Merkblatt VANFLYTA 17.7mg filmtabletten

VANFLYTA 17,7 mg Filmtabletten

VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten

VANFLYTA 17,7 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 17,7 mg Quizartinib (als Dihydrochlorid).

VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 26,5 mg Quizartinib (als Dihydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

VANFLYTA 17,7 mg Filmtabletten

Weiße, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 8,9 mm und der Prägung 'DSC 511“ aufeiner Seite.

VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten

Gelbe, runde Filmtabletten mit einem Durchmesser von 10,2 mm und der Prägung 'DSC 512“ aufeiner Seite.

VANFLYTA ist indiziert in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-

Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt voneiner Erhaltungstherapie mit VANFLYTA als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neudiagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die FLT3-ITD-positiv ist.

Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der

Anwendung von Krebstherapien hat.

Vor dem Therapiebeginn mit VANFLYTA muss bei den Patienten das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML mithilfe eines für den beabsichtigten Zweck vorgesehenen In-vitro-Diagnostikums(IVD) mit CE-Kennzeichnung bestätigt werden. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist,muss das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML durch einen alternativen validierten Test bestätigtwerden.

Vor Behandlungsbeginn sollten EKG durchgeführt und Elektrolytanomalien korrigiert werden (siehe

Abschnitt 4.4).

VANFLYTA ist in Kombination mit einer Standardchemotherapie in einer Dosis von 35,4 mg(2 x 17,7 mg) einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Induktionstherapiezyklus anzuwenden.

Patienten, die eine vollständige Remission (CR, complete remission) oder eine CR mit unvollständigerhämatologischer Erholung (CRi, complete remission with incomplete haematologic recovery)erreichen, sollen VANFLYTA in einer Dosis von 35,4 mg einmal täglich zwei Wochen lang in jedem

Zyklus der Konsolidierungschemotherapie erhalten und anschließend eine Erhaltungstherapie mit

VANFLYTA allein, die mit 26,5 mg einmal täglich begonnen wird. Nach zwei Wochen ist die

Erhaltungsdosis auf 53 mg (2 × 26,5 mg) einmal täglich zu erhöhen, wenn das nach der Fridericia-

Formel korrigierte QT-Intervall (QTcF) ≤ 450 ms beträgt (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 4.4). Die

Mono-Erhaltungstherapie kann über bis zu 36 Zyklen durchgeführt werden.

Zusätzliche Informationen zur Dosierung sind Tabelle 1 bis 3 zu entnehmen.

Tabelle 1: Dosierungsschema

Einleitung Induktiona Konsolidierungb Erhaltungder Beginn an Tag 8

VANFLYTA- (Für Erster Tag der

Therapie Dosierungsschemata Beginn an Tag 6 Erhaltungstherapie7 + 3)c

* Anfangsdosis 26,5 mgeinmal täglich zwei Wochenlang, wenn QTcF ≤ 450 ms

Dosis 35,4 mg einmal 35,4 mg einmal ist.täglich täglich * Nach zwei Wochen, wenn

QTcF ≤ 450 ms ist, ist die

Dosis auf 53 mg einmaltäglich zu erhöhen.

Dauer Zwei Wochen in Zwei Wochen in Einmal täglich ohne Pause(28-tägiger

Zyklus) jedem Zyklus jedem Zyklus zwischen den Zyklen für bis zu36 Zyklen.

a Die Patienten können bis zu 2 Zyklen der Induktionstherapie erhalten.b Die Patienten können bis zu 4 Zyklen der Konsolidierungstherapie erhalten.c Beim Schema 5 + 2 als zweitem Induktionszyklus wird an Tag 6 mit VANFLYTA begonnen.

Hämatopoetische Stammzelltransplantation

Bei Patienten, die anschließend eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, ist

VANFLYTA 7 Tage vor Beginn eines Konditionierungsregimes abzusetzen. Die Behandlung kannnach erfolgter Transplantation auf der Grundlage der Leukozytenzahl und nach Ermessen desbehandelnden Arztes bei Patienten mit ausreichender hämatologischer Erholung und mit einer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) ≤ Grad 2, die keine Einleitung einer neuen systemischen GVHD-

Therapie innerhalb von 21 Tagen erfordert, entsprechend den oben beschriebenen

Dosierungsempfehlungen wieder aufgenommen werden.

Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur dann begonnen werden, wenn das QTcF-

Intervall ≤ 450 ms ist (siehe Abschnitt 4.4).

Für empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen siehe Tabelle 2. Für

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung mit starken

CYP3A-Inhibitoren siehe Tabelle 3.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Nebenwirkung Empfohlene Maßnahme

QTcF 450-480 ms * Weiterbehandlung mit der VANFLYTA-Dosis.(Grad 1)

QTcF 481-500 ms * Reduktion der VANFLYTA-Dosis (siehe Tabelle 3) ohne(Grad 2) Unterbrechung.

* Weiterbehandlung mit VANFLYTA in der vorherigen Dosis imnächsten Zyklus, wenn das QTcF auf < 450 ms zurückgegangen ist.

Engmaschige Überwachung des Patienten auf eine QT-

Verlängerung im ersten Zyklus mit der erhöhten Dosis.

