VECTIBIX 20mg / ml konzentrierte infusionslösung merkblatt medikamente

Vectibix 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Jeder ml des Konzentrates enthält 20 mg Panitumumab.

Jede Durchstechflasche enthält entweder 100 mg Panitumumab in 5 ml oder 400 mg Panitumumab in20 ml.

Die endgültige Konzentration von Panitumumab darf 10 mg/ml nicht überschreiten, wenn es, wie in

Abschnitt 6.6 beschrieben, verdünnt wurde.

Panitumumab ist ein voll humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-

Technologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzelle des Chinesischen Hamsters) hergestellt wird.

Jeder ml des Konzentrates enthält 0,150 mmol Natrium, was 3,45 mg Natrium entspricht.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Farblose Lösung (pH-Wert 5,6 bis 6,0), die durchscheinende bis weiße, sichtbare, amorphe, proteinöse

Panitumumab-Partikel enthalten kann.

Vectibix ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem

Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp:

* in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI.

* in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der

Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen

Irinotecan).

* als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen

Chemotherapieregimen.

Die Behandlung mit Vectibix sollte unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Durchführungvon Tumortherapien erfahren ist. Der Nachweis des RAS-Wildtyp-Status (KRAS [Kirsten ratsarcoma 2 viral oncogene homologue] und NRAS [neuroblastoma RAS viral oncogene homologue]) istvor Beginn der Behandlung mit Vectibix erforderlich. Der Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes

Labor mittels validierter Testmethoden zur Detektion von KRAS (Exons 2, 3 und 4)- und NRAS(Exons 2, 3 und 4)-Mutationen bestimmt werden.

Die empfohlene Dosis von Vectibix beträgt 6 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen.

Folgende Dosisanpassungen von Vectibix können in Fällen schwerer (≥ Grad 3) Hautreaktionenerforderlich werden:

Auftreten von

Anwendung von

Hautsymptom(en): Ergebnis Dosisanpassung1 Vectibix≥ Grad 3

Fortsetzen der Infusion1 oder 2 Dosen verbessert (< Grad 3) mit 100 % der

Erstmaliges Auftretenaussetzen Anfangsdosisnicht verbessert Absetzen

Fortsetzen der Infusion1 oder 2 Dosen verbessert (< Grad 3)

Beim zweiten Auftreten mit 80 % der Anfangsdosisaussetzennicht verbessert Absetzen

Fortsetzen der Infusion1 oder 2 Dosen verbessert (< Grad 3)

Beim dritten Auftreten mit 60 % der Anfangsdosisaussetzennicht verbessert Absetzen

Beim vierten Auftreten Absetzen - -1 Größer als oder gleich Grad 3 wird als schwer oder lebensbedrohlich definiert

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vectibix wurden nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion untersucht.

Es liegen keine klinischen Daten vor, die Dosisanpassungen bei älteren Patienten unterstützen.

Es gibt im Anwendungsgebiet 'Behandlung des kolorektalen Karzinoms“ keinen relevanten Nutzenvon Vectibix bei Kindern und Jugendlichen.

Die Anwendung von Vectibix erfolgt als intravenöse Infusion mittels Infusionspumpe.

Vectibix muss vor der Infusion mit 9-mg/ml-Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke aufeine Endkonzentration, die 10 mg/ml nicht überschreitet, verdünnt werden (Hinweise zur

Handhabung, siehe Abschnitt 6.6).

Die Anwendung von Vectibix erfolgt durch einen peripheren Venen- oder Verweilkatheter unter

Verwendung eines In-Line-Filters mit einer Porengröße von 0,2 oder 0,22 Mikrometern und niedriger

Protein-Bindungskapazität. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt ungefähr 60 Minuten. Wenn dieerste Infusion toleriert wird, können nachfolgende Infusionen über 30 bis 60 Minuten gegeben werden.

Bei Dosierungen über 1 000 mg muss die Infusionsdauer ungefähr 90 Minuten betragen (Hinweise zur

Handhabung, siehe Abschnitt 6.6).

Die Infusionsschläuche müssen vor und nach der Anwendung von Vectibix mit Natriumchloridlösungdurchgespült werden, um eine Vermischung mit anderen Arzneimitteln oder intravenösen Lösungenzu vermeiden.

In Fällen von Infusionsreaktionen kann eine Reduktion der Infusionsrate von Vectibix erforderlichsein (siehe Abschnitt 4.4).

Vectibix darf nicht als intravenöse Kurz- bzw. Bolus-Infusion angewendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit gegen den

Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit einer interstitiellen Pneumonie oder Lungenfibrose (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Vectibix mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist bei Patienten mit RAS-mutiertem mCRC oder bei unbekanntem RAS mCRC-Status kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Hautreaktionen und Weichteiltoxizität

Hautreaktionen, eine pharmakologische Wirkung, die bei epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor(EGFR)-Inhibitoren beobachtet wurde, treten bei nahezu allen mit Vectibix behandelten Patienten(ungefähr 94 %) auf. Schwere (Grad 3, NCI-CTC, wobei die Einstufung durch die National Cancer

Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) definiert ist)

Hautreaktionen wurden bei 23 % und lebensbedrohliche (Grad 4) Hautreaktionen bei < 1 % der

Patienten berichtet, die Vectibix als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie (n = 2 224)erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Sollte ein Patient Hautreaktionen dritten Grades (CTCAE Version 5.0)oder höher entwickeln oder werden die Hautreaktionen als nicht tolerierbar eingeschätzt, siehe die

Empfehlungen für die Dosisanpassung, Abschnitt 4.2.

In klinischen Studien beobachtete man infolge der Entwicklung schwerer Hautreaktionen(einschließlich Stomatitis) infektiöse Komplikationen einschließlich Sepsis und nekrotisierender

Fasziitis, in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf, sowie lokale Abszesse, die Inzision und Drainageerforderten. Patienten, die schwere Hautreaktionen oder eine Weichteiltoxizität entwickeln oder deren

Hautreaktion sich während der Behandlung mit Vectibix verschlechtert, müssen hinsichtlich der

Entwicklung entzündlicher oder infektiöser Folgeerscheinungen (einschließlich bakterieller

Entzündung des Unterhautgewebes und nekrotisierender Fasziitis) überwacht werden; eine adäquate

Behandlung ist ggf. unverzüglich einzuleiten. Lebensbedrohliche und tödliche infektiöse

Komplikationen einschließlich nekrotisierender Fasziitis und Sepsis wurden bei Patienten beobachtet,die mit Vectibix behandelt wurden. Nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von Stevens-

Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse bei Patienten berichtet, die mit Vectibixbehandelt wurden. Im Falle von Haut- oder Weichteiltoxizitäten, die mit schweren oderlebensbedrohlichen entzündlichen oder infektiösen Komplikationen assoziiert sind, ist die Vectibix-

Behandlung zu unterbrechen oder abzubrechen.

