VAZKEPA 998mg weichkapseln merkblatt medikamente

Vazkepa 998 mg Weichkapseln

Jede Kapsel enthält 998 mg Icosapent-Ethyl.

Jede Kapsel enthält 30 mg Maltitol (E965 ii), 83 mg Sorbitol (Ph.Eur.) (E420 ii) und Phospholipideaus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Weichkapsel (Kapsel)

Längliche Weichkapsel, 25 x 10 mm, mit dem Aufdruck 'IPE“ in weißer Tinte. Die Hülle ist hellgelbbis bernsteinfarben und enthält eine farblose bis blassgelbe Flüssigkeit.

Vazkepa wird angewendet zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit

Statinen behandelten erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten

Triglyceridwerten (≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]) sowie:

* nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder

* Diabetes und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor.

Für Studiendetails einschließlich kardiovaskulärer Risikofaktoren und für Ergebnisse im Hinblick aufkardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt 5.1.

Die empfohlene Tagesdosis zur oralen Anwendung beträgt 4 Kapseln, wobei zweimal täglich jeweilszwei Kapseln zu 998 mg eingenommen werden.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten Patienten die vergessene Dosis einnehmen, sobald sie sichdaran erinnern. Wenn die Einnahme einer Tagesdosis vergessen wurde, sollte bei der nächsten

Einnahme keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es wird keine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Es wird keine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Es gibt im Anwendungsgebiet Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit

Statinen behandelten Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyceridwertensowie weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen keinen relevanten Nutzen von

Icosapent-Ethyl bei Kindern im Alter von < 18 Jahren.

Zum Einnehmen.

Vazkepa sollte zu einer Mahlzeit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Um sicherzustellen, dass die volle beabsichtigte Dosis eingenommen wird, sollte den Patienten geratenwerden, die Kapseln im Ganzen zu schlucken und sie nicht zu zerbrechen, zu zerkleinern, aufzulösenoder zu zerkauen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Icosapent-Ethyl wird aus Fischöl gewonnen. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Allergien gegen

Fisch und/oder Schalentiere ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegen Icosapent-Ethylbesteht. Icosapent-Ethyl sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fisch und/oder

Schalentiere mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten, wo klinisch indiziert, vor Beginn der Therapie und inangemessenen Abständen während der Therapie die Konzentrationen der Alanin-Aminotransferase(ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2 und

Abschnitt 5.2).

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie war Icosapent-Ethyl mit einem erhöhten Risikofür Vorhofflimmern oder Vorhofflattern mit der Notwendigkeit einer Hospitalisierung assoziiert. Die

Inzidenz von Vorhofflattern war bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Vorhofflimmern oder

Vorhofflattern größer (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen für

Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (z. B. Dyspnoe, Palpitationen, Synkope/Schwindelgefühl,

Brustkorbbeschwerden, Blutdruckänderung oder unregelmäßiger Puls) beobachtet werden. Dies giltinsbesondere für Patienten mit einer relevanten medizinischen Vorgeschichte. Wenn klinisch indiziertsollte eine elektrokardiographische Beurteilung erfolgen.

Die Behandlung mit Icosapent-Ethyl ist mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen assoziiert. Beigleichzeitiger Anwendung von Icosapent-Ethyl und Antithrombotika können geeignete

Laboruntersuchungen in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung klinische

Anzeichen auftreten, die auf Hämorrhagie hindeuten, z. B. Prellung, Epistaxis, Hämaturie odergastrointestinale Blutung.

Den Patienten ist anzuraten, jegliche Anzeichen und Symptome von Blutungen unverzüglich ihrem

Arzt zu melden (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Maltitol in jeder Kapsel.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält 83 mg Sorbitol (Ph.Eur.) Kapsel. Die additive Wirkung gleichzeitigangewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder

Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.

Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitigoral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die allergisch gegen Soja oder

Erdnuss sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Icosapent-Ethyl wurde in einer Dosierung von vier 998-mg-Kapseln/Tag in Studien mit dennachfolgend genannten Arzneimitteln untersucht, die typische Substrate von Cytochrom-P450-

Enzymen sind: Omeprazol, Rosiglitazon, Warfarin und Atorvastatin. Es wurden keine

Wechselwirkungen beobachtet.

Patienten, die Icosapent-Ethyl zusammen mit Antithrombotika, d. h.

Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich Acetylsalicylsäure, und/oder Antikoagulantien,einnehmen, könnten einem erhöhten Risiko für Blutungen unterliegen und sollten regelmäßigkontrolliert werden.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Icosapent-Ethyl bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus

Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vazkepa während der Schwangerschaft vermiedenwerden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es ist nicht bekannt, ob Icosapent-Ethyl in die Muttermilch übergeht. Studien aus der Literatur habengezeigt, dass der aktive Metabolit Eicosapentaensäure (EPA) in Konzentrationen in die menschliche

Muttermilch übergegangen ist, die mit der mütterlichen Ernährung korrelierten. Die zur Verfügungstehenden toxikologischen Daten zu Ratten zeigen, dass Icosapent-Ethyl in die Muttermilch übergeht(siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob aufdie Behandlung mit Vazkepa verzichtet werden soll/die Behandlung mit Vazkepa zu unterbrechenist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen im Zusammenhang mit der Anwendung von

Icosapent-Ethyl vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirektegesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Vazkepa hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die am häufigsten gemeldeten, mit Icosapent-Ethyl assoziierten Nebenwirkungen sind Bluten(11,8 %), peripheres Ödem (7,8 %), Vorhofflimmern (5,8 %), Obstipation (5,4 %), Schmerzen des

Muskel- und Skelettsystems (4,3 %), Gicht (4,3 %) und Hautausschlag (3,0 %).

Die Nebenwirkungen sind nachstehend aufgeführt und nach Häufigkeit und MedDRA-

Systemorganklasse klassifiziert, basierend auf allen vorliegenden Daten zu interventionellen undnicht-interventionellen Studien sowie Spontanmeldungen. Die Häufigkeitsangaben richten sich nachder folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000,< 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihrer

Schwere geordnet.

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Systemorganklasse gemäß MedDRA Nebenwirkung Häufigkeit

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Gelegentlich

Pharyngeale Nicht bekannt

Schwellung

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gicht Häufig

Erkrankungen des Nervensystems Dysgeusie1 Gelegentlich

Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufigoder -flattern2

Gefäßerkrankungen Bluten2 Sehr häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation2 Häufig

Aufstoßen Häufig

Erkrankungen der Haut und des Hautausschlag Häufig

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Schmerzen des Häufig

Knochenerkrankungen Muskel- und

Skelettsystems

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Peripheres Ödem Häufig

Verabreichungsort1 Dysgeusie beschreibt den 'wörtlichen“ Ausdruck: fischiger Geschmack2 Siehe 'Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Blutungen traten in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 11,8 % der mit

Icosapent-Ethyl und bei 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schwerwiegende

Blutungsereignisse wurden bei Patienten, die gleichzeitig eine antithrombotische Therapie erhielten,unter Icosapent-Ethyl häufiger beobachtet als unter Placebo (3,4 % vs. 2,6 %). Bei Patienten, die keine

Begleitmedikation in Form von Antikoagulantien/Thrombozytenaggregationshemmern einnahmen,traten sie jedoch mit gleicher Rate (0,2 %) auf (siehe Abschnitt 4.4).

Die unter Icosapent-Ethyl am häufigsten beobachteten Blutungsereignisse waren gastrointestinale

Blutung (3,1 %), Prellung (2,5 %), Hämaturie (1,9 %) und Epistaxis (1,5 %).

Vorhofflimmern oder Vorhofflattern trat in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-

Studie bei 5,8 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 4,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf.

Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, das eine stationäre Aufnahme für mindestens 24 Stundenerforderte, war bei 3 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten zuverzeichnen. Vorhofflimmern und Vorhofflattern wurden bei Patienten mit Vorhofflimmern oder

Vorhofflattern in der Vorgeschichte unter Icosapent-Ethyl häufiger beobachtet als unter Placebo(12,5 % vs. 6,3 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Obstipation trat in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 5,4 % der mit

Icosapent-Ethyl und bei 3,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schwerwiegende

Obstipation war unter Icosapent-Ethyl (0,1 %) seltener als unter Placebo (0,2 %). Die relative Inzidenzvon Obstipation in dieser Studie kann durch eine residuelle abführende Wirkung des Placebos, daseine subtherapeutische Dosis an leichtem Mineralöl (4 ml) enthielt, verzerrt sein.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der globalen Anwendung nach dem

Inverkehrbringen von Icosapent-Ethyl ermittelt. Da diese Nebenwirkungen freiwillig von einer

Population unklarer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeitzuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexpositionherzustellen: erhöhte Triglyceridspiegel im Blut, Arthralgie, Diarrhö, abdominelle Beschwerden und