QTcF ≥ 501 ms * Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung.(Grad 3) * Wiederaufnahme der VANFLYTA-Behandlung mit einerreduzierten Dosis (siehe Tabelle 3) nach Rückkehr des QTcF auf< 450 ms.

* Die Dosis darf während der Erhaltungstherapie nicht auf 53 mgeinmal täglich erhöht werden, wenn während der Induktionund/oder Konsolidierung ein QTcF > 500 ms festgestellt wurde undvermutet wird, dass dies mit VANFLYTA zusammenhängt. Dieeinmal tägliche Dosis von 26,5 mg ist beizubehalten.

Wiederkehrendes * VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen, wenn trotz angemessener

QTcF ≥ 501 ms Dosisreduktion und Korrektur/Ausschaltung anderer(Grad 3) Risikofaktoren (z. B. Serumelektrolytanomalien, das QT-Intervallverlängernde Begleitmedikamente) erneut ein QTcF > 500 msauftritt.

Torsade de Pointes; * VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen.polymorphe ventrikuläre

Tachykardie;

Anzeichen/Symptomevon lebensbedrohlichen

Arrhythmien(Grad 4)

Nicht hämatologische * Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung.

Nebenwirkungen von * Wiederaufnahme der Behandlung mit der vorherigen Dosis bei

Grad 3 oder 4 Besserung der Nebenwirkung zu ≤ Grad 1.

* Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis(siehe Tabelle 3) bei Besserung der Nebenwirkung zu < Grad 3.

* Endgültiges Absetzen der Behandlung bei Fortbestehen einer

Nebenwirkung von Grad 3 oder 4, bei welcher ein Zusammenhangmit VANFLYTA vermutet wird, über einen Zeitraum von mehr als28 Tagen.

Fortbestehen einer * Dosisreduktion (siehe Tabelle 3).

Neutropenie oder

Thrombozytopenie von

Grad 4 ohne aktive

Knochenmarkerkrankung.

Die Grade sind gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 des National Cancer

Institute (NCI CTCAE v4.03) angegeben.

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung von starken

Tabelle 3: Dosisanpassungen nach Behandlungsphase bei Nebenwirkungen und/odergleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit

VANFLYTA

Dosisreduktionen

Gleichzeitig Nebenwirkung

Behandlungsphase Volle Dosis Nebenwirkung angewendete und gleichzeitigstarke angewendete

CYP3A- starke CYP3A-

Inhibitoren Inhibitoren

Induktion oder 35,4 mg 26,5 mg 17,7 mg Unterbrechung

Erhaltung (erste zwei 26,5 mg Unterbrechung 17,7 mg Unterbrechung

Wochen)

Erhaltung (nach zwei 53 mg 35,4 mg 26,5 mg 17,7 mg

Wochen)

Versäumte Dosis oder Erbrechen

Wenn die Einnahme einer Dosis von VANFLYTA versäumt wurde oder nicht zur üblichen Zeiterfolgt ist, sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich am selben Tag einnehmen und am Folgetagdas übliche Einnahmeschema fortsetzen. Der Patient darf nicht zwei Dosen am gleichen Tageinnehmen.

Falls es nach der Einnahme von VANFLYTA zu Erbrechen kommt, darf der Patient an diesem Tagkeine weitere Dosis einnehmen, sondern sollte die nächste Dosis am Folgetag zur üblichen Zeiteinnehmen.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen.

VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-

Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nichtnachgewiesen wurden.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen.

VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung(ClCr < 30 ml/min, Schätzung nach Cockcroft-Gault) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeitbei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VANFLYTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren istnicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

VANFLYTA ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Tabletten sind täglich zu etwa der gleichen Tageszeit mit oder unabhängig von den Mahlzeiteneinzunehmen.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Angeborenes Long-QT-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).

* Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Quizartinib ist mit einer Verlängerung des QT-Intervalls verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Die

Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien oder Torsade de Pointeserhöhen. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und/oder einer Vorgeschichte mit Torsade de

Pointes waren von dem Quizartinib-Entwicklungsprogramm ausgeschlossen. VANFLYTA darf bei

Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden.

VANFLYTA ist bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-

Intervalls mit Vorsicht anzuwenden. Dies schließt auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellteoder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung vorliegt (z. B. Herzblock zweiten oder dritten Grades(ohne Schrittmacher) in der Anamnese, Herzinfarkt in den letzten 6 Monaten, unkontrollierte Anginapectoris, unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, Vorgeschichte mit klinischrelevanten ventrikulären Arrhythmien oder Torsade de Pointes) und Patienten, die

Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervallsführen. Die Elektrolytwerte sollten im Normalbereich gehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit VANFLYTA darf nicht begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall länger als450 ms ist.

Während der Induktion und Konsolidierung sollten EKG vor Therapiebeginn und dann einmalwöchentlich während der Quizartinib-Behandlung oder je nach klinischer Indikation auch häufigerdurchgeführt werden.

Während der Erhaltung sollten EKG vor der Therapieeinleitung und dann einmal wöchentlich imersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikationdurchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das

QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).

Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einerlebensbedrohlichen Arrhythmie auftritt, ist VANFLYTA dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-Intervalls undvon Torsade de Pointes ist eine häufigere Überwachung des QT-Intervalls mittels EKG erforderlich.

Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA muss eine Überwachung auf Hypokaliämie und

Hypomagnesiämie und eine entsprechende Korrektur erfolgen. Bei Patienten mit Diarrhoe oder

Erbrechen sind eine häufigere Überwachung der Elektrolytwerte und häufigere EKG durchzuführen.

EKG-Überwachung bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern

Bei gleichzeitiger Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-

Intervall verlängern, sind häufigere Überwachungen mittels EKG erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren

Die Dosis von VANFLYTA muss bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitorenreduziert werden, da diese die Bioverfügbarkeit von Quizartinib erhöhen können (siehe Abschnitte 4.2und 4.5).

Infektionen bei älteren Patienten

Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d. h. über 65 Jahre) häufiger aufals bei jüngeren Patienten, insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung. Patienten über 65 Jahresollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwachtwerden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale

Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen imgebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit

VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssenwährend der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme derletzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssenwährend der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme derletzten Dosis wirksam verhüten (siehe Abschnitt 4.6).

Therapiepass

Der verordnende Arzt muss mit dem Patienten über die Risiken der VANFLYTA-Behandlungsprechen. Der Patient erhält mit jedem Rezept einen Therapiepass (in der Arzneimittelpackungenthalten).

Quizartinib und sein aktiver Metabolit AC886 werden in vitro in erster Linie durch CYP3Averstoffwechselt.

Wirkung anderer Arzneimittel auf VANFLYTA

Starke CYP3A-/P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für 28 Tage), einem starken

CYP3A-/P-gp-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA erhöhte die Höchstkonzentration im

Plasma (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUCinf) von Quizartinib um das 1,17-Fache bzw. das1,94-Fache und senkte die Cmax und AUCinf von AC886 um das 2,5-Fache bzw. 1,18-Fache im

Vergleich zu VANFLYTA allein. Im Steady-State war die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC0-24h) von

Quizartinib schätzungsweise um das 1,86-Fache bzw. 1,96-Fache erhöht, während die

Bioverfügbarkeit von AC886 (Cmax und AUC0-24h) um das 1,22-Fache bzw. 1,17-Fache niedriger war.

Eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann das Toxizitätsrisiko erhöhen.

Die Dosis von VANFLYTA sollte entsprechend den Angaben in der Tabelle unten reduziert werden,wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist. Weitere

Angaben zu Dosisanpassungen sind Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 zu entnehmen.

Dosisreduktionen bei gleichzeitiger

Volle Dosis Anwendung mit starken CYP3A-

Inhibitoren26,5 mg35,4 mg 17,7 mg53 mg 26,5 mg

Beispiele für starke CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sind Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol,

Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und antiretrovirale Arzneimittel (bestimmte Arzneimittelzur Behandlung von HIV können entweder das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen (z. B. Ritonavir)oder die Wirksamkeit von VANFLYTA verringern (z. B. Efavirenz oder Etravirin)).

Moderate CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (200 mg zweimal täglich für 28 Tage), einemmoderaten CYP3A-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA erhöhte die Cmax von Quizartinib und

AC886 um das 1,11-Fache bzw. 1,02-Fache und die AUCinf um das 1,20-Fache bzw. 1,14-Fache.

Diese Änderung wurde nicht als klinisch relevant betrachtet. Eine Dosisanpassung wird nichtempfohlen.

Starke oder moderate CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (Einleitungstherapie mit 600 mg einmal täglich für14 Tage), einem moderaten CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von VANFLYTA senkte die Cmaxund die AUCinf von Quizartinib um das etwa 1,18-Fache bzw. 9,7-Fache verglichen mit VANFLYTAallein. Die Cmax und AUCinf von AC886 sanken um das etwa 3,1-Fache bzw. 26-Fache (siehe

Abschnitt 5.2).

Eine verringerte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann zu verminderter Wirksamkeit führen. Diegleichzeitige Anwendung von VANFLYTA zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-

Induktoren ist zu vermeiden.

Beispiele für starke CYP3A4-Induktoren sind Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan,

Phenytoin, Rifampicin sowie bestimmte pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut (auch bekannt als

Hypericum perforatum). Beispiele für moderate CYP3A4-Induktoren sind Efavirenz, Bosentan,

Etravirin, Phenobarbital und Primidon.

Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervallverlängern, kann die Inzidenz von QT-Verlängerungen weiter erhöhen. Beispiele für Arzneimittel, diedas QT-Intervall verlängern, sind unter anderem antimykotische Azole, Ondansetron, Granisetron,

Azithromycin, Pentamidin, Doxycyclin, Moxifloxacin, Atovaquon, Prochlorperazin und Tacrolimus.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die das QT-Intervallverlängern, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Magensäure-reduzierende Arzneimittel

Der Protonenpumpeninhibitor Lansoprazol senkte die Cmax von Quizartinib um das 1,16-Fache und die

AUCinf um das 1,05-Fache. Diese Abnahme der Quizartinib-Resorption wurde nicht als klinischrelevant betrachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Wirkung von VANFLYTA auf andere Arzneimittel

Substrate von P-Glykoprotein (P-gp)

Die gleichzeitige Anwendung von Quizartinib und Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) erhöhte die

Cmax von gesamtem und freiem Dabigatran um 1,12-Fache bzw.1,13-Fache und die AUCinf vongesamtem und freiem Dabigatran um das 1,13-Fache bzw. 1,11-Fache (siehe Abschnitt 5.2).

