Merkblatt ULTOMIRIS 300mg / 3ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

Ultomiris 1 100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ultomiris ist eine Formulierung von Ravulizumab, die mit einer rekombinanten DNA-Technologie in

Zellkultur aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (Chinese Hamster Ovary, CHO) hergestelltwurde.

Jede Durchstechflasche mit 3 ml enthält 300 mg Ravulizumab (100 mg/ml).

Nach Verdünnung beträgt die Endkonzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.

Natrium (4,6 mg pro 3-ml-Durchstechflasche), Polysorbat 80 (1,5 mg pro Durchstechflasche)

Ultomiris 1 100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jede Durchstechflasche mit 11 ml enthält 1 100 mg Ravulizumab (100 mg/ml).

Nach Verdünnung beträgt die Endkonzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.

Natrium (16,8 mg pro 11-ml-Durchstechflasche), Polysorbat 80 (5,5 mg pro Durchstechflasche)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)

Durchscheinende klare bis gelbliche Lösung mit einem pH-Wert von 7,4 und einer Osmolalität vonetwa 250-350 mosm/kg.

Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten ab einem

Körpergewicht von 10 kg mit PNH:

* bei Patienten mit Hämolyse zusammen mit einem oder mehreren klinischen Symptomen als

Hinweis auf eine hohe Krankheitsaktivität,

* bei Patienten, die klinisch stabil sind, nachdem sie mindestens während der vergangenen 6 Monatemit Eculizumab behandelt wurden.

Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten ab einem

Körpergewicht von 10 kg mit aHUS, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt wordenwaren oder Eculizumab mindestens 3 Monate lang erhalten und nachweislich auf Eculizumabangesprochen haben.

Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)

Ultomiris wird angewendet als Zusatztherapie zu einer Standardbehandlung bei erwachsenen

Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper-positiven Patienten mit gMG.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)

Ultomiris wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit NMOSD, die positiv für Anti-

Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind (siehe Abschnitt 5.1).

Ravulizumab muss von medizinischem Fachpersonal und unter der Aufsicht eines in der Behandlungvon Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, Nierenerkrankungen, neuromuskulären oderneuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Erwachsene Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD

Das empfohlene Dosierungsschema besteht aus einer Initialdosis gefolgt von Erhaltungsdosen, die alsintravenöse Infusion verabreicht werden. Die zu verabreichenden Dosen basieren auf dem

Körpergewicht des Patienten, wie in Tabelle 1 dargestellt. Bei erwachsenen Patienten (im Alter von≥ 18 Jahren) sollten die Erhaltungsdosen jeweils im Abstand von 8 Wochen verabreicht werden,beginnend 2 Wochen nach Verabreichung der Initialdosis.

Das Dosierungsschema darf gelegentlich um ± 7 Tage vom planmäßigen Infusionstag abweichen(außer bei der ersten Erhaltungsdosis von Ravulizumab), die darauffolgende Dosis sollte jedochgemäß dem ursprünglichen Schema verabreicht werden.

Tabelle 1: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema für Ravulizumab bei erwachsenen

Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg

Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungs-intervall≥ 40 bis < 60 2 400 3 000 Alle 8 Wochen≥ 60 bis < 100 2 700 3 300 Alle 8 Wochen≥ 100 3 000 3 600 Alle 8 Wochen

*Die erste Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.

Anweisungen zur Einleitung der Behandlung bei Patienten, die zuvor nicht mit

Komplementinhibitoren behandelt worden sind oder die von Eculizumab umgestellt werden, sind in

Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Anweisungen zur Einleitung der Behandlung mit Ravulizumab

Population Körpergewichtsbasierte Zeitpunkt der ersten

Initialdosis von Ravulizumab körpergewichtsbasierten

Erhaltungsdosis von

Ravulizumab

Derzeit nicht mit Zu Beginn der Behandlung 2 Wochen nach der Initialdosis

Ravulizumab oder von Ravulizumab

Eculizumab behandelt

Derzeit mit Eculizumab Zum Zeitpunkt der nächsten 2 Wochen nach der Initialdosisbehandelt geplanten Eculizumab-Dosis von Ravulizumab

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg

Diese Patienten sollten gemäß den Dosierungsempfehlungen für Erwachsene behandelt werden (siehe

Tabelle 1).

