VEGZELMA 25mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

VEGZELMA 25 mg/ml Konzentrat Herstellung einer Infusionslösung.

Jeder Milliliter Konzentrat enthält 25 mg Bevacizumab*.

Jede Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.

Jede Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.

Zur Verdünnung und sonstige Hinweise zur Handhabung, siehe Abschnitt 6.6.

*Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels

DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opalisierende, farblose bis schwach braune Flüssigkeit.

VEGZELMA wird in Kombination mit einer Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis zur

Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinomangewendet.

VEGZELMA wird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Behandlung von erwachsenen

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet. Zu weiteren Informationen wie auch zumhumanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-Status siehe Abschnitt 5.1.

VEGZELMA wird in Kombination mit Capecitabin zur First-Line-Behandlung von erwachsenen

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom angewendet, bei denen eine Behandlung mit anderen

Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder Anthracyclinen, als nicht geeignet angesehenwird. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate Taxan- und Anthracyclin-haltige Therapieregimeim Rahmen der adjuvanten Behandlung erhalten haben, sollten nicht mit VEGZELMA in

Kombination mit Capecitabin therapiert werden. Zu weiteren Informationen wie auch zum

HER2-Status siehe Abschnitt 5.1.

VEGZELMA wird zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie zur First-Line-Behandlung vonerwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendemnicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie,angewendet.

VEGZELMA wird in Kombination mit Erlotinib zur First-Line-Behandlung von erwachsenen

Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem

Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit Mutationen, die den epidermalen

Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) aktivieren, angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

VEGZELMA wird in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung von erwachsenen

Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinom angewendet.

VEGZELMA wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Primärbehandlung vonerwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oderprimärem Peritonealkarzinom in den International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)-Stadien IIIB, IIIC und IV angewendet (siehe Abschnitt 5.1).

VEGZELMA wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit

Carboplatin und Paclitaxel zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem erstenplatinsensitiven Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären

Peritonealkarzinoms angewendet, die zuvor noch nicht mit Bevacizumab oder mit anderen Inhibitorendes vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (vascular endothelial growth factor, VEGF) bzw. aufden VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen behandelt wurden.

VEGZELMA wird in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen

Doxorubicin zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit platinresistentem Rezidiv einesepithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, diezuvor mit höchstens zwei Chemotherapien behandelt wurden und die zuvor keine Therapie mit

Bevacizumab oder einem anderen VEGF-Inhibitor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden

Substanzen erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

VEGZELMA wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin - oder alternativ mit Paclitaxel und

Topotecan bei Patienten, die keine platinhaltige Therapie erhalten können - zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinomangewendet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Applikation von VEGZELMA muss stets unter Aufsicht eines in der Anwendung vonantineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arztes erfolgen.

Die empfohlene, als intravenöse Infusion applizierte VEGZELMA Dosis beträgt entweder 5 mg/kgoder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewichteinmal alle 3 Wochen.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Die empfohlene VEGZELMA-Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen oder15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

First-Line-Behandlung des Nicht-Plattenepithel-NSCLC in Kombination mit einer platinhaltigen

Chemotherapie

VEGZELMA wird über bis zu 6 Behandlungszyklen zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapieund in der Folge bis zum Fortschreiten der Erkrankung als Monotherapie angewendet.

Die empfohlene VEGZELMA Dosis beträgt 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle3 Wochen als intravenöse Infusion.

Der klinische Nutzen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde sowohl mit der7,5-mg/kg- als auch mit der 15-mg/kg-Dosierung gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms mit

EGFR-aktivierenden Mutationen in Kombination mit Erlotinib

Vor Beginn einer Behandlung mit der Kombination von VEGZELMA und Erlotinib sollte ein Test auf

EGFR-Mutationen durchgeführt werden. Es ist wichtig, eine gut validierte und robuste Methode zuwählen, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.

Wird VEGZELMA zusätzlich zu Erlotinib gegeben, beträgt die empfohlene VEGZELMA Dosis15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit VEGZELMA zusätzlich zu Erlotinib bis zum Fortschreitender Erkrankung fortzuführen.

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Erlotinib, beachten Sie bitte die Fachinformation von

Erlotinib.

Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Nierenzellkarzinom (mRCC)

Die empfohlene VEGZELMA Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen alsintravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Primärbehandlung: VEGZELMA wird über bis zu 6 Behandlungszyklen zusätzlich zu Carboplatinund Paclitaxel und in der Folge als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zueinem maximalen Zeitraum von 15 Monaten oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer

Nebenwirkungen, je nachdem was früher eintritt, angewendet.

Die empfohlene VEGZELMA Dosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen alsintravenöse Infusion.

Behandlung des platinsensitiven Rezidivs: VEGZELMA wird entweder in Kombination mit

Carboplatin und Gemcitabin über 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit

Carboplatin und Paclitaxel über 6 und bis zu 8 Behandlungszyklen und in der Folge als Monotherapiebis zum Fortschreiten der Erkrankung angewendet. Die empfohlene VEGZELMA Dosis beträgt15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Behandlung des platinresistenten Rezidivs: VEGZELMA wird in Kombination mit einer der folgenden

Substanzen verabreicht - Paclitaxel, Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertemliposomalen Doxorubicin. Die empfohlene VEGZELMA Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewichteinmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. Wird VEGZELMA in Kombination mit Topotecan(Verabreichung an den Tagen 1 - 5, alle 3 Wochen) verwendet, beträgt die empfohlene

VEGZELMA-Dosis 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion. Es wirdempfohlen, die Behandlung bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehrtolerierbarer Nebenwirkungen fortzusetzen (siehe Abschnitt 5.1, Studie MO22224).

VEGZELMA wird in Kombination mit einem der folgenden Chemotherapie-Schemata verabreicht:

Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan.

Die empfohlene Dosis von VEGZELMA beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen alsintravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zum Fortschreiten der Grunderkrankung oder bis zum

Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Ä ltere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörunge

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungendurchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörungendurchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, jedoch kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Es gibt keinen relevanten Nutzen für die Anwendung von Bevacizumab bei Kindern und Jugendlichenzur Behandlung von Kolon-, Rektum-, Brust-, Lungen-, Ovarial-, Eileiter-, Peritoneal-, Zervix- und

Nierenkarzinom.

VEGZELMA ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die initiale Dosis sollte über einen Zeitraumvon 90 Minuten als i.v. Infusion appliziert werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kanndie zweite Infusion über 60 Minuten erfolgen. Wenn auch die 60-Minuten-Infusion gut vertragen wird,können alle folgenden Infusionen über 30 Minuten erfolgen.

VEGZELMA sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion angewendet werden.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wird nicht empfohlen. Wenn erforderlich, solltedie Behandlung entweder dauerhaft abgesetzt oder, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben, zeitweiligausgesetzt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

VEGZELMA-Infusionslösungen dürfen nicht mit Glucoselösungen gemischt oder zusammenappliziert werden. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mitanderen Arzneimitteln gemischt werden.

● Ü berempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile● Ü berempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oderhumanisierte Antikörper● Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Bei Patienten unter Bevacizumab Behandlung kann das Risiko einer Magen-Darm-Perforation undeiner Gallenblasenperforation erhöht sein. Ein intraabdomineller Entzündungsprozess kann bei

Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom ein Risikofaktor für

Magen-Darm-Perforationen sein. Bei der Behandlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten. Einevorausgegangene Strahlentherapie ist ein Risikofaktor für GI-Perforationen bei Patienten, die gegenpersistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit Bevacizumab behandeltwerden. Alle Patienten mit GI-Perforationen erhielten zuvor eine Strahlentherapie. Bei Patienten, dieeine Magen-Darm-Perforation entwickeln, ist die Behandlung dauerhaft abzusetzen.

Patienten, die gegen persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit

Bevacizumab behandelt werden, unterliegen einem erhöhten Risiko für Fisteln zwischen der Vaginaund des GI-Trakts (gastrointestinal-vaginale Fisteln). Eine vorausgegangene Strahlentherapie ist ein

Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln. Alle Patienten mit GI-vaginalen

Fisteln erhielten zuvor eine Strahlentherapie. Ein Krebsrezidiv im Bereich der vorausgegangenen

Bestrahlung ist ein zusätzlicher wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln.

Bei Anwendung von Bevacizumab besteht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fisteln.

Bei Patienten mit ösophagotrachealen Fisteln oder anderen Fisteln vom Grad 4 gemäß der Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI)(NCI-CTCAE v.3) der USA muss VEGZELMA dauerhaft abgesetzt werden. Zur Anwendung von

Bevacizumab bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor.

Im Falle von inneren Fisteln, die nicht im Gastrointestinaltrakt auftreten, sollte ein Absetzen von

VEGZELMA in Betracht gezogen werden.

Bevacizumab kann die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden schwerwiegende Komplikationen beider Wundheilung, einschließlich Komplikationen an Anastomosen, mit tödlichem Ausgang berichtet.

Die Behandlung soll frühestens 28 Tage nach einem größeren operativen Eingriff oder erst nachvölliger Abheilung der Operationswunde eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen es unter der

Therapie zu Wundheilungsstörungen kommt, soll die Behandlung bis zum völligen Abheilen der

Wunde abgesetzt werden. Vor einem elektiven Eingriff muss die Therapie abgesetzt werden.

Nekrotisierende Fasziitis, einschließlich tödlicher Fälle, ist bei mit Bevacizumab behandelten

Patienten selten berichtet worden. Diese Erkrankung tritt gewöhnlich sekundär bei

Wundheilungskomplikationen, Magen-Darm-Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, dieeine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, soll die Therapie mit VEGZELMA abgebrochen werden undumgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Die Inzidenz von Hypertonie war bei Patienten unter Bevacizumab erhöht. Klinische Sicherheitsdatenlassen vermuten, dass die Inzidenz der Hypertonie wahrscheinlich dosisabhängig ist. Einevorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn der VEGZELMA-Behandlung angemessen eingestelltwerden. Zur Wirkung von Bevacizumab bei Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie zum

Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung liegen keine Erkenntnisse vor. Während der Therapie sollteder Blutdruck generell überwacht werden.

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, blutdrucksenkende

Standardbehandlung angemessen eingestellt werden. Bei Patienten, die eine cisplatinhaltige

Chemotherapie erhalten, wird die Gabe von Diuretika zur Einstellung der Hypertonie nicht empfohlen.

Wenn eine medizinisch bedeutsame Hypertonie nicht angemessen durch eine blutdrucksenkende

Behandlung eingestellt werden kann oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder einehypertensive Enzephalopathie entwickelt, ist VEGZELMA dauerhaft abzusetzen.

Es liegen seltene Berichte von mit Bevacizumab behandelten Patienten vor, die Zeichen und

Symptome eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) entwickelten. Hierbeihandelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem in folgenden Anzeichenund Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle, Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand,

Sehstörungen oder kortikale Erblindung, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Diagnose eines

PRES muss durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise eine Magnetresonanztomographie (MRT),bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, wird eine Behandlung der spezifischen

Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle empfohlen. Außerdem sollte VEGZELMA abgesetztwerden. Zur Sicherheit einer erneuten Anwendung von Bevacizumab bei Patienten, die bereits früherein PRES entwickelt haben, liegen keine Erkenntnisse vor.

Bei Patienten mit Hypertonie in der Anamnese liegt möglicherweise ein erhöhtes Risiko vor, unter

Bevacizumab Therapie eine Proteinurie zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass unter

Bevacizumab Therapie dosisabhängig eine Proteinurie aller Schweregrade gemäß der Common

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.3) des National Cancer Institutes (NCI) der USAauftreten kann. Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung wird die Ü berwachung des Proteins im

Urin mittels Urin-Teststreifen empfohlen. Eine Grad-4-Proteinurie (nephrotisches Syndrom) wurde beibis zu 1,4 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. Bei Auftreten einesnephrotischen Syndroms (NCI-CTCAE v.3) soll die Therapie dauerhaft abgesetzt werden.

In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse einschließlichzerebrovaskulärer Ereignisse, transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten bei

Patienten unter Bevacizumab Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie höher als bei

Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.

Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie und mit arterieller Thromboemboliein der Anamnese, Diabetes oder mit einem Lebensalter von über 65 Jahren unterliegen einem erhöhten

Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen während der Therapie. Bei der Behandlung dieser

Patienten mit VEGZELMA ist Vorsicht geboten.

Die Behandlung ist bei Auftreten arterieller thromboembolischer Ereignisse dauerhaft abzusetzen.

Während einer Bevacizumab Behandlung besteht ein Risiko für die Patienten hinsichtlich der

Entwicklung venöser thromboembolischer Nebenwirkungen, einschließlich Lungenembolie.

Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin gegen persistierendes,rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom behandelt werden, haben möglicherweise einerhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse.

Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) thromboembolischen Ereignissen, einschließlich

Lungenembolie (NCI-CTCAE v.3), muss VEGZELMA abgesetzt werden. Patienten mitthromboembolischen Ereignissen vom Grad ≤ 3 (NCI-CTCAE v.3) müssen engmaschig überwachtwerden.

Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, könnten ein erhöhtes Risiko für Blutungen,insbesondere tumorassoziierter Blutungen aufweisen. Bei Patienten, bei denen unter VEGZELMA

Blutungen 3. oder 4. Grades (NCI-CTCAE v.3) auftreten, ist die VEGZELMA-Behandlung daherdauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen wurden, gestützt auf bildgebende Verfahren, klinische

Zeichen oder Symptome, routinemäßig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen.

Daher wurde bei diesen Patienten das Risiko von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) nichtprospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollenhinsichtlich klinischer Zeichen und Symptome von ZNS-Blutungen beobachtet werden. Im Falleintrakranieller Blutungen soll die VEGZELMA-Behandlung abgesetzt werden.

Zum Sicherheitsprofil von Bevacizumab bei Patienten mit angeborenen hämorrhagischen Diathesen,erworbener Koagulopathie oder bei Patienten, die zur Behandlung einer Thromboembolie vor Beginnder Bevacizumab Therapie mit Antikoagulanzien in voller Dosishöhe behandelt wurden, liegen keine

Informationen vor, da diese Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Die Einleitungeiner Behandlung bei diesen Patienten sollte daher sorgfältig überlegt werden. Jedoch war offenbar bei

Patienten, die unter der Therapie eine Venenthrombose entwickelten, die Häufigkeit von Blutungender Schweregrade 3 oder höher (NCI-CTCAE v.3) nicht erhöht, wenn sie gleichzeitig Warfarin involler Dosishöhe und Bevacizumab erhielten.

Lungeneinblutung/Bluthusten

Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, die mit Bevacizumab behandelt wurden, könnendem Risiko schwerwiegender und manchmal tödlich verlaufender Lungeneinblutung/Bluthustenunterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener Lungeneinblutung/Bluthusten (> 2,5 ml Blut) dürfennicht mit Bevacizumab behandelt werden.

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die

Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlungmit VEGZELMA sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder

Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI) (siehe Abschnitt 4.8)

Fälle von KHI wurden in klinischen Studien berichtet. Die Befunde reichten von asymptomatischer

Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion bis zu symptomatischer kongestiver

Herzinsuffizienz, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte. Bei der Behandlung von

Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung mit Bevacizumab, wie z. B. beivorbestehender koronarer Herzkrankheit oder KHI, ist Vorsicht geboten.

Die meisten Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz litten unter einem metastasierten

Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende

Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine kongestive

Bei Patienten in der AVF3694g Studie, die zum ersten Mal eine Behandlung mit Anthracyclinenerhielten, wurde in der Anthracyclin + Bevacizumab-Gruppe kein vermehrtes Auftreten vonkongestiven Herzinsuffizienzen jeglicher Grade beobachtet, im Vergleich zu der Gruppe, die nur mit

Anthracyclinen behandelt wurde. Kongestive Herzinsuffizienzen 3. Grades oder höher traten bei

Patienten, die Bevacizumab zusammen mit einer Chemotherapie erhielten, geringfügig häufiger auf alsbei Patienten, die nur Chemotherapie erhielten. Dies stimmt mit Ergebnissen von Patienten ausanderen Studien zum metastasierten Mammakarzinom überein, die nicht gleichzeitig mit

Anthracyclinen behandelt wurden (NCI-CTCAE v.3) (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die mit einer myelotoxischen Chemotherapie und Bevacizumab behandelt wurden,wurden im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie erhöhte Inzidenzen von schwerer Neutropenie,febriler Neutropenie oder Infektion mit oder ohne schwere Neutropenie (einschließlich einiger

Todesfälle) beobachtet. Diese Fälle wurden hauptsächlich bei Kombinationstherapien mit Platin oder

Taxanen zur Behandlung des NSCLC und des metastasierten Mammakarzinoms sowie bei

Kombinationstherapien mit Paclitaxel und Topotecan zur Behandlung von persistierendem,rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom beobachtet.

Ü berempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock)/Infusionsreaktionen (siehe

Abschnitt 4.8)

Für die Patienten besteht ein Risiko für die Entwicklung von Ü berempfindlichkeits- oder

Infusionsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock). Eine engmaschige Ü berwachung des

Patienten während und nach der Gabe von Bevacizumab wird, wie bei allen Infusionen vontherapeutischen humanisierten monoklonalen Antikörpern, empfohlen. Wenn eine Reaktion auftritt,sollte die Infusion abgesetzt und eine angemessene medizinische Therapie durchgeführt werden. Einesystematische Prämedikation ist nicht erforderlich.

Bei Krebspatienten unter Bevacizumab Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden.

Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonatenbehandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt. Beigleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Bevacizumab und intravenösen

Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar. Vor Beginneiner Behandlung mit VEGZELMA sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignetezahnmedizinische Vorsorgemaßnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös

Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach

Möglichkeit vermieden werden.

Die Formulierung von VEGZELMA wurde nicht für die intravitreale Anwendung entwickelt.

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Bevacizumab, hergestellt aus

Durchstechflaschen für die intravenöse Anwendung bei Krebspatienten, wurden Einzelfälle und

Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse

Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis,

Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre

Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser

Nebenwirkungen führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschließlich dauerhafter

Erblindung.

Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration deszirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurdensystemische unerwünschte Ereignisse einschließlich nicht-okularer Hämorrhagien und arteriellerthromboembolischer Ereignisse berichtet.

Ovarialinsuffizienz/Fertilität

Bevacizumab kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Deshalbsollte mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Behandlung mit VEGZELMA über

Maßnahmen zur Erhaltung der Fertilität gesprochen werden.

Basierend auf den Ergebnissen von pharmakokinetischen Populationsanalysen wurden keine klinischrelevanten Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von

Bevacizumab beobachtet. Es bestanden weder statistisch signifikante noch klinisch relevante

Unterschiede in der Bevacizumab-Clearance zwischen Patienten, die mit Bevacizumab alleinbehandelt wurden, und Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a, Erlotiniboder Chemotherapien (5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan, 5-Fluorouracil/Folinsäure,

Carboplatin/Paclitaxel, Capecitabin/Doxorubicin oder Cisplatin/Gemcitabin) erhalten hatten.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Bevacizumab und der

Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Interferon alfa-2a, Erlotinib (und dessen aktivem

Metaboliten OSI-420) oder einer gleichzeitig angewendeten Chemotherapie mit Irinotecan (unddessen aktivem Metaboliten SN38), Capecitabin, Oxaliplatin (nach Bestimmung des freien und desgesamten Platingehalts) und Cisplatin beobachtet. Rückschlüsse auf den Einfluss von Bevacizumabauf die Pharmakokinetik von Gemcitabin können nicht gezogen werden.