Quizartinib ist ein schwacher P-gp-Inhibitor und bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substratenmit VANFLYTA wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Quizartinib ein Inhibitor von BCRP ist. Die klinische

Bedeutung ist derzeit nicht bekannt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Quizartinib gleichzeitig mit

Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von BCRP sind.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebährfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer

Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen.

Quizartinib kann embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauenangewendet wird (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der

Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosiswirksam verhüten.

Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTAsowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksame

Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Quizartinib bei schwangeren Frauen vor.

Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Studien kann Quizartinib eine embryofetale

Toxizität verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3).

VANFLYTA darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nichtverhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen

Zustandes der Frau erforderlich ist. Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetushinzuweisen.

Es ist nicht bekannt, ob Quizartinib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der möglichenschwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit

VANFLYTA und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor.

Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche undweibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe

Abschnitt 5.3).

VANFLYTA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddie Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Alanin-Aminotransferase erhöht (58,9 %), Thrombozytenzahlerniedrigt (40,0 %), Hämoglobin erniedrigt (37,4 %), Diarrhoe (37,0 %), Übelkeit (34,0 %),

Abdominalschmerz (29,4 %), Kopfschmerz (27,5 %), Erbrechen (24,5 %) und Neutrophilenzahlerniedrigt (21,9 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 waren Thrombozytenzahl erniedrigt (40 %),

Hämoglobin erniedrigt (35,5 %), Neutrophilenzahl erniedrigt (21,5 %), Alanin-Aminotransferaseerhöht (12,1 %), Bakteriämie (7,2 %) und Pilzinfektionen (5,7 %). Die häufigsten schwerwiegenden

Nebenwirkungen im VANFLYTA-Arm waren Neutropenie (3,0 %), Pilzinfektionen (2,3 %) und

Herpes-Infektionen (2,3 %). Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang waren Pilzinfektionen (0,8 %)und Herzstillstand (0,4 %).

Die häufigsten mit einer Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung verbundenen Nebenwirkungenwaren Neutropenie (10,6 %), Thrombozytopenie (4,5 %) und ein verlängertes QT-Intervall im

Elektrokardiogramm (2,6 %). Die häufigsten mit einer Dosisreduktion von VANFLYTA verbundenen

Nebenwirkungen waren Neutropenie (9,1 %), Thrombozytopenie (4,5 %) und ein verlängertes QT-

Intervall im Elektrokardiogramm (3,8 %).

Die Nebenwirkung, die am häufigstenzu einem dauerhaften Absetzen von VANFLYTA führte, war

Thrombozytopenie (1,1 %).

Die Sicherheit von VANFLYTA wurde in QuANTUM-First untersucht, einer randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-

ITD-positiver AML.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse (SOC, System Organ Class) aufgelistet.

Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten

Nebenwirkungen zuerst genannt sind und folgende MedDRA-Konvention zugrunde gelegt wird: sehrhäufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Datennicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nachabnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen

Häufigkeitskateg

Nebenwirkung Alle Grade Grad 3 oder 4% % orie(Alle Grade)

Infektionen der oberen Atemwegea 18,1 1,9 Sehr häufig

Pilzinfektionenb 15,1 5,7 Sehr häufig

Herpes-Infektionenc 14,0 3,0 Sehr häufig

Bakteriämied 11,3 7,2 Sehr häufig

Thrombozytopeniee 40,0 40,0 Sehr häufig

Anämiee 37,4 35,5 Sehr häufig

Neutropeniee 21,9 21,5 Sehr häufig

Panzytopenie 2,6 2,3 Häufig

Appetit vermindert 17,4 4,9 Sehr häufig

Kopfschmerzenf 27,5 0 Sehr häufig

Herzstillstandg 0,8 0,4 Gelegentlich

Kammerflimmerng 0,4 0,4 Gelegentlich

Epistaxis 15,1 1,1 Sehr häufig

Diarrhoeh 37,0 3,8 Sehr häufig

Übelkeit 34,0 1,5 Sehr häufig

Alle Grade Grad 3 oder 4 Häufigkeitskateg

Nebenwirkung % % orie(Alle Grade)

Abdominalschmerzi 29,4 2,3 Sehr häufig

Erbrechen 24,5 0 Sehr häufig

Dyspepsie 11,3 0,4 Sehr häufig

ALT erhöhte 58,9 12,1 Sehr häufig

Ödemj 18,9 0,4 Sehr häufig

Untersuchungen

Elektrokardiogramm QT verlängertk 14,0 3,0 Sehr häufig

Standardchemotherapie = Cytarabin (Cytosinarabinosid) und Anthrazyklin (Daunorubicin oder Idarubicin).a Infektionen der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis,