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 10 kg bis < 40 kg

Die nach dem Körpergewicht bemessenen Dosen und Dosierungsintervalle für Kinder und

Jugendliche mit einem Körpergewicht von ≥ 10 kg bis < 40 kg sind in Tabelle 3 gezeigt.

Bei Patienten, die von Eculizumab auf Ravulizumab umgestellt werden, sollte die Initialdosis von

Ravulizumab 2 Wochen nach der letzten Eculizumab-Infusion gegeben werden. Die anschließenden

Erhaltungsdosen sollten auf der Grundlage eines körpergewichtsbasierten Dosierungsschemas, wie esin Tabelle 3 gezeigt ist, ab 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben werden.

Tabelle 3: Körpergewichtsbasiertes Dosierungsschema von Ravulizumab bei Kindern und

Jugendlichen unter 40 kg mit PNH oder aHUS

Körpergewicht (kg) Initialdosis (mg) Erhaltungsdosis (mg)* Dosierungsintervall≥ 10 bis < 20 600 600 Alle 4 Wochen≥ 20 bis < 30 900 2 100 Alle 8 Wochen≥ 30 bis < 40 1 200 2 700 Alle 8 Wochen

*Die erste Erhaltungsdosis wird 2 Wochen nach der Initialdosis gegeben.

Ravulizumab wurde bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und einem Körpergewicht unter 30 kgnicht untersucht. Die empfohlene Dosierung bei diesen Patienten stützt sich auf die bei Kindern und

Jugendlichen mit aHUS angewendete Dosierung und basiert auf denpharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD) Daten, die für mit Ravulizumab behandelteaHUS- und PNH-Patienten verfügbar sind.

PNH ist eine chronische Erkrankung. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Ravulizumab über diegesamte Lebensdauer des Patienten fortzusetzen, es sei denn, ein Absetzen von Ravulizumab istklinisch indiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Bei aHUS sollte die Behandlung mit Ravulizumab zur Beseitigung der Manifestationen derthrombotischen Mikroangiopathie (TMA) über mindestens 6 Monate durchgeführt werden. Danachmuss die Behandlungsdauer für jeden Patienten individuell festgesetzt werden. Patienten, bei denennach Feststellung durch den behandelnden Arzt (oder falls klinisch indiziert) ein höheres Risiko fürein TMA-Rezidiv besteht, benötigen möglicherweise eine Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.4).

Bei erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD wurde die Behandlung mit Ravulizumab nur im

Rahmen der Langzeittherapie untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Ravulizumab wurde bei gMG-Patienten mit MGFA-Klasse V nicht untersucht.

Ergänzungsdosis nach Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP) oder intravenösem

Immunglobulin (IVIg)

Plasmaaustausch (PE), Plasmapherese (PP) und intravenöses Immunglobulin (IVIg) senkennachweislich die Ravulizumab-Serumspiegel. Bei Behandlungen wie PE, PP oder IVIg ist einezusätzliche Dosis Ravulizumab erforderlich (Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergänzungsdosis Ravulizumab nach PP, PE oder IVIg

Zuletzt gegebene Ergänzungsdosis (mg) Ergänzungsdosis (mg) nach

Ravulizumab-Dosis nach jedem PE oder jeder Abschluss eines IVIg-(kg)(mg) PP Behandlungszyklus2 400 1 200≥ 40 bi s < 603 000 1 6002 700 1 500≥ 60 bis < 100 6003 300 1 8003 000 1 500≥ 1 00 6003 600 1 800

Innerhalb von 4 Stunden Innerhalb von 4 Stunden nach

Zeitpunkt der Ergänzungsdosisnach jedem PE oder jeder Abschluss eines IVIg-

Ravulizumab

PP Behandlungszyklus

Abkürzungen: IVIg: intravenöses Immunglobulin, kg: Kilogramm, PE: Plasmaaustausch, PP: Plasmapherese

Bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder NMOSD im Alter von 65 Jahren oder älter ist keine

Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Hinweise vor, dass bei der Behandlung von geriatrischen

Patienten besondere Vorsichtsmaßnahmen notwendig sind. Es liegen jedoch nur begrenzte

Erfahrungen zu Ravulizumab bei älteren Patienten mit PNH, aHUS oder NMOSD aus klinischen

Studien vor.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe

Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab wurden bei Patienten mit

Leberfunktionsbeeinträchtigung nicht untersucht; allerdings legen pharmakokinetische Daten nahe,dass bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Kindern mit PNH oder aHUS und einem

Körpergewicht unter 10 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in

Abschnitt 4.8 beschrieben, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei Kindern mit gMG oder NMOSD ist nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur intravenösen Infusion.