Kombinationsbehandlung mit Bevacizumab und Sunitinibmaleat

In zwei klinischen Studien zum metastasierten Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, diegleichzeitig mit Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) und Sunitinibmaleat (50 mg täglich)behandelt wurden, über das Auftreten einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie (MAHA)berichtet.

Bei einer MAHA handelt es sich um eine hämolytische Erkrankung, die sich in einer Fragmentierungroter Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie äußern kann. Darüber hinaus wurden bei einigendieser Patienten eine Hypertonie (einschließlich einer hypertensiven Krise), erhöhte Kreatininwerteund neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Befunde waren nach Absetzen von Bevacizumabund Sunitinibmaleat reversibel (siehe Hypertonie, Proteinurie, PRES in Abschnitt 4.4).

Erhöhte Raten von schweren Neutropenien, febrilen Neutropenien oder Infektionen mit oder ohneschwere Neutropenie (einschließlich einiger Todesfälle) wurden hauptsächlich bei Patientenbeobachtet, die zur Behandlung eines NSCLC oder metastasierten Mammakarzinoms platin- odertaxanhaltige Therapien erhielten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Strahlentherapie und

Bevacizumab wurde nicht ermittelt.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Monoklonale EGFR-Antikörper dürfen zur

Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nicht zusammen mit Bevacizumab-haltigen

Chemotherapie-Schemata angewendet werden. Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studien

PACCE und CAIRO-2 bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom lassen im Vergleich zuralleinigen Anwendung von Bevacizumab plus Chemotherapie auf eine Abnahme desprogressionsfreien Ü berlebens (progression-free survival, PFS) und/oder des Gesamtüberlebens(overall survival, OS) sowie auf eine Zunahme der Nebenwirkungen schließen, wenn diemonoklonalen EGFR-Antikörper Panitumumab oder Cetuximab in Kombination mit Bevacizumabplus Chemotherapie gegeben werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es liegen keine klinischen Studiendaten über die Anwendung von Bevacizumab bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien wurde Reproduktionstoxizität einschließlich Missbildungen beobachtet(siehe Abschnitt 5.3). Immunglobuline G (IgG) passieren bekanntlich die Plazentaschranke; es ist zuerwarten, dass Bevacizumab die Angiogenese beim Fetus hemmt, und es steht daher in Verdacht, bei

Anwendung während der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler zu verursachen. Nach der

Markteinführung wurden Fälle von fetalen Anomalien bei Frauen beobachtet, die mit Bevacizumaballein oder in Kombination mit bekannt embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8). Bevacizumab ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die

Muttermilch ausgeschieden wird und Bevacizumab Wachstum und Entwicklung des Säuglingsbeeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 5.3), müssen Frauen während der Therapie das Stillenabsetzen und dürfen auch bis mindestens sechs Monate nach der letzten Bevacizumab Dosis nichtstillen.

Studien bei Tieren zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Bevacizumab die weibliche

Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Im Rahmen einer Studie der Phase III zuradjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinom traten in einer Substudie mitprämenopausalen Frauen Fälle von Ovarialinsuffizienz häufiger in der Bevacizumab-Gruppe als in der

Kontrollgruppe auf. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktionbei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen einer Behandlung mit Bevacizumab auf die

Fertilität sind nicht bekannt.

Bevacizumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurden Schläfrigkeit und Synkopen bei der

Verwendung von Bevacizumab berichtet (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.8). Wenn Patienten

Symptome wahrnehmen, die das Sehvermögen, die Konzentration oder die Reaktionsfähigkeitbeeinträchtigen, sollte ihnen geraten werden, nicht selbst zu fahren und keine Maschinen zu bedienen,bis die Symptome abgeklungen sind.

Das Gesamtsicherheitsprofil von Bevacizumab basiert auf den Daten von über 5 700 Patienten mitverschiedenen Tumorerkrankungen, die im Rahmen klinischer Studien überwiegend mit Bevacizumabin Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren:

● Magen-Darm-Perforationen (siehe Abschnitt 4.4)● Blutungen, einschließlich Lungeneinblutung/Bluthusten, die bei Patienten mitnicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4)● arterielle Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren bei Patienten unter

Bevacizumab: Hypertonie, Fatigue oder Asthenie, Diarrhö und Bauchschmerzen.

Aus den Auswertungen der klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass das Auftreten von

Hypertonie und Proteinurie unter Bevacizumab Therapie wahrscheinlich dosisabhängig ist.

Die in diesem Abschnitt genannten Nebenwirkungen werden den folgenden Häufigkeitskategorienzugeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten(≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellen 1 und 2 enthalten Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Bevacizumab in Kombinationmit verschiedenen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen auftraten, aufgelistet nach

MedDRA-Systemorganklasse.

Tabelle 1 enthält alle Nebenwirkungen nach Häufigkeit, für die ein kausaler Zusammenhang mit

Bevacizumab festgestellt wurde durch:

● vergleichbare Vorkommnisse in klinischen Studienarmen (mit mindestens einer 10%igen

Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 1 - 5 Nebenwirkungen odermindestens einer 2%igen Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 3 - 5

Nebenwirkungen),● Sicherheitsstudien nach der Markteinführung,● Spontanberichte,● epidemiologische Studien/nicht-interventionelle oder Beobachtungsstudien,● oder durch eine Bewertung individueller Fallberichte.

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sinddefiniert als unerwünschte Ereignisse mit mindestens einer 2%igen Differenz verglichen zum

Kontrollarm in klinischen Studien für NCI-CTCAE Grad 3 - 5 Nebenwirkungen. Tabelle 2 beinhaltetauch Nebenwirkungen, welche durch den Zulassungsinhaber als klinisch signifikant oder schwererachtet werden.

Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in den beiden Tabellen 1 und 2 enthalten, wennzutreffend. Detaillierte Informationen über diese Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in

Tabelle 3 enthalten.

Entsprechend der größten Inzidenz in einer der Indikationen wurden die Nebenwirkungen derentsprechenden Häufigkeitskategorie zugeordnet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Einige Nebenwirkungen sind jene, die häufig unter Chemotherapie beobachtet werden; Bevacizumabkann diese Reaktionen jedoch verschlimmern, wenn es mit chemotherapeutischen Substanzenkombiniert wird. Beispiele hierfür sind palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom unter pegyliertemliposomalen Doxorubicin oder Capecitabin, periphere, sensorische Neuropathie unter Paclitaxel oder

Oxaliplatin, Nagelerkrankungen oder Alopezie unter Paclitaxel und Paronychie unter Erlotinib.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Häufigkeit

System- Sehr häufig Häufig Gele- Selten Sehr selten Häufigkeitorganklasse gent- nichtlich bekannt

Infektionen Sepsis, nekroti-und parasitäre Abszessb,d, sierende

Erkrankungen Zellulitis, Fasziitisa

Infektion,

Harnwegs-infekt

Erkrankungen febrile Anämie,des Blutes und Neutropenie, Lymphopeniedes Lymph- Leukopenie,systems Neutropenieb,

Thrombozyto-penie

Erkrankungen Ü beremp- anaphy-des Immun- findlichkeit, laktischersystems infusions- Schockbedingte Reak-tionena,b,d

Stoffwechsel- Anorexie, Hypo- Dehydratationund magnesiämie,

Ernährungs- Hyponatriämiestörungen

Erkrankungen periphere, Apoplex, posteriores hyperten-des Nerven- sensorische Synkope, reversibles sivesystems Neuropathieb, Schläfrigkeit Enzephalo- Enzepha-

Dysarthrie, pathie- lopathiea

Kopfschmer-zen, Syndroma,b,d

Dysgeusie

Augen- Augenerkran-erkrankungen kung, erhöhter

Tränenfluss

Herzerkran- kongestivekungen Herzinsuffi-zienzb,d,supraven-trikuläre

Gefäßerkran- Hypertonieb,d, (arterielle) renalekungen (venöse) Thrombo- thrombo-

Thromboem- embolieb,d, tischebolieb,d Blutungenb,d, Mikroan-tiefe Venen- giopathiea,b,thrombose Aneurys-men und

Arterien-dissektionen

Erkrankungen Dyspnoe, Lungenein- pulmonaleder Rhinitis, blutung/ Hyper-

Atemwege, Epistaxis, Bluthustenb,d, toniea,des Husten Lungenem- Perforation

Brustraums bolie, Hypoxie, der Nasen-und Dysphoniea scheide-

Mediastinums wanda

System- Sehr häufig Häufig Gele- Selten Sehr selten Häufigkeitorganklasse gent- nichtlich bekannt

Erkrankungen Rektalblutung, Magen-Darm- Magen-des Stomatitis, Perforationb,d, Darm-

Gastrointes- Verstopfung, Darm- Ulzeraatinaltrakts Diarrhö, perforation,

Ü belkeit, Ileus,

Erbrechen, intestinale

Bauch- Obstruktion,schmerzen rektovaginale

Fistelnd,e,

Erkrankung des

Gastrointes-tinaltrakts,

Proktalgie

Leber- und Gallenbla-

Gallener- senperfora-krankungen tiona,b

Erkrankungen Wundheilungs- palmoplantaresder Haut und störungenb,d, Erythrodys-des Unterhaut- exfoliative ästhesie-gewebes Dermatitis, Syndromtrockene Haut,

Hautverfärbung

Skelettmus- Arthralgie, Fistelnb,d, Kieferne-kulatur-, Myalgie Muskel- krosea,b,

Bindege- schwäche, nicht-webs- und Rücken- mandibu-

Knochener- schmerzen lärekrankungen Osteone-krosea,f

Erkrankungen Proteinurieb,dder Nieren und

Harnwege

Erkrankungen Ovarialin- Schmerzen imder suffizienzb,c,d Becken

Geschlechts-organe und der

Brustdrüse

Kongenitale, Fetale Ano-familiäre und maliena,bgenetische

Erkrankungen

Allgemeine Asthenie, Lethargie

Erkrankungen Fatigue, Pyrexie,und Schmerzen,

Beschwerden Schleimhaut-am Verabrei- entzündungchungsort

Unter- Gewichts-suchungen abnahme

Wurden Ereignisse sowohl für alle Grade als auch als Grad 3 - 5 Nebenwirkungen in klinischen Studien vermerkt, dannwurde die höchste bei den Patienten beobachtete Häufigkeit berichtet. Die unterschiedliche Behandlungszeit ist in diesen

Daten nicht berücksichtigt.

a Für weitere Informationen siehe Tabelle 3 'Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung“.b Die verwendeten Begriffe stellen eine Gruppe von Ereignissen dar, die eher ein medizinisches Krankheitsbild beschreibenals einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Fachbegriff. Diese Gruppemedizinischer Begriffe kann dieselbe zugrunde liegende Pathophysiologie beinhalten (z. B. arterielle thromboembolische

Nebenwirkungen schließen Schlaganfall, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und andere arteriellethromboembolische Nebenwirkungen ein).c Basierend auf einer Substudie der Studie NSABP C-08 mit 295 Patienten.d Für weitere Informationen siehe unten in Abschnitt 'Weitere Informationen zu ausgewählten schwerwiegenden

Nebenwirkungen“.

e Rektovaginale Fisteln sind die häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln.f Wurde nur bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.

Tabelle 2: Schwere Nebenwirkungen nach Häufigkeit

System- Sehr häufig Häufig Gele- Selten Sehr selten Häufigkeitorganklasse gentlich nichtbekannt

Infektionen Sepsis, Nekrotisie-und Zellulitis, rendeparasitäre Abszessa,b, Fasziitisc

Erkrankun- Infektion,gen Harnwegsinfekt

Erkrankun- febrile Anämie,gen des Neutropenie, Lymphopenie

Blutes und Leukopenie,des Lymph- Neutropeniea,systems Thrombozy-topenie

Erkrankun- Ü beremp- anaphy-gen des findlichkeit, laktischer

Immun- infusions- Schocksystems bedingte Reak-tionena,b,c

Stoff- Dehydratation,wechsel- und Hyponatriämie

Ernährungs-störungen

Erkrankun- periphere Apoplex, posterioresgen des sensorische Synkope, reversibles

Nervensys- Neuropathiea Somnolenz, Enzephalo-tems Kopfschmerzen pathie-

Syndroma,b,c,hyperten-sive Enze-phalopathiec

Herzerkran- kongestivekungen Herzinsuffi-zienza,b,supraven-trikuläre

Gefäßerkran- Hypertoniea,b (arterielle) renalekungen Thrombo- thrombo-emboliea,b, tische

Blutungena,b, Mikroan-(venöse) giopathieb,c,

Thrombo- Aneurysmenemboliea,b, tiefe und

Venen- Arterien-thrombose dissektionen

Erkrankun- Lungenein- pulmonalegen der blutung/ Hypertoniec,

Atemwege, Bluthustena,b, Perforationdes Brust- Lungenem- der Nasen-raums und bolie, Epistaxis, scheide-

Mediasti- Dyspnoe, wandcnums Hypoxie

System- Sehr häufig Häufig Gele- Selten Sehr selten Häufigkeitorganklasse gentlich nichtbekannt

Erkrankun- Diarrhö, Darm- Magen-gen des Ü belkeit, Perforation, Darm-

Gastrointes- Erbrechen, Ileus, intestinale Perforationa,btinaltrakts Bauch- Obstruktion, , Magen-schmerzen rekto-vaginale Darm-

Fistelnc,d, Ulzerac,

Erkrankung des Rektalblu-

Gastrointes- tungentinaltrakts,

Stomatitis,

Proktalgie

Leber- und Gallenbla-

Gallener- senperfora-krankungen tionb,c

Erkrankun- Wundhei-gen der Haut lungsstörun-und des gena,b,

Unterhaut- palmoplantaresgewebes Erythrodys-ästhesie-

Syndrom

Skelettmus- Fistelna,b, Kieferne-kulatur-, Myalgie, kroseb,c

Binde- Arthralgie,gewebs- und Muskel-

Knochen- schwäche,erkrankun- Rücken-gen schmerzen

Erkrankun- Proteinuriea,bgen der

Nieren und

Harnwege

Erkrankun- Schmerzen im Ovarialin-gen der Becken suffizienza,b

Geschlechts-organe undder

Brustdrüse

Kongenitale, Fetale Ano-familiäre und maliena,cgenetische

Erkrankun-gen

Allgemeine Asthenie, Schmerzen,

Erkrankun- Fatigue Lethargie,gen und Schleimhaut-

Beschwer- entzündungden am Ver-abreichungs-ort

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind definiert als unerwünschte

Ereignisse mit mindestens einer 2%igen Differenz verglichen zum Kontrollarm in klinischen Studien für NCI-CTCAE Grad3 - 5 Nebenwirkungen. Tabelle 2 beinhaltet auch Nebenwirkungen, welche durch den Zulassungsinhaber als klinischsignifikant oder schwer erachtet werden. Diese klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studienberichtet, aber die Nebenwirkungen mit Grad 3 - 5 erreichten nicht den Grenzwert von einer mindestens 2%igen Differenzverglichen zum Kontrollarm. Tabelle 2 beinhaltet auch klinisch signifikante Nebenwirkungen, die nur im

Spontanmeldesystem nach der Markteinführung beobachtet wurden. Daher sind die Häufigkeiten und die NCI-CTCAE Gradenicht bekannt. Diese klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden daher in die Tabelle 2 unter der Spalte mit dem Titel'Häufigkeit nicht bekannt“ eingefügt.a Die verwendeten Begriffe stellen eine Gruppe von Ereignissen dar, die eher ein medizinisches Krankheitsbild beschreibenals einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Fachbegriff. Diese Gruppemedizinischer Begriffe kann dieselbe zugrunde liegende Pathophysiologie beinhalten (z. B. arterielle thromboembolische

Nebenwirkungen schließen Schlaganfall, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke und andere arteriellethromboembolische Nebenwirkungen ein).b Für weitere Informationen siehe unten in Abschnitt 'Weitere Informationen zu ausgewählten schwerwiegenden

Nebenwirkungen“.c Für weitere Informationen siehe Tabelle 3 'Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung“.

d Rektovaginale Fisteln sind die häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln.

Bevacizumab wurde mit schweren Fällen von Magen-Darm-Perforation in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien wurden Magen-Darm-Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1 % bei

Patienten mit NSCLC ohne Plattenepithel-Histologie, von bis zu 1,3 % bei Patienten mitmetastasiertem Mammakarzinom, von bis zu 2,0 % bei Patienten mit metastasiertem

Nierenzellkarzinom (mRCC) oder Patienten mit Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7 % (einschließlich

Magen-Darm-Fisteln und Abszess) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom berichtet. Ineiner klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden GI-Perforationen (aller Grade) bei 3,2 % der Patientenberichtet, von denen alle zuvor mit einer Strahlentherapie im Beckenbereich behandelt wurden.

Das Vorkommen dieser Ereignisse war in Art und Schweregrad unterschiedlich und reichte von einer

Luftansammlung, die auf einem nativen Abdominal-Röntgenbild beobachtet wurde und ohne

Behandlung zurückging, bis zu einer intestinalen Perforation mit Abdominalabszess und tödlichem

Ausgang. In einigen Fällen war eine zugrunde liegende intraabdominale Entzündung vorhanden,entweder infolge eines gastrointestinalen Ulkus, von Tumornekrose, Divertikulitis oderchemotherapiebedingter Colitis.

Etwa ein Drittel der schwerwiegenden Fälle von Magen-Darm-Perforationen verlief tödlich. Diesentspricht einer Häufigkeit von 0,2 % - 1 % aller mit Bevacizumab behandelten Patienten.

In klinischen Studien mit Bevacizumab wurden gastrointestinale Fisteln (aller Grade) bei Patienten mitmetastasiertem Kolorektalkarzinom und Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2 %berichtet. Bei Patienten mit anderen Karzinomen traten sie weniger häufig auf.

In einer Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom lag die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln bei mit Bevacizumab behandelten

Patienten bei 8,3 % und in der Kontrollgruppe bei 0,9 %. Alle diese Patienten erhielten zuvor eine

Strahlentherapie im Beckenbereich. Die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln in der mit Bevacizumabplus Chemotherapie behandelten Gruppe war höher bei Patienten mit Rezidiv im Bereich dervorausgegangenen Bestrahlung (16,7 %) verglichen mit Patienten ohne vorausgegangene Bestrahlungund/oder ohne Rezidiv innerhalb des Bereichs der vorausgegangenen Bestrahlung (3,6 %). Dieentsprechenden Häufigkeiten in der Kontrollgruppe, die nur Chemotherapie erhielt, waren 1,1 % vs.

0,8 %. Bei Patienten, bei denen GI-vaginale Fisteln auftreten, können auch Darmobstruktionenauftreten, und ein chirurgischer Eingriff sowie umleitende Stomaoperationen können erforderlichwerden.

Die Anwendung von Bevacizumab wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln, einschließlich

Todesfällen, in Verbindung gebracht.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (GOG-0240) wurden bei 1,8 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten und bei1,4 % der Kontrollpatienten nicht-gastrointestinale Fisteln - Vaginalfisteln, Blasenfisteln oder Fistelnim weiblichen Genitaltrakt - berichtet.