Rhinitis, Tonsillitis, Laryngopharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Viruspharyngitis undakute Sinusitis.

b Pilzinfektionen beinhalten orale Candidose, bronchopulmonale Aspergillose, Pilzinfektion, vulvovaginale

Candidose, Aspergillusinfektion, Pilzinfektion der unteren Atemwege, orale Pilzinfektion, Candida-Infektion,durch Pilze verursachte Hautinfektion, Mukormykose, Candidose des Oropharynx, Aspergillose des Mundes,

Leberinfektion durch Pilze, Hepatosplenocandidose, Onychomykose, Fungämie, systemische Candidiasis undystemmykose.

c Herpes-Infektionen beinhaltet oralen Herpes, Herpes zoster, Herpesvirus-Infektionen, Herpes simplex,

Humanes Herpesvirus 6-Infektionen, genitalen Herpes und Herpesdermatitis.

d Bakteriämie beinhaltet Bakteriämie, Klebsiella-Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Enterokokken-

Bakteriämie, Streptokokken-Bakteriämie, geräteassoziierte Bakteriämie, Bakteriämie durch Escherichia,

Corynebakterium-Bakteriämie und Pseudomonas-Bakteriämie.

e Begriffe, die auf Labordaten beruhen.f Kopfschmerzen beinhaltet Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen und Migräne.g Bei einem Patienten traten zwei Ereignisse auf (Kammerflimmern und Herzstillstand).h Diarrhoe beinhaltet Diarrhoe und hämorrhagische Diarrhoe.i Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden,

Unterbauchschmerzen und gastrointestinale Schmerzen.j Ödem beinhaltet peripheres Ödem, Gesichtsödem, Ödem, Überwässerung, generalisiertes Ödem, periphere

Schwellung, lokalisiertes Ödem und Gesichtsschwellung.k Elektrokardiogramm QT verlängert beinhaltet verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm undabnormales QT-Intervall im Elektrokardiogramm.

Quizartinib verlängert das QT-Intervall im EKG. Bei 14,0 % der mit VANFLYTA behandelten

Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte

Nebenwirkung gemeldet und bei 3,0 % der Patienten traten Reaktionen vom Schweregrad 3 oderhöher auf. Die QT-Verlängerung führte bei 10 Patienten (3,8 %) zu einer Dosisreduktion, bei7 Patienten (2,6 %) zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 2 Patienten (0,8 %) zum Absetzen der

Behandlung. Ein QTcF-Intervall > 500 ms trat bei 2,3 % der Patienten auf, wie eine zentrale

Auswertung von EKG-Daten zeigte. Zwei (0,8 %) mit VANFLYTA behandelte Patienten erlitteneinen Herzstillstand mit dokumentiertem Kammerflimmern, das bei einem tödlich verlief. Beide tratenim Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie auf. Vor und während der Behandlung mit

VANFLYTA müssen Elektrokardiogramme angefertigt werden und es muss eine Überwachung auf

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit entsprechender Korrektur erfolgen. Zu Dosisanpassungenbei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls siehe Abschnitt 4.2.

Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d. h. über 65 Jahre) häufiger aufals bei jüngeren Patienten (13 % gegenüber 5,7 %), insbesondere in der Anfangsphase der

Patienten über 65 Jahre sollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren

Infektionen überwacht werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Ein Antidot für eine Überdosierung von VANFLYTA ist nicht bekannt. Bei einer erheblichen

Überdosierung sollten erforderlichenfalls unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. eine

Unterbrechung der Behandlung, eine Blutuntersuchung und eine EKG-Überwachung sowie eine

Kontrolle der Serumelektrolyte und der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel, die bei Patienten zueiner QT-Intervall-Verlängerung und/oder Torsade de pointes führen können. Die Patienten sindsymptomatisch und unterstützend zu behandeln (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code:

L01EX11

Quizartinib hemmt die Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3. Quizartinib und sein Hauptmetabolit AC886binden kompetitiv mit hoher Affinität an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche von FLT3.

Quizartinib und AC886 hemmen die FLT3-Kinaseaktivität und verhindern die Autophosphorylierungdes Rezeptors und damit die weitere nachgeschaltete FLT3-Rezeptor-Signalkaskade und blockierendie FLT3-ITD-abhängige Zellproliferation.

Die Expositions-Wirkungs-Analyse der Studie QuANTUM-First prognostizierte einekonzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF-Intervalls von 24,1 ms [Obergrenze deszweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI): 26,6 ms] bei der Cmax von Quizartinib im Steady-State(53 mg) während der Erhaltungstherapie.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib vs. Placebo wurde in der randomisierten,doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First untersucht. An der Studienahmen 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25 % waren 65 Jahre oder älter) mitneu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, wie prospektiv durch einen Assay im Rahmen derklinischen Studie ermittelt wurde, teil. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einer Behandlungzugewiesen, mit entweder VANFLYTA 35,4 mg einmal täglich (n = 268) oder Placebo (n = 271) fürzwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Induktionstherapie,gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bei ansprechenden Patienten) und anschließender

Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein (26,5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen (28 Tage/Zyklus).