Schmerzen im Bereich der Extremitäten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Icosapent-Ethyl. Im Falle einer

Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und im Bedarfsfall solltenunterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen; andere Mittel, dieden Lipidstoffwechsel beeinflussen; ATC-Code: C10AX06

Icosapent-Ethyl ist ein stabiler Ethylester der Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA). Die

Wirkmechanismen, die zur Reduzierung der kardiovaskulären Ereignisse bei Behandlung mit

Icosapent-Ethyl beitragen, sind noch nicht vollständig bekannt. Die Mechanismen sind wahrscheinlichmultifaktoriell und beinhalten ein verbessertes Lipidprofil mit Reduzierung der triglyceridreichen

Lipoproteine, entzündungshemmende und antioxidative Effekte, eine Reduzierung der Makrophagen-

Akkumulation, eine Verbesserung der endothelialen Funktion, eine verbesserte Dicke/Stabilität derfibrösen Kappe und thrombozytenaggregationshemmende Effekte. Jeder dieser Mechanismen kannsich positiv auf die Entstehung, die Progression und die Stabilisierung von atherosklerotischen Plaquessowie die Folgen von Plaquerupturen auswirken, und präklinische und klinische Studien unterstützeneinen solchen Nutzen bei der Behandlung mit EPA. Infolge der Verdrängung proinflammatorischer

Arachidonsäure (AA) können systemische und lokale entzündungshemmende Effekte von EPAauftreten und den Katabolismus weg von Eicosanoiden (Prostaglandine und Thromboxane der 2er-

Reihe und Leukotriene der 4er-Reihe) hin zu nicht entzündlichen oder entzündungshemmenden

Mediatoren lenken. Die direkte klinische Bedeutung einzelner Beobachtungen ist jedoch nicht klar.

Icosapent-Ethyl verbessert das Lipoproteinprofil, indem es Enzyme, die für die Synthese von

Cholesterin, Fettsäuren und Triglyceriden (TG) zuständig sind, unterdrückt und so die β-Oxidationvon Fettsäuren erhöht und das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) reduziert, was zueinem Rückgang der Synthese und Freisetzung von hepatischen TG und Very Low Density

Lipoproteinen (VLDL) führt. Icosapent-Ethyl erhöht zudem die Expression der Lipoproteinlipase, waseine verstärkte Entfernung von Triglyceriden aus zirkulierenden VLDL-Partikeln und

Chylomikronpartikeln zur Folge hat. Bei Patienten mit erhöhten Triglyceridspiegeln bewirkt

Icosapent-Ethyl eine Reduzierung der Konzentrationen von TG, VLDL und Remnant-Lipoprotein-

Cholesterin sowie der Konzentrationen von Entzündungsmarkern wie zum Beispiel C-reaktivem

Protein. Die Senkung der TG-Spiegel scheint allerdings nur in geringem Umfang zur Reduzierung des

Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei einer Therapie mit Icosapent-Ethyl beizutragen.

REDUCE-IT war eine multinationale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte,ereignisgesteuerte Studie an 8 179 (4 089 Icosapent-Ethyl, 4 090 Placebo) mit Statin behandeltenerwachsenen Patienten, die eingeschlossen wurden mit Werten für Low-Density-Lipoprotein-

Cholesterin (LDL-C) zwischen > 1,03 mmol/l (40 mg/dl) und ≤ 2,59 mmol/l (100 mg/dl) und moderaterhöhten Werten für Triglyceride (TG) (≥ 1,53 mmol/l und < 5,64 mmol/l [≥ 135 mg/dl und< 500 mg/dl], gemessen während des Patientenscreenings, d. h. bei Besuchen zur Bestimmung der

Eignung vor dem Einschluss in die Studie) und entweder mit bestätigter kardiovaskulärer Erkrankung(70,7 %) oder Diabetes und weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (29,3 %).

Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung waren definiert als Patienten im Alter vonmindestens 45 Jahren mit dokumentierter Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit,zerebrovaskulärer Erkrankung oder Erkrankung der Karotisarterien oder Erkrankung der peripheren

Arterien. Patienten in der anderen Risikogruppe waren definiert als Patienten im Alter von mindestens50 Jahren mit medikamentös behandlungspflichtigem Diabetes und mindestens einem zusätzlichen

Risikofaktor, d. h. Bluthochdruck oder laufende Behandlung mit einem blutdrucksenkenden

Arzneimittel; Alter von mindestens 55 Jahren (Männer) oder mindestens 65 Jahren (Frauen); niedriger

Wert für High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; Rauchen; erhöhter Wert für das hochsensitive

C-reaktive Protein; Nierenfunktionsstörung; Mikro- oder Makroalbuminurie; Retinopathie; oderverminderter Knöchel-Arm-Index. Die Patienten wurden randomisiert 1:1 einer Behandlung mit

Icosapent-Ethyl oder Placebo (jeweils 4 Kapseln pro Tag) zugeteilt. Die mediane Dauer der

Nachverfolgung betrug 4,9 Jahre. Insgesamt wurden 99,8 % der Patienten bis zum Ende der Studieoder bis zum Tod im Hinblick auf ihren Vitalstatus untersucht.

Die Baseline-Merkmale waren zwischen den Gruppen gleichmäßig verteilt, das Medianalter lag bei64 Jahren (Altersspanne: 44 Jahre bis 92 Jahre), wobei 46 % der Patienten mindestens 65 Jahre altwaren; 28,8 % waren Frauen. Die Studienpopulation setzte sich wie folgt zusammen: 90,2 % Patientenmit weißer Hautfarbe, 5,5 % Patienten asiatischen Ursprungs, 4,2 % Patienten hispanischen Ursprungsund 1,9 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Im Zusammenhang mit der vorhergehenden Diagnoseeiner kardiovaskulären Erkrankung hatten 46,7 % einen Myokardinfarkt durchgemacht, 9,2 % litten aneiner symptomatischen Erkrankung der peripheren Gefäße und bei 6,1 % waren vorhergehendeunerkannte Schlaganfälle oder transiente ischämische Attacken (TIA) aufgetreten. Ausgewähltezusätzliche Baseline-Risikofaktoren beinhalteten Hypertonie (86,6 %), Diabetes mellitus (0,7 %

Typ 1; 57,8 % Typ 2), eGFR < 60 ml/min pro 1,73 m2 (22,2 %), Stauungsinsuffizienz (17,7 %) undaktuellen täglichen Zigarettenkonsum (15,2 %). Die meisten Patienten wurden bei Baseline mit einer

Statintherapie mit moderater Intensität (63 %) oder starker Intensität (31 %) behandelt. Die meisten

Patienten nahmen bei Baseline mindestens ein weiteres kardiovaskuläres Arzneimittel ein, u. a.

Thrombozytenaggregationshemmer und/oder Antithrombotika (85,5 %), Betablocker (70,7 %),

Blutdrucksenker (95,2 %), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer; 51,9 %) oder

Angiotensinrezeptorblocker (ARB; 26,9 %); 77,5 % nahmen einen ACE-Hemmer oder ARB ein.

Patienten, die PCSK9-Hemmer einnahmen, waren gemäß Prüfplan ausgeschlossen. Bei stabilerlipidsenkender Hintergrundtherapie betrug der Medianwert [Q1, Q3] für LDL-C bei Baseline1,9 [1,6; 2,3] mmol/l (75 [62; 89] mg/dl); der Mittelwert (SD) lag bei 2 (0,5) mmol/l(76,2 [20,3] mg/dl). Bei stabiler lipidsenkender Hintergrundtherapie betrug der Medianwert [Q1, Q3]für Triglyceride (Nüchternwert) 2,4 [2; 3,1] mmol/l (216 [176; 272,5] mg/dl); der Mittelwert (SD) lagbei 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl).

Icosapent-Ethyl hat zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos für den primärenzusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod,

Myokardinfarkt, Schlaganfall, Koronarrevaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler

Angina; p < 0,0001) und den wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zumersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall; p < 0,0001) geführt.

Die Ergebnisse für die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden in Tabelle 2aufgeführt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen der kumulativen Inzidenz des wichtigsten sekundärenzusammengesetzten Endpunkts im Zeitverlauf werden in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 2: Wirkung von Icosapent-Ethyl auf die Zeit bis zum ersten Auftreten vonkardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit erhöhten Triglyceridspiegeln undkardiovaskulärer Erkrankung oder mit Diabetes und weiteren Risikofaktoren in der REDUCE-

IT-Studie

Icosapent-Ethyl Placebo Icosapent-Ethylvs. Placebo

N = 4 089 N = 4 090 Hazard Ration (%) n (%) (95%-KI)

Primärer zusammengesetzter Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt,