Gelegentlich (≥ 0,1 % bis < 1 %) wurden bei verschiedenen Indikationen Fisteln in anderen

Körperregionen als im Gastrointestinaltrakt beobachtet (z. B. Bronchopleural- und biliäre Fisteln). Esliegen auch Berichte über Fisteln aus Erfahrungen nach der Markteinführung vor.

Diese Fälle wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Behandlung im Zeitraum von einer Wochebis zu mehr als einem Jahr nach Behandlungsbeginn mit Bevacizumab beobachtet. Die meisten Fälletraten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf.

Da Bevacizumab die Wundheilung ungünstig beeinflussen kann, wurden Patienten mit größerenoperativen Eingriffen innerhalb der letzten 28 Tage von der Teilnahme an klinischen Studien der

Phase III ausgeschlossen.

In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich28 bis 60 Tage vor Aufnahme der Bevacizumab Behandlung einer größeren Operation unterzogenhatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungsstörungen beobachtet.

Postoperative Blutungen oder Wundheilungsstörungen innerhalb von 60 Tagen nach einer größeren

Operation wurden beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevacizumabbehandelt worden war. Die Inzidenz variierte zwischen 10 % (4/40) und 20 % (3/15).

Es wurden schwerwiegende Komplikationen bei der Wundheilung, einschließlich Komplikationen an

Anastomosen, berichtet. Einige dieser Komplikationen hatten einen tödlichen Ausgang.

In Studien zur Behandlung des lokal rezidivierenden und metastasierten Mammakarzinoms wurden beibis zu 1,1 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten Wundheilungsstörungen der Schweregrade 3- 5 beobachtet, wohingegen diese im Kontrollarm bei bis zu 0,9 % der Patienten auftraten(NCI-CTCAE v.3).

In klinischen Studien zum Ovarialkarzinom wurden im Bevacizumab-Arm bei bis zu 1,8 % der

Patienten Wundheilungsstörungen der Grade 3 - 5 beobachtet, im Vergleich zu 0,1 % der Patienten im

Kontrollarm (NCI-CTCAE v.3).

In klinischen Studien, mit Ausnahme der Studie JO25567, betrug die Gesamtinzidenz von Hypertoniealler Schweregrade in den Armen mit Bevacizumab bis zu 42,1 %, verglichen mit bis zu 14 % in den

Vergleichsarmen. Die Gesamtinzidenz von Hypertonie der Grade 3 und 4 gemäß NCI-CTC betrug bei

Patienten unter Bevacizumab 0,4 % bis 17,9 %. Hypertonie vom Grad 4 (eine hypertensive Krise) tratbei bis zu 1,0 % der Patienten unter Bevacizumab und Chemotherapie auf, verglichen mit bis zu 0,2 %bei Patienten, die mit der gleichen Chemotherapie allein behandelt wurden.

In der Studie JO25567 wurde bei 77,3 % der Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Erlotinibals First-Line-Behandlung gegen das nicht-kleinzellige Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit

EGFR aktivierenden Mutationen erhielten, Hypertonie aller Grade beobachtet, im Vergleich zu 14,3 %der Patienten, die nur mit Erlotinib behandelt wurden. Hypertonie von Grad 3 trat bei 60 % der mit

Bevacizumab in Kombination mit Erlotinib behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 11,7 % der

Patienten, die nur mit Erlotinib behandelt wurden. Es trat keine Hypertonie der Grade 4 oder 5 auf.

Die Hypertonie wurde in der Regel mit oralen blutdrucksenkenden Mitteln wie z. B. ACE-Hemmern,

Diuretika und Calciumantagonisten ausreichend eingestellt. Nur selten führte sie zum Abbruch der

Bevacizumab Behandlung oder einer Klinikeinweisung.

Es wurden sehr seltene Fälle einer hypertensiven Enzephalopathie berichtet, von denen einige letalverliefen.

In keinem Fall bestand eine Korrelation zwischen dem Risiko für eine Bevacizumab bedingte

Hypertonie und den demographischen Daten der Patienten, der Grundkrankheit oder der

Begleittherapie.

Es liegen seltene Berichte von mit Bevacizumab behandelten Patienten vor, die Zeichen und

Symptome eines PRES entwickelten. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung,die sich unter anderem in folgenden Anzeichen und Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle,

Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen oder kortikale Erblindung, mit oder ohneassoziierte Hypertonie. Das klinische Bild eines PRES ist oft unspezifisch. Die Diagnose muss deshalbdurch bildgebende Verfahren, vorzugweise eine MRT, bestätigt werden.

Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, wird eine frühzeitige Symptomerkennung mit umgehender

Behandlung der spezifischen Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle (wenn in Verbindung mitnicht eingestellter Hypertonie) empfohlen. Außerdem sollte Bevacizumab abgesetzt werden. Einige

Tage nach Therapieunterbrechung verbessern sich in der Regel die Symptome oder verschwindenvollständig. Einige Patienten erlitten jedoch neurologische Spätfolgen. Zur Sicherheit einer erneuten

Anwendung von Bevacizumab bei Patienten, die bereits früher ein PRES entwickelt haben, liegenkeine Erkenntnisse vor.

Aus den klinischen Studien wurden 8 Fälle von PRES berichtet, von denen 2 nicht radiologisch mittels

MRT bestätigt wurden.

In klinischen Studien wurde bei 0,7 % bis 54,7 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten übereine Proteinurie berichtet.

Der Schweregrad der Proteinurie reichte von vorübergehender, klinisch asymptomatischer leichter

Proteinurie bis zum nephrotischen Syndrom, wobei es sich in der Mehrzahl um eine Proteinurie vom

Grad 1 handelte (NCI-CTCAE v.3). Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 10,9 % derbehandelten Patienten berichtet. Eine Grad-4-Proteinurie (ein nephrotisches Syndrom) wurde bei biszu 1,4 % der behandelten Patienten beobachtet. Vor Beginn der VEGZELMA-Behandlung wird eine

Untersuchung auf Proteinurie empfohlen. In den meisten klinischen Studien führten

Urin-Proteinspiegel von ≥ 2 g/24 Stunden zu einem Aussetzen der Bevacizumab-Behandlung bis zur

Abnahme der Urin-Proteinspiegel auf < 2 g/24 Stunden.

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von

NCI-CTCAE v.3 Grad 3 - 5 bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten von 0,4 % bis 6,9 %,verglichen mit bis zu 4,5 % bei Patienten in den Kontrollgruppen, die Chemotherapie erhielten.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 8,3 % der Patienten, die mit Bevacizumab in

Kombination mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden, Blutungen der Grade 3 - 5 berichtet,verglichen mit bis zu 4,6 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden.

Bei den hämorrhagischen Ereignissen, die in den klinischen Studien beobachtet wurden, handelte essich vorwiegend um tumorassoziierte Blutungen (s. u.) und kleinere Schleimhautblutungen (z. B.

Nasenbluten).

Schwere oder massive Lungeneinblutung/Bluthusten wurde in erster Linie in Studien mit Patienten mitnicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom beobachtet. Mögliche Risikofaktoren sind

Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/entzündungshemmenden Wirkstoffen,

Behandlung mit blutgerinnungshemmenden Wirkstoffen, vorhergehende Strahlentherapie,

Bevacizumab Therapie, Atherosklerose in der Vorgeschichte, zentrale Tumorlokalisation und

Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter

Korrelation zu den Blutungen waren die Bevacizumab Therapie und die Plattenepithel-Histologie.

Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit bekannter Plattenepithel-Histologie oder mitüberwiegender Plattenepithel-Histologie bei gemischtem Zelltyp wurden von den nachfolgenden

Phase-III-Studien ausgeschlossen. Patienten mit unbekannter Tumor-Histologie wurden hingegen indie Studie eingeschlossen.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorherrschende

Plattenepithel-Histologie wurden Blutungsereignisse aller Schweregrade in einer Häufigkeit von bis zu9,3 % bei Behandlung mit Bevacizumab plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit bis zu 5 % bei

Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 - 5 wurdenbei bis zu 2,3 % der Patienten beobachtet, die mit Bevacizumab plus Chemotherapie behandeltwurden, gegenüber < 1 % bei Chemotherapie allein (NCI-CTCAE v.3). Schwere oder massive

Lungeneinblutung/Bluthusten kann plötzlich auftreten und zwei Drittel der schwerwiegenden

Lungeneinblutungen verliefen tödlich.

Bei Patienten mit Kolorektalkarzinom wurden gastrointestinale Blutungen einschließlich

Rektalblutungen und Melaena beschrieben, die jedoch als tumorassoziiert bewertet wurden.

In seltenen Fällen wurden tumorassoziierte Blutungen auch bei anderen Tumorartenund -lokalisationen beobachtet, einschließlich Fällen von ZNS-Blutung (zentrales Nervensystem) bei

Patienten mit ZNS-Metastasen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz von ZNS-Blutungen bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die Bevacizumaberhalten, wurde nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht. In einerexploratorischen, retrospektiven Auswertung der Daten von 13 beendeten, randomisierten Studien mit

Patienten mit verschiedenen Tumorarten traten bei 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3 %)unter der Bevacizumab-Behandlung ZNS-Blutungen vom Grad 4 auf, verglichen mit einer

ZNS-Blutung vom Grad 5 bei 1 von 96 Patienten (1 %), die nicht mit Bevacizumab behandelt wurden.

In zwei nachfolgenden Studien, an denen ca. 800 Patienten mit behandelten Hirnmetastasenteilnahmen, wurde zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung der Sicherheitsdaten bei 83 Patienten, diemit Bevacizumab behandelt wurden, 1 Fall (1,2 %) einer ZNS-Blutung vom Grad 2 berichtet(NCI-CTCAE v.3).

Betrachtet man alle klinischen Studien zusammen, so wurden Schleimhautblutungen bei bis zu 50 %der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um

Nasenbluten von Grad 1 (NCI-CTCAE v.3) mit einer Dauer von max. 5 Minuten, das sich ohnemedizinische Intervention zurückbildete und keine Veränderungen im Bevacizumab-

Behandlungsschema erforderte. Klinische Sicherheitsdaten legen nahe, dass die Inzidenz geringfügiger

Schleimhautblutungen (z. B. Epistaxis) dosisabhängig sein kann.

Weniger häufig kam es auch zu geringfügigen Schleimhautblutungen an anderen Stellen, wie z. B.

Zahnfleischbluten oder Vaginalblutungen.

Arterielle Thromboembolien: Bei Patienten unter Bevacizumab wurde unabhängig von der Indikationeine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschließlich Apoplexie, Myokardinfarkt,transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Nebenwirkungenbeobachtet.

In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei denmit Bevacizumab behandelten Patienten bis zu 3,8 %, verglichen mit bis zu 2,1 % in den

Kontrollarmen, die mit Chemotherapie allein behandelt wurden. Einen tödlichen Verlauf nahmen diearteriellen thromboembolischen Ereignisse bei 0,8 % der Patienten unter Bevacizumab, verglichen mit0,5 % bei mit Chemotherapie allein behandelten Patienten. Zerebrale Insulte (einschließlichtransitorischer ischämischer Attacken) wurden bei bis zu 2,7 % der Patienten unter der Kombinationvon Bevacizumab und Chemotherapie berichtet, verglichen mit bis zu 0,5 % der Patienten unter

Chemotherapie allein. Myokardinfarkte wurden bei bis zu 1,4 % der Patienten unter der Kombination

Bevacizumab und Chemotherapie verglichen mit bis zu 0,7 % unter Chemotherapie allein berichtet.

Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die nicht für eine Behandlung mit Irinotecangeeignet waren, wurden in die klinische Studie AVF2192g eingeschlossen, in der Bevacizumab in

Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure untersucht wurde. In dieser Studie wurden bei 11 %(11/100) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet, verglichen mit 5,8 %(6/104) in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie.

Venöse Thromboembolien: In klinischen Studien war die Inzidenz venöser Thromboembolien bei

Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, vergleichbar zu der bei

Patienten unter Chemotherapie allein. Die venösen thromboembolischen Ereignisse umfassten tiefe

Beinvenenthrombosen, Lungenembolien und Thrombophlebitis.

In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz thromboembolischer Ereignisse unabhängig von der

Indikation von 2,8 % bis 17,3 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten, verglichen mit 3,2 % bis15,6 % in den Kontrollarmen.

Venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 - 5 (NCI-CTCAE v.3) wurden bei bis zu 7,8 %der Patienten berichtet, die mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelt wurden, verglichen mitbis zu 4,9 % der Patienten, die ausschließlich Chemotherapie erhielten (Dies betrifft alle Indikationenmit Ausnahme des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierten Zervixkarzinoms.).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 15,6 % der mit Bevacizumab in Kombinationmit Paclitaxel und Cisplatin behandelten Patienten venöse thromboembolische Ereignisse von Grad3 - 5 berichtet, im Vergleich zu bis zu 7,0 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandeltwurden.

Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risikounterliegen, wenn sie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter

Chemotherapie allein.

KHI wurde in klinischen Studien mit Bevacizumab bisher in allen Indikationen beobachtet; sie tratjedoch überwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auf. In vier Phase-III-Studien(AVF2119g, E2100, BO17708 und AVF3694g) zum metastasierten Mammakarzinom wurde bei biszu 3,5 % der Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie behandeltwurden, eine KHI vom Grad 3 (NCI-CTCAE v.3) oder höher berichtet, verglichen mit bis zu 0,9 % inden Kontrollarmen. Bei den Patienten in der AVF3694g Studie, die Anthracycline in Kombination mit

Bevacizumab erhielten, war das Auftreten von KHI vom Grad 3 oder höher in den jeweiligen

Bevacizumab- und Kontrollarmen vergleichbar zu dem in anderen Studien zum metastasierten

Mammakarzinom: 2,9 % im Anthracyclin + Bevacizumab-Arm und 0 % im Anthracyclin +

Placebo-Arm. Zusätzlich war in der Studie AVF3694g das Auftreten von KHI aller Grade zwischendem Anthracyclin + Bevacizumab Arm (6,2 %) und dem Anthracyclin + Placebo-Arm (6,0 %)vergleichbar.

Nach entsprechender medizinischer Behandlung besserten sich bei den meisten Patienten, die während

Studien zum metastasierten Mammakarzinom eine KHI entwickelten, die Symptome und/oder dielinksventrikuläre Funktion.

In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurden Patienten mit vorbestehender KHI NYHA(New York Heart Association) II-IV ausgeschlossen. Deshalb liegen keine Informationen zum Risikoeiner KHI in dieser Studienpopulation vor.

Eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung und/oder Bestrahlung der Brustwand können mögliche

Risikofaktoren für die Entwicklung einer KHI sein.

In einer klinischen Studie mit Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom wurde nach Gabevon Bevacizumab zusammen mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m2 einvermehrtes Auftreten von KHI beobachtet. In dieser klinischen Studie der Phase III wurde die

Behandlung mit Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus

Bevacizumab mit einer R-CHOP-Behandlung ohne Bevacizumab verglichen. In beiden

Behandlungsarmen war die Häufigkeit von KHI höher als bei bisherigen Behandlungen mit

Doxorubicin; der Anteil von KHI war jedoch im R-CHOP plus Bevacizumab-Arm höher. Diese

Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine enge klinische Ü berwachung mit geeigneten

Herzuntersuchungen für Patienten in Erwägung gezogen werden sollte, die eine kumulative Dosis an

Doxorubicin größer als 300 mg/m2 in Kombination mit Bevacizumab erhalten haben.

Ü berempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Schock)/Infusionsreaktionen (siehe

Abschnitt 4.4 und Erfahrungen nach der Markteinführung untenstehend)

In einigen klinischen Studien wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen häufiger bei

Patienten berichtet, die Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, als bei

Chemotherapie allein. Das Auftreten dieser Reaktionen in klinischen Studien mit Bevacizumab isthäufig (bis zu 5 % bei mit Bevacizumab behandelten Patienten).

In einer klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem

Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 24 % der Patienten, die mit Bevacizumab in

Kombination mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden, Infektionen von Grad 3 - 5 berichtet,im Vergleich zu bis zu 13 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Topotecan behandelt wurden.

In der Phase-III-Studie NSABP C-08 zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Kolonkarzinommit Bevacizumab wurde die Häufigkeit neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz bei 295 prämenopausalen

Frauen untersucht. Eine Ovarialinsuffizienz wurde dabei als Amenorrhö von mindestens 3 Monaten

Dauer, FSH-Spiegeln von ≥ 30 mIE/ml sowie einem negativen Serum-Schwangerschaftstest (ß-HCG)definiert. Neue Fälle von Ovarialinsuffizienz wurden bei 2,6 % der Patientinnen aus dermFOLFOX-6-Gruppe verglichen mit 39 % der Patientinnen aus der mFOLFOX-6 +

Bevacizumab-Gruppe berichtet. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab kam es bei 86,2 %dieser Frauen zu einer Wiederherstellung der Ovarialfunktion. Die Langzeitauswirkungen einer

Behandlung mit Bevacizumab auf die Fertilität sind nicht bekannt.

Eine reduzierte Neutrophilenzahl, eine reduzierte Leukozytenzahl und das Vorhandensein von Proteinim Urin können eine Folge der VEGZELMA-Behandlung sein.

Ü ber alle klinischen Studien hinweg traten bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, diefolgenden Laborauffälligkeiten 3. und 4. Grades (NCI-CTCAE v.3) mit einem Unterschied vonmindestens 2 % im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollgruppen auf: Hyperglykämie,erniedrigter Hämoglobinwert, Hypokaliämie, Hyponatriämie, reduzierte Leukozytenzahl, erhöhte

International Normalised Ratio (INR).

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass vorübergehende Erhöhungen der Serumkreatininspiegel (ineinem Bereich von 1,5-fach bis 1,9-fach höher als die Ausgangswerte), sowohl mit als auch ohne

Proteinurie, mit der Anwendung von Bevacizumab in Verbindung stehen. Der beobachtete Anstieg der

Serumkreatininspiegel war bei mit Bevacizumab behandelten Patienten nicht mit einem vermehrten

Auftreten klinischer Manifestationen von Nierenfunktionsstörungen verbunden.

In randomisierten klinischen Prüfungen war ein Alter von > 65 Jahren mit einem höheren Risiko fürdie Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse einschließlich zerebraler Insulte,transitorischer ischämischer Attacken und Myokardinfarkten verbunden. Andere Nebenwirkungen mitgrößerer Häufigkeit bei Patienten über 65 Jahren als bei Patienten ≤ 65 Jahren, wenn diese mit

Bevacizumab behandelt werden, waren Leukopenien und Thrombozytopenien vom Grad 3 - 4(NCI-CTCAE v.3), Neutropenien aller Grade, Diarrhö, Ü belkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit(siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 bei Thromboembolien). In einer klinischen Studie war die Inzidenz einer

Hypertonie vom Grad ≥ 3 bei Patienten > 65 Jahre doppelt so hoch wie in der Gruppe der jüngeren

Patienten (< 65 Jahre). In einer Studie mit Patienten mit platinresistentem, rezidivierenden

Ovarialkarzinom wurden auch Alopezie, Schleimhautentzündungen, periphere sensorische

Neuropathie, Proteinurie und Hypertonie berichtet und traten mit einer mindestens 5 % höheren Rateim CT+BV-Arm bei mit Bevacizumab behandelten Patienten ≥ 65 Jahren auf, verglichen mit

Bevacizumab behandelten Patienten < 65 Jahren.

