0.001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der

R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 versus 16,1 Monate), TNT (median 44,5versus 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 versus 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer desvollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten inder R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monatelänger (median 36,5 Monate versus 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Die finale Analyse des OS,die nach einem medianen Follow-up von 82 Monaten durchgeführt wurde, zeigte ein medianes OSvon 90,7 Monaten in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 55,7 Monaten in der R-CHOP-Gruppe(HR=0,66; p=0,001). Die beobachtete finale mediane Differenz beim OS zwischen den beiden

Behandlungsgruppen betrug 35 Monate.

Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE bei Patienten mit vorbehandelter Leichtketten(AL) Amyloidose zu untersuchen, wurde eine offene, nicht-randomisierte Phase-I/II-Studiedurchgeführt. Während der Studie traten keine neuen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit auf undinsbesondere verschlechterte VELCADE die Schädigung der Zielorgane (Herz, Nieren und Leber)nicht. In einer explorativen Wirksamkeitsanalyse bei 49 evaluierbaren Patienten, die mit erlaubten

Maximaldosen von 1,6 mg/m2 wöchentlich bzw. mit 1,3 mg/m2 zweimal wöchentlich behandeltwurden, wurde, gemessen am hämatologischen Ansprechen (M-Protein), eine Ansprechrate von67,3% (einschließlich einer 28,6%igen CR-Rate) berichtet. Für diese Dosis-Kohorten betrug diekombinierte 1-Jahresüberlebensrate 88,1%.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für VELCADE eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom undbei Mantelzell-Lymphom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Zur Bewertung der Aktivität von Bortezomib zusätzlich zu einer Polychemotherapie als Re-Induktionbei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit malignen Lymphomen (prä-B-Zell akutelymphoblastische Leukämie [ALL], T-Zell ALL und T-Zell lymphoblastisches Lymphom [LL]) wurdevon der Children’s Oncology Group eine einarmige Phase-II-Aktivitäts-, Sicherheits- und

Pharmakokinetikstudie durchgeführt. Die wirksame Re-Induktion wurde mit einem

Polychemotherapieregime in 3 Blöcken angewendet. VELCADE wurde nur in den Blöcken 1 und 2angewendet, um potentiell überlappende Toxizitäten durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel in

Block 3 zu vermeiden.

Das vollständige Ansprechen (CR, Complete Response) wurde am Ende von Block 1 untersucht. Bei

Patienten mit B-Zell ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18 Monaten nach Diagnose (n = 27) wardie CR-Rate 67% (95% CI: 46; 84) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 44% (95%

CI: 26; 62). Bei Patienten mit B-ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18-36 Monaten nach Diagnose(n = 33) war die CR-Rate 79% (95% CI: 61; 91) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war73% (95% CI: 54; 85). Die CR-Rate bei Patienten im ersten Rezidiv einer T-Zell ALL (n = 22) war68% (95% CI: 45; 86 ) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 67% (95% CI: 42; 83).

Die berichteten Daten zur Wirksamkeit werden als nicht eindeutig betrachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und hinsichtlich der Sicherheit untersucht;das mediane Alter war 10 Jahre (Range 1-26 Jahre). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenkenbeobachtet, nachdem VELCADE zusätzlich zu einer Standardchemotherapie (Backbone) zur Therapieeiner pädiatrischen prä-B Zell ALL angewendet wurde. Die folgenden Nebenwirkungen (Grad ≥ 3)wurden in dem Behandlungsregime zusammen mit VELCADE mit einer höheren Inzidenz im

Vergleich zu einer historischen Kontrollstudie beobachtet, in der das Backbone-Regime alleineangewendet wurde: in Block 1: periphere sensorische Neuropathie (3% versus 0%); Ileus (2,1% versus0%); Hypoxie (8% versus 2%). Es liegen zu dieser Studie keine Informationen hinsichtlich möglicher

Folgeerkrankungen oder zu Rückbildungsraten peripherer Neuropathien vor. Es wurden auch höhere

Inzidenzen für Infektionen mit Grad ≥ 3 Neutropenie beobachtet (24% versus 19% im Block 1 und22% versus 11% im Block 2), erhöhte ALT (17% versus 8% im Block 2), Hypokaliämie (18% versus6% im Block 1 und 21% versus 12% im Block 2) und Hyponatriämie (12% versus 5% im Block 1 und4% versus 0 im Block 2).

Nach intravenöser Bolusgabe einer Dosis von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² bei 11 Patienten mitmultiplem Myelom und einer Kreatinin Clearance von > 50 ml/min betrugen die mittleren maximalen

Erstdosis-Plasmakonzentrationen von Bortezomib 57 bzw. 112 ng/ml. Bei wiederholten Dosierungenreichten die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen für die Dosis von 1,0 mg/m² von 67 bis106 ng/ml und für die Dosis von 1,3 mg/m² von 89 bis 120 ng/ml.

Nach intravenöser Gabe einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m² oder 1,3 mg/m² reichtedas mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom von1.659 l bis zu 3.294 l. Das deutet darauf hin, dass sich Bortezomib im peripheren Gewebe breitverteilt. In einem Bortezomib-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 μg/ml betrug die mittlere

Proteinbindung in menschlichem Plasma in vitro 82,9%. Die Fraktion von Bortezomib, die an

Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.