Dieses Arzneimittel muss durch einen 0,2-µm-Filter verabreicht werden und sollte nicht alsintravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Nach der Verabreichung von Ultomiris istdie gesamte Infusionsleitung mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (USP) zu spülen.

Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird in 3-ml- und 11-ml-

Durchstechflaschen angeboten und muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden.

Nach der Verdünnung wird Ultomiris als intravenöse Infusion mittels Spritzenpumpe oder

Infusionspumpe über einen Mindestzeitraum von 10 bis 75 Minuten (0,17 bis 1,3 Stunden) gegeben(siehe nachstehende Tabellen 5 und 6), abhängig vom Körpergewicht.

Tabelle 5: Infusionsrate für Dosen von Ultomiris

Körpergewicht Initialdosis Mindestdauer der Erhaltungsdosis Mindestdauer der(kg)a (mg) Infusion (mg) Infusion

Minuten (Stunden) Minuten (Stunden)≥ 10 bis < 20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)≥ 20 bis < 30b 900 35 (0,6) 2 100 75 (1,3)≥ 30 bis < 40b 1 200 31 (0,5) 2 700 65 (1,1)≥ 40 bis < 60 2 400 45 (0,8) 3 000 55 (0,9)≥ 60 bis < 100 2 700 35 (0,6) 3 300 40 (0,7)≥ 100 3 000 25 (0,4) 3 600 30 (0,5)a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.b Nur bei der Indikation PNH und aHUS.

Tabelle 6: Infusionsrate für Ergänzungsdosen von Ultomiris

Körpergewicht (kg)a Ergänzungsdosisb (mg) Mindestdauer der Infusion

Minuten (Stunden)≥ 40 bis < 60 600 15 (0,25)1 200 25 (0,42)1 500 30 (0,5)≥ 60 bis < 100 600 12 (0,20)1 500 22 (0,36)1 800 25 (0,42)≥ 100 600 10 (0,17)1 500 15 (0,25)1 800 17 (0,28)a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.b Siehe Tabelle 4 zur Auswahl der Ergänzungsdosis von Ravulizumab.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Patienten mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis bei Behandlungsbeginn (siehe

Abschnitt 4.4).

* Patienten ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, es sei denn, sie erhalten biszwei Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe (siehe Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Aufgrund seines Wirkmechanismus erhöht Ravulizumab die Anfälligkeit des Patienten für eine

Meningokokkeninfektion/-Sepsis (Neisseria meningitidis). Eine Meningokokkenerkrankung kanndurch jedwede Serogruppe hervorgerufen werden (siehe Abschnitt 4.8). Zur Verringerung dieses

Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit

Ravulizumab gegen Meningokokkeninfektionen geimpft werden, es sei denn, das Risiko eines

Aufschubs der Behandlung mit Ravulizumab überwiegt das Risiko des Auftretens einer

Meningokokkeninfektion. Patienten, die weniger als zwei Wochen nach Erhalt eines Meningokokken-

Impfstoffs mit der Behandlung mit Ravulizumab beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfungeine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten. Zur Vorbeugung gegen die häufig pathogenen

Meningokokken-Serogruppen werden Impfstoffe gegen alle verfügbaren Serogruppen, einschließlich

A, C, Y, W135 und B empfohlen. Die Patienten müssen gemäß den geltenden nationalen

Impfempfehlungen geimpft und nachgeimpft werden. Wird der Patient von einer Eculizumab-

Behandlung umgestellt, sollte der Arzt überprüfen, ob der Meningokokken-Impfschutz gemäß dennationalen Impfempfehlungen aktuell ist.