Die Inzidenz anderer Nebenwirkungen einschließlich Magen-Darm-Perforation,

Wundheilungsstörungen, KHI und Blutungen war nicht erhöht bei älteren Patienten (> 65 Jahre) unter

Bevacizumab-Behandlung verglichen mit den bis zu 65-Jährigen (≤ 65 Jahre) unter

Bevacizumab-Behandlung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei Kindern unter 18 Jahren wurde nichtnachgewiesen.

In der klinischen Studie BO25041 wurde Bevacizumab zusätzlich zu einer postoperativen

Strahlentherapie (RT) mit gleichzeitiger und adjuvanter Temozolomid-Therapie Kindern und

Jugendlichen mit neu diagnostiziertem supratentoriellem und infratentoriellem bzw. zerebelläremsowie pedunkulärem höhergradigem Gliom verabreicht; das Sicherheitsprofil war vergleichbar mitjenem, welches bei anderen Tumortypen bei mit Bevacizumab behandelten Erwachsenen beobachtetwurde.

In der klinischen Studie BO20924 von Bevacizumab mit der aktuellen Standardtherapie beimetastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom Weichteilsarkom war das

Sicherheitsprofil von mit Bevacizumab behandelten Kindern vergleichbar mit dem, welches bei mit

Bevacizumab behandelten Erwachsenen beobachtet wurde.

VEGZELMA ist zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. In derwissenschaftlichen Literatur wurden Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose bei Patienten unter18 Jahren, die mit Bevacizumab behandelt wurden, berichtet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung

Systemorganklasse Nebenwirkung (Häufigkeit*)

Nekrotisierende Fasziitis, gewöhnlich sekundär bei

Infektionen und parasitäre

Wundheilungskomplikationen, Magen-Darm-Perforation oder Fistelbildung

Erkrankungen(selten) (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ü berempfindlichkeits und Infusionsreaktionen (häufig), mit den folgendenmöglichen Ko-Manifestationen: Dyspnoe/Atemnot, Flush/Rötung/Ausschlag,

Hypotonie oder Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im

Erkrankungen des

Brustkorb, Schüttelfrost und Ü belkeit/Erbrechen (siehe auch Abschnitt 4.4 und

Immunsystems

Ü berempfindlichkeits und Infusionsreaktionen oben stehend).

Anaphylaktischer Schock (selten) (siehe auch Abschnitt 4.4)

Hypertensive Enzephalopathie (sehr selten) (siehe auch Abschnitt 4.4 sowie

Hypertonie in Abschnitt 4.8)

Erkrankungen des

Nervensystems

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (selten) (siehe auch

Abschnitt 4.4)

Renale thrombotische Mikroangiopathie, die sich mit oder ohne gleichzeitige

Anwendung von Sunitinib als Proteinurie klinisch manifestieren kann (nicht

Gefäßerkrankungenbekannt). Zu weiteren Informationen zur Proteinurie siehe Abschnitt 4.4 sowie

Proteinurie in Abschnitt 4.8.

Erkrankungen der

Perforation der Nasenscheidewand (nicht bekannt), Pulmonale Hypertonie

Atemwege, des Brustraums(nicht bekannt), Dysphonie (häufig)und Mediastinums

Erkrankungen des

Magen-Darm-Ulzera (nicht bekannt)

Gastrointestinaltrakts

Leber- und

Gallenblasenperforation (nicht bekannt)

Gallenerkrankungen

Fälle von Kiefernekrosen wurden bei Patienten unter Behandlung mit

Bevacizumab berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mitbekannten Risikofaktoren für die Entstehung einer Kiefernekrose auf, darunter

Skelettmuskulatur-, insbesondere die intravenöse Anwendung von Bisphosphonaten und/oder

Bindegewebs- und Zahnerkrankungen in der Anamnese, die invasive zahnärztliche Eingriffe

Knochenerkrankungen erfordert hatten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Bevacizumab behandelt wurden, sind

Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose berichtet worden (siehe Abschnitt4.8, Kinder und Jugendliche).

Fälle von fetalen Anomalien wurden bei Frauen beobachtet, die mit

Kongenitale, familiäre und

Bevacizumab allein oder in Kombination mit bekannt embryotoxischengenetische Erkrankungen

Chemotherapeutika behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

* Angegebene Häufigkeiten wurden aus den Daten klinischer Studien abgeleitet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Ü berwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste beim Menschen geprüfte Dosis (20 mg/kg Körpergewicht, i.v. alle 2 Wochen) führte beimehreren Patienten zu schwerer Migräne.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische

Mittel, andere antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01FG01.

VEGZELMA ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlicheneinem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den

Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.

Bevacizumab bindet an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF, den Schlüsselfaktor der Vaskulogeneseund Angiogenese, und hemmt dadurch die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren, Flt-1 (VEGFR-1)und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen

Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, normalisiert das vorhandene

Tumorgefäßsystem und hemmt die Bildung neuer Tumorgefäßsysteme, wodurch das Tumorwachstumgehemmt wird.

Die Verabreichung von Bevacizumab oder seines parentalen Mausantikörpers in

Xenotransplantat-Modellen von Krebs in Nacktmäusen führte zu einer ausgeprägten antitumoralen

Aktivität gegen menschliche Krebsarten, einschließlich Kolon-, Brust-, Pankreas- und Prostatakrebs.

Die Progression der metastasierten Erkrankung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilitätreduziert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der empfohlenen Dosis (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen)bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom wurden in drei randomisierten, aktiv kontrolliertenklinischen Prüfungen in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basisuntersucht. Bevacizumab wurde mit zwei Chemotherapie-Schemata kombiniert:

● AVF2107g: Einmal wöchentliche Gabe von Irinotecan/Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (IFL)über insgesamt 4 Wochen eines jeweils 6-wöchigen Zyklus (Saltz-Schema)● AVF0780g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema)● AVF2192g: In Kombination mit Bolus 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA) über insgesamt6 Wochen eines jeweils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) bei Patienten, die keineoptimalen Kandidaten für eine First-Line-Irinotecan-Therapie waren.

Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurden drei weitere Studien mit Bevacizumabdurchgeführt: eine Studie zur First-Line-Behandlung (NO16966), eine Studie zur

Second-Line-Behandlung ohne vorhergehende Bevacizumab-Therapie (E3200) und eine Studie zur

Second-Line-Behandlung mit vorhergehender Bevacizumab-Therapie nach Fortschreiten der

Erkrankung während der First-Line-Behandlung (ML18147). In diesen Studien wurde Bevacizumab in

Kombination mit FOLFOX-4 (5-FU/LV/Oxaliplatin), XELOX (Capecitabin/Oxaliplatin) und

Fluoropyrimidin/Irinotecan bzw. Fluoropyrimidin/Oxaliplatin in den folgenden Dosisschemataangewendet:

* NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralgegebenem Capecitabin und intravenös appliziertem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als

Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin(FOLFOX-4).

● E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorinplus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenösgegebenem Oxaliplatin (FOLFOX-4) bei Patienten, die zuvor nicht mit Bevacizumab behandeltworden waren.

● ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg

Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder

Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung nach einer

First-Line-Behandlung mit Bevacizumab. Ein Irinotecan-haltiges Therapieschema wurde durchein oxaliplatinhaltiges Therapieschema ersetzt oder vice versa, je nachdem, welches dieser

Arzneimittel in der First-Line-Behandlung gegeben worden war.

In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde

Bevacizumab in Kombination mit IFL als First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder

Rektumkarzinom untersucht. 813 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit IFL + Placebo(Studienarm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen, Studienarm 2) zugewiesen. Einedritte Gruppe von 110 Patienten erhielt Bolus 5-FU/FA + Bevacizumab (Studienarm 3). Die

Rekrutierung in Arm 3 wurde, wie zuvor festgelegt, beendet, sobald die Sicherheit der Anwendungvon Bevacizumab mit dem IFL-Schema bekannt und als akzeptabel betrachtet worden war. Alle

Behandlungen wurden bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. Das Alter betrug insgesamt im

Mittel 59,4 Jahre; 56,6 % der Patienten wiesen einen ECOG1-Performance-Status von 0 auf, 43 %einen Wert von 1 und 0,4 % einen Wert von 2. 15,5 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapieund 28,4 % eine Chemotherapie erhalten.

Die primäre Wirksamkeitsvariable der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Zugabe von

Bevacizumab zu IFL resultierte in einer statistisch signifikanten Verlängerung des OS, desprogressionsfreien Ü berlebens (PFS) und der Gesamtansprechrate (siehe Tabelle 4). Der klinische

Nutzen, wie er durch das OS quantifiziert wurde, wurde in allen zuvor festgelegten

Patienten-Untergruppen beobachtet, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Leistungsstatus,

Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der befallenen Organe und Dauer der metastasierten

Erkrankung definiert waren.

Die Wirksamkeitsergebnisse von Bevacizumab in Kombination mit IFL-Chemotherapie sind in

Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g

Studienarm 1 Studienarm 2

IFL + Placebo IFL + Bevacizumab

Anzahl der Patienten 411 402

Gesamtüberleben

Median (Monate) 15,6 20,395-%-KI 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18b 0,660

Hazard Ratio(p-Wert = 0,00004)

Progressionsfreies Ü berleben

Median (Monate) 6,2 10,60,54

Hazard Ratio(p-Wert < 0,0001)

Gesamtansprechrate

Rate (%) 34,8 44,8(p-Wert = 0,0036)a 5 mg/kg alle zwei Wochenb Relativ zum Kontrollarm

Für die 110 Patienten, die randomisiert Arm 3 (5-FU/FA + Bevacizumab) zugewiesen worden waren,betrug vor dem Behandlungsende das OS im Median 18,3 Monate und das PFS im Median8,8 Monate.

1 ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

In dieser randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-II-Studie wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/FA als

First-Line-Behandlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten untersucht, diekeine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Behandlung mit Irinotecan waren. 105 Patientenwurden randomisiert dem 5-FU/FA + Placebo-Arm und 104 Patienten dem 5-FU/FA + Bevacizumab

Arm (5 mg/kg alle 2 Wochen) zugewiesen. Alle Behandlungen wurden bis zur Progression der

Erkrankung fortgesetzt. Das Hinzufügen von Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FAführte zu höheren objektiven Ansprechraten, signifikant längerem PFS und einem tendenziell längeren

Ü berleben im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapie alleine.

In dieser randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumabin Kombination mit 5-FU/FA als First-Line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinomsuntersucht. Das Alter der Patienten betrug im Median 64 Jahre. 19 % der Patienten hatten zuvor eine

Chemotherapie und 14 % eine Strahlentherapie erhalten. 71 Patienten wurden einer Behandlung mit

Bolus 5-FU/FA oder 5-FU/FA + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) randomisiert zugewiesen.

Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt als Bolus 5-FU/FA + Bevacizumab (10 mg/kg alle2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Progression der Erkrankung behandelt. Die primären

Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und das PFS. Das Hinzufügen von

Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen zu 5-FU/FA führte zu höheren objektiven Ansprechraten,längerem PFS und zu einem tendenziell längeren Ü berleben im Vergleich zu 5-FU/FA-Chemotherapiealleine (siehe Tabelle 5). Diese Wirksamkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in

Studie AVF2107g beobachtet wurden.

Die Wirksamkeitsdaten aus den Studien AVF0780g und AVF2192g zu Bevacizumab in Kombinationmit 5-FU/FA-Chemotherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studien AVF0780g und AVF2192g

AVF0780g AVF2192g5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA +5-FU/FA

Bevacizumaba Bevacizumabb Placebo Bevacizumab

Anzahl der Patienten 36 35 33 105 104

Gesamtüberleben

Median (Monate) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,610,35 -95-%-KI 13,63 - 19,3216,95

Hazard Ratioc - 0,52 1,01 0,79p-Wert 0,073 0,978 0,16

Progressionsfreies Ü berleben

Median (Monate) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2

Hazard Ratio 0,44 0,69 0,5p-Wert - 0,0049 0,217 0,0002

Gesamtansprechrate

Rate (%) 16,7 40,0 24,2 15,2 26,095-%-KI 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6p-Wert 0,029 0,43 0,055

Ansprechdauer

Median (Monate) NE 9,3 5,0 6,8 9,225 - 75 Perzentile5,5 - NE 6,1 - NE 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01(Monate)a 5 mg/kg alle 2 Wochenb 10 mg/kg alle 2 Wochenc Relativ zum Kontrollarm

NE = Nicht erreicht

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, bezüglich Bevacizumab doppelblinde, klinische Studieder Phase III zur Untersuchung der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg

Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oral gegebenem Capecitabin und intravenösappliziertem Oxaliplatin (XELOX) bzw. der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als

Bolusinjektion, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion und intravenös gegebenem Oxaliplatin(FOLFOX-4). Die Studie bestand aus zwei Teilen: einem initialen, offenen, zweiarmigen Teil (Teil I),in dem die Patienten randomisiert zwei verschiedenen Behandlungsgruppen zugeteilt wurden(XELOX und FOLFOX-4) und einem nachfolgenden, 2 x 2-faktoriellen, vierarmigen Teil (Teil II), indem die Patienten randomisiert vier Behandlungsgruppen zugewiesen wurden (XELOX + Placebo,

FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab). Im Teil II war die

Zuteilung zur Bevacizumab Behandlung doppelblind.

Im Teil II der Studie wurden jedem der 4 Behandlungsarme ca. 350 Patienten randomisiertzugewiesen.

Tabelle 6: Behandlungsschemata in der Studie NO16966

Behandlung Anfangsdosierung Ablaufplan

Oxaliplatin 85 mg/m2 intravenös 2 Std. Oxaliplatin am Tag 1

Leucovorin 200 mg/m2 intravenös 2 Std. Leucovorin am Tag 1 und 2

FOLFOX-4oder 5-Fluorouracil 400 mg/m2 intravenöser 5-Fluorouracil intravenöse(r)

FOLFOX-4 + Bolus, Bolus/Infusion, jeweils an den Tagen 1

Bevacizumab 600 mg/m2 intravenös und 222 Std.

Placebo oder 5 mg/kg intravenös Tag 1, vor FOLFOX-4, alle 2 Wochen

Bevacizumab 30 - 90 Min.

Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös 2 Std. Oxaliplatin am Tag 1

XELOXoder Capecitabin 1 000 mg/m2 oral 2 x tägl. Capecitabin oral 2 x tägl. über 2 Wochen

XELOX + (gefolgt von 1 Woche Therapiepause)

Bevacizumab Placebo oder 7,5 mg/kg intravenös Tag 1, vor XELOX, alle 3 Wochen

Bevacizumab 30 - 90 Min.

5-Fluorouracil: intravenöse Bolusinjektion unmittelbar nach Leucovorin

Der primäre Wirksamkeitsparameter dieser Studie war die Dauer des PFS. Die Studie hatte zweiprimäre Zielkriterien: den Nachweis der Nichtunterlegenheit von XELOX gegenüber FOLFOX-4 undden Nachweis der Ü berlegenheit von Bevacizumab in Kombination mit XELOX- oder

FOLFOX-4-Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie. Beide co-primären Zielkriterienwurden erfüllt:

* Die Nichtunterlegenheit der XELOX-Behandlungsarme gegenüber den FOLFOX-4-Armenwurde im Gesamtvergleich anhand des PFS und des OS in der auswertbaren

Per-Protokoll-Population nachgewiesen.

* Die Ü berlegenheit der Bevacizumab-Behandlungsarme gegenüber den reinen

Chemotherapie-Armen wurde im Gesamtvergleich anhand des PFS in der Intent-to-Treat(ITT)-Population nachgewiesen (Tabelle 7).

Sekundärauswertungen des PFS, die auf Untersuchungen des Ansprechens unter der Behandlungbasierten, bestätigten den signifikant höheren klinischen Nutzen der Bevacizumab Behandlung(Auswertungen in Tabelle 7), in Ü bereinstimmung mit dem statistisch signifikanten Vorteil, der in dergepoolten Auswertung beobachtet wurde.

Tabelle 7: Wesentliche Wirksamkeitsergebnisse der Ü berlegenheitsprüfung (ITT-Population,

Studie NO16966)

FOLFOX-4 FOLFOX-4oder XELOX oder XELOX

Endpunkt (Monate) p-Wert+ Placebo + Bevacizumab(n = 701) (n = 699)

Primärer Endpunkt

Medianes PFS** 8,0 9,4 0,0023

Hazard Ratio (97,5-%-KI)a 0,83 (0,72 - 0,95)

Sekundäre Endpunkte

Medianes PFS7,9 10,4 < 0,0001(während der Behandlung)**

Hazard Ratio (97,5-%-KI) 0,63 (0,52 - 0,75)

Gesamtansprechrate (Beurteilung49,2 % 46,5 %durch Prüfarzt)**

Medianes Gesamtüberleben* 19,9 21,2 0,0769

Hazard Ratio (97,5-%-KI) 0,89 (0,76 - 1,03)

* Auswertung des OS zum Stichtag 31. Januar 2007

** Primärauswertung zum Stichtag 31. Januar 2006a Relativ zum Kontrollarm

In der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt wurde, betrug das mediane progressionsfreie Ü berlebenunter Placebo 8,6 Monate und unter Anwendung von Bevacizumab 9,4 Monate (Hazard Ratio [HR] =0,89; 97,5-%-KI = 0,73 - 1,08; p = 0,1871). In der Subgruppe, die mit XELOX behandelt wurde,waren die entsprechenden Ergebnisse 7,4 vs. 9,3 Monate (HR = 0,77; 97,5-%-KI = 0,63 - 0,94; p =0,0026).

Das mediane OS betrug in der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt wurde, 20,3 Monate unter

Placebo und 21,2 Monate unter Anwendung von Bevacizumab (HR = 0,94; 97,5-%-KI = 0,75 - 1,16;p = 0,4937). In der Subgruppe, die mit XELOX behandelt wurde, waren die entsprechenden

Ergebnisse 19,2 vs. 21,4 Monate (HR = 0,84; 97,5-%-KI = 0,68 - 1,04; p = 0,0698).

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, offene Phase-III-Studie mit aktiver Kontrolle zur

Untersuchung der Anwendung von Bevacizumab in einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht alle2 Wochen, in Kombination mit Leucovorin plus 5-Fluorouracil als Bolusinjektion, gefolgt von5-Fluorouracil als Infusion und intravenös appliziertem Oxaliplatin (FOLFOX-4) bei vorbehandelten

Patienten (Second-Line) mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom. In den Studienarmen mit

Chemotherapie wurde FOLFOX-4 in derselben Dosierung und nach dem gleichen Ablaufschemaangewendet, wie es in Tabelle 6 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war das OS, das als die Zeitspanne zwischen der

Randomisierung und dem Tod (jeder Ursache) definiert wurde. 829 Patienten wurden randomisiert den

Behandlungen zugewiesen (292 zu FOLFOX-4, 293 zu Bevacizumab + FOLFOX-4 und 244 zur

Bevacizumab Monotherapie). Die Hinzugabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte zu einerstatistisch signifikanten Verlängerung des Ü berlebens. Ebenso wurden statistisch signifikante

Erhöhungen des PFS und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse der Studie E3200

E3200

FOLFOX-4 +

FOLFOX-4

Bevacizumaba

Anzahl Patienten 292 293

Gesamtüberleben

Median (Monate) 10,8 13,095-%-KI 10,12 - 11,86 12,09 - 14,030,751

Hazard Ratiob(p-Wert = 0,0012)

Progressionsfreies Ü berleben

Median (Monate) 4,5 7,50,518

Hazard Ratio(p-Wert < 0,0001)

Objektive Ansprechrate

Rate (%) 8,6 % 22,2 %(p-Wert < 0,0001)a 10 mg/kg alle 2 Wochenb Relativ zum Kontrollarm

Zwischen den Patienten, die Bevacizumab als Monotherapie erhielten, und denjenigen, die mit

FOLFOX-4 behandelt wurden, wurde kein signifikanter Unterschied bezüglich der OS-Dauerbeobachtet. Das PFS und die objektive Ansprechrate waren im Studienarm mit Bevacizumab

Monotherapie niedriger als im FOLFOX-4-Arm.