Die Behandlung von Hautreaktionen sollte in Abhängigkeit vom Schweregrad erfolgen und kann eine

Feuchtigkeitscreme, ein Sonnenschutzmittel (Sonnenschutzfaktor > 15 UVA und UVB) und einetopische Steroidsalbe (nicht stärker als 1 % Hydrokortison), die auf betroffene Stellen aufgetragenwerden, und/oder orale Antibiotika (z. B. Doxycyclin) einschließen. Es wird ferner empfohlen, dass

Patienten, die Ausschläge/Hauttoxizitäten entwickeln, ein Sonnenschutzmittel verwenden und eine

Kopfbedeckung tragen. Außerdem sollten sich diese Patienten nur sehr eingeschränkt dem Sonnenlichtaussetzen, da Sonnenlicht jegliche möglicherweise auftretende Hautreaktion verstärken kann.

Patienten sollten angeleitet werden, während der Behandlung jeden Morgen Feuchtigkeitscreme und

Sonnenschutzmittel auf Gesicht, Hände, Füße, Hals, Rücken und Brust aufzutragen und während der

Behandlung jeden Abend das topische Steroid auf Gesicht, Hände, Füße, Hals, Rücken und Brustaufzutragen.

Pulmonale Komplikationen

Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder Lungenfibrose oderentsprechender Anamnese wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Fälle von interstitieller

Lungenerkrankung (ILD - interstitial lung disease) mit tödlichem wie auch ohne tödlichen Ausgangwurden hauptsächlich innerhalb der japanischen Population berichtet. Im Fall von akut einsetzendenoder sich verschlechternden pulmonalen Symptomen ist die Behandlung mit Vectibix zu unterbrechen,und die Symptome sind unverzüglich abzuklären. Falls eine ILD diagnostiziert wird, muss Vectibixdauerhaft abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden. Bei Patienten mit einer

Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder Lungenfibrose muss der Nutzen der Therapie mit

Panitumumab sorgfältig gegen das Risiko pulmonaler Komplikationen abgewogen werden.

Elektrolytstörungen

Bei einigen Patienten wurde ein zunehmend sinkender Magnesiumspiegel im Serum beobachtet, derzu einer schweren (Grad 4) Hypomagnesiämie führte. Daher sollten Patienten regelmäßig vor Beginnund bis 8 Wochen nach dem Ende der Vectibix-Behandlung hinsichtlich einer Hypomagnesiämie undeiner begleitenden Hypokalzämie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich, wirdeine angemessene Supplementierung mit Magnesium empfohlen.

Andere Elektrolytstörungen, einschließlich Hypokaliämie, wurden ebenfalls beobachtet. Die obenerwähnte Überwachung sowie, falls erforderlich, eine Supplementierung der jeweiligen Elektrolytewerden ebenfalls empfohlen.

In klinischen Studien zur Monotherapie und Kombinationstherapie beim mCRC (n = 2 224) wurdenbei mit Vectibix behandelten Patienten Infusionsreaktionen (innerhalb von 24 Stunden nach einer

Infusion), einschließlich schwergradiger Infusionsreaktionen (Grad 3 und 4), beobachtet.

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet, einschließlichseltener Berichte über tödlichen Ausgang. Wenn eine schwere oder lebensbedrohliche Reaktionwährend einer Infusion oder zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Infusion auftritt [z. B.

Vorhandensein eines Bronchospasmus, eines Angioödems, einer Hypotonie, des Bedarfes anparenteraler Behandlung oder einer Anaphylaxie], muss Vectibix dauerhaft abgesetzt werden (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.8).

Bei Patienten mit milder oder mäßiger (Grad 1 und Grad 2) Infusionsreaktion ist die Infusionsrate fürdie Dauer dieser Infusion zu reduzieren. Es wird empfohlen, diese niedrigere Infusionsrate für allenachfolgenden Infusionen beizubehalten.

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die mehr als 24 Stunden nach der Infusionauftraten, einschließlich eines Angioödems mit tödlichem Ausgang, das mehr als 24 Stunden nach der

Infusion auftrat. Patienten müssen über die Möglichkeit einer spät einsetzenden Infusionsreaktioninformiert und angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren, falls Symptome einer

Überempfindlichkeitsreaktion auftreten.

Über akutes Nierenversagen wurde bei Patienten berichtet, die eine schwere Diarrhö und

Dehydratation entwickeln. Patienten, die eine schwere Diarrhö entwickeln, sollten angewiesenwerden, unverzüglich einen Arzt zu konsultieren.

Vectibix in Kombination mit Irinotecan-, 5-Fluorouracil-Bolus- und Leukovorin-Chemotherapie (IFL)

Bei Patienten, die Vectibix in Kombination mit dem IFL-Chemotherapieregime [Bolus 5-Fluorouracil(500 mg/m2), Leukovorin (20 mg/m2) und Irinotecan (125 mg/m2)] erhielten, kam es mit hoher

Inzidenz zu schwerer Diarrhö (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist die Anwendung von Vectibix in

Kombination mit IFL zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapieregimen

Eine verkürzte progressionsfreie Überlebenszeit und vermehrte Todesfälle wurden bei den Patientenbeobachtet, die Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie erhielten. Zusätzlichwurden im Behandlungsarm mit Vectibix in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie miteiner höheren Häufigkeit Lungenembolien, Infektionen (überwiegend dermatologischen Ursprungs),

Diarrhöen, Elektrolytstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Dehydratation beobachtet. Vectibix solltenicht in Kombination mit Bevacizumab-haltiger Chemotherapie angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.5 und 5.1).

Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie bei Patienten mit RAS-mutiertemmCRC oder bei unbekanntem RAS-Tumorstatus

Die Kombination von Vectibix mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist für Patienten mit RAS-mutiertem mCRC oder bei unbekanntem RAS mCRC-Status kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3und 5.1).

Ein verkürztes progressionsfreies Überleben (PFS) und eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit (OS)wurden bei Patienten mit KRAS-(Exon 2)-mutierten Tumoren und zusätzlichen RAS-Mutationen(KRAS [Exons 3 und 4] oder NRAS [Exons 2, 3 und 4]) beobachtet, die Panitumumab in Kombinationmit einer Infusionstherapie aus 5-Fluorouracil, Leukovorin und Oxaliplatin (FOLFOX) versusalleiniger FOLFOX-Therapie erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Der RAS-Mutationsstatus sollte durch ein erfahrenes Labor mittels einer validierten Testmethodebestimmt werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Anwendung von Vectibix in Kombination mit FOLFOXwird empfohlen, dass der Mutationsstatus durch ein Labor bestimmt wird, das an einem externen RAS-

Qualitätssicherungsprogramm teilnimmt, oder dass der Wildtyp-Status in einem weiteren Testbestätigt wird.

Augentoxizitäten

Es wurde über schwerwiegende Fälle von Keratitis und ulzerativer Keratitis berichtet, die eine

Hornhautperforation zur Folge haben können. Patienten, bei denen Anzeichen und Symptomevorliegen, die auf eine Keratitis hindeuten, wie akute oder sich verschlechternde Entzündung des

Auges, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen, Schmerzen im Augeund/oder gerötete Augen, sollten umgehend einen Augenarzt aufsuchen.

Bei Bestätigung der Diagnose einer ulzerativen Keratitis sollte die Behandlung mit Vectibixunterbrochen oder abgebrochen werden. Wenn eine Keratitis diagnostiziert wurde, sollten der Nutzenund die Risiken einer Weiterbehandlung sorgfältig abgewogen werden.