Die Patienten erhielten bis zu 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie mit entweder Daunorubicin anden Tagen 1, 2 und 3 oder Idarubicin an den Tagen 1, 2 und 3 und Cytarabin für 7 Tage, gefolgt voneiner Postremissionstherapie, die aus bis zu 4 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie und/odereiner HSZT bestand. Die Konsolidierungschemotherapie bestand aus Cytarabin an den Tagen 1, 3 und5. Patienten, die sich einer HSZT unterzogen, beendeten die Studienbehandlung 7 Tage vor dem

Beginn eines Konditionierungsregimes. Die Dosierungsempfehlungen für Daunorubicin, Idarubicinund Cytarabin entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.

Die beiden randomisierten Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen

Ausgangssituation, der Krankheitsmerkmale und der Stratifizierungsfaktoren gut ausgewogen. Bei den539 Patienten war das Durchschnittsalter 56 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), 26,1 % der Patienten im

Quizartinib-Arm und 24 % der Patienten im Placebo-Arm waren 65 Jahre oder älter; 54,5 % warenweiblich und 45,5 % männlich; 59,7 % waren Weiße, 29,3 % Asiaten, 1,3 % Schwarze oder

Afroamerikaner und 9,7 % gehörten anderen ethnischen Gruppen an. 84 % der Patienten hatten einen

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline-Performance-Status von 0 oder 1. Die

Mehrheit der Patienten (72,4 %) hatte zu Beginn der Studie einen mittleren zytogenetischen

Risikostatus. Die Häufigkeit von FLT3-ITD-Variantenallelen (VAF) betrug 3-25 % bei 35,6 % der

Patienten, mehr als 25-50 % bei 52,1 % der Patienten und mehr als 50 % bei 12,1 % der Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Gesamtüberleben (OS= overall survival), definiert als die

Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Quizartinib-Arm (siehe

Tabelle 5 und Abbildung 1). Die mediane Nachbeobachtungsdauer der Studie betrug 39,2 Monate.

In Bezug auf die Schätzungen der Überlebensraten (95 %-KI) zu den markanten Zeitpunkten 12, 24,36 und 48 Monate wurde ein Unterschied zwischen dem Quizartinib-Arm und dem Placebo-Armbeobachtet (siehe Tabelle 5).

Die Rate der vollständigen Remissionen (CR) [95 %-KI] für Quizartinib betrug 54,9 % (147/268)[48,7; 60,8] vs. 55,4 % (150/271) [49,2; 61,4] für Placebo.

Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse von QuANTUM-First (Intent-to-Treat-Population)

Quizartinib Placebo

N = 268 N = 271

OS (Monate)

Median (95 %-KI)a 31,9 (21,0; NS) 15,1 (13,2; 26,2)

HRb im Verhältnis zu Placebo (95%-KI) 0,776 (0,615; 0,979)p-Wert (zwei-seitiger stratifizierter Log- 0,0324

Rank-Test)

OS-Rate (%) (95 %-KI)a12 Monate 67,4 (61,3; 72,7) 57,7 (51,6; 63,4)24 Monate 54,7 (48,4; 60,5) 44,7 (38,7; 50,6)36 Monate 49,9 (43,7; 55,9) 41,1 (35,0; 47,0)48 Monate 48,4 (41,9; 54,5) 37,0 (29,8; 44,2)

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar.a Kaplan-Meier-Schätzungb Die Hazard Ratio (HR) basiert auf einem stratifizierten Regressionsmodell nach Cox.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in QuANTUM-First

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für VANFLYTA eine Zurückstellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen

Altersklassen bei akuter myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Quizartinib und seinem aktiven Metaboliten AC886 wurde an gesundenerwachsenen Probanden (Einzeldosis) und an Patienten mit neu diagnostizierter AML (Steady-State)untersucht.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Quizartinib in der Tablettenformulierung betrug 71 %. Nach oraler

Gabe an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen betrug die nach Gabe der Dosis gemessene

Zeit bis zur Spitzenkonzentration (mediane tmax) von Quizartinib und AC886 etwa 4 Stunden(Spanne 2 bis 8 Stunden) bzw. 5 bis 6 Stunden (Spanne 4 bis 120 Stunden).

Die Einnahme von Quizartinib zusammen mit einer Mahlzeit senkte bei gesunden Probanden die Cmaxvon Quizartinib um das 1,09-Fache, erhöhte die AUCinf um das 1,08-Fache und verzögerte die tmax umzwei Stunden. Diese Veränderungen der Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch relevantbetrachtet. VANFLYTA kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells bei Patienten mit neudiagnostizierter AML, bei 35,4 mg/Tag im Steady-State während der Induktionstherapie, wurde dergeometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 140 ng/ml (71 %) bzw.163 ng/ml (52 %) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h betrug2 680 ng*h/ml (85 %) bzw. 3 590 ng*h/ml (51 %).

Während der Konsolidierungstherapie mit 35,4 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische

Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 204 ng/ml (64 %) bzw. 172 ng/ml (47 %)geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 3 930 ng*h/ml (78 %) bzw.3 800 ng*h/ml (46 %).