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie zur

Untersuchung von Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg

Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie, im

Vergleich zu einer alleinigen Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie, bei Patienten mitmetastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung während einer First-Line-Behandlung miteinem Bevacizumab-haltigen Therapieschema fortgeschritten war.

Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Kolorektalkarzinom und fortschreitender

Erkrankung wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der First-Line-Behandlung mit

Bevacizumab im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Fluoropyrimidin/Oxaliplatin- oder

Fluoropyrimidin/Irinotecan-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zugewiesen. Die

Chemotherapie wurde dabei gegenüber derjenigen, die in der First-Line-Behandlung angewendetworden war, umgestellt. Die Behandlung wurde bis zur Progression oder bis zum Auftreten nichttolerierbarer Nebenwirkungen fortgesetzt. Primärer Endpunkt war das OS, das als die Zeitspanne vonder Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache definiert wurde.

Es wurden insgesamt 820 Patienten randomisiert. Die Zugabe von Bevacizumab zu der

Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des

Gesamtüberlebens bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung nach

First-Line-Behandlung mit einem Bevacizumab enthaltenden Therapieschema fortgeschritten war(ITT = 819) (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ML18147 (ITT-Population)

Fluoropyrimidin/Irinotecan- oder

Fluoropyrimidin/Irinotecan- oder

Fluoropyrimidin/Oxaliplatin-

Fluoropyrimidin/Oxaliplatin-haltige Chemotherapiehaltige Chemotherapie+ Bevacizumaba

Anzahl Patienten 410 409

Gesamtüberleben

Median (Monate) 9,8 11,2

Hazard Ratio 0,81 (0,69; 0,94)(95-%-Konfidenzintervall) (p-Wert = 0,0062)

Progressionsfreies Ü berleben

Median (Monate) 4,1 5,7

Hazard Ratio 0,68 (0,59; 0,78)(95-%-Konfidenzintervall) (p-Wert < 0,0001)

Objektive Ansprechrate

Anzahl der ausgewerteten Patienten 406 404

Rate 3,9 % 5,4 %(p-Wert = 0,3113)a 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen

Eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS wurde ebenfalls beobachtet. Die objektive

Ansprechrate war in beiden Behandlungsarmen niedrig und der Unterschied war statistisch nichtsignifikant.

Während in der Studie E3200 eine Bevacizumab-Dosis von 5 mg/kg/Woche bei nicht mit

Bevacizumab vorbehandelten Patienten appliziert wurde, betrug die Dosis in der Studie ML18147 bei

Bevacizumab-vorbehandelten Patienten 2,5 mg/kg/Woche. Ein studienübergreifender Vergleich der

Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten wird durch Unterschiede zwischen diesen beiden Studienbegrenzt, insbesondere hinsichtlich der Patientenpopulationen, der vorhergehenden

Bevacizumab-Exposition und der Chemotherapieschemata. Beide Bevacizumab-Dosierungen von5 mg/kg/Woche und 2,5 mg/kg/Woche ergaben einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des

Gesamtüberlebens (HR 0,751 in Studie E3200; HR 0,81 in Studie ML18147) und desprogressionsfreien Ü berlebens (HR 0,518 in Studie E3200; HR 0,68 in Studie ML18147). Bezüglichder Sicherheit ergab sich in der Studie E3200 eine höhere Gesamtinzidenz von unerwünschten

Ereignissen der Grade 3 - 5 im Vergleich zur Studie ML18147.

Zur Untersuchung der Wirksamkeit einer Behandlung mit Bevacizumab in Kombination mit zweiindividuellen Chemotherapeutika wurden zwei große Phase-III-Studien konzipiert. Der primäre

Endpunkt dieser Studien war das progressionsfreie Ü berleben (PFS). Eine klinisch bedeutsame undstatistisch signifikante Verbesserung des PFS wurde in beiden Studien beobachtet.

Im Folgenden sind die PFS-Ergebnisse, die mit den einzelnen Chemotherapie-Kombinationen erzieltwurden, zusammengefasst:

* Studie E2100 (Paclitaxel)

* Mediane PFS-Verlängerung um 5,6 Monate, HR 0,421 (p < 0,0001, 95-%-KI0,343; 0,516)

* Studie AVF3694g (Capecitabin)

* Mediane PFS-Verlängerung um 2,9 Monate, HR 0,69 (p = 0,0002, 95-%-KI 0,56;0,84)

Detaillierte Angaben zu jeder Studie und die Ergebnisse sind weiter unten aufgeführt.

Bei der Studie E2100 handelte es sich um eine offene, randomisierte, Wirkstoff-kontrollierte,multizentrische Studie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel beim lokalrezidivierenden oder metastasierten Mammakarzinom bei Patienten, die zuvor noch keine

Chemotherapie zur Behandlung ihrer lokal rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung erhaltenhatten. Die Patienten wurden einer Behandlung mit Paclitaxel allein (90 mg/m2 intravenös über1 Stunde einmal wöchentlich über 3 Wochen eines vierwöchigen Behandlungszyklus) oder in

Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg als intravenöse Infusion alle zwei Wochen) zugeteilt. Einevorhergehende Hormontherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung war erlaubt. Eineadjuvante Behandlung mit einem Taxan war nur erlaubt, wenn diese mindestens 12 Monate vor

Aufnahme in die Studie beendet worden war. Von den 722 Studienteilnehmern hatte die Mehrzahl(90 %) einen negativen HER2-Rezeptorstatus. Bei 8 % der Patienten war der HER2-Rezeptorstatusunbekannt und 2 % waren HER2-positiv. Diese Patienten waren zuvor mit Trastuzumab behandeltworden oder wurden als ungeeignet für die Trastuzumab-Therapie eingeordnet. Darüber hinaus hatten65 % der Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, die bei 19 % aus Taxanen und bei49 % aus Anthracyclinen bestand. Patienten mit ZNS-Metastasen, einschließlich vorbehandelter oderresezierter Hirnläsionen, waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Studienteilnehmer in Studie E2100 wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung behandelt.

Wenn ein frühzeitiges Abbrechen der Chemotherapie erforderlich war, wurde die Behandlung mit

Bevacizumab als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt. Die

Patientencharakteristika waren in beiden Studienarmen ähnlich. Der primäre Endpunkt der Studie wardas PFS, basierend auf der Bewertung des Fortschreitens der Erkrankung durch den Prüfarzt.

Zusätzlich wurde eine unabhängige Nachprüfung des primären Endpunktes durchgeführt. Die

Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse in Studie E2100

Progressionsfreies Ü berleben

Bewertung durch das unabhängige

Bewertung durch den Prüfarzt* Review-Komitee(IRC)

Paclitaxel Paclitaxel/ Paclitaxel Paclitaxel/

Bevacizumab Bevacizumab(n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368)

Medianes PFS (Monate) 5,8 11,4 5,8 11,3

HR 0,421 0,483(95-%-KI) (0,343; 0,516) (0,385; 0,607)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Ansprechraten (von Patienten mit messbarer Erkrankung)

Bewertung durch das unabhängige

Bewertung durch den Prüfarzt Review-Komitee(IRC)

Paclitaxel/ Paclitaxel/

Paclitaxel Paclitaxel

Bevacizumab Bevacizumab(n = 273) (n = 243)(n = 252) (n = 229)% Patienten mit23,4 48,0 22,2 49,8objektivem Ansprechenp-Wert < 0,0001 < 0,0001

* primäre Auswertung

Gesamtüberleben

Paclitaxel Paclitaxel/ Bevacizumab(n = 354) (n = 368)

Medianes OS (Monate) 24,8 26,5

HR 0,869(95-%-KI) (0,722; 1,046)p-Wert 0,1374

Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen als PFS, wurde in allen vorher bestimmten unduntersuchten Subgruppen nachgewiesen (einschließlich krankheitsfreies Intervall, Zahl dermetastasierten Stellen, vorhergehende adjuvante Chemotherapie und Ö strogenrezeptor [ER]-Status).

Bei der Studie AVF3694g handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte

Studie der Phase III zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombinationmit Chemotherapie, im Vergleich zu Chemotherapie plus Placebo, als First-Line-Behandlung bei

Patienten mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal rezidiviertem Mammakarzinom.

Die jeweilige Chemotherapie wurde nach Ermessen des Prüfarztes ausgewählt, bevor die Patienten ineinem Verhältnis von 2:1 entweder Chemotherapie plus Bevacizumab oder Chemotherapie plus

Placebo randomisiert zugeteilt wurden. Als Chemotherapie kamen Capecitabin, Taxane(proteingebundenes Paclitaxel, Docetaxel) oder Anthracyclin-basierte Wirkstoffe(Doxorubicin/Cyclophosphamid oder Epirubicin/Cyclophosphamid,5-Fluorouracil/Doxorubicin/Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid) in Frage,die jeweils einmal alle drei Wochen angewendet wurde. Die Gabe von 15 mg/kg Bevacizumab oder

Placebo erfolgte einmal alle drei Wochen.

Die Studie beinhaltete eine verblindete Behandlungsphase, eine optionale offene

Post-Progressionsphase und eine Nachbeobachtungsphase hinsichtlich des Ü berlebens. Während derverblindeten Behandlungsphase erhielten die Patienten die Chemotherapie und das Arzneimittel(Bevacizumab oder Placebo) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression, zubehandlungslimitierenden Nebenwirkungen oder zum Tod. Nach dokumentierter

Krankheitsprogression konnten Patienten, die an der optionalen offenen Phase teilgenommen hatten,

Bevacizumab unverblindet zusammen mit einer großen Bandbreite von Second-Line-Behandlungenerhalten.

Statistische Auswertungen wurden unabhängig voneinander vorgenommen für:

1. Patienten, die eine Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Bevacizumab oder

Placebo erhielten,2. Patienten, die eine Behandlung mit Taxanen oder Anthracyclinen in Kombination mit

Bevacizumab oder Placebo erhielten.

Der primäre Studienendpunkt war, basierend auf der Bewertung des Prüfarztes, das progressionsfreie

Ü berleben (PFS). Der primäre Endpunkt wurde zusätzlich durch ein unabhängiges Review-Komitee(independent review committee, IRC) überprüft.

Die Ergebnisse dieser Studie aus den finalen, im Protokoll definierten Analysen zum PFS und zu den

Ansprechraten der unabhängig gepowerten Capecitabin-Kohorte der Studie AVF3694g sind in Tabelle11 dargestellt. Die Ergebnisse einer explorativen OS-Analyse, die eine zusätzliche

Nachbeobachtungsphase von 7 Monaten beinhalten, werden ebenfalls dargestellt. Zu diesem Zeitpunktwaren ungefähr 46 % der Patienten verstorben. Der Prozentsatz der Patienten, die in der offenen Phaseder Studie Bevacizumab erhielten, betrug 62,1 % im Capecitabin + Placebo-Arm und 49,9 % im

Capecitabin + Bevacizumab Arm.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse zur Studie AVF3694g: Capecitabina und

Bevacizumab/Placebo (Cap + Bevacizumab/Pl)

Progressionsfreies Ü berlebenb

Bewertung durch das unabhängige

Bewertung durch den Prüfarzt

Review-Komitee (IRC)

Cap + Cap +

Cap + Pl Cap + Pl

Bevacizumab Bevacizumab(n = 206) (n = 206)(n = 409) (n = 409)

Medianes PFS (Monate) 5,7 8,6 6,2 9,8

Hazard Ratio vs.

Placebo-Arm (95-%- 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)

KI)p-Wert 0,0002 0,0011

Ansprechrate (bei Patienten mit messbarer Erkrankung)b

Cap + Pl (n = 161) Cap + Bevacizumab (n = 325)% der Patienten mit23,6 35,4objektivem Ansprechenp-Wert 0,0097

Gesamtüberlebenb

HR (95-%-KI) 0,88 (0,69; 1,13)p-Wert (explorativ) 0,33a 1 000 mg/m2 oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochenb Die stratifizierte Analyse berücksichtigte alle Ereignisse (Progression und Tod) mit Ausnahme derjenigen, bei denen vor derdokumentierten Progression eine nicht im Protokoll festgelegte Behandlung (non-protocol therapy, NPT) eingeleitet wurde.

Die Daten dieser Patienten wurden zum Zeitpunkt der letzten Tumorbestimmung vor Beginn der NPT zensiert.

Es wurde eine nicht stratifizierte Analyse des PFS durchgeführt (Bewertung durch den Prüfarzt), in dernicht im Protokoll festgelegte Behandlungen vor Krankheitsprogression nicht zensiert wurden. Die

Ergebnisse dieser Analysen waren den primären Ergebnissen zum progressionsfreien Ü berleben sehrähnlich.

First-Line-Behandlung des Nicht-Plattenepithel-NSCLC in Kombination mit einer platinhaltigen

Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab zusätzlich zu einer platinhaltigen Chemotherapie inder First-Line-Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne

Plattenepithel-Histologie wurde in den Studien E4599 und BO17704 untersucht. In der Studie E4599wurde mit einer Dosierung von 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen ein Vorteil hinsichtlich des OSgezeigt. In der Studie BO17704 wurde gezeigt, dass beide Bevacizumab-Dosierungen von 7,5 mg/kgalle 3 Wochen und 15 mg/kg alle 3 Wochen das PFS verlängern und die Response-Rate erhöhen.

Die Studie E4599 war eine multizentrische, offene, randomisierte Studie mit aktiver Kontrolle zur

Prüfung von Bevacizumab in der First-Line-Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem(Stadium IIIb mit malignem Pleuraerguss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom mit nicht vorherrschender Plattenepithel-Histologie.

Die Patienten wurden einer platinhaltigen Chemotherapie (Paclitaxel 200 mg/m2 und Carboplatin

AUC = 6,0, beide als intravenöse Infusion [PC] am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus über bis zu6 Zyklen) oder einer Therapie aus PC in Kombination mit Bevacizumab in einer Dosierung von15 mg/kg als intravenöse Infusion am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus randomisiert zugewiesen. Nach

Beendigung von 6 Zyklen der Carboplatin/Paclitaxel-Chemotherapie oder vorzeitigem Abbruch der

Chemotherapie setzten die Patienten im Bevacizumab + Carboplatin/Paclitaxel-Studienarm die

Bevacizumab-Behandlung als Monotherapie alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung fort.

Insgesamt wurden 878 Patienten den beiden Studienarmen zugeteilt.

Während der Studie erhielten 32,2 % (136/422) der Patienten, die das Prüfpräparat erhielten,7 - 12 Bevacizumab-Anwendungen und 21,1 % (89/422) erhielten 13 oder mehr Bevacizumab-

Anwendungen.

Der primäre Studienendpunkt war die Ü berlebensdauer. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse der Studie E4599

Arm 1 Arm 2

Carboplatin/Paclitaxel Carboplatin/Paclitaxel+ Bevacizumab 15 mg/kg alle3 Wochen

Anzahl Patienten 444 434

Gesamtüberleben

Median (Monate) 10,3 12,3

Hazard Ratio 0,80 (p = 0,003)95-%-KI (0,69; 0,93)

Progressionsfreies Ü berleben

Median (Monate) 4,8 6,4

Hazard Ratio 0,65 (p < 0,0001)95-%-KI (0,56; 0,76)

Gesamtansprechrate

Rate (%) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

In einer explorativen Analyse war das Ausmaß des Vorteils von Bevacizumab beim OS in der

Untergruppe der Patienten ohne Adenokarzinom-Histologie weniger ausgeprägt.

Studie BO17704 war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie mit Bevacizumab zusätzlichzu Cisplatin und Gemcitabin gegenüber Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei Patienten mit lokalfortgeschrittenem (Stadium IIIb mit supraklavikulären Lymphknotenmetastasen oder mit malignem

Pleura- oder Perikarderguss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem

Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie, die noch keine vorhergehende Chemotherapieerhalten haben. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Ü berleben. Die sekundären

Studienendpunkte beinhalteten die Dauer des Gesamtüberlebens.

Die Patienten wurden randomisiert einer platinhaltigen Chemotherapie (Cisplatin 80 mg/m2 alsintravenöse Infusion am Tag 1 und Gemcitabin 1 250 mg/m2 als intravenöse Infusion an den Tagen 1und 8 eines 3-wöchigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen [CG]) in Kombination mit Placebo oder CG in

Kombination mit Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg als intravenöse

Infusion am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus zugeteilt. In den Studienarmen, die eine Bevacizumab

Behandlung beinhalteten, konnten die Patienten nach Abschluss der Chemotherapie weiterhin

Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie erhalten, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oderbis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Die Studienergebnisse zeigen, dass 94 %(277/296) der auswertbaren Patienten die Bevacizumab-Monotherapie bei Zyklus 7 fortsetzten. Eingroßer Teil der Patienten (ca. 62 %) erhielt nachfolgend verschiedene, nicht protokollspezifizierte

Antitumortherapien, die einen Einfluss auf die Auswertung des OS gehabt haben können.

Die Wirksamkeitsergebnisse werden in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO17704

Cisplatin/Gemcitabin Cisplatin/Gemcitabin

Cisplatin/ Gemcitabin+ Bevacizumab + Bevacizumab+ Placebo7,5 mg/kg alle 3 Wochen 15 mg/kg alle 3 Wochen

Anzahl Patienten 347 345 351

Progressionsfreies Ü berleben6,7 6,5

Median (Monate) 6,1(p = 0,0026) (p = 0,0301)0,75 0,82

Hazard Ratio[0,62; 0,91] [0,68; 0,98]

Beste 34,1 % 30,4 %20,1 %

Gesamtansprechratea (p < 0,0001) (p = 0,0023)

Gesamtüberleben13,6 13,4

Median (Monate) 13,1(p = 0,4203) (p = 0,7613)0,93 1,03

Hazard Ratio[0,78; 1,11] [0,86; 1,23]a Patienten mit messbarer Erkrankung zu Behandlungsbeginn

First-Line-Behandlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms mit

EGFR-aktivierenden Mutationen in Kombination mit Erlotinib

Bei der Studie JO25567 handelt es sich um eine randomisierte, offene, multizentrische Studie der

Phase II, die in Japan zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab zusätzlich zu

Erlotinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit

EGFR-aktivierenden Mutationen (Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R Mutation) durchgeführtwurde, die keine vorherige systemische Behandlung gegen Stadium IIIB/IV oder eine rezidivierende

Erkrankung erhalten haben.