In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten

Cytochrom P450 Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die

Cytochrom P450 Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Hauptweg der Metabolisierungist die Deboronierung zu zwei deboronierten Metaboliten, die anschließend zu verschiedenen

Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metabolite sind als 26S Proteasom-

Inhibitoren inaktiv.

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von40-193 Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu wiederholten Dosenschneller eliminiert. Nach der ersten Dosis von 1,0 mg/m² bzw. 1,3 mg/m² betrugen die mittlerentotalen Körper-Clearances 102 bzw. 112 l/h und reichten nach wiederholten Dosen von 1,0 mg/m²bzw. 1,3 mg/m² von 15 bis 32 l/h bzw. von 18 bis 32 l/h.

Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde mit

Bortezomib-Dosen zwischen 0,5 mg/m2 und 1,3 mg/m2 in einer Phase-I-Studie während des ersten

Behandlungszyklus an 61 Patienten mit vorwiegend soliden Tumoren und unterschiedlichen Gradeneiner Leberfunktionsstörung untersucht.

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktionsstörungnicht die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib. Jedoch waren die Dosis-normalisierten mittleren

AUC-Werte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung um ungefähr 60% erhöht.

Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine reduzierte Anfangsdosisempfohlen. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6).

Eine Pharmakokinetikstudie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer

Nierenfunktionsstörung, die entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die folgenden

Gruppen eingestuft wurden, durchgeführt: Normal (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), leicht(CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), mäßig (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) und schwer(CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). In die Studie war auch eine Gruppe von Dialysepatienten (n = 8)eingeschlossen, die die Dosis erst nach der Dialyse bekamen. Den Patienten wurden zweimalwöchentlich VELCADE-Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m2 intravenös gegeben. Die Exposition von

VELCADE (Dosis-normalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe

Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 104 pädiatrischen Patienten (2-16 Jahre alt) mitakuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) nach zweimalwöchentlicher Anwendung von 1,3 mg/m2 als intravenöse Bolusinjektion bestimmt. Basierend aufeiner populationspharmakokinetischen Analyse steigt die Clearance von Bortezomib mit zunehmender

Körperoberfläche (KOF). Das geometrische Mittel (% CV) der Clearance war 7,79 (25%) l/h/m2, das

Verteilungsvolumen im Steady-State war 834 (39%) l/m2 und die Eliminationshalbwertszeit war100 (44%) Stunden. Nach Korrektur des KOF-Effektes hatten andere Demographien wie zum Beispiel

Alter, Körpergewicht und Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von

Bortezomib. Die KOF-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten warähnlich zu der bei Erwachsenen.

In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Chinese

Hamster Ovary (CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 μg/ml (die niedrigsteuntersuchte Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle

Chromosomenaberrationen) gesehen. Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) undim in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität beimaternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosen, die für die

Mutter toxisch waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung vonreproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der6-monatigen Rattenstudie wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den

Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf diemännliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudienwurden nicht durchgeführt.

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden,gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder

Diarrhö), sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien imperipheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des hämatopoetischen

Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen

Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nierengesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bisvollständige Regeneration.

Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schrankebegrenzt. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.

Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dassintravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene Dosis bezogen auf mg/m2sind, in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonieund Tod stehen. Bei Hunden sprachen die verminderte kardiale Kontraktilität und die Hypotonie aufdie Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an.

Außerdem wurde bei Studien an Hunden ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

Mannitol (E 421)

Stickstoff

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche3 Jahre

Gebrauchsfertige Lösung

Die gebrauchsfertige Lösung muss unverzüglich nach der Zubereitung verwendet werden. Wenn sienicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der

Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Die chemische und physikalische Stabilität dergebrauchsfertigen Lösung wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der Originaldurchstechflasche und/odereiner Spritze belegt. Vor der Anwendung darf die gesamte Aufbewahrungsdauer für dasgebrauchsfertige Arzneimittel einen Zeitraum von 8 Stunden nicht überschreiten.

Nicht über 30 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

5 ml Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem grauen Brombutyl-Stopfen und einem

Aluminiumverschluss mit einer grünen Verschlusskappe; sie enthält 1 mg Bortezomib.

Die Durchstechflasche befindet sich in einer transparenten Blisterpackung, bestehend aus einer flachen

Schale mit einem Deckel. Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung.

Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmenwährend der Handhabung und Zubereitung von VELCADE eingehalten werden. Es wird empfohlen

Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um Hautkontakt zu vermeiden.

Während der gesamten Handhabung von VELCADE müssen aseptische Bedingungen strengeingehalten werden, da VELCADE keine Konservierungsstoffe enthält.

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von VELCADE traten Fälle mit letalem Ausgang auf.

VELCADE 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenösangewendet werden, während VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zurintravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. VELCADE darf nicht intrathekal angewendetwerden.

Anleitung für die Zubereitung

VELCADE muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden.

Jede 5 ml Durchstechflasche VELCADE muss mit 1 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Kochsalzlösung für

Injektionszwecke unter Verwendung einer 1 ml-Spritze vorsichtig zubereitet werden, ohne dabei den

Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflösung des gefriergetrockneten

Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.

Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung ist klar undfarblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7. Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendungvisuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung odervon Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.

VELCADE ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/04/274/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Januar 2014

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.