Während der Erhaltungstherapie mit 53 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert(%CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 529 ng/ml (60 %) bzw. 262 ng/ml (48 %) geschätztund der geometrische Mittelwert (%CV) der AUC0-24h auf 10 200 ng*h/ml (75 %) bzw. 5 790 ng*h/ml(46 %).

In vitro liegt die Bindung von Quizartinib und AC886 an menschliche Plasmaproteine bei 99 % oderhöher.

Das Blut-Plasma-Verhältnis von Quizartinib und AC886 ist konzentrationsabhängig, was auf eine

Sättigung der Verteilung in den Erythrozyten hinweist. In klinisch relevanten Plasmakonzentrationenbeträgt das Blut-Plasma-Verhältnis für Quizartinib etwa 1,3 und für AC886 etwa 2,8. Das Blut-

Plasma-Verhältnis von AC886 hängt auch vom Hämatokrit ab, wobei sich eine Tendenz zu einem

Anstieg bei höheren Hämatokritwerten abzeichnet.

Der geometrische Mittelwert (%CV) des Verteilungsvolumens von Quizartinib bei gesunden

Probanden wurde auf 275 l (17 %) geschätzt.

Quizartinib wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5 über oxidative

Stoffwechselwege metabolisiert, wobei der aktive Metabolit AC886 gebildet wird, der dann durch

CYP3A4 und CYP3A5 weiter verstoffwechselt wird. Das AUC0-24h-Verhältnis im Steady-State von

AC886 zu Quizartinib während der Erhaltungstherapie betrug 0,57.

Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit (t1/2) von Quizartinib und AC886 bei Patienten mit neudiagnostizierter AML beträgt 81 Stunden (73) bzw. 136 Stunden (113). Die mittleren (SD)

Akkumulationsverhältnisse (AUC0-24h) für Quizartinib und AC886 lagen bei 5,4 (4,4) bzw. 8,7 (6,8).

Quizartinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden,wobei die Ausscheidung größtenteils über die Fäzes erfolgt (76,3 % der oral verabreichtenradioaktiven Dosis). Unverändertes Quizartinib machte etwa 4 % der oral verabreichten radioaktiven

Dosis in den Fäzes aus. Die renale Ausscheidung ist ein unbedeutender Eliminationsweg derverabreichten radioaktiven Dosis (< 2 %).

Der geometrische Mittelwert (%CV) der Gesamtkörper-Clearance (CL) von Quizartinib bei gesunden

Probanden wurde auf 2,23 l/Stunde (29 %) geschätzt.

Quizartinib und AC886 zeigten eine lineare Kinetik im Dosisbereich von 26,5 mg bis 79,5 mg beigesunden Probanden und 17,7 mg bis 53 mg bei AML-Patienten.

Alter (18 bis 91 Jahre), ethnische Abstammung, Geschlecht, Körpergewicht oder eine

Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min, Cockcroft-Gault-Schätzung) hatten keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886, wie aus einerpopulationspharmakokinetischen Analyse hervorgeht.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib ein Substrat für P-gp ist, nicht aber für BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 oder MRP2. AC886 ist ein Substrat für BCRP, nichtaber für OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MRP2. Die Anwendung einer Einzeldosis von

Quizartinib mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A und P-gp, erhöhte jedoch die Cmaxvon Quizartinib um das etwa 1,17-Fache, was darauf hindeutet, dass die Wirkung von P-gp minimalist. Da bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, von denen viele auch P-gphemmen, eine Dosisanpassung erforderlich ist, ist bei P-gp-Inhibitoren keine spezifische

Dosisanpassung notwendig.

Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)

Quizartinib hemmt BCRP in vitro mit einer geschätzten IC50 von 0,813 μM. Da keine klinischen

Daten vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Quizartinib in den empfohlenen

Dosierungen diesen Transporter hemmen könnte.

Substrate von Uridindisphosphat-Glucuronyltransferasen (UGT)1A1

Quizartinib hemmt UGT1A1 in vitro mit einer geschätzten Ki von 0,78 µM. Auf der Grundlage einerphysiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse geht man davon aus, dass Quizartinibdie Cmax und AUCinf von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) um das 1,03-Fache erhöht, was nichtals klinisch relevant betrachtet wurde.

In einer Phase I-Studie mit Anwendung einer Einzeldosis (26,5 mg) wurde die Pharmakokinetik von

Quizartinib und AC886 bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) odermittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmernmit normaler Leberfunktion verglichen. Die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUCinf) von Quizartinib und

AC886 war in allen Gruppen vergleichbar (Unterschied ≤ 30 %). Die Proteinbindung von Quizartinibund AC886 wird durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst. Daher hatte eine

Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinibund AC886.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassungempfohlen.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht in die klinischen

Studien einbezogen, daher wird VANFLYTA nicht für die Anwendung bei diesen Patientenempfohlen.

Eine populationspharmakokinetische Analyse bei AML-Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min) zeigte, dass die Nierenfunktion die Clearance von

Quizartinib und AC886 nicht beeinflusste. Daher hatte eine leichte bis mittelschwere

Nierenfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von

Quizartinib und AC886. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wirdkeine Dosisanpassung empfohlen.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr < 30 ml/min) wurden nicht in die klinischen

Studien aufgenommen, daher wird die Anwendung von VANFLYTA bei diesen Patienten nichtempfohlen.