Der primäre Endpunkt war PFS basierend auf einer unabhängigen Review-Bewertung. Sekundäre

Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, Ansprechrate, Krankheitskontrollrate, Ansprechdauer und

Sicherheit.

Der EGFR-Mutationsstatus wurde bei jedem Patienten vor dem Screening bestimmt, und154 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Erlotinib + Bevacizumab (Erlotinib 150 mgtäglich oral + Bevacizumab [15 mg/kg alle drei Wochen als intravenöse Infusion]) oder Erlotinib als

Monotherapie (150 mg täglich oral) bis zur Krankheitsprogression (PD) oder bis zum Auftreten nichtmehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Bei nicht fortschreitender Erkrankung führte das Absetzen einer

Komponente der Studienbehandlung im Arm mit Erlotinib + Bevacizumab nicht zum Absetzen deranderen Komponente der Studienbehandlung, wie im Studienprotokoll dargelegt.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse der Studie JO25567

Erlotinib Erlotinib + Bevacizumabn = 77# n = 75#

PFS^

Median (Monate) 9,7 16,0

HR (95-%-KI) 0,54 (0,36; 0,79)p-Wert 0,0015

Gesamtansprechrate

Rate (n) 63,6 % (49) 69,3 % (52)p-Wert 0,4951

Gesamtüberleben*

Median (Monate) 47,4 47,0

HR (95-%-KI) 0,81 (0,53; 1,23)p-Wert 0,3267# Insgesamt wurden 154 Patienten (ECOG-Performance-Status 0 oder 1) randomisiert. Zwei der randomisierten Patientenbrachen die Studie jedoch ab, bevor sie eine Studienbehandlung erhalten hatten.

^ Verblindete, unabhängige Bewertung (Primäranalyse wie im Protokoll definiert)

* Exploratorische Analyse: Zum Zeitpunkt des klinischen Stichtags am 31. Oktober 2017 für die finale OS-Analyse warenungefähr 59 % der Patienten verstorben.

KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio aus der nicht stratifizierten Cox Regressionsanalyse; NE, nicht erreicht.

Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Nierenzellkarzinom (mRCC)

Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a zur First-Line-Behandlung des fortgeschrittenenund/oder mRCC (BO17705)

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase III zur Prüfung der

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a gegenüber

IFN-alfa-2a allein zur First-Line-Behandlung des fortgeschrittenen und/oder metastasierten

Nierenzellkarzinoms. Die 649 in die Studie randomisierten Patienten (641 Patienten behandelt) hatteneinen Karnofsky-Performance-Status (KPS) von ≥ 70 %, keine ZNS-Metastasen und eineangemessene Organfunktion. Die Patienten wurden hinsichtlich eines primären Nierenzellkarzinomseiner Nephrektomie unterzogen. Bis zum Fortschreiten der Erkrankung wurde Bevacizumab 10 mg/kgalle 2 Wochen gegeben. IFN-alfa-2a wurde bis zu 52 Wochen oder bis zum Fortschreiten der

Erkrankung in einer empfohlenen Startdosis von 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich gegeben, mit der

Möglichkeit einer Dosisreduktion auf 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in zwei Schritten. Die Patientenwurden nach Land und Motzer-Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die

Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.

Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Die sekundären Studienendpunktebeinhalteten außerdem das PFS. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a erhöhtesignifikant das progressionsfreie Ü berleben und die objektive Tumoransprechrate.

Diese Ergebnisse wurden durch eine unabhängige radiologische Ü berprüfung bestätigt. Die Erhöhungdes OS, d. h. des primären Studienendpunktes, um 2 Monate war jedoch nicht signifikant (HR = 0,91).

Ein Großteil der Patienten (ca. 63 % im IFN + Placebo-Arm; 55 % im Bevacizumab + IFN-Arm)erhielt nach Studienende ein breites Spektrum nicht spezifizierter Tumortherapien, einschließlichzytostatischer Wirkstoffe, die die Bestimmung des Gesamtüberlebens beeinflusst haben könnten.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO17705

BO17705

Placebo + IFNa Bvb + IFNa

Patientenzahl 322 327

Progressionsfreies Ü berleben

Median (Monate) 5,4 10,2

Hazard Ratio 0,6395-%-KI 0,52; 0,75(p-Wert < 0,0001)

Objektive Ansprechrate (%) bei Patientenmit messbarer Erkrankungn 289 306

Ansprechrate 12,8 % 31,4 %(p-Wert < 0,0001)

Gesamtüberleben

Median (Monate) 21,3 23,3

Hazard Ratio 0,9195-%-KI 0,76; 1,10(p-Wert 0,3360)a Interferon alfa-2a 9 Mio. I.E. 3x/Wocheb Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen

Ein exploratives multivariates Cox-Regressionsmodell zeigte retroselektiv, dass die folgendenprognostischen Basisfaktoren unabhängig von der Behandlung einen starken Einfluss auf das

Ü berleben hatten: Geschlecht, Zahl der weißen Blutzellen, Blutplättchenzahl, Gewichtsverlust in den6 Monaten vor Studieneintritt, Zahl der Metastasierungsstellen, Summe des längsten Durchmessers der

Zielläsionen, Motzer-Score. Die Neuauswertung unter Berücksichtigung dieser Basisfaktoren ergabein behandlungsbedingtes Hazard Ratio von 0,78 (95-%-KI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wasgleichbedeutend mit einer 22%igen Risikoreduktion hinsichtlich des Todes für die Patienten im

Bevacizumab + IFN-alfa-2a-Arm im Vergleich zum IFN-alfa-2a-Arm ist.

97 Patienten im IFN-alfa-2a-Arm und 131 Patienten im Bevacizumab Arm verringerten, wie im

Protokoll vorgegeben, die IFN-alfa-2a-Dosis von 9 Mio. I.E. auf 6 oder 3 Mio. I.E. dreimalwöchentlich. Wie in einer Subgruppen-Analyse gezeigt werden konnte, schien, bezogen auf dasprogressionsfreie Ü berleben ohne Zwischenfälle im Beobachtungszeitraum, eine Dosisreduktion von

IFN-alfa-2a keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab + IFN-alfa-2a zuhaben. Die 131 Patienten im Bevacizumab + IFN-alfa-2a-Arm, die während der Studie die IFNalfa-2a-Dosis dauerhaft auf 6 oder 3 Mio. I.E. reduzierten, hatten nach 6, 12 und 18 Monaten Ratenohne Krankheitsprogression von 73 %, 52 % und 21 %, im Vergleich zu 61 %, 43 % und 17 % in dergesamten Patientenpopulation, die Bevacizumab + IFN-alfa-2a erhielt.

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Doppelblindstudie der Phase II zur Untersuchung von

Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen mit oder ohne Erlotinib 150 mg täglich bei Patienten mitmetastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom. Insgesamt wurden 104 Patienten randomisiert der

Studienbehandlung zugeteilt, davon 53 zu Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Placebo und 51zu Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Auswertung des primären

Studienendpunktes zeigte keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab+Placebo- und dem

Bevacizumab+Erlotinib-Arm (medianes progressionsfreies Ü berleben 8,5 gegenüber 9,9 Monaten).

Sieben Patienten in jedem Studienarm zeigten ein objektives Ansprechen. Die Hinzugabe von

Erlotinib zu Bevacizumab führte nicht zu einer Erhöhung des Gesamtüberlebens (HR = 1,764;p = 0,1789), der Dauer des objektiven Ansprechens (6,7 vs. 9,1 Monaten) oder der Zeit bis zur

Symptomprogression (HR = 1,172; p = 0,5076).

Hierbei handelte es sich um eine randomisierte Phase-II-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von

Bevacizumab im Vergleich zu Placebo. Insgesamt 116 Patienten erhielten randomisiert entweder

Bevacizumab 3 mg/kg alle 2 Wochen (n = 39) oder Bevacizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n = 37)oder Placebo (n = 40). Eine Zwischenauswertung ergab eine signifikante Verlängerung der Zeit biszum Fortschreiten der Erkrankung in der Gruppe mit 10 mg/kg Bevacizumab im Vergleich zur

Placebo-Gruppe (Hazard Ratio = 2,55; p < 0,001). Zwischen den Zeiten bis zum Fortschreiten der

Erkrankung in der Gruppe mit 3 mg/kg Bevacizumab und in der Placebo-Gruppe gab es einengeringfügigen Unterschied von grenzwertiger Signifikanz (Hazard Ratio = 1,26; p = 0,053). Vier

Patienten, von denen alle die 10 mg/kg Bevacizumab-Dosis erhalten hatten, zeigten ein objektives(partielles) Ansprechen. Die Gesamtansprechrate nach Gabe der 10-mg/kg-Dosis betrug 10 %.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Primärbehandlung von Patienten mitepithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom wurde in zweiklinischen Studien der Phase III untersucht (GOG-0218 und BO17707). In beiden Studien wurde die

Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin und Paclitaxel mit dem alleinigen

Chemotherapie-Schema verglichen.

Bei der GOG-0218 Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde,placebokontrollierte, dreiarmige Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirkung der Zugabe von

Bevacizumab zu einem zugelassenen Chemotherapie-Schema (Carboplatin und Paclitaxel) bei

Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem

Peritonealkarzinom (Stadien IIIB, IIIC und IV gemäß der FIGO-Klassifikation von 1988).

Patienten, die zuvor bereits eine Bevacizumab-Therapie oder eine systemische

Ovarialkarzinom-Behandlung (z. B. Chemotherapie, monoklonale Antikörper-Therapie,

Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie oder Hormontherapie) oder eine Strahlentherapie des Abdomens oderdes Beckens erhalten hatten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1 873 Patienten im gleichen Verhältnis einem der drei folgenden Studienarmerandomisiert zugeteilt:

* CPP-Arm: 5 Zyklen Placebo (im 2. Zyklus begonnen) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6)und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs Zyklen, gefolgt von Placebo allein, über eine

Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

* CPB15-Arm: Fünf Zyklen Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklusbegonnen) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über 6 Zyklen,gefolgt von Placebo allein, über eine Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

* CPB15+-Arm: Fünf Zyklen Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklusbegonnen) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über 6 Zyklen,gefolgt von Bevacizumab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen) als Monotherapie, über eine

Behandlungsdauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (87 % in allen drei Armen);das Alter betrug im Median 60 Jahre im CPP- und CPB15-Arm sowie 59 Jahre im CPB15+-Arm;29 % der Patienten im CPP- bzw. CPB15-Arm und 26 % im CPB15+-Arm waren älter als 65 Jahre.

Insgesamt hatten ca. 50 % der Patienten vor Behandlungsbeginn einen GOG Performance-Status (PS)von 0, 43 % einen GOG PS von 1 und 7 % einen GOG PS von 2. Die meisten Patienten hatten einepitheliales Ovarialkarzinom (82 % im CPP- und CPB15-Arm, 85 % im CPB15+-Arm), gefolgt voneinem primären Peritonealkarzinom (16 % im CPP-, 15 % im CPB15-, 13 % im CPB15+-Arm) undeinem Eileiterkarzinom (1 % im CPP-, 3 % im CPB15-, 2 % im CPB15+-Arm). Die Mehrzahl der

Patienten hatte eine seröse Adenokarzinom-Histologie (85 % im CPP- und CPB15-Arm, 86 % im

CPB15+-Arm). Insgesamt befanden sich ca. 34 % der Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert(per Definition mit großem postoperativem Tumorrest), 40 % im FIGO-Stadium III, sub-optimaloperiert, und 26 % im FIGO-Stadium IV.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Ü berleben, basierend auf der Beurteilungradiologischer Aufnahmen oder der CA-125-Spiegel durch den Prüfarzt, oder auf symptomatischer

Verschlechterung gemäß Protokoll. Zusätzlich wurden eine zuvor festgelegte Datenanalyse, die übereinen CA-125-Anstieg definierte Progressionsereignisse zensiert, sowie eine unabhängige

Ü berprüfung des progressionsfreien Ü berlebens, das anhand radiologischer Aufnahmen bestimmtwurde, durchgeführt.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit

Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Carboplatin und Paclitaxel), kames bei Patienten, die mit Bevacizumab in einer Dosierung von 15 mg/kg einmal alle 3 Wochen in

Kombination mit Chemotherapie und danach als Monotherapie behandelt wurden (CPB15+), zu einerklinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Ü berlebens.

Bei Patienten, die Bevacizumab nur in Kombination mit Chemotherapie erhielten und die Behandlungdann nicht als Monotherapie fortsetzten (CPB15), wurde keine klinisch bedeutsame Verbesserung desprogressionsfreien Ü berlebens beobachtet.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 16 zusammengefasst.

Tabelle 16: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie GOG-0218

Progressionsfreies Ü berleben1

CPP CPB15 CPB15+(n = 625) (n = 625) (n = 623)

Medianes PFS (Monate) 10,6 11,6 14,72 0,89 0,70

Hazard Ratio (95-%-KI)(0,78; 1,02) (0,61; 0,81)p-Wert3,4 0,0437 < 0,0001

Objektive Ansprechrate5

CPP CPB15 CPB15+(n = 396) (n = 393) (n = 403)% Patienten mit63,4 66,2 66,0objektivem Ansprechenp-Wert 0,2341 0,2041

Gesamtüberleben6

CPP CPB15 CPB15+(n = 625) (n = 625) (n = 623)

Medianes OS (Monate) 40,6 38,8 43,81,07 0,88

Hazard Ratio (95-%-KI)2(0,91; 1,25) (0,75; 1,04)p-Wert3 0,2197 0,06411 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, wie im GOG-Prüfplan festgelegt (nicht zensiert hinsichtlich

CA-125-Progression und einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [non-protocol therapy; NPT] vor

Krankheitsprogression), mit Stichtag 25. Februar 2010.2 Relativ zum Kontrollarm; Hazard Ratio stratifiziert.3 Einseitiger Logrank-p-Wert.4 Entsprechend einem p-Wert-Grenzwert von 0,0116.5 Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.6 Endauswertung des OS, die durchgeführt wurde, nachdem 46,9 % der Patienten verstorben waren.

Die zuvor festgelegten PFS-Analysen wurden mit Stichtag 29. September 2009 durchgeführt. Die

Ergebnisse sind wie folgt:

* Die im Prüfplan zuvor festgelegte Analyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (nicht zensierthinsichtlich CA-125-Progression oder einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung[non-protocol therapy; NPT]) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes

Hazard Ratio von 0,71 (95-%-KI: 0,61 - 0,83; einseitiger Logrank p-Wert < 0,0001) mit einemmedianen PFS von 10,4 Monaten im CPP-Arm und 14,1 Monaten im CPB15+-Arm.

* Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich CA-125-Progressionund NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von0,62 (95-%-KI: 0,52 - 0,75; einseitiger Logrank p-Wert < 0,0001) mit einem medianen PFS von12,0 Monaten im CPP-Arm und 18,2 Monaten im CPB15+-Arm.

* Die Analyse des vom unabhängigen Review-Komitee bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich

NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von0,62 (95-%-KI: 0,50 - 0,77; einseitiger Logrank-p-Wert < 0,0001) mit einem medianen PFS von13,1 Monaten im CPP-Arm und 19,1 Monaten im CPB15+-Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 17zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 16 dargestellten PFS-Analyse.

Tabelle 17: PFS1-Ergebnisse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest der

Studie GOG-0218

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert 2,3

CPP CPB15 CPB15+(n = 219) (n = 204) (n = 216)

Medianes PFS (Monate) 12,4 14,3 17,5

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,81 0,66(0,62; 1,05) (0,50; 0,86)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, sub-optimal operiert3

CPP CPB15 CPB15+(n = 253) (n = 256) (n = 242)

Medianes PFS (Monate) 10,1 10,9 13,9

Hazard Ratio 0,93 0,78(95-%-KI)4 (0,77; 1,14) (0,63; 0,96)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium IV

CPP CPB15 CPB15+(n = 153) (n = 165) (n = 165)

Medianes PFS (Monate) 9,5 10,4 12,8

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,90 0,64(0,70; 1,16) (0,49; 0,82)1 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, wie im GOG-Prüfplan festgelegt (nicht zensiert hinsichtlich

CA-125-Progression und einer nicht im Protokoll festgelegten Behandlung [non-protocol therapy; NPT] vor

Krankheitsprogression), mit Stichtag 25. Februar 2010.2 Per Definition mit großem postoperativem Tumorrest.3 3,7 % aller randomisierten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium IIIB.4 Relativ zum Kontrollarm.

Bei der Studie BO17707 handelte es sich um eine zweiarmige, multizentrische, randomisierte,kontrollierte, offene Studie der Phase III, in der die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu

Carboplatin plus Paclitaxel bei Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oderprimärem Peritonealkarzinom im FIGO-Stadium I oder IIA (Grad 3 oder nur Klarzell-Histologie;n = 142) oder FIGO-Stadium IIB - IV (alle Grade und histologische Typen, n = 1 386) nach einer

Operation untersucht wurde (NCI-CTCAE v.3). In dieser Studie wurde die FIGO-Klassifikation von1988 verwendet.

Patienten, die zuvor bereits eine Bevacizumab-Therapie oder eine systemische

Ovarialkarzinom-Behandlung (z. B. Chemotherapie, monoklonale Antikörper-Therapie,

Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie oder Hormontherapie) oder eine Strahlentherapie des Abdomens oderdes Beckens erhalten hatten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1 528 Patienten im Verhältnis 1:1 einem der zwei folgenden Studienarmerandomisiert zugeteilt:

* CP-Arm: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs 3-wöchige Zyklen.

* CPB7,5+-Arm: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m2) über sechs 3-wöchige Zyklenplus Bevacizumab (7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen) bis zu 12 Monaten (Bevacizumabwurde im zweiten Chemotherapie-Zyklus begonnen, wenn die Behandlung innerhalb von4 Wochen nach einer Operation begonnen wurde, oder im 1. Zyklus, wenn die Behandlungspäter als 4 Wochen nach einer Operation begonnen wurde).

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (96 %); das Alter betrug inbeiden Behandlungsarmen im Median 57 Jahre; 25 % der Patienten in jedem Behandlungsarm waren65 Jahre oder älter. Ca. 50 % der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status (PS) von 1, und7 % der Patienten in jedem Behandlungsarm hatten einen ECOG-PS von 2. Die Mehrzahl der

Patienten hatte ein epitheliales Ovarialkarzinom (87,7 %), gefolgt von einem primären

Peritonealkarzinom (6,9 %) und einem Eileiterkarzinom (3,7 %), oder eine Mischung dieser drei

Typen (1,7 %). Die meisten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium III (68 % in beiden

Behandlungsarmen), gefolgt von 13 % bzw. 14 % im FIGO-Stadium IV, 10 % bzw. 11 % im

FIGO-Stadium II und 9 % bzw. 7 % im FIGO-Stadium I. Die Mehrzahl der Patienten in jedem

Behandlungsarm (74 % bzw. 71 %) hatte schlecht differenzierte (Grad 3) Primärtumore vor

Behandlungsbeginn. Die Inzidenz jedes histologischen Subtyps des epithelialen Ovarialkarzinoms warin den Behandlungsarmen vergleichbar; 69 % der Patienten in jedem Behandlungsarm hatten eineseröse Adenokarzinom-Histologie.