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine Meningokokkeninfektion zuverhindern. Die offiziellen Empfehlungen zur indikationsgerechten Anwendung von Antibiotikasollten berücksichtigt werden. Bei Patienten, die mit Ravulizumab behandelt wurden, und bei

Patienten, die mit anderen terminalen Komplementinhibitoren behandelt wurden, wurde über schwereoder tödliche Meningokokkeninfektionen/-Sepsen berichtet. Alle Patienten sollten auf Frühzeichenvon Meningokokkeninfektion und -Sepsis überwacht, bei Infektionsverdacht sofort untersucht und mitgeeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten sollten über diese Anzeichen und Symptomeinformiert werden und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung begeben. Ärzte sollten den Patientenden Leitfaden für die sichere Anwendung und die Patientenkarte aushändigen.

Vor dem Beginn der Therapie mit Ravulizumab wird empfohlen, dass Patienten mit Impfungenentsprechend den aktuellen Impfempfehlungen beginnen.

Eine Impfung kann das Komplement zusätzlich aktivieren. Folglich können sich bei Patienten mitkomplementvermittelten Erkrankungen die Anzeichen und Symptome ihrer Grunderkrankungverstärken. Daher sollten die Patienten im Anschluss an die empfohlene Impfung engmaschig auf

Krankheitssymptome überwacht werden.

Patienten unter 18 Jahren müssen gegen Haemophilus influenzae und Pneumokokkeninfektionengeimpft werden, wobei die nationalen Impfempfehlungen für jede Altersgruppe strikt eingehaltenwerden müssen.

Die Therapie mit Ravulizumab sollte bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen mit Vorsichtdurchgeführt werden. Ravulizumab hemmt die terminale Komplementaktivierung, daher kann es beiden Patienten zu einer erhöhten Anfälligkeit für durch Neisseria-Spezies und bekapselte Bakterienverursachte Infektionen kommen. Es wurden schwerwiegende Infektionen durch Neisseria-Spezies(außer Neisseria meningitidis) beobachtet, einschließlich disseminierte Gonokokken-Infektionen.

Den Patienten sollten Informationen aus der Packungsbeilage bereitgestellt werden, um ihr

Bewusstsein für mögliche schwere Infektionen und deren Anzeichen und Symptome zu schärfen.

Ärzte sollten Patienten in Hinblick auf die Prävention von Gonorrhö beraten.

Die Verabreichung von Ravulizumab kann zu systemischen Reaktionen im Zusammenhang mit einer

Infusion sowie zu allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich

Anaphylaxie führen (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle einer systemischen Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, wenn Anzeichen einerkardiovaskulären Instabilität oder einer Beeinträchtigung der Atmung auftreten, sollte die

Verabreichung von Ravulizumab unterbrochen und geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffenwerden.

Wenn Patienten mit PNH die Behandlung mit Ravulizumab abbrechen, sollten sie engmaschig auf

Anzeichen und Symptome einer schweren intravaskulären Hämolyse überwacht werden. Diese ist anerhöhten LDH (Lactatdehydrogenase)-Werten in Verbindung mit einer plötzlichen Verkleinerung des

PNH-Klons oder Abnahme des Hämoglobins oder dem erneuten Auftreten von Symptomen wie

Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz, Kurzatmigkeit (Dyspnoe), einemschwerwiegenden unerwünschten vaskulären Ereignis (einschließlich Thrombose), Dysphagie oder

Erektionsstörung erkennbar. Jeder Patient, der die Therapie mit Ravulizumab abbricht, solltemindestens 16 Wochen lang überwacht werden, damit Hämolysen und andere Reaktionen erkanntwerden. Wenn nach einem Abbruch Anzeichen oder Symptome einer Hämolyse auftreten,einschließlich erhöhter LDH-Werte, sollte eine erneute Anwendung von Ravulizumab in Betrachtgezogen werden.

Es liegen keine spezifischen Daten zum Behandlungsabbruch von Ravulizumab vor. In einerprospektiven Langzeit-Beobachtungsstudie führte das Absetzen der Behandlung mit dem

Komplement-C5-Inhibitor (Eculizumab) zu einer 13,5-fach höheren Rate von TMA-Rezidiven und esbestand eine Tendenz zur Abnahme der Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten, die die Behandlungfortsetzten.

Wenn Patienten die Behandlung mit Ravulizumab abbrechen müssen, sollten sie fortlaufendengmaschig auf Anzeichen und Symptome einer TMA überwacht werden. Es ist jedoch möglich, dasseine Überwachung nicht ausreicht, um schwere TMA-Komplikationen vorherzusagen oder ihnenvorzubeugen.