In Genotoxizitätsstudien erwies sich Quizartinib in einem bakteriellen Rückmutationstest als mutagen,aber nicht in einem Säugetierzellmutationstest (Maus-Lymphom-Thymidinkinase) oder in einem In-vivo-Mutationstest mit transgenen Nagetieren. Quizartinib war in einem Chromosomenaberrationstestnicht klastogen und induzierte keine Polyploidie und erwies sich in einem Mikronukleustest im

Knochenmark von Ratten nach einer Einzeldosis weder als klastogen noch als aneugenisch. Ein In-vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten nach 28 Tagen Mehrfachgabe lieferte keineindeutiges Ergebnis. Nach einer höheren Einzeldosis war das Ergebnis negativ.

Mit Quizartinib wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit

Mehrfachdosierung an Ratten und Affen wurden jedoch unerwünschte Befunde in männlichen undweiblichen Fortpflanzungssystemen beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurden Eierstockzysten undvaginale Schleimhautveränderungen bei Dosen von etwa dem Zehnfachen der für den Menschenempfohlenen Dosis (RHD, recommended human dose), basierend auf der AUC, beobachtet. Die

Befunde bei weiblichen Affen umfassten Atrophie der Gebärmutter, der Eierstöcke und der Vaginaund wurden bei Dosen von etwa dem 0,3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Dieentsprechenden NOAELs (no observed adverse effect levels) für diese Veränderungen betrugen das1,5-Fache bzw. 0,1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Bei männlichen Ratten wurden beimetwa 8-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, eine Degeneration der Hodenkanälchen und ein

Versagen der Spermienausschüttung beobachtet. Die Befunde bei männlichen Affen umfassten eine

Keimzelldepletion in den Hoden, die beim etwa 0,5-Fachen der RHD, basierend auf der AUC,beobachtet wurde. Die entsprechenden NOAELs für diese Veränderungen betrugen das 1,4-Fachebzw. 0,1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Nach einer vierwöchigen Erholungsphase warenalle diese Befunde, mit Ausnahme der vaginalen Schleimhautveränderungen bei den weiblichen

Ratten, reversibel.

In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden bei für das Muttertier toxischen Dosen embryofetale

Letalität und erhöhte Postimplantationsverluste beobachtet. Eine Fetotoxizität (niedrigere

Fetengewichte, Auswirkungen auf die Skelettverknöcherung) und Teratogenität (fetale Anomalieneinschließlich Ödeme) wurden beim etwa 3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Der

NOAEL betrug das 0,5-Fache der RHD basierend auf der AUC. Quizartinib wird als potenziellteratogen eingestuft.

Tierexperimentelle Toxizitätsstudien

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung wurde eine Toxizität der hämatopoetischen undlymphatischen Organe beobachtet, einschließlich verringerter peripherer Blutzellen und

Hypozellularität des Knochenmarks; Lebertoxizität einschließlich erhöhter Aminotransferasen,hepatozellulärer Nekrose und doppelbrechender Kristallablagerungen (Hunde); und eine

Nierentoxizität einschließlich tubulärer Basophilie und doppelbrechender Kristallablagerungen(männliche Ratten). Diese Veränderungen wurden beim etwa 0,4-Fachen, 0,4-Fachen bzw. 9-Fachender RHD auf Basis der AUC festgestellt. Die entsprechenden NOAELs wurden beim etwa 0,1-Fachen,0,1-Fachen bzw. 1.5-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Quizartinib ein Risiko für dasaquatische Ökosystem darstellen kann.

In vitro-Untersuchungen und tierexperimentelle Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie

In pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit, die an Javaneraffen durchgeführtwurden, führte Quizartinib zu einer QT-Verlängerung bei Dosen, die etwa dem 2-Fachen der RHDvon 53 mg/Tag auf der Grundlage der Cmax entsprachen. Der NOAEL betrug etwa das 0,4-Fache der

RHD auf der Grundlage der Cmax. Quizartinib hemmte in erster Linie IKs mit einer maximalen

Hemmung von 67,5 % bei 2,9 µM. Die maximale Hemmung der IKs durch AC886 betrug 26,9 % bei2,9 µM. Quizartinib und AC886 hemmten bei 3 μM die hERG-Ströme statistisch signifikant um16,4 % bzw. 12,0 %. Weder Quizartinib noch AC886 hemmten INa, INa-L und ICa-L in irgendeinergetesteten Konzentration.

VANFLYTA 17,7 mg Filmtabletten

Hydroxypropylbetadex

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Magnesiumstearat

Hypromellose (E464)

Talkum (E553b)

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten

Hydroxypropylbetadex

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Magnesiumstearat

Hypromellose (E464)

Talkum (E553b)

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aluminium/Aluminium perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen.

VANFLYTA 17,7 mg Filmtabletten

Packungen mit entweder 14 x 1 oder 28 x 1 Filmtabletten.

VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten

Packungen mit entweder 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder

Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstraße 4881379 München

Deutschland

EU/1/23/1768/001-005

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. November 2023

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.