Der primäre Endpunkt war das PFS, das durch den Prüfarzt nach RECIST beurteilt wurde.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit

Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Carboplatin und Paclitaxel), kames bei Patienten, die mit Bevacizumab in einer Dosierung von 7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen in

Kombination mit Chemotherapie und im weiteren Verlauf mit Bevacizumab über eine Dauer von biszu 18 Zyklen behandelt wurden, zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien

Ü berlebens.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 18 zusammengefasst.

Tabelle 18: Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO17707 (ICON7)

Progressionsfreies Ü berleben

CP CPB7,5+(n = 764) (n = 764)

Medianes PFS (Monate)2 16,9 19,32 0,86 [0,75; 0,98]

Hazard Ratio (95-%-KI)(p-Wert = 0,0185)

Objektive Ansprechrate1

CP CPB7,5+(n = 277) (n = 272)

Ansprechrate (%) 54,9 64,7(p-Wert = 0,0188)

Gesamtüberleben3

CP CPB7,5+(n = 764) (n = 764)

Median (Monate) 58,0 57,40,99 [0,85; 1,15]

Hazard Ratio (95-%-KI)(p-Wert = 0,8910)1 Bei Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.2 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, mit Stichtag 30. November 2010.3 Finale Analyse des OS, durchgeführt nachdem 46,7 % der Patienten verstorben waren, mit Stichtag 31. März 2013.

Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS zum Stichtag 28. Februar 2010 zeigt eine nichtstratifizierte Hazard Ratio von 0,79 (95-%-KI: 0,68 - 0,91; zweiseitiger Logrank p-Wert = 0,0010),mit einem medianen PFS von 16,0 Monaten im CP-Arm und 18,3 Monaten im CPB7,5+-Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 19zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 18 dargestellten PFS-Analyse.

Tabelle 19: PFS1-Ergebnisse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest der Studie

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert2,3

CP CPB7,5+(n = 368) (n = 383)

Medianes PFS (Monate) 17,7 19,3

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,89(0,74; 1,07)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium III, sub-optimal operiert3

CP CPB7,5+(n = 154) (n = 140)

Medianes PFS (Monate) 10,1 16,9

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,67(0,52; 0,87)

Randomisierte Patienten im FIGO-Stadium IV

CP CPB7,5+(n = 97) (n = 104)

Medianes PFS (Monate) 10,1 13,5

Hazard Ratio (95-%-KI)4 0,74(0,55; 1,01)1 PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, mit Stichtag 30. November 2010.2 Per Definition mit oder ohne großen postoperativen Tumorrest.3 5,8 % aller randomisierten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium IIIB.4 Relativ zum Kontrollarm.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Behandlung des Rezidivs eines epithelialen

Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms wurde in drei Studien der

Phase III (AVF4095g, MO22224 und GOG-0213) mit unterschiedlichen Patientenpopulationen undverschiedenen Chemotherapien untersucht.

* In der Studie AVF4095g wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in

Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin, gefolgt von Bevacizumab als Monotherapie bei

Patienten mit platinsensitivem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinomsoder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

* In der Studie GOG-0213 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in

Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Bevacizumab als Monotherapie bei

Patienten mit platinsensitivem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinomsoder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

* In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in

Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen Doxorubicin bei

Patienten mit platinresistentem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinomsoder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Behandlung von Patienten mitrezidivierendem platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem

Peritonealkarzinom, die zuvor noch keine Chemotherapie im rezidivierten Krankheitsstadium odernoch keine Bevacizumab-Therapie erhalten hatten, wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Phase-III-Studie untersucht (AVF4095g). In dieser Studie wurde die Wirkungder Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin und Gemcitabin mit nachfolgender kontinuierlicher

Bevacizumab-Monotherapie bis zur Progression mit Carboplatin und Gemcitabin alleine verglichen.

In die Studie wurden ausschließlich Patienten mit histologisch dokumentiertem Ovarialkarzinom,

Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom eingeschlossen, deren Rezidiv frühestens6 Monate nach einer platinhaltigen Chemotherapie aufgetreten war, die noch keine Chemotherapie imrezidivierten Krankheitsstadium erhalten hatten und die zuvor noch nicht mit Bevacizumab oderanderen VEGF-Inhibitoren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen behandelt wordenwaren.

Insgesamt wurden 484 Patienten mit messbarer Erkrankung im Verhältnis 1:1 einem der zweifolgenden Studienarme randomisiert zugeteilt:

* Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8), kombiniertmit Placebo alle 3 Wochen über 6 und bis zu 10 Zyklen, mit nachfolgender alleiniger

Placebo-Behandlung alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder nicht tolerierbaren

Nebenwirkungen.

* Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1 000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8), kombiniertmit Bevacizumab (15 mg/kg, Tag 1) alle 3 Wochen über 6 und bis zu 10 Zyklen, mitnachfolgender alleiniger Bevacizumab Behandlung (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur

Krankheitsprogression oder bis zu nicht tolerierbaren Nebenwirkungen.

Der primäre Endpunkt war das PFS, das durch den Prüfarzt nach den modifizierten

RECIST-1.0-Kriterien beurteilt wurde. Zusätzliche Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen,die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit der Behandlung. Ebenso wurdeeine unabhängige Ü berprüfung des primären Endpunktes durchgeführt.

Die Studienergebnisse sind in Tabelle 20 zusammengefasst.

Tabelle 20: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095g

Progressionsfreies Ü berleben (PFS)

Bewertung durch das unabhängige

Bewertung durch den Prüfarzt

Review-Komitee (IRC)

Placebo + C/G Bevacizumab + Placebo + C/G Bevacizumab +(n = 242) C/G (n = 242) (n = 242) C/G (n = 242)

Nicht zensiert bezüglich

NPT

Medianes PFS8,4 12,4 8,6 12,3(Monate)

Hazard Ratio0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613](95-%-KI)p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Zensiert bezüglich

NPT

Medianes PFS8,4 12,4 8,6 12,3(Monate)

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]p-Wert < 0,0001 < 0,0001

Objektive Ansprechrate

Bewertung durch das unabhängige

Bewertung durch den Prüfarzt

Review-Komitee (IRC)

Placebo + C/G Bevacizumab + Placebo + C/G Bevacizumab +(n = 242) C/G (n = 242) (n = 242) C/G (n = 242)% Patienten mit57,4 % 78,5 % 53,7 % 74,8 %objektivem Ansprechenp-Wert < 0,0001 < 0,0001

Gesamtüberleben

Placebo + C/G Bevacizumab + C/G(n = 242) (n = 242)

Medianes OS32,9 33,6(Monate)

Hazard Ratio0,952 (0,771; 1,176)(95-%-KI)p-Wert 0,6479

Die Subgruppenanalyse des PFS in Abhängigkeit vom Auftreten des Rezidivs nach der letzten

Platintherapie ist in Tabelle 21 zusammengefasst.

Tabelle 21: Progressionsfreies Ü berleben in Abhängigkeit vom Zeitraum von der letzten

Platintherapie bis zum Rezidiv

Bewertung durch den Prüfarzt

Zeit von der letzten Platintherapie Placebo + C/G Bevacizumab + C/Gbis zum Rezidiv (n = 242) (n = 242)6 - 12 Monate (n = 202)

Median 8,0 11,9

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,41 (0,29 - 0,58)> 12 Monate (n = 282)

Median 9,7 12,4

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,55 (0,41 - 0,73)

In der Studie GOG-0213, einer randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie, wurden die

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit platinsensitivem

Rezidiv des epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, diebisher noch keine Chemotherapie im rezidivierten Krankheitsstadium erhalten hatten, untersucht. Einevorangehende antiangiogene Therapie stellte jedoch kein Ausschlusskriterium dar. In dieser Studiewurde die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zu Carboplatin+Paclitaxel sowie die Fortführungder Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie bis zum Auftreten einer Krankheitsprogressionoder nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen im Vergleich zu Carboplatin+Paclitaxel alleinuntersucht.

Insgesamt 673 Patienten wurden den folgenden beiden Behandlungsarmen per Randomisierung ingleichem Verhältnis zugeordnet:

* CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m2 intravenös) alle 3 Wochen über 6 undbis zu 8 Zyklen.

* CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m2 intravenös) in Kombination mit

Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über 6 und bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Bevacizumab(15 mg/kg alle 3 Wochen) allein bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder nicht mehrtolerierbarer Nebenwirkungen.

In beiden Armen waren die meisten Patienten Weiße, im CP-Arm (80,4 %) und im CPB-Arm(78,9 %). Das Durchschnittsalter lag bei 60,0 Jahren im CP-Arm und 59,0 Jahren im CPB-Arm. Der

Großteil der Patienten (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) befand sich in der Altersklasse der < 65-Jährigen.

Zu Behandlungsbeginn hatten die meisten Patienten aus beiden Behandlungsarmen einen GOG-PSvon 0 (CP: 82,4 %; CPB: 80,7 %) oder 1 (CP: 16,7 %; CPB: 18,1 %). Ein GOG-PS von 2 zu

Behandlungsbeginn wurde bei 0,9 % der Patienten aus dem CP-Arm und 1,2 % der Patienten aus dem

CPB-Arm berichtet.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Der wichtigste sekundäre

Wirksamkeitsendpunkt war PFS. Die Ergebnisse sind in Tabelle 22 dargestellt.

Tabelle 22: Wirksamkeitsergebnisse1,2 der Studie GOG-0213

Primärer Endpunkt

Gesamtüberleben CP CPB(n = 336) (n = 337)

Medianes OS (Monate) 37,3 42,6

Hazard Ratio (95-%-KI) (eCRF)a 0,823 [KI: 0,680; 0,996]p-Wert 0,0447

Hazard Ratio (95-%-KI)0,838 [KI: 0,693; 1,014](Registrierungsformular)bp-Wert 0,0683

Sekundärer Endpunkt

Progressionsfreies Ü berleben CP CPB(n = 336) (n = 337)

Medianes PFS (Monate) 10,2 13,8

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,613 [KI: 0,521; 0,721]p-Wert < 0,00011 Finale Analyse 2 Tumorbeurteilung und Bewertung des Ansprechens wurden von den Prüfärzten anhand der

GOG-RECIST-Kriterien (Revidierte RECIST-Leitlinie [Version 1.1] Eur J Cancer. 2009; 45: 228Y247) durchgeführt.

a Die Schätzung der Hazard Ratio erfolgte gemäß Cox Proportional Hazards-Modell, stratifiziert nach Dauer des platinfreien

Intervalls vor der Aufnahme in die Studie gemäß eCRF (= electronic case report form) und sekundärem chirurgischem

Debulking-Status Ja/Nein (Ja = randomisiert für eine Zytoreduktion oder randomisiert für keine Zytoreduktion; Nein = kein

Kandidat für oder keine Einwilligung zu einer Zytoreduktion). b stratifiziert nach Dauer des behandlungsfreien Intervalls vor

Aufnahme in diese Studie anhand des Registrierungsformulars und sekundärem chirurgischem Debulking-Status Ja/Nein.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt einer Verlängerung des OS. Die Therapie mit

Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie (Carboplatin und

Paclitaxel) für 6 bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Bevacizumab bis zum Auftreten einer

Krankheitsprogression oder nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen, führte, gemäß der Daten ausdem eCRF und dem Vergleich mit einer Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel allein, zu einerklinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS.

In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombinationmit Chemotherapie bei Patienten mit platinresistentem Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms,

Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms evaluiert. Diese Studie wurde als offene,randomisierte, zweiarmige Studie der Phase III zur Bewertung von Bevacizumab plus Chemotherapie(CT+BV) im Vergleich zu Chemotherapie allein (CT) ausgelegt.

Insgesamt wurden 361 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten entweder Chemotherapie(Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin [PLD]) allein oder in Kombination mit

Bevacizumab:

● CT-Arm (Chemotherapie allein):

* Paclitaxel 80 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22alle 4 Wochen.

* Topotecan 4 mg/m2 als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine 1,25 -mg/m2-Dosis über 30 Minuten an den Tagen1 - 5 alle 3 Wochen verabreicht werden.

* PLD 40 mg/m2 als intravenöse Infusion 1 mg/min an Tag 1 nur alle 4 Wochen. Nach

Zyklus 1 konnte das Arzneimittel als Infusion über 1 Stunde gegeben werden.

● CT+BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):

* Die ausgewählte Chemotherapie wurde kombiniert mit Bevacizumab 10 mg/kgintravenös alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen, wenn in

Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m2 an den Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen).

Geeignete Patienten hatten ein epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres

Peritonealkarzinom, bei denen es innerhalb von < 6 Monaten nach der vorherigen Platintherapie,bestehend aus mindestens 4 Platintherapiezyklen, zu einer Progression gekommen ist. Patienten sollteneine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen gehabt haben und keine vorherige Strahlentherapie des

Beckens oder Abdomens. Die meisten Patienten waren FIGO Stadium IIIC oder Stadium IV. Die

Mehrheit der Patienten hatte in beiden Armen einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 (CT:

56,4 % vs. CT+BV: 61,2 %). Der prozentuale Anteil der Patienten mit ECOG-PS von 1 bzw. ≥ 2 war38,7 % bzw. 5,0 % im CT-Arm und 29,8 % bzw. 9,0 % im CT+BV-Arm. Informationen zurethnischen Gruppe liegen für 29,3 % der Patienten vor, und fast alle Patienten waren Weiße. Das

Durchschnittsalter der Patienten war 61,0 (Bereich: 25 - 84) Jahre. Insgesamt 16 Patienten (4,4 %)waren > 75 Jahre. Die Gesamtraten von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen waren8,8 % im CT-Arm und 43,6 % im CT+BV-Arm (meist aufgrund von Grad 2 - 3 Nebenwirkungen),und die mittlere Zeit bis zum Abbruch im CT+BV-Arm war 5,2 Monate verglichen mit 2,4 Monatenim CT-Arm. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen in der Subgruppe der Patienten> 65 Jahre waren 8,8 % im CT-Arm und 50,0 % im CT+BV-Arm. Die HR für PFS war 0,47 (95-%-

KI: 0,35; 0,62) bzw. 0,45 (95-%-KI: 0,31; 0,67) für die Subgruppe < 65 bzw. ≥ 65.

Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Ü berleben, sekundäre Endpunkte schlossen objektive

Ansprechrate und Gesamtüberleben ein. Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie MO22224

Primärer Endpunkt

Progressionsfreies Ü berleben*

CT CT+BV(n = 182) (n = 179)

Median (Monate) 3,4 6,7

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,379 [0,296; 0,485]p-Wert < 0,0001

Sekundäre Endpunkte

Objektive Ansprechrate**

CT CT+BV(n = 144) (n = 142)

Patienten mit objektivem Ansprechen 18 (12,5 %) 40 (28,2 %)p-Wert 0,0007

Gesamtüberleben (OS) (finale Analyse)***

CT CT+BV(n = 182) (n = 179)

Medianes OS (Monate) 13,3 16,6

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,870 [0,678; 1,116]p-Wert 0,2711

Bei allen in dieser Tabelle aufgeführten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.

* Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 14. November 2011 durchgeführt.

** Randomisierte Patienten mit messbarer Erkrankung zu Behandlungsbeginn.

*** Die finale Analyse des OS wurde durchgeführt, nachdem 266 Todesfälle, was 73,7 % der eingeschlossenen Patientenentspricht, beobachtet wurden.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Patienten mitplatinresistentem Rezidiv, die Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten haben, hatteneine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Ü berlebens im Vergleich zu

Patienten, die mit Chemotherapie allein (Paclitaxel, Topotecan oder PLD) behandelt wurden.

Patienten erhielten Bevacizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle 2 Wochen (oder 15 mg/kg alle3 Wochen, wenn in Kombination mit 1,25 mg/m2 Topotecan an den Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen) in

Kombination mit Chemotherapie und weiter bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftretennicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Die exploratorischen PFS- und OS-Analysen sind nach

Chemotherapiekohorten (Paclitaxel, Topotecan und PLD) in Tabelle 24 zusammengefasst.

Tabelle 24: Exploratorische PFS- und OS-Analysen nach Chemotherapiekohorte

CT CT+BV

Paclitaxel n = 115

Medianes PFS (Monate) 3,9 9,2

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,47 [0,31; 0,72]

Medianes OS (Monate) 13,2 22,4

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,64 [0,41; 0,99]

Topotecan n = 120

Medianes PFS (Monate) 2,1 6,2

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,28 [0,18; 0,44]

Medianes OS (Monate) 13,3 13,8

Hazard Ratio (95-%-KI) 1,07 [0,70; 1,63]

PLD n = 126

Medianes PFS (Monate) 3,5 5,1

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,53 [0,36; 0,77]

Medianes OS (Monate) 14,1 13,7

Hazard Ratio (95-%-KI) 0,91 [0,61; 1,35]

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und

Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) bei der Behandlung von Patienten mit persistierendem,rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde aus der Studie GOG-0240, einerrandomisierten, vierarmigen, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patienten randomisiert und erhielten entweder:

* Paclitaxel 135 mg/m2 intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 2, alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenös an

Tag 2 alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenös an

Tag 1 alle 3 Wochen

* Paclitaxel 135 mg/m2 intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenösan Tag 2 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenös an

Tag 2 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 alle 3 Wochen; oder

Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m2 intravenös an

Tag 1 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen

* Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0,75 mg/m2 intravenösüber 30 Minuten an den Tagen 1 - 3 alle 3 Wochen

* Paclitaxel 175 mg/m2 intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0,75 mg/m2 intravenösüber 30 Minuten an den Tagen 1 - 3 plus Bevacizumab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 alle3 Wochen

Geeignete Patienten hatten ein persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes

Plattenepithelkarzinom, ein adenosquamöses Karzinom oder ein Adenokarzinom des

Gebärmutterhalses, das nicht durch eine kurative Operation und/oder Strahlentherapie behandelbarwar. Die Patienten hatten zuvor noch keine Behandlung mit Bevacizumab oder mit anderen

VEGF-Inhibitoren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhalten.

Das Durchschnittsalter betrug 46,0 Jahre (zwischen 20 und 83 Jahren) in der mit Chemotherapie alleinbehandelten Gruppe und 48,0 Jahre (zwischen 22 und 85 Jahren) in der mit Chemotherapie plus

Bevacizumab behandelten Gruppe; dabei waren 9,3 % der Patienten in der mit Chemotherapie alleinbehandelten Gruppe und 7,5 % der Patienten in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten

Gruppe älter als 65 Jahre.

Von den zu Studienbeginn randomisierten 452 Patienten war die Mehrzahl weiß (80,0 % in der mit

Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 75,3 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumabbehandelten Gruppe), hatte ein Plattenepithelkarzinom (67,1 % in der mit Chemotherapie alleinbehandelten Gruppe und 69,6 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe),eine persistierende/rezidivierende Erkrankung (83,6 % in der mit Chemotherapie allein behandelten

Gruppe und 82,8 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), an1 - 2 Stellen Metastasen (72,0 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 76,2 % inder mit Chemotherapie plus Bevacizumab behandelten Gruppe), eine Lymphknotenbeteiligung(50,2 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 56,4 % in der mit Chemotherapieplus Bevacizumab behandelten Gruppe) und ein platinfreies Intervall ≥ 6 Monaten (72,5 % in der mit

Chemotherapie allein behandelten Gruppe und 64,4 % in der mit Chemotherapie plus Bevacizumabbehandelten Gruppe).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkteumfassten PFS und die objektive Ansprechrate. Die Ergebnisse der Primäranalyse und der

Nachfolgeanalyse sind aufgeteilt nach Bevacizumab-Behandlung und Studienbehandlung in

Tabelle 25 bzw. Tabelle 26 dargestellt.