Vectibix sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Keratitis, ulzerativer Keratitis oder schwerer

Form eines trockenen Auges mit Vorsicht angewendet werden. Die Verwendung von Kontaktlinsen istauch ein Risikofaktor für Keratitis und Ulzeration.

Patienten mit ECOG-Performance-Status 2, die mit Vectibix in Kombination mit Chemotherapiebehandelt werden

Eine Nutzen-Risiko-Abschätzung wird bei Patienten mit ECOG-Performance-Status 2 (Eastern

Cooperative Oncology Group) vor Beginn einer Behandlung mit Vectibix in Kombination mit

Chemotherapie zur Behandlung des mCRC empfohlen. Es zeigte sich kein positives

Nutzen-Risiko-Verhältnis bei Patienten mit ECOG-Performance-Status 2.

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), die mit Vectibix als Monotherapie behandelt wurden, wurdenhinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit im Allgemeinen keine Unterschiede beobachtet. Jedochwurde bei älteren Patienten, die mit Vectibix in Kombination mit FOLFIRI- oder FOLFOX-

Chemotherapie behandelt wurden, eine erhöhte Anzahl von schwerwiegenden Nebenwirkungen im

Vergleich zu alleiniger Chemotherapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Warnhinweise zu sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält 3,45 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,17 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Daten aus einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen von Vectibix und Irinotecan bei

Patienten mit mCRC deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Irinotecan und seinem aktiven

Metaboliten SN-38 nicht verändert wird, wenn die Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden.

Ergebnisse eines studienübergreifenden Vergleichs deuten darauf hin, dass Irinotecan-haltige Regime(IFL oder FOLFIRI) keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Panitumumab haben.

Vectibix sollte nicht in Kombination mit einer IFL-Chemotherapie oder einer Bevacizumab-haltigen

Chemotherapie angewendet werden. Eine hohe Inzidenz schwerer Diarrhöen wurde beobachtet, wenn

Panitumumab in Kombination mit einer IFL-Therapie angewendet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Eineerhöhte Toxizität und vermehrte Todesfälle wurden beobachtet, wenn Panitumumab mit Bevacizumabund Chemotherapie kombiniert wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Kombination von Vectibix mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie ist bei Patienten mit RAS-mutiertem mCRC oder mit unbekanntem RAS mCRC-Status kontraindiziert. In einer klinischen Studiewurden ein verkürztes progressionsfreies Überleben und eine verkürzte Gesamtüberlebenszeit bei

Patienten mit RAS-mutierten Tumoren beobachtet, die Panitumumab und FOLFOX erhielten (siehe

Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Vectibix bei Schwangeren. Tierexperimentelle

Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko fürden Menschen ist nicht bekannt. Der EGFR spielt bei der Steuerung der pränatalen Entwicklung eine

Rolle und kann für die normale Organogenese, Proliferation und Differenzierung des sichentwickelnden Embryos wesentlich sein. Deshalb hat Vectibix das Potenzial, den Fötus zu schädigen,wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird.

Es ist bekannt, dass menschliches IgG die Plazentaschranke passiert; daher könnte Panitumumab vonder Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssenwährend der Behandlung mit Vectibix und über einen Zeitraum von 2 Monaten nach der letzten Dosiseinen zuverlässigen Konzeptionsschutz verwenden. Wird Vectibix während der Schwangerschaftangewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger, soist sie über das Risiko einer möglichen Fehlgeburt oder die potenzielle Gefahr für den Fötus zuinformieren.

Es ist nicht bekannt, ob Panitumumab in die Muttermilch übertritt. Da menschliches IgG in die

Muttermilch sezerniert wird, könnte auch Panitumumab sezerniert werden. Die Wahrscheinlichkeiteiner Resorption und einer Schädigung des Kindes nach Aufnahme über die Nahrung ist unbekannt.

Es wird empfohlen, dass Frauen während der Therapie mit Vectibix und über einen Zeitraum von2 Monaten nach der letzten Dosis nicht stillen.

Tierexperimentelle Studien haben einen reversiblen Effekt auf den Menstruationszyklus und eineverminderte weibliche Fruchtbarkeit bei Affen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Panitumumab könntedaher die Fähigkeit von Frauen, schwanger zu werden, beeinflussen.

Vectibix kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben. Falls Patienten Symptome im Zusammenhang mit der Behandlung zeigen, dieihr Sehvermögen und/oder ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, wird empfohlen,dass sie kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis diese Symptome nachlassen.

Basierend auf einer Analyse aller mCRC-Patienten aus klinischen Studien, die Vectibix als

Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie erhalten haben (n = 2 224), waren die amhäufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Hautreaktionen, die bei ungefähr 94 % der Patientenauftraten. Diese Reaktionen stehen mit den pharmakologischen Wirkungen von Vectibix im

Zusammenhang und waren in der Mehrheit der Fälle leicht bis mäßig, 23 % der Fälle waren schwer(Grad 3), und < 1 % waren lebensbedrohlich (Grad 4). Zur klinischen Behandlung von

Hautreaktionen, einschließlich Empfehlungen zur Dosisanpassung, siehe Abschnitt 4.4.

Sehr häufig berichtete unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 20 % der Patienten auftraten, waren

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts [Diarrhö (46 %), Übelkeit (39 %), Erbrechen (26 %),

Konstipation (23 %) und abdominale Schmerzen (23 %)], allgemeine Erkrankungen [Fatigue (35 %),

Pyrexie (21 %)], Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen [verminderter Appetit (30 %)], Infektionenund parasitäre Erkrankungen [Paronychie (20 %)] sowie Erkrankungen der Haut und des

Unterhautgewebes [Ausschlag (47 %), akneiforme Dermatitis (39 %), Pruritus (36 %), Erythem(33 %) und trockene Haut (21 %)].

Liste der unerwünschten Wirkungen in Tabellenform

Die Daten in der untenstehenden Tabelle beschreiben die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen

Studien bei Patienten mit mCRC berichtet wurden, die Panitumumab als Monotherapie oder in

Kombination mit Chemotherapie (n = 2 224) erhielten, und aus dem Spontanberichtswesen. Innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000,< 1/100)

Infektionen und Konjunktivitis Eitriger Hautausschlag Augenentzündungparasitäre Erkrankungen Paronychie1 Bakterielle Entzündung des Infektion des

Unterhautgewebes1 Augenlides

Harnwegsinfektion

Follikulitis

Örtlich begrenzte Infektion

Erkrankungen des Anämie Leukopenie

Blutes und des

Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeit1 Anaphylaktische

Immunsystems Reaktion2

Stoffwechsel- und Hypokaliämie Hypokalzämie

Ernährungsstörungen Hypomagnesiämie Dehydratation

Verminderter Hyperglykämie

Appetit Hypophosphatämie

Psychiatrische Insomnie Angstgefühl

Erkrankungen

Erkrankungen des Kopfschmerzen

Nervensystems Schwindelgefühl

Augenerkrankungen Blepharitis Ulzerative

Wimpernwachstum Keratitis1, 4

Verstärkte Tränensekretion Keratitis1

Okuläre Hyperämie Irritation des

Trockenes Auge Augenlides

Augenpruritus

Irritation des Auges

Herzerkrankungen Tachykardie Zyanose

Gefäßerkrankungen Tiefe Venenthrombose

Hautrötung

Erkrankungen der Dyspnoe Lungenembolie Interstitielle

Atemwege, des Husten Epistaxis Lungen-

Brustraums und erkrankung3

Mediastinums Bronchospasmus

Nasentrockenheit

Erkrankungen des Diarrhö1 Rektale Hämorrhagie Aufgesprungene

Gastrointestinaltrakts Übelkeit Trockener Mund Lippen

Erbrechen Dyspepsie Trockene Lippen

Abdominalschmerz Aphthöse Geschwüre

Stomatitis Lippenentzündung

Konstipation Gastroösophageale

Refluxkrankheit

Unerwünschte Wirkungen

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1 000,< 1/100)