Komplikationen durch eine TMA nach dem Absetzen der Behandlung lassen sich anhand einer derfolgenden Beobachtungen identifizieren:

- Mindestens 2 der folgenden Laborbefunde liegen gleichzeitig vor: eine Abnahme der

Thrombozytenzahl um mindestens 25 % im Vergleich zu entweder der Ausgangs- oderhöchsten Thrombozytenzahl während der Ravulizumab-Behandlung; Anstieg des

Serumkreatinins um mindestens 25 % im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwertwährend der Ravulizumab-Behandlung; oder Anstieg des Serum-LDH um mindestens 25 %im Vergleich zum Ausgangswert oder zum Tiefstwert während der Ravulizumab-Behandlung(die Ergebnisse sollten durch eine zweite Messung bestätigt werden)oder

- eines der folgenden Symptome einer TMA: Veränderung des mentalen Zustandes oder

Krampfanfälle oder andere extrarenale Manifestationen einer TMA, einschließlichkardiovaskulärer Anomalien, Perikarditis, gastrointestinaler Symptome/Diarrhö oder

Thrombose.

Wenn nach dem Absetzen von Ravulizumab Komplikationen durch eine TMA auftreten, ist eine

Wiederaufnahme der Ravulizumab-Behandlung mit der Initial- und Erhaltungsdosis in Betracht zuziehen (siehe Abschnitt 4.2).

Behandlungsabbruch bei gMG

Da es sich bei gMG um eine chronische Erkrankung handelt, sollten Patienten, die von einer

Behandlung mit Ravulizumab profitieren und die Behandlung abbrechen, auf Symptome der

Grunderkrankung überwacht werden. Wenn nach dem Absetzen gMG-Symptome auftreten, ist eine

Wiederaufnahme der Behandlung mit Ravulizumab in Betracht zu ziehen.

Da es sich bei NMOSD um eine chronische Erkrankung handelt, sollten Patienten, die von einer

Behandlung mit Ravulizumab profitieren und die Behandlung abbrechen, auf Symptome einer

NMOSD-Schubaktivität überwacht werden. Wenn nach dem Absetzen Symptome einer NMOSD-

Schubaktivität auftreten, ist eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Ravulizumab in Betracht zuziehen.

Umstellung von Eculizumab zu Ravulizumab

Bei Patienten mit gMG, die nicht auf das für Eculizumab zugelassene Dosierungsschema ansprechen,wird eine Behandlung mit Ravulizumab nicht empfohlen.

Nach Verdünnung mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) enthält die Höchstdosisdieses Arzneimittels 0,18 g Natrium pro 72 ml, entsprechend 9,1 % der von der WHO für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Gehalt an Polysorbat 80

Dieses Arzneimittel enthält 1,5 mg Polysorbat 80 pro 3-ml-Durchstechflasche und 5,5 mg pro 11-ml-

Durchstechflasche, entsprechend 0,53 mg/kg oder weniger bei der Höchstdosis für erwachsene

Patienten sowie für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 10 kg. Polysorbatekönnen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund derpotenziellen Hemmwirkung von Ravulizumab auf die komplementabhängige Zytotoxizität von

Rituximab kann Ravulizumab die erwarteten pharmakodynamischen Wirkungen von Rituximabmindern.

Eine chronische Behandlung mit intravenösem humanem Immunglobulin (IVIg) kann den

Recyclingmechanismus des endosomalen neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn) von monoklonalen

Antikörpern wie Ravulizumab beeinträchtigen und dadurch die Serumkonzentration von Ravulizumabherabsetzen.

Siehe Abschnitt 4.2 für Hinweise im Falle einer gleichzeitigen PE-, PP- oder IVIg-Behandlung.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und für 8 Monate nach der Behandlung einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Ravulizumab bei Schwangeren vor.

Es wurden keine nicht-klinischen reproduktionstoxikologischen Studien mit Ravulizumabdurchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurden reproduktionstoxikologische Studien an Mäusenmithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführt, in denen die Auswirkung der C5-

Blockade auf das Reproduktionssystem bewertet wurde. In diesen Studien wurden keine spezifischen

Testprodukt-bezogenen Reproduktionstoxizitäten nachgewiesen. Humanes Immunglobulin G (IgG)passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Ravulizumab potentiell eine terminale

Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen.