Schlaganfall, Koronarrevaskularisation,

Hospitalisierung wegen instabiler 705 901 0,75

Angina (5 schwerwiegende (17,2) (22) (0,68; 0,83)unerwünschte kardiovaskuläre

Ereignisse - 5-Point-MACE)

Wichtigster sekundärer zusammengesetzter Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt,

Schlaganfall (3 schwerwiegende 459 606 0,74unerwünschte kardiovaskuläre (11,2) (14,8) (0,65; 0,83)

Ereignisse - 3-Point-MACE)

Icosapent-Ethyl Placebo Icosapent-Ethylvs. Placebo

N = 4 089 N = 4 090 Hazard Ration (%) n (%) (95%-KI)

Weitere sekundäre Endpunkte

Kardiovaskulärer Tod[1] 174 213 0,80(4,3) (5,2) (0,66; 0,98)

Tod unabhängig von der Ursache[2] 274 310 0,87(6,7) (7,6) (0,74; 1,02)

Tödlicher oder nicht tödlicher 250 355 0,69

Myokardinfarkt (6,1) (8,7) (0,58; 0,81)

Tödlicher oder nicht tödlicher 98 134 0,72

Schlaganfall (2,4) (3,3) (0,55; 0,93)

Notfall-Koronarrevaskularisation oder 216 321 0,65dringende Koronarrevaskularisation (5,3) (7,8) (0,55; 0,78)

Koronarrevaskularisation[3] 376 544 0,66(9,2) (13,3) (0,58; 0,76)

Hospitalisierung wegen instabiler 108 157 0,68

Angina[4] (2,6) (3,8) (0,53; 0,87)[1] Kardiovaskulärer Tod schließt bestätigte kardiovaskuläre Todesfälle und Todesfälleunbestimmter Ursache ein.[2] Tod unbestimmter Ursache oder Gesamtmortalität ist keine Komponente des primärenzusammengesetzten Endpunkts oder des wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkts.[3] Der vorab definierte zusammengesetzte sekundäre Endpunkt schloss die notfallmäßige oderdringende Revaskularisation ein (p < 0,0001); Koronarrevaskularisation ist das Komposit aller

Revaskularisationen und war vorab definiert als tertiärer Endpunkt.[4] Durch invasive/nichtinvasive Untersuchungen wurde Myokardischämie als Ursache ermitteltund es war eine notfallmäßige Hospitalisierung erforderlich.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung der Inzidenz des wichtigsten sekundärenzusammengesetzten Endpunkts in der Studie REDUCE-IT

Hazard Ratio: 0,74(95%-KI: 0,65 - 0,83)p < 0,0001

Placebo

Vazkepa

Jahre seit der Randomisierung

Anzahl der Patienten unter Risiko

Placebo

Vazkepa

Patienten mit einem Ereignis (%)

Der wichtigste sekundäre zusammengesetzte Endpunkt setzte sich zusammen aus kardiovaskulärem

Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (3-Point-MACE)

Abkürzung: KI - Konfidenzintervall

Die medianen Werte für TG und LDL-C waren bei Baseline in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und der

Placebogruppe vergleichbar. Die mediane Veränderung des Werts für TG von Baseline bis zu Jahr 1betrug -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18 %) in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2 %)in der Placebogruppe. Die mediane Veränderung des Werts für LDL-C von Baseline bis Jahr 1 betrug0,1 mmol/l, (2 mg/dl, 3 %) in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10 %) in der

Placebogruppe. Vorab festgelegte Analysen des Effekts von Icosapent-Ethyl auf kardiovaskuläre

Outcomes in der REDUCE-IT-Studie zeigten eine geringe bis keine Korrelation zwischen dem

Ansprechen von TG oder LDL-C und dem kardiovaskulären Effekt auf der Basis der TG- oder

LDL-C-Spiegel bei Baseline oder der im Rahmen der Studie erreichten TG- oder LDL-C-Spiegel. Fürweitere Informationen siehe Abschnitt 5.1 'Wirkmechanismus“.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Icosapent-Ethyl eine Freistellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von

Hypertriglyceridämie und für die Reduzierung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach oraler Gabe wird Icosapent-Ethyl während des Resorptionsprozesses entestert, der aktive

Metabolit EPA wird über den Dünndarm aufgenommen und tritt hauptsächlich über das Lymphsystemdes Ductus thoracicus in den systemischen Kreislauf ein. Die maximalen Plasmakonzentrationen von

EPA wurden ungefähr 5 Stunden nach Einnahme der oralen Dosis Icosapent-Ethyl erreicht.