Erkrankungen der Haut Akneiforme Hautgeschwür Toxischeund des Dermatitis Exfoliation der Haut epidermale

Unterhautgewebes1 Ausschlag Exfoliativer Hautausschlag Nekrolyse1,4

Erythem Dermatitis Stevens-Johnson-

Pruritus Papulöser Hautausschlag Syndrom1,4

Trockene Haut Juckender Hautausschlag Hautnekrose1,4

Fissuren der Haut Geröteter Hautausschlag Angioödem1

Akne Generalisierter Hautausschlag Hirsutismus

Alopezie Makulöser Hautausschlag Eingewachsener

Makulo-papulöser Nagel

Hautausschlag Onycholyse

Läsionen der Haut

Hauttoxizität

Wundschorf

Hypertrichose

Onychoklasie

Nagelerkrankung

Hyperhidrose

Palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Schmerzen in einer Extremität

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Allgemeine Fatigue Brustschmerzen

Erkrankungen und Pyrexie Schmerzen

Beschwerden am Asthenie Schüttelfrost

Verabreichungsort Entzündung der

Schleimhaut

Untersuchungen Gewichtsabnahme Abfall des Magnesiumspiegelsim Blut

Verletzung, Vergiftung Reaktion imund durch Eingriffe Zusammenhangbedingte mit einer

Komplikationen Infusion11 Siehe Abschnitt unten 'Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“2 Siehe Abschnitt 4.4, 'Infusionsreaktionen“3 Siehe Abschnitt 4.4, 'Pulmonale Komplikationen“4 Hautnekrose, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und ulzerative Keratitis sindunerwünschte Arzneimittelwirkungen von Panitumumab, über die nach Markteinführung berichtet wurde. Diemaximale Häufigkeitskategorie für diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde basierend auf denregulatorischen Richtlinien zur Abschätzung der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen aus dem

Spontanberichtswesen von der oberen Grenze des 95 % Konfidenzintervalls zur Punktschätzung abgeschätzt.

Die maximale Häufigkeit, die von der oberen Grenze des 95 % Konfidenzintervalls zur Punktschätzungabgeschätzt wurde, beträgt 3/2 224 (oder 0,13 %).

Das Sicherheitsprofil von Vectibix in Kombination mit Chemotherapie bestand aus den berichtetenunerwünschten Wirkungen von Vectibix (als Monotherapie) und den Toxizitäten der begleitenden

Chemotherapieregime. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder eine Verschlechterung von vormalsfestgestellten Toxizitäten über die erwarteten zusätzlichen Wirkungen hinaus beobachtet.

Hautreaktionen waren die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die

Panitumumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Andere Toxizitäten, die im Vergleich zur

Monotherapie mit einer größeren Häufigkeit beobachtet wurden, schlossen Hypomagnesiämie,

Diarrhö und Stomatitis mit ein. Diese Toxizitäten führten selten zum Aussetzen der Behandlung mit

Vectibix oder der Chemotherapie.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Wenn von Diarrhö berichtet wurde, war diese überwiegend leicht oder mäßig im Schweregrad.

Schwere Diarrhö (Grad 3 und 4) wurde bei 2 % der Patienten, die mit Vectibix als Monotherapiebehandelt wurden, und bei 16 % der Patienten, die mit Vectibix in Kombination mit Chemotherapiebehandelt wurden, berichtet.

Über akutes Nierenversagen wurde bei Patienten berichtet, die eine Diarrhö und Dehydratationentwickelten (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien zur Monotherapie und Kombinationstherapie beim mCRC (n = 2 224) wurdenbei ca. 1 % der mit Vectibix behandelten Patienten Infusionsreaktionen (innerhalb von 24 Stundennach einer Infusion) mit möglichen Anzeichen und Symptomen wie Schüttelfrost, Fieber oder

Dyspnoe berichtet, von denen 0,3 % schwergradig waren (Grad 3 und 4).

Ein Fall eines Angioödems mit tödlichem Ausgang trat in einer klinischen Studie auf, bei der ein

Patient mit rezidivierendem und metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereichesmit Vectibix behandelt wurde. Das Ereignis mit tödlichem Ausgang trat nach Reexposition auf undfolgte einer vorherigen Episode eines Angioödems. Beide Episoden traten mehr als 24 Stunden nachder Anwendung auf (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Überempfindlichkeitsreaktionen, die mehr als24 Stunden nach der Infusion auftraten, wurden ebenfalls nach Markteinführung beobachtet.

Zur klinischen Behandlung von Infusionsreaktionen, siehe Abschnitt 4.4.

Hautausschlag trat am häufigsten im Gesicht, im Bereich der oberen Brustpartie und am Rücken auf,konnte sich aber bis auf die Extremitäten erstrecken. Im Anschluss an schwere dermatologische undsubkutane Reaktionen wurde über infektiöse Komplikationen einschließlich Sepsis, in seltenen Fällenmit tödlichem Verlauf, bakterieller Entzündung des Unterhautgewebes und lokaler Abszesse, welche

Inzisionen und Drainage erforderten, berichtet. Die mediane Dauer bis zum ersten Symptom der

Hautreaktionen betrug 10 Tage, die mediane Dauer bis zur Rückbildung nach der letzten Dosis von

Vectibix 31 Tage.

Eine Paronychie ging mit einer Schwellung des seitlichen Nagelumlaufs von Zehen und Fingerneinher.

Hautreaktionen (einschließlich der Auswirkungen auf Nägel), die bei mit Vectibix oder anderen

EGFR-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet wurden, hängen bekanntermaßen mit denpharmakologischen Wirkungen der Therapie zusammen.

Über alle klinischen Studien hinweg betrachtet traten Hautreaktionen bei ungefähr 94 % der Patientenauf, die Vectibix als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie (n = 2 224) erhaltenhaben. Diese Reaktionen bestanden vorwiegend aus Ausschlag und akneiformer Dermatitis und warenmeist mild bis mäßig im Schweregrad. Schwere (Grad 3) Hautreaktionen wurden bei 23 % undlebensbedrohliche (Grad 4) Hautreaktionen bei < 1 % der Patienten berichtet. Lebensbedrohliche undtödliche infektiöse Komplikationen einschließlich nekrotisierender Fasziitis und Sepsis wurden bei

Patienten beobachtet, die mit Vectibix behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Für die klinische Behandlung von Hautreaktionen, einschließlich Empfehlungen zur Dosisanpassung,siehe Abschnitt 4.4.

Nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von Hautnekrosen, Stevens-Johnson-Syndrom undtoxischer epidermaler Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4) berichtet.

Augentoxizitäten

Es wurde über schwerwiegende Fälle von Keratitis und ulzerativer Keratitis berichtet, die eine

Hornhautperforation zur Folge haben können (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten(≥ 65 Jahre) beobachtet, die mit Vectibix als Monotherapie behandelt wurden. Es wurde jedoch übereine erhöhte Anzahl an schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Vergleich zur alleinigen

Chemotherapie bei älteren Patienten berichtet, die mit Vectibix in Kombination mit FOLFIRI-(45 % versus 32 %) oder FOLFOX-Chemotherapie (52 % versus 37 %) behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.4). Die am stärksten erhöhten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen schlossen

Diarrhö bei Patienten ein, die mit Vectibix in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI behandeltwurden, sowie Dehydratation und Lungenembolie, wenn Patienten mit Vectibix in Kombination mit

FOLFIRI behandelt wurden.

Die Sicherheit von Vectibix wurde nicht bei Patienten mit renaler oder hepatischer Beeinträchtigunguntersucht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 9 mg/kg untersucht. Es wurde von

Überdosierungen bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen Dosis (12 mg/kg) berichtet. Diebeobachteten unerwünschten Wirkungen schlossen Hauttoxizitäten, Diarrhö, Dehydratation und

Fatigue ein und entsprachen dem Sicherheitsprofil bei Anwendung der empfohlenen Dosis.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper und

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FE02

Panitumumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler IgG2-Antikörper. Er bindetmit hoher Affinität und Spezifität an den humanen EGF-Rezeptor (epidermal growth factor). Beim

EGFR handelt es sich um ein transmembranöses Glykoprotein, das zu einer Unterfamilie der Typ-I-

Rezeptor-Tyrosinkinasen gehört, zu der EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 und HER4 zählen.

EGFR fördert das Zellwachstum in normalen epithelialen Geweben einschließlich der Haut und der

Haarfollikel und wird auf diversen Tumorzelllinien exprimiert.

Panitumumab bindet an die Liganden-bindende Domäne des EGFR und hemmt die Rezeptor-

Autophosphorylierung, die von allen bekannten EGFR-Liganden induziert wird. Die Bindung von

Panitumumab an den EGFR führt zu Verlagerung des Rezeptors ins Innere der Zelle, Hemmung des

Zellwachstums, Induktion der Apoptose und Verminderung der Produktion von Interleukin 8 sowievaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor.

KRAS und NRAS sind eng verwandte Mitglieder der RAS-Onkogenfamilie. KRAS- und NRAS-Genecodieren kleine, GTP-bindende Proteine, welche in die Signaltransduktion involviert sind. Eine

Vielzahl von Stimuli, einschließlich jener vom EGFR, aktivieren KRAS und NRAS, welcheinfolgedessen andere intrazelluläre Proteine stimulieren und dadurch die Zellproliferation, das

Zellüberleben und die Angiogenese fördern.

Aktivierende Mutationen in den RAS-Genen treten häufig bei verschiedenen Tumoren des Menschenauf und sind sowohl mit der Onkogenese als auch mit der Tumorprogression in Zusammenhanggebracht worden.

In vitro-Tests und tierexperimentelle in vivo-Untersuchungen ergaben, dass Panitumumab das

Wachstum und Überleben von EGFR-exprimierenden Tumorzellen hemmt. An humanen Tumor-

Xenotransplantaten ohne EGFR-Expression zeigten sich keine antitumoralen Wirkungen von

Panitumumab. In Tierversuchen bewirkte die zusätzliche Anwendung von Panitumumab zu

Strahlentherapie, Chemotherapie oder anderen gezielt angewendeten Therapeutika eine erhöhteantitumorale Wirkung im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie, Chemotherapie oder gezieltangewendeten Therapeutika.

Hautreaktionen (einschließlich der Auswirkungen auf Nägel), die bei mit Vectibix oder anderen

EGFR-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet wurden, sind bekannt dafür, dass sie mit derpharmakologischen Wirkung der Therapie in Zusammenhang stehen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Wie bei allen therapeutischen Proteinen liegt ein Potenzial für Immunogenität vor. Daten zur

Entwicklung von Anti-Panitumumab-Antikörpern wurden mit zwei verschiedenen immunologischen

Untersuchungsmethoden zum Nachweis bindender Anti-Panitumumab-Antikörper ausgewertet(ELISA zum Nachweis hochaffiner Antikörper und ein Biosensor-Immunoassay zur Unterscheidunghochaffiner und wenig affiner Antikörper). Bei Patienten, deren Sera mit einer der beidenimmunologischen Untersuchungsmethoden positiv getestet wurden, wurde ein biologischer in vitro-

Test durchgeführt, um neutralisierende Antikörper nachzuweisen.

Als Monotherapie:

* Die Inzidenz bindender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten

Anwendung bzw. vorübergehend positiv waren) lag bei < 1 %, getestet mit ELISA mittels

Säuredissoziation, und bei 3,8 %, getestet mit dem Biacore-Assay.

* Die Inzidenz neutralisierender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten

Anwendung bzw. vorübergehend positiv waren) lag bei < 1 %.

* Im Vergleich zu Patienten ohne Entwicklung von Antikörpern wurde kein Zusammenhangzwischen dem Vorhandensein von Anti-Panitumumab-Antikörpern und Pharmakokinetik,

Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet.

In Kombination mit Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie:

* Die Inzidenz bindender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten

Anwendung positiv waren) lag bei 1 %, getestet mit ELISA mittels Säuredissoziation, undbei < 1 %, getestet mit dem Biacore-Assay.

* Die Inzidenz neutralisierender Antikörper (ausgeschlossen die Patienten, die vor der ersten

Anwendung positiv waren) lag bei < 1 %.

* Der Nachweis eines veränderten Sicherheitsprofils bei Patienten, die positiv auf Antikörpergegen Vectibix getestet wurden, konnte nicht erbracht werden.

Der Nachweis der Antikörperbildung hängt von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Diebeobachtete Inzidenz positiver Antikörpernachweise in einem Test kann von verschiedenen Faktorenbeeinflusst werden, darunter Testmethode, Handhabung des Untersuchungsmaterials, Zeitpunkt der

Probensammlung, Begleitmedikation und zugrunde liegende Krankheiten. Daher kann ein Vergleichder Inzidenz der Antikörperbildung mit der anderer Arzneimittel irreführend sein.

Klinische Wirksamkeit als Monotherapie

Die Wirksamkeit von Vectibix als Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem

Karzinom (mCRC) mit progredientem Krankheitsverlauf während oder nach der vorangegangenen

Chemotherapie wurde in offenen, einarmigen Studien (585 Patienten) und in zwei randomisierten,kontrollierten Studien im Vergleich zu bester supportiver Behandlung (463 Patienten) und im

Vergleich zu Cetuximab (1 010 Patienten) untersucht.