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizitätvor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Schwangeren kann die Anwendung von Ravulizumab nach einer Nutzen-Risiko-Analyse in

Betracht gezogen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Ravulizumab in die Muttermilch übergeht. Bei an Mäusen mithilfe desmurinen Surrogatmoleküls BB5.1 durchgeführten nicht-klinischen reproduktionstoxikologischen

Studien wurden an Jungtieren keine unerwünschten Wirkungen festgestellt, die auf die Aufnahme von

Milch von behandelten Muttertieren zurückzuführen wären.

Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Da viele Arzneimittel und Immunglobuline in die menschliche Muttermilch übergehen und beigestillten Säuglingen das Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen besteht, sollte das

Stillen während und für 8 Monate nach der Behandlung mit Ravulizumab unterbrochen werden.

Es wurden keine spezifischen nicht-klinischen Studien zur Fertilität mit Ravulizumab durchgeführt.

Bei an Mäusen mithilfe eines murinen Surrogatmoleküls (BB5.1) durchgeführten nicht-klinischenreproduktionstoxikologischen Studien wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilitätder behandelten Weibchen bzw. Männchen festgestellt.

Ultomiris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Ravulizumab sind Kopfschmerz (30,6 %), Infektion der oberen

Atemwege (21,6 %), Nasopharyngitis (20,4 %), Diarrhö (18,7 %), Fieber (17,7 %), Übelkeit (15 %),

Arthralgie (14,4 %), Rückenschmerzen (13,6 %), Ermüdung/Fatigue (13,3 %), Abdominalschmerzen(12,3 %), Schwindelgefühl (10,7 %) und Harnwegsinfektion (10,7 %). Die schwerwiegendsten

Nebenwirkungen sind Meningokokkeninfektion (0,7 %) einschließlich Meningokokken-Sepsis,

Meningokokken-Meningitis, Meningokokken-Enzephalitis und Meningokokkeninfektion (siehe

Abschnitt 4.4) und disseminierte Gonokokkeninfektion (0,2 %), die disseminierte

Gonokokkeninfektion und Gonokokkeninfektion umfasst.

In Tabelle 7 sind die Nebenwirkungen aus klinischen Studien sowie aus Beobachtungen nach

Markteinführung aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank und Häufigkeitgemäß MedDRA-Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich(≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradaufgeführt.

Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien und nach

Markteinführung

Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlichgemäß MedDRA- (≥ 1/10) (≥1/100, <1/10) (≥1/1 000, <1/100)

Datenbank

Infektionen und parasitäre Harnwegsinfektiona, Meningokokken-

Erkrankungen Infektion der oberen infektionb,

Atemwege, disseminierte

Nasopharyngitis Gonokokkeninfektionc

Erkrankungen des Überempfindlichkeite Anaphylaktische

Immunsystems Reaktiond

Erkrankungen des Kopfschmerz,

Nervensystems Schwindelgefühl

Erkrankungen des Diarrhö, Erbrechen,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Dyspepsie

Abdominalschmerz

Erkrankungen der Haut Urtikaria,und des Unterhautgewebes Pruritus,

Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Arthralgie, Myalgie,

Bindegewebs- und Rückenschmerzen Muskelspasmen

Knochenerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen Fieber, Grippeähnlicheund Beschwerden am Ermüdung/Fatigue Erkrankung,

Verabreichungsort Schüttelfrost,

Abgeschlagenheit

Verletzung, Vergiftung Reaktion imund durch Eingriffe Zusammenhang mitbedingte Komplikationen einer Infusiona Harnwegsinfektion ist ein Sammelbegriff und umfasst die bevorzugten Begriffe [Preferred Terms (PT)]

Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion durch Enterokokken und

Harnwegsinfektion durch Escherichiab Meningokokkeninfektion umfasst die bevorzugten Begriffe Meningokokkeninfektion, Meningokokken-Sepsis,

Meningokokken-Meningitis und Meningokokken-Enzephalitisc Disseminierte Gonokokkeninfektion umfasst die bevorzugten Begriffe [Preferred Terms (PT)] disseminierte