Icosapent-Ethyl wurde in allen klinischen Studien zu oder nach einer Mahlzeit verabreicht; es wurdenkeine Studien zur Bestimmung von Nahrungsmitteleffekten durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State der EPA beträgt ungefähr 88 Liter. Der Großteil derim Plasma zirkulierenden EPA liegt in Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterinestern vor und< 1 % liegt als die nicht veresterte Fettsäure vor. Mehr als 99 % der nicht veresterten EPA ist an

Plasmaproteine gebunden.

EPA wird hauptsächlich von der Leber über Beta-Oxidation verstoffwechselt, ähnlich wie

Speisefettsäuren. Die Beta-Oxidation bricht die lange Kohlenstoffkette der EPA in Acetyl-Coenzym Aauf, das über den Krebs-Zyklus in Energie umgewandelt wird. Der Cytochrom-P450-vermittelte

Metabolismus ist ein EPA-Eliminationsweg von untergeordneter Bedeutung. Die Gesamt-Plasma-

Clearance von EPA im Steady State beträgt 684 ml/Std. Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit (t1/2)von EPA beträgt ungefähr 89 Stunden. Icosapent-Ethyl wird nicht über die Nieren ausgeschieden.

In zwei Phase-III-Studien wurde eine lineare Beziehung zwischen den EPA-Spiegeln im Plasma oderden roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und der TG-Senkung beobachtet.

Analysen des primären Endpunkts (5-Point-MACE) und des wichtigsten sekundären Endpunkts (3-

Point-MACE) deuten darauf hin, dass Lipoprotein-Veränderungen während der Therapie begrenzte

Auswirkungen auf die Reduzierung kardiovaskulärer Risiken hatten, während die Steady-State-EPA-

Serumspiegel während der Therapie für den Großteil der im Rahmen der REDUCE-IT-Studiebeobachteten relativen Risikoreduktion ursächlich waren. Der Serum-EPA-Spiegel bei Baseline betrug26 μg/ml; im Vergleich zu Patienten mit einem Steady-State-EPA-Serumspiegel während der Therapieunter 100 μg/ml hatten Patienten mit EPA-Spiegeln während der Therapie von ≥ 175 μg/ml ein um> 50 % reduziertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.

Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei Patienten mit Nieren- oder

Leberfunktionsstörung nicht untersucht. In einer gut kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studiemit Icosapent-Ethyl waren bei den Patienten keine routinemäßigen Dosisanpassungen aufgrund von

Leber- oder Nierenfunktionsstörungen erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei älteren Patienten (Alter ≥ 65 Jahre) nichtuntersucht. In gut kontrollierten Studien mit Icosapent-Ethyl waren bei älteren Patienten keineroutinemäßigen Dosisanpassungen erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und

Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Datenkeine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei den höchsten Dosen in Reproduktions- und Entwicklungsstudien wurden bei Ratten oder

Kaninchen bei ungefähr der 6- bis 8-fachen menschlichen Äquivalentdosis, basierend auf einem

Vergleich der Körperoberflächen, keine Nebenwirkungen beobachtet. Im Rahmen einer embryo-fetalen Studie an Ratten wurden bei Expositionen, die 6,9-mal höher waren als die klinische

Exposition (basierend auf der AUC), keine Nebenwirkungen beobachtet.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Icosapent-Ethyl die Plazentaschranke passiert und sich imfetalen Plasma findet.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Icosapent-Ethyl in die Muttermilch ausgeschieden wird.

All-rac-alpha-Tocopherol

Gelatine

Glycerol

Maltitol-Lösung (E965 ii)

Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (Ph.Eur.) (E420 ii)

Gereinigtes Wasser

Titandioxid

Poly(oxypropylen)

Hypromellose

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Flasche

Flasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (PE-HD) mit kindergesichertem, mittels Wärmeinduktionversiegeltem Polypropylenverschluss mit 120 Weichkapseln.

Packungsgrößen mit einer Flasche oder drei Flaschen pro Umkarton.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung aus PVC/PCTFE/Al mit 4 x 2 Weichkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Öffnen der Flasche

Schraubdeckel niederdrücken und im Gegenuhrzeigersinn drehen.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited88 Harcourt Street

Dublin 2, D02DK18

Irland

EU/1/20/1524/001

EU/1/20/1524/002

EU/1/20/1524/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. März 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.