463 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasiertem Karzinom des Kolons oder des Rektumswurden nach bestätigtem Versagen Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger Behandlungsschemata in einemultinationale, randomisierte, kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 randomisiert und einer von zwei Behandlungen zugeteilt: 6 mg/kg Vectibix alle zwei

Wochen plus beste supportive Behandlung (BSC = Best Supportive Care, ohne Chemotherapie) oderalleinige BSC. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten ihrer Erkrankung oder bis zum Auftretennicht tolerabler toxischer Wirkungen behandelt. Nach Progression des Tumorleidens konnten

Patienten mit alleiniger BSC in eine Begleitstudie wechseln und erhielten 6 mg/kg Vectibix alle zwei

Wochen.

Der primäre Endpunkt war PFS. Die Studie wurde retrospektiv hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-

Wildtyp-Status versus mutierten KRAS (Exon 2)-Status analysiert. Tumorproben, die bei der

Primärresektion des kolorektalen Karzinoms entnommen wurden, wurden auf das Vorkommen dersieben häufigsten aktivierenden Mutationen in den Codons 12 und 13 des KRAS-Gens analysiert.

Patienten (427 (92 %)) konnten bezüglich des KRAS-Status ausgewertet werden; 184 davon wiesen

Mutationen auf. Die Wirksamkeitsergebnisse aus einer Analyse, bei der der potenzielle systematische

Fehler durch unplanmäßige Auswertungen bereinigt wurde, sind in untenstehender Tabelle dargestellt.

Es wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben (OS) zwischen beiden Gruppen festgestellt.

KRAS (Exon 2)-Wildtyp- KRAS (Exon 2)-mutierte

Population Population

Vectibix plus BSC BSC Vectibix plus BSC BSC(n = 124) (n = 119) (n = 84) (n = 100)

Objektive Ansprechrate 17 % 0 % 0 % 0 %(ORR) n (%)

Ansprechrate (durch den 22 % 0 %

Prüfer ermittelt)a (95 % KI) (14; 32) (0; 4)

Stabile Erkrankung 34 % 12 % 12 % 8 %

PFS

Hazard Ratio (95 % KI) 0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001 1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880

Median (Wochen) 16,0 8,0 8,0 8,0

BSC = Best Supportive Care (beste supportive Behandlung)

KI = Konfidenzintervall

ORR = Objective Response Rate (objektive Ansprechrate)

PFS = Progression-free Survival (progressionsfreies Überleben)a Bei Patienten, die nach Progression unter alleiniger BSC zu Panitumumab wechselten (95 % KI)

In einer exploratorischen Analyse von eingelagerten Tumorproben dieser Studie hatten 11 von72 Patienten (15 %) mit RAS-Wildtyp-Tumoren, die Panitumumab erhielten, ein objektives

Ansprechen im Vergleich zu nur 1 von 95 Patienten (1 %) mit einem mutierten RAS-Tumorstatus.

Darüber hinaus war eine Panitumumab-Behandlung mit einem verbesserten PFS im Vergleich zu BSCbei Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren assoziiert (HR = 0,38 [95 % KI: 0,27; 0,56]), jedoch nichtbei Patienten, deren Tumoren eine RAS-Mutation aufwiesen (HR = 0,98 [95 % KI: 0,73; 1,31]).

Die Wirksamkeit von Vectibix wurde auch in einer offenen Studie bei Patienten mit KRAS (Exon 2)-

Wildtyp mCRC untersucht. Insgesamt 1 010 Chemotherapie-refraktäre Patienten wurden im

Verhältnis 1:1 in eine Vectibix- oder eine Cetuximab-Behandlung randomisiert, um zu prüfen, ob

Vectibix gegenüber Cetuximab nicht unterlegen ist. Der primäre Endpunkt war OS. Die sekundären

Endpunkte schlossen PFS und objektive Ansprechrate (ORR) ein.

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie sind in untenstehender Tabelle dargestellt.

KRAS (Exon 2)-Wildtyp- Vectibix Cetuximab

Population (n = 499) (n = 500)

OS

Median (Monate) (95 % KI) 10,4 (9,4; 11,6) 10,0 (9,3; 11,0)

Hazard Ratio (95 % KI) 0,97 (0,84; 1,11)

PFS

Median (Monate) (95 % KI) 4,1 (3,2; 4,8) 4,4 (3,2; 4,8)

Hazard Ratio (95 % KI) 1,00 (0,88; 1,14)

ORRn (%) (95 % KI) 22 % (18 %; 26 %) 20 % (16 %; 24 %)

Odds Ratio (95 % KI) 1,15 (0,83; 1,58)

ORR = Objective Response Rate (objektive Ansprechrate)

KI = Konfidenzintervall

OS = Overall Survival (Gesamtüberleben)

PFS = Progression-free Survival (progressionsfreies Überleben)

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Panitumumab, insbesondere bezüglich Hauttoxizitäten, demvon Cetuximab ähnlich. Allerdings traten bei Cetuximab Infusionsreaktionen häufiger auf(13 % versus 3 %), während Elektrolytstörungen, insbesondere Hypomagnesiämie(29 % versus 19 %), bei Panitumumab häufiger auftraten.

Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie

Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC wurden bei denjenigen Patienten, die Panitumumab plus

Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die alleinige

Chemotherapie erhielten, das PFS, das OS und die ORR verbessert. Patienten mit zusätzlichen, über

KRAS Exon 2 hinausgehenden RAS-Mutationen profitierten wahrscheinlich nicht von einer

Kombination von FOLFIRI mit Panitumumab. Bei diesen Patienten wurde ein nachteiliger Effekt beider Kombination von FOLFOX mit Panitumumab beobachtet. BRAF-Mutationen in Exon 15 wurdenals prognostischer Faktor für ein schlechteres Behandlungsergebnis identifiziert. BRAF-Mutationenwaren für das Ergebnis einer Panitumumab-Behandlung in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRInicht prädiktiv.

Erstlinien-Kombinationstherapie mit FOLFOX

In einer randomisierten, kontrollierten Studie mit 1 183 Patienten mit mCRC wurde die Wirksamkeitvon Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leukovorin (FOLFOX) mitdem primären Endpunkt des PFS untersucht. Andere entscheidende Endpunkte schlossen OS, ORR,die Zeit bis zum Ansprechen, die Zeit bis zum Progress (TTP) und die Dauer des Ansprechens mit ein.

Die Studie wurde prospektiv hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Tumorstatus analysiert, der bei 93 % der

Patienten bestimmt werden konnte.

Es wurde eine vordefinierte retrospektive Subgruppenanalyse von 641 Patienten der 656 Patienten mit

KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt. Tumorproben von Patienten mit KRAS-Exon 2(Codons 12/13)-Wildtyp-Status wurden auf weitere RAS-Mutationen im KRAS Exon 3 (Codon 61) und

Exon 4 (Codons 117/146) sowie NRAS Exon 2 (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) und Exon 4(Codons 117/146) sowie BRAF Exon 15 (Codon 600) getestet. Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-

Mutationen in der KRAS-Exon 2-Wildtyp-Population betrug ungefähr 16 %.

Die Ergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC und RAS-mutiertem mCRC sind in deruntenstehenden Tabelle dargestellt.