Gonokokkeninfektion und Gonokokkeninfektiond Schätzungen auf der Grundlage von Erfahrungen nach der Markteinführunge Überempfindlichkeit ist ein Sammelbegriff für den bevorzugten Begriff Arzneimittelüberempfindlichkeit mitverbundener Kausalität und den bevorzugten Begriff Überempfindlichkeit

Meningokokkeninfektion/-Sepsis/-Enzephalitis

Die Impfung verringert das Risiko von Meningokokkeninfektionen, schließt dieses jedoch nichtvollständig aus. In klinischen Studien entwickelten < 1 % der Patienten während der Behandlung mit

Ravulizumab schwere Meningokokkeninfektionen; alle waren erwachsene Patienten mit PNH oder

NMOSD, die geimpft waren.

Beachten Sie den Abschnitt 4.4. bzgl. Informationen zur Vorbeugung und zur Behandlung bei

Verdacht auf Meningokokkeninfektion. Bei mit Ravulizumab behandelten Patienten zeigten sich

Meningokokkeninfektionen als Meningokokken-Sepsis und Meningokokken-Enzephalitis. Die

Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Meningokokkeninfektion informiert undangewiesen werden, sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

In klinischen Studien traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion häufig auf (≥ 1 %).

Diese Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und vorübergehend. Sie umfassten Rückenschmerzen,

Abdominalschmerzen, Muskelspasmen, Blutdruckabfall, Blutdruckanstieg, Rigor,

Gliederbeschwerden, Überempfindlichkeit (allergische Reaktion), Dysgeusie (schlechter Geschmack)und Schläfrigkeit. Diese Reaktionen erforderten kein Absetzen von Ravulizumab.

In Studien mit erwachsenen PNH-Patienten (N = 475), in einer Studie mit pädiatrischen PNH-

Patienten (N = 13), in Studien bei aHUS (N = 89), in einer Studie bei gMG (N = 86) und in einer

Studie bei NMOSD (N = 58) wurde im Zusammenhang mit Ravulizumab über 2 Fälle (0,3 %) mit

Bildung von therapiebedingten Anti-Wirkstoff-Antikörpern berichtet (1 erwachsener PNH-Patient und1 erwachsener aHUS-Patient). Diese Anti-Wirkstoff-Antikörper waren vorübergehend und niedrig-titrig und korrelierten nicht mit dem klinischen Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.

Bei den in die pädiatrische PNH-Studie (ALXN1210-PNH-304) eingeschlossenen Kindern und

Jugendlichen mit PNH (N = 13, im Alter von 9 bis 17 Jahren) schien das Sicherheitsprofil dem beierwachsenen PNH-Patienten ähnlich zu sein. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Kindern und

Jugendlichen mit PNH gemeldet wurden, waren Abdominalschmerzen, Übelkeit, Nasopharyngitis und

Kopfschmerzen, die bei 3 Patienten auftraten (23,1 %).

Bei Kindern und Jugendlichen mit Anzeichen eines aHUS (N = 34, im Alter von 10 Monaten bis unter18 Jahren), die an der Studie ALXN1210-aHUS-312 teilnahmen, schien das Sicherheitsprofil von

Ravulizumab ähnlich zu sein wie das von erwachsenen Patienten mit Anzeichen eines aHUS. Die

Sicherheitsprofile in den verschiedenen pädiatrischen Alters-Untergruppen scheinen vergleichbar zusein. Die Sicherheitsdaten für Patienten unter 2 Jahren beschränken sich auf vier Patienten. Diehäufigsten (> 20 %) bei pädiatrischen Patienten gemeldeten Nebenwirkungen waren Fieber,

Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege und

Abdominalschmerz.

Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)

Ravulizumab wurde nicht an Kindern und Jugendlichen mit gMG untersucht.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)

Ravulizumab wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen mit NMOSD untersucht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt, sollte die Infusion sofort unterbrochenwerden und eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungenerfolgen sowie eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren, ATC-Code: L04A J02

Ravulizumab ist ein monoklonaler IgG2/4K-Antikörper, der spezifisch an das Komplementprotein C5bindet und dadurch dessen Spaltung in C5a (das proinflammatorische Anaphylatoxin) und C5b (dieinitiierende Untereinheit des Membranangriffskomplexes [MAC oder C5b-9]) hemmt und die Bildungdes C5b-9 verhindert. Ravulizumab erhält die frühen Komponenten der Komplementaktivierung, dievon wesentlicher Bedeutung für die Opsonisierung von Mikroorganismen und die Elimination(Clearance) von Immunkomplexen sind.