Tabelle 25: Wirksamkeitsergebnisse der Studie GOG-0240 nach Bevacizumab-Behandlung

Chemotherapie Chemotherapie +(n = 225) Bevacizumab (n = 227)

Primärer Endpunkt

Gesamtüberleben - Primäranalyse6

Median (Monate)1 12,9 16,80,74 [0,58; 0,94]

Hazard Ratio [95-%-KI](p-Wert5 = 0,0132)

Gesamtüberleben - Nachfolgeanalyse7

Median (Monate)1 13,3 16,80,76 [0,62; 0,94]

Hazard Ratio [95-%-KI](p-Wert5,8 = 0,0126)

Sekundäre Endpunkte

Progressionsfreies Ü berleben - Primäranalyse6

Medianes PFS (Monate)1 6,0 8,30,66 [0,54; 0,81]

Hazard Ratio [95-%-KI](p-Wert5 < 0,0001)

Bestes Gesamtansprechen - Primäranalyse6

Responder (Ansprechrate2) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %)95-%-KI für Ansprechraten3 [27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]

Unterschied in Ansprechraten 11,60 %95-%-KI für Unterschied in Ansprechraten4 [2,4 %; 20,8 %]p-Wert (Chi-Quadrat-Test) 0,01171 Kaplan-Meier-Schätzungen2 Patienten und Prozentsatz von Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Basis eines bestätigten CR oder PR;

Prozentsatz berechnet auf Patienten mit messbarer Erkrankung bei Behandlungsbeginn.3 95-%-KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode4 Approximatives 95-%-KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-Anderson-Methode5 Log-Rank-Test (stratifiziert)6 Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 12. Dezember 2012 durchgeführt und wird als finale Analyse betrachtet.7 Die Nachfolgeanalyse wurde mit Stichtag 7. März 2014 durchgeführt.8 Die p-Werte sind nur zu erläuternden Zwecken ausgewiesen.

Tabelle 26: Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie GOG-0240 nach

Studienbehandlung

Gesamtüberleben - Gesamtüberleben -

Behandlungsvergleich Primäranalyse1 Nachfolgeanalyse2

Faktoren

Hazard Ratio (95-%-KI) Hazard Ratio (95-%-KI)

Bevacizumab vs. 0,72 (0,51; 1,02) 0,75 (0,55; 1,01)

Cisplatin +kein Bevacizumab (17,5 vs. 14,3 Monate; (17,5 vs.15,0 Monate;

Paclitaxelp = 0,0609) p = 0,0584)0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07)

Topotecan +(14,9 vs. 11,9 Monate; (16,2 vs. 12,0 Monate;

Paclitaxelp = 0,1061) p = 0,1342)

Topotecan + Paclitaxel 1,15 (0,82; 1,61) 1,15 (0,85; 1,56)vs. Bevacizumab (14,9 vs. 17,5 Monate; (16,2 vs. 17,5 Monate;

Cisplatin + Paclitaxel p = 0,4146) p = 0,3769)1,13 (0,81; 1,57) 1,08 (0,80; 1,45)kein(11,9 vs. 14,3 Monate; (12,0 vs. 15,0 Monate;

Bevacizumabp = 0,4825) p = 0,6267)1 Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 12. Dezember 2012 durchgeführt und wird als finale Analyse betrachtet.2 Die Nachfolgeanalyse wurde mit Stichtag 7. März 2014 durchgeführt; die p-Werte sind nur zu erläuternden Zweckenausgewiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Bevacizumab von der Verpflichtung zur Vorlage von

Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen beim Mammakarzinom, beim

Adenokarzinom des Kolons und des Rektums, beim Lungenkarzinom (kleinzelliges undnicht-kleinzelliges Karzinom), beim Nierenzell- und Nierenbeckenkarzinom (mit Ausnahme des

Nephroblastoms, der Nephroblastomatose, des klarzelligen Sarkoms, des mesoblastischen Nephroms,des medullären Nierenkarzinoms und des Rhabdoidtumors der Niere), beim Ovarialkarzinom (mit

Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von Keimzelltumoren), beim Eileiterkarzinom (mit

Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von Keimzelltumoren), beim Peritonealkarzinom (mit

Ausnahme von Blastomen und Sarkomen) und Zervix- und Gebärmutterkarzinom freigestellt.

In zwei früheren Studien wurde bei insgesamt 30 Kindern, die älter als 3 Jahre waren und dierezidivierende oder progrediente, hochgradige Gliome hatten, bei einer Behandlung mit Bevacizumabund Irinotecan (CPT-11) keine Antitumoraktivität beobachtet. Die vorliegenden Informationen reichenzur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in der Behandlung von neudiagnostizierten, hochgradigen Gliomen bei Kindern nicht aus.

* In der einarmigen Studie PBTC-022 wurden 18 Kinder mit rezidivierenden oder progredienten,hochgradigen Non-Pons-Gliomen, davon 8 Kinder mit Glioblastom vom WHO-Grad IV, 9 mitanaplastischem Astrozytom vom Grad III und 1 Kind mit anaplastischem Oligodendrogliomvom Grad III mit 10 mg/kg Bevacizumab im Abstand von 2 Wochen und dann mit

Bevacizumab in Kombination mit 125 mg/m2 - 350 mg/m² CPT-11 einmal alle 2 Wochen biszur Progression behandelt. Die radiologischen Untersuchungen zeigten kein objektives(partielles oder vollständiges) Ansprechen nach den Macdonald-Kriterien. Unverträglichkeitenund Nebenwirkungen waren unter anderem arterielle Hypertonie und Fatigue sowie Ischämienim ZNS mit akuten neurologischen Ausfällen.

* In einer einzelnen retrospektiven Institutserhebung wurden in den Jahren 2005 - 2008nacheinander 12 Kinder mit rezidivierenden oder progredienten, hochgradigen Gliomen, davon3 vom WHO-Grad IV und 9 vom Grad III, mit 10 mg/kg Bevacizumab und 125 mg/m²

Irinotecan alle 2 Wochen behandelt. Hierbei gab es in 2 Fällen ein partielles Ansprechen nachden Macdonald-Kriterien, aber kein vollständiges Ansprechen.

In einer randomisierten Phase-II-Studie (BO25041) wurden insgesamt 121 Patienten im Alter von≥ 3 Jahren bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem supratentoriellem oder infratentoriellem,zerebellarem oder pedunkulärem hochgradigem Gliom (HGG) postoperativ mit einer Strahlentherapie(RT) und adjuvantem Temozolomid (T) mit und ohne Bevacizumab behandelt: 10 mg/kg alle2 Wochen i.v.

Der primäre Endpunkt, nämlich der Nachweis einer signifikanten Verbesserung des ereignisfreien

Ü berlebens (Event Free Survival [EFS]) (bewertet durch ein zentrales radiologisches

Bewertungskomitee (Central Radiology Review Committee [CRRC]), wurde in dieser Studie nichterreicht, wenn Bevacizumab zusätzlich im RT/T-Arm gegeben wurde, verglichen mit RT/T allein(HR = 1,44; 95-%-KI: 0,90; 2,30). Diese Ergebnisse stimmten mit denen von verschiedenen

Sensitivitätsanalysen und mit denen von klinisch relevanten Subgruppen überein. Die Ergebnisse füralle sekundären Endpunkte (Prüfarzt bewertetes ereignisfreies Ü berleben, Gesamtansprechrate und

Gesamtüberleben) stimmten dahingehend überein, dass eine Verbesserung mit der Zugabe von

Bevacizumab im RT/T-Arm nicht assoziiert war, verglichen mit dem RT/T-Arm allein.

In der klinischen Studie BO25041 zeigte die Zugabe von Bevacizumab zu RT/T bei 60 auswertbarenpädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem supratentoriellem und infratentoriellem bzw.

zerebellärem sowie pedunkulärem höhergradigem Gliom (HGG) keinen klinischen Nutzen (für

Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

In einer randomisierten Phase-II-Studie (BO20924) wurden insgesamt 154 Patienten im Alter von≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem, metastasiertem Rhabdomyosarkom und

Nicht-Rhabdomyosarkom Weichteilsarkom mit der Standardtherapie (Einleitung

IVADO/IVA ± lokale Therapie gefolgt von der Erhaltung mit Vinorelbin und Cyclophosphamid) mitoder ohne Bevacizumab (2,5 mg/kg/Woche) über eine Gesamtbehandlungsdauer von ca. 18 Monatenbehandelt. Zum Zeitpunkt der finalen Primäranalyse zeigte der primäre Endpunkt ereignisfreies

Ü berleben (Event Free Survival [EFS]) nach einer unabhängigen zentralen Bewertung keinenstatistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Behandlungsarmen mit einer HR von0,93 (95-%-KI: 0,61; 1,41; p-Wert = 0,72). Der Unterschied in der Gesamtansprechrate, derunabhängig zentral bewertet wurde, war zwischen den beiden Behandlungsarmen bei den wenigen

Patienten, die einen auswertbaren Tumor zu Behandlungsbeginn und ein nachgewiesenes Ansprechenvor Erhalt einer beliebigen lokalen Therapie hatten, 18 % (KI: 0,6 %, 35,3 %): 27/75 Patienten(36,0 %, 95-%-KI: 25,2 %, 47,9 %) im Chemo-Arm und 34/63 Patienten (54,0 %, 95-%-KI: 40,9 %,66,6 %) im Bev+Chemo-Arm. Die finalen Analysen des OS zeigten in dieser Patientenpopulationkeinen signifikanten klinischen Nutzen einer zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zur Chemotherapie.

In der klinischen Studie BO20924 zeigte die Zugabe von Bevacizumab zur Standardbehandlung bei71 auswertbaren pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mitmetastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom Weichteilsarkom keinen klinischen

Nutzen (für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, einschließlich unerwünschter Ereignisse undschwerwiegender unerwünschter Ereignisse von Grad ≥ 3, war in den beiden Behandlungsarmenähnlich. In keinem der Behandlungsarme führten unerwünschte Ereignisse zum Tod; alle Todesfällewaren auf das Fortschreiten der Erkrankung zurückzuführen. Die Zugabe von Bevacizumab zurmultimodalen Standardtherapie schien in dieser pädiatrischen Population vertragen worden zu sein.

Die pharmakokinetischen Daten für Bevacizumab stammen aus zehn klinischen Studien bei Patientenmit soliden Tumoren. In sämtlichen klinischen Prüfungen wurde Bevacizumab als intravenöse

Infusion appliziert. Die Infusionsgeschwindigkeit richtete sich nach der Verträglichkeit, mit einer

Dauer von 90 Minuten für die erste Infusion. Die Pharmakokinetik von Bevacizumab war in einem

Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg linear.

Das Volumen des zentralen Kompartiments (Vc) betrug üblicherweise bei weiblichen Patienten2,73 Liter und bei männlichen Patienten 3,28 Liter. Diese Werte befinden sich in dem Bereich, der für

Immunglobuline G und andere monoklonale Antikörper beschrieben wurde. Das Volumen desperipheren Kompartiments (Vp) betrug bei Anwendung von Bevacizumab in Kombination mitzytostatischen Wirkstoffen üblicherweise bei weiblichen Patienten 1,69 Liter und bei männlichen

Patienten 2,35 Liter. Nach der Korrektur entsprechend dem Körpergewicht hatten die männlichen

Patienten einen höheren Vc-Wert (+ 20 %) als die Frauen.

Die Auswertung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen

Einmaldosis von 125I-Bevacizumab weist darauf hin, dass dessen Stoffwechselprofil dem einesnativen, nicht VEGF-bindenden IgG-Moleküls entspricht. Bevacizumab wird ähnlich wie endogenes

IgG metabolisiert und eliminiert, d. h. der Abbau erfolgt hauptsächlich proteolytisch überall im

Körper, einschließlich der Endothelzellen, und die Elimination beruht nicht primär auf den Nieren undder Leber. Die Bindung des IgG an den FcRn-Rezeptor führt zu einem Schutz vor zellulärer

Metabolisierung und zu einer langen terminalen Halbwertszeit.

Die Clearance beträgt bei weiblichen Patienten durchschnittlich 0,188 Liter/Tag und bei männlichen

Patienten durchschnittlich 0,220 Liter/Tag. Nach Korrektur entsprechend dem Körpergewicht hattendie männlichen Patienten eine höhere Bevacizumab-Clearance (+ 17 %) als die Frauen. Nach dem

Zwei-Kompartiment-Modell beträgt die Eliminationshalbwertszeit für weibliche Patientenüblicherweise 18 Tage und für männliche Patienten 20 Tage.

Ein niedriger Albuminwert und eine hohe Tumorlast sind grundsätzlich Indikatoren für die Schwereder Erkrankung. Die Bevacizumab-Clearance war bei Patienten mit niedrigen Serumalbuminwertenum 30 % schneller und bei Patienten mit höherer Tumorlast um 7 % schneller als bei einemdurchschnittlichen Patienten mit medianen Werten für Albumin und Tumorlast.

Die Populationspharmakokinetik wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Hinblick aufdie Auswirkungen von demographischen Merkmalen untersucht. Bei Erwachsenen zeigten die

Ergebnisse keinen signifikanten altersabhängigen Unterschied bei der Pharmakokinetik von

Bevacizumab.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörungen durchgeführt, da die Nieren nicht Hauptorgan für die Verstoffwechselungoder die Ausscheidung von Bevacizumab sind.

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bevacizumab bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen durchgeführt, da die Leber nicht Hauptorgan für die Verstoffwechselungoder die Ausscheidung von Bevacizumab ist.

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde anhand von 4 klinischen Studien bei 152 Kindern,

Jugendlichen und jungen Erwachsenen (7 Monate bis 21 Jahre; 5,9 kg bis 125 kg) unter Verwendungeines populationspharmakokinetischen (PopulationsPK)-Modells ausgewertet. Diepharmakokinetischen Ergebnisse zeigen, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen von

Bevacizumab vergleichbar zwischen pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten waren, wenn sieauf das Körpergewicht normiert wurden, mit einer abnehmenden Tendenz der Exposition beizurückgehendem Körpergewicht. Das Alter war nicht mit der Pharmakokinetik von Bevacizumabassoziiert, wenn das Körpergewicht berücksichtigt wurde.

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde mittels des pädiatrischen PopulationsPK-Modells bei70 Patienten in der Studie BO20924 (1,4 Jahre bis 17,6 Jahre; 11,6 kg bis 77,5 kg) und bei59 Patienten in der Studie BO25041 (1 Jahr bis 17 Jahre; 11,2 kg bis 82,3 kg) gut charakterisiert. Inder Studie BO20924 war die Exposition von Bevacizumab allgemein niedriger, verglichen mit einemtypischen erwachsenen Patienten unter der gleichen Dosis. In der Studie BO25041 war die Expositionvon Bevacizumab ähnlich, verglichen mit einem typischen Erwachsenen unter der gleichen Dosis. Inbeiden Studien nahm die Tendenz der Exposition von Bevacizumab mit zurückgehendem

Körpergewicht ab.

In Studien mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Cynomolgus-Makaken wurden bei Jungtierenmit offenen Wachstumsfugen Epiphysendysplasien beobachtet, und zwar mit

Bevacizumab-Konzentrationen im Serum, die im Mittel unter den Werten lagen, die mit denempfohlenen humantherapeutischen Serumkonzentrationen zu erwarten sind. Beim Kaninchenhemmte Bevacizumab die Wundheilung in Dosierungen unter dem vorgeschlagenen klinischen

Dosisniveau. Die Auswirkungen auf die Wundheilung waren nachweislich vollständig reversibel.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potenzials von

Bevacizumab durchgeführt.

Es wurden keine speziellen Studien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses auf die Fruchtbarkeitdurchgeführt. Es kann jedoch eine unerwünschte Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit erwartetwerden, weil in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung bei Tieren gezeigt wurde, dass die

Reifung der Ovarfollikel gehemmt wird, Gelbkörperchen reduziert sind oder ganz fehlen und daher die

Ovar- und Uterusgewichte reduziert und auch die Zahl der Menstruationszyklen verringert sind.

Bevacizumab hat sich bei Applikation beim Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Zuden beobachteten Wirkungen zählten die Reduzierung des Körpergewichts von Muttertieren und

Feten, eine erhöhte Zahl von Fetusresorptionen und eine erhöhte Häufigkeit von spezifischen fetalen

Wachstums- und Skelettmissbildungen. Unerwünschte Wirkungen auf die Feten wurden bei allenuntersuchten Dosisstärken beobachtet, wobei die niedrigste Dosis zu durchschnittlichen

Serumkonzentrationen führte, die etwa 3-mal höher sind als bei Menschen, die alle 2 Wochen 5 mg/kgerhalten. Informationen zu fetalen Missbildungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden,stehen in Abschnitt 4.6 'Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ und 4.8 'Nebenwirkungen“ zur

Verfügung.

ά, ά-Trehalose 2 H2O

Natriumphosphat

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Bei Verdünnung mit Glucoselösungen (5 %) wurde ein konzentrationsabhängiges Abbauprofil von

Bevacizumab festgestellt.

Durchstechflasche (ungeöffnet)4 Jahre (100 mg/4 ml)4 Jahre (400 mg/16 ml)

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde über einen Zeitraum von bis zu 60 Tagenbei 2 °C bis 8 °C nach Verdünnung und über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen bei Temperaturen vonhöchstens 30 °C in 0,9%iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung zur Injektion nachgewiesen. Ausmikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendetwird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des

Anwenders und sollten im Normalfall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn,die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

4 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Chlorbutylgummi). Eine

Durchstechflasche enthält 100 mg Bevacizumab.

Packungen mit 1 und 10 Durchstechflaschen.

16 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Chlorbutylgummi). Eine

Durchstechflasche enthält 400 mg Bevacizumab.

Packungen mit 1, 2 und 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

VEGZELMA ist durch entsprechend ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungenzuzubereiten, um zu gewährleisten, dass die zubereitete Lösung steril bleibt. Zur Zubereitung von

VEGZELMA sind eine sterile Nadel und Spritze zu verwenden.

Die erforderliche Menge Bevacizumab ist zu entnehmen und mit 0,9%iger (9 mg/ml) Kochsalzlösungzur Injektion auf das gewünschte Applikationsvolumen zu verdünnen. Die Konzentration derresultierenden Bevacizumab-Lösung sollte im Bereich 1,4 mg/ml bis 16,5 mg/ml liegen. In denmeisten Fällen kann die erforderliche Menge an VEGZELMA mit 0,9%iger Kochsalzinjektionslösungauf ein Gesamtvolumen von 100 ml verdünnt werden.

Arzneimittel für die parenterale Anwendung sind vor Applikation optisch auf Schwebstoffe und

Verfärbungen zu überprüfen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen VEGZELMA und -Polyolefin-Beuteln oder

Infusions-Sets beobachtet.

VEGZELMA ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Produkt keine Konservierungsmittelenthält. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest

Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungarn

VEGZELMA 100 mg

EU/1/22/1667/001

EU/1/22/1667/003

VEGZELMA 400 mg

EU/1/22/1667/002

EU/1/22/1667/004

EU/1/22/1667/005

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. August 2022

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.