Vectibix plus

FOLFOX

FOLFOX Differenz Hazard Ratio(Monate)(Monate) (Monate) (95 % KI)

Median (95 % KI)

Median (95 % KI)

RAS-Wildtyp-Population10,1 7,9 0,72

PFS 2,2(9,3; 12,0) (7,2; 9,3) (0,58; 0,90)26,0 20,2 0,78

OS 5,8(21,7; 30,4) (17,7; 23,1) (0,62; 0,99)

Population mit RAS-Mutation7,3 8,7 1,31

PFS -1,4(6,3; 7,9) (7,6; 9,4) (1,07; 1,60)15,6 19,2 1,25

OS -3,6(13,4; 17,9) (16,7; 21,8) (1,02; 1,55)

KI = Konfidenzintervall

OS = Overall Survival (Gesamtüberleben)

PFS = Progression-free Survival (progressionsfreies Überleben)

Zusätzliche Mutationen im Exon 3 von KRAS- und NRAS-Gen (Codon 59) wurden anschließendidentifiziert (n = 7). Eine explorative Analyse zeigte ähnliche Ergebnisse wie jene in dervorhergehenden Tabelle.

Kombinationstherapie mit FOLFIRI

Die Wirksamkeit von Vectibix in der zweiten Therapielinie in Kombination mit Irinotecan,5-Fluorouracil (5-FU) und Leukovorin (FOLFIRI) wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studiemit 1 186 Patienten mit mCRC mittels der primären Endpunkte OS und PFS ausgewertet. Andereentscheidende Endpunkte schlossen ORR, die Zeit bis zum Ansprechen, TTP und die Dauer des

Ansprechens mit ein. Die Studie wurde prospektiv hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Tumorstatusanalysiert, der bei 91 % der Patienten bestimmbar war.

Es wurde eine vordefinierte, retrospektive Subgruppenanalyse von 586 Patienten der 597 Patienten mit

KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt, wobei die Tumorproben dieser Patienten auf zusätzliche

RAS- und BRAF-Mutationen, wie zuvor beschrieben, untersucht wurden. Die RAS/BRAF-Bestimmunglag bei 85 % (1 014 der 1 186 randomisierten Patienten). Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-

Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3 und 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Populationbetrug ungefähr 19 %. Die Inzidenz der BRAF (Exon 15)-Mutation in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-

Population betrug ungefähr 8 %. Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRCund mutiertem RAS mCRC sind in der untenstehenden Tabelle dargestellt.

Vectibix plus FOLFIRI Hazard Ratio

FOLFIRI (Monate) (95 % KI)(Monate) Median (95 % KI)

Median (95 % KI)

RAS-Wildtyp-Population

PFS 6,4 4,6 0,70(5,5; 7,4) (3,7; 5,6) (0,54; 0,91)

OS 16,2 13,9 0,81(14,5; 19,7) (11,9; 16,0) (0,63; 1,02)

Population mit RAS-Mutation

PFS 4,8 4,0 0,86(3,7; 5,5) (3,6; 5,5) (0,70; 1,05)

OS 11,8 11,1 0,91(10,4; 13,1) (10,2; 12,4) (0,76; 1,10)

KI = Konfidenzintervall

OS = Overall Survival (Gesamtüberleben)

PFS = Progression-free Survival (progressionsfreies Überleben)

Die Wirksamkeit von Vectibix in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI wurde in einereinarmigen Studie mit 154 Patienten anhand des primären Endpunktes objektive Ansprechrate (ORR)ermittelt. Andere entscheidende Endpunkte schlossen PFS, die Zeit bis zum Ansprechen, TTP und die

Dauer des Ansprechens mit ein.

Es wurde eine vordefinierte, retrospektive Subgruppenanalyse von 143 der 154 Patienten mit KRAS(Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt, in welcher Tumorproben dieser Patienten auf zusätzliche RAS-

Mutationen untersucht wurden. Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4und NRAS Exons 2, 3 und 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Population betrug ungefähr 10 %.

Die Ergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC und RAS-mutiertem mCRC aus der primären

Analyse sind in der untenstehenden Tabelle dargestellt.

Panitumumab + FOLFIRI

RAS-Wildtyp (n = 69) RAS-Mutation (n = 74)

ORR (%) 59 41(95 % KI) (46; 71) (30; 53)

Medianes PFS (Monate) 11,2 7,3(95 % KI) (7,6; 14,8) (5,8; 7,5)

Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) 13,0 5,8(95 % KI) (9,3; 15,7) (3,9; 7,8)

Mediane TTP (Monate) 13,2 7,3(95 % KI) (7,8; 17,0) (6,1; 7,6)

KI = Konfidenzintervall

ORR = Objective Response Rate (objektive Ansprechrate)

PFS = Progression-free Survival (progressionsfreies Überleben)

TTP = Time to Progression (Zeit bis zum Progress)

Erstlinien-Kombinationstherapie mit Bevacizumab und Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltiger

Chemotherapie

In einer randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Prüfung wurden Chemotherapie (FOLFOXoder FOLFIRI) und Bevacizumab mit oder ohne Panitumumab in der Erstlinienbehandlung bei

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom angewendet (n = 1 053 [n = 823 Oxaliplatin-

Kohorte, n = 230 Irinotecan-Kohorte]). Die Panitumumab-Behandlung wurde abgebrochen, da in einer

Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verminderung des PFS bei Patienten, die Panitumumaberhalten hatten, beobachtet wurde.

Das Hauptziel der Studie war ein Vergleich des PFS in der Oxaliplatin-Kohorte. In der Endauswertungbetrug die Hazard Ratio für das PFS 1,27 (95 % KI: 1,06; 1,52). Das mediane PFS betrug 10,0(95 % KI: 8,9; 11,0) und 11,4 (95 % KI: 10,5; 11,9) Monate im Behandlungsarm mit bzw. ohne

Panitumumab. Es zeigte sich eine erhöhte Sterblichkeit im Behandlungsarm mit Panitumumab. Die

Hazard Ratio für das Gesamtüberleben betrug 1,43 (95 % KI: 1,11; 1,83). Das mediane

Gesamtüberleben betrug 19,4 Monate (95 % KI: 18,4; 20,8) im Behandlungsarm mit Panitumumabund 24,5 Monate (95 % KI: 20,4; 24,5) im Behandlungsarm ohne Panitumumab.

Eine weitere Analyse der Wirksamkeitsdaten im Hinblick auf den KRAS (Exon 2)-Status identifiziertekeine Patienten-Subgruppe, die von der Behandlung mit Panitumumab in Kombination mit

Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltiger Chemotherapie und Bevacizumab profitiert. In der KRAS-

Wildtyp-Subgruppe der Oxaliplatin-Kohorte betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,36 mit 95 % KI:

1,04; 1,77. Für die mutierte KRAS-Subgruppe betrug die Hazard Ratio für das PFS 1,25 mit95 % KI: 0,91; 1,71. In der KRAS-Wildtyp-Subgruppe der Oxaliplatin-Kohorte wurde ein günstiger

Trend für das Gesamtüberleben im Kontrollarm beobachtet (Hazard Ratio = 1,89; 95 % KI: 1,30;2,75). Unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus wurde ein Trend zum schlechteren Überleben mit

Panitumumab auch in der Irinotecan-Kohorte beobachtet (Hazard Ratio = 1,42; 95 % KI: 0,77; 2,62).