Nach der Ravulizumab-Behandlung wurde sowohl bei zuvor nicht mit Komplementinhibitorenbehandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten als auch bei mit Eculizumab vorbehandelten

Patienten mit PNH in Phase-3-Studien eine sofortige, vollständige und anhaltende Hemmung vonfreiem Serum-C5 (Konzentration von < 0,5 µg/ml) am Ende der ersten Infusion beobachtet und überden gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten, und zwar bei allen Patienten. Einesofortige und vollständige Hemmung von freiem C5 im Serum wurde auch bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit aHUS, bei erwachsenen Patienten mit gMG und bei erwachsenen

Patienten mit NMOSD am Ende der ersten Infusion und während des primären Behandlungszeitraumsbeobachtet.

Umfang und Dauer des pharmakodynamischen Ansprechens bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder

NMOSD waren bei Ravulizumab expositionsabhängig. Konzentrationen von freiem C5 von wenigerals 0,5 µg/ml korrelierten mit einer maximalen intravasalen Hämolysekontrolle und einervollständigen Hemmung des terminalen Komplements. Bei gMG führt die Aktivierung des terminalen

Komplements zu MAC-Ablagerungen an den neuromuskulären Verbindungsstellen und zu einer

Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung. Bei NMOSD führt eine Aktivierung desterminalen Komplements zur MAC-Entstehung und C5a-abhängigen Entzündung, Astrozytennekroseund Schädigung von umliegenden Ganglienzellen und Neuronen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit PNH wurden inzwei offenen, randomisierten, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien untersucht:

* einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die zuvor nicht mit Komplementinhibitorenbehandelt worden waren,

* einer Studie mit erwachsenen Patienten mit PNH, die klinisch stabil waren, nachdem siemindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumab behandelt worden waren.

Ravulizumab wurde gemäß dem empfohlenen, in Abschnitt 4.2 beschriebenen Dosierungsschema(4 Infusionen von Ravulizumab über 26 Wochen) angewendet, während Eculizumab gemäß demzugelassenen Dosierungsschema von Eculizumab 600 mg wöchentlich in den ersten 4 Wochen und900 mg alle 2 Wochen (15 Infusionen über 26 Wochen) verabreicht wurde.

Die Patienten wurden vor bzw. zu Beginn der Behandlung mit Ravulizumab bzw. Eculizumab gegen

Meningokokkeninfektion geimpft oder erhielten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische

Behandlung mit entsprechenden Antibiotika.

Zwischen der Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe bestanden in keiner der beiden

Phase-3-Studien nennenswerte Unterschiede bei den demografischen oder zu Studienbeginnvorliegenden Merkmalen. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in beiden Phase-3-Studien in der

Ravulizumab- und der Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich.

Studie bei erwachsenen PNH-Patienten, die zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelt wordenwaren (ALXN1210-PNH-301)

Die Studie mit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten war eine 26-wöchige,multizentrische, offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie, die mit 246 Patientendurchgeführt wurde, die vor Studieneintritt nicht mit Komplementinhibitoren behandelt wordenwaren; gefolgt von einer Langzeit-Verlängerungsphase, in der alle Patienten Ravulizumab erhielten.

Geeignete Patienten für diese Studie mussten eine hohe Krankheitsaktivität, definiert als LDH-Wert≥ 1,5 × ULN (Upper Limit of Normal/oberer Grenzwert) beim Screening sowie das Vorhandenseinvon einem oder mehreren der folgenden PNH-bedingten Anzeichen oder Symptome innerhalb von3 Monaten vor dem Screening aufweisen: Ermüdung/Fatigue, Hämoglobinurie, Abdominalschmerz,

Kurzatmigkeit (Dyspnoe), Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl), ein zurückliegendes schwerwiegendesunerwünschtes vaskuläres Ereignis (einschließlich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung;oder eine zurückliegende PNH-bedingte Transfusion von Erythrozytenkonzentraten.

Mehr als 80 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor

Studieneintritt eine Transfusion erhalten. Die Mehrheit der Studienpopulation, die zuvor nicht mit