Insgesamt ist die Behandlung mit Panitumumab in Kombination mit Chemotherapie und Bevacizumabunabhängig vom KRAS-Mutationsstatus des Tumors mit einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Profilverbunden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vectibix eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen aus Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit kolorektalem Karzinomgewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Vectibix zeigt bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit

Chemotherapie keine linearen Verläufe.

Nach einer einzelnen Panitumumab-Anwendung als einstündige Infusion stieg der Bereich unter der

Konzentration-Zeit-Kurve (AUC = Area Under the Curve) überproportional an, und die Clearance(CL) von Panitumumab fiel mit von 0,75 auf 9 mg/kg steigender Dosis von 30,6 auf 4,6 ml/kg/Tag.

Bei Dosierungen von über 2 mg/kg stieg die AUC von Panitumumab jedoch etwa proportional zur

Dosis an.

Nach dem empfohlenen Dosisregime (6 mg/kg einmal alle 2 Wochen als einstündige Infusion)erreichten die Panitumumab-Konzentrationen bei der dritten Infusion das Fließgleichgewicht mit einermittleren (± Standardabweichung [SD]) maximalen Konzentration von 213 ± 59 µg/ml und einermittleren minimalen Konzentration von 39 ± 14 µg/ml. Der mittlere Wert (± SD) für die AUC0-τbetrug 1 306 ± 374 µg x Tag/ml und 4,9 ± 1,4 ml/kg/Tag für die CL. Die Eliminations-Halbwertszeitbetrug etwa 7,5 Tage (Bereich: 3,6 bis 10,9 Tage).

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde die mögliche Auswirkung ausgewählter Co-

Variaten auf die Pharmakokinetik von Panitumumab untersucht. Die Ergebnisse legen nahe, dass Alter(21 bis 88), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Leber- und Nierenfunktion, chemotherapeutische

Wirkstoffe und die Intensität der EGFR-Membranfärbung (1+, 2+, 3+) in Tumorzellen keineoffensichtliche Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Panitumumab hatten.

Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Panitumumab bei Patienten mit

Nieren- oder Leberinsuffizienz durchgeführt.

Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Tieren beobachtet, nachdem sie Dosierungen ähnlichdenen in der klinischen Anwendung erhielten. Diese sind möglicherweise für den klinischen Einsatzrelevant:

Hautausschlag und Diarrhö waren bei Javaneraffen die wichtigsten Befunde in Toxizitätsstudien mitwiederholter Applikation und einer Dauer von bis zu 26 Wochen. Diese Befunde wurden bei

Dosierungen beobachtet, die der für Menschen empfohlenen Dosis in etwa entsprechen, und warennach Absetzen von Panitumumab reversibel. Hautausschlag und Diarrhö, die bei Affen beobachtetwurden, werden im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Panitumumab gesehen,und sie stimmen mit den Toxizitäten anderer Anti-EGFR-Inhibitoren überein.

Es wurden keine Studien zum mutagenen und karzinogenen Potenzial von Panitumumab durchgeführt.

Hinsichtlich der embryo-fetalen Entwicklung liegen keine ausreichenden Daten austierexperimentellen Studien vor, da die fetale Panitumumab-Exposition nicht untersucht wurde. Für

Panitumumab wurde beim Javaneraffen gezeigt, dass es fetale Aborte und/oder fetalen Tod verursacht,wenn es während der Organogenese in Dosierungen, die in etwa der empfohlenen Dosis beim

Menschen entsprechen, angewendet wurde.

Formale Studien zur männlichen Fertilität liegen nicht vor. Doch zeigte die mikroskopische

Untersuchung männlicher Fortpflanzungsorgane von Javaneraffen, die Panitumumab in

Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung in einer Dosierung erhielten, die ungefähr dem5-Fachen der humantherapeutisch empfohlenen Dosis (bezogen auf mg/kg) entspricht, keinen

Unterschied im Vergleich zu männlichen Affen der Kontrollgruppe. Fertilitätsstudien an weiblichen

Javaneraffen ergaben, dass Panitumumab zu einem verlängerten Menstruationszyklus und/oder zu

Amenorrhö und einer verminderten Schwangerschaftsrate führen kann. Dieser Effekt trat bei allenuntersuchten Dosierungen auf.

Es wurden keine prä- und postnatalen tierexperimentellen Entwicklungsstudien mit Panitumumabdurchgeführt. Vor Behandlungsbeginn mit Vectibix sollten alle Patienten bezüglich eines potenziellen

Risikos von Panitumumab in der prä- und postnatalen Entwicklung aufgeklärt werden.

Natriumchlorid

Natriumacetat-Trihydrat

Essigsäure (Eisessig, zur pH-Wert-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Durchstechflasche3 Jahre.

Vectibix enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel oder bakteriostatische Wirkstoffe. Das

Arzneimittel sollte nach Verdünnung sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird,liegt die Verantwortung für Lagerungsdauer und -bedingungen nach Anbruch beim Anwender, wobei24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschritten werden sollten. Die verdünnte Lösung darf nichteingefroren werden.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem Elastomerstopfen, Aluminiumverschluss und einerabnehmbaren Plastikkappe.

Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg Panitumumab in 5 ml oder 400 mg Panitumumab in20 ml als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Vectibix ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Vectibix ist von medizinischem Fachpersonalmit 9-mg/ml-Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke unter aseptischen Bedingungen zuverdünnen. Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen. Vectibix sollte vor der

Anwendung visuell kontrolliert werden. Die Lösung sollte farblos sein und kann sichtbare,durchscheinende bis weiße, amorphe, proteinöse Partikel enthalten, die durch die In-Line-Filtrationentfernt werden. Vectibix darf nicht angewendet werden, wenn dessen Aussehen nicht den obenbeschriebenen Angaben entspricht. Um die erforderliche Menge von Vectibix für eine Dosis von6 mg/kg aufzuziehen, darf nur eine hypoderme Injektionsnadel mit 21 Gauge oder einem kleineren

Durchmesser verwendet werden. Es dürfen keine nadellosen Medizinprodukte (z. B. Adapter für die

Durchstechflasche) zur Entnahme des Inhaltes der Durchstechflasche verwendet werden. Auf ein

Gesamtvolumen von 100 ml verdünnen. Die endgültige Konzentration darf 10 mg/ml nichtüberschreiten. Eine Dosis über 1 000 mg ist in 150 ml einer 9-mg/ml-Natriumchloridlösung (0,9 %)für Injektionszwecke zu verdünnen (siehe Abschnitt 4.2). Die verdünnte Lösung sollte durchvorsichtiges Schwenken gemischt werden. Nicht schütteln.

Die Anwendung von Vectibix erfolgt durch einen peripheren Venen- oder Verweilkatheter unter

Verwendung eines In-Line-Filters mit einer Porengröße von 0,2 oder 0,22 Mikrometern und niedriger

Protein-Bindungskapazität.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Vectibix und 9-mg/ml-Natriumchloridlösung (0,9 %)für Injektionszwecke in Polyvinylchlorid- oder Polyolefin-Beuteln festgestellt.

Die Durchstechflasche und jegliche in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit sind nachdem Einmalgebrauch zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Amgen Europe B.V.

Minervum 70614817 ZK Breda

Niederlande

EU/1/07/423/001

EU/1/07/423/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Dezember 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. September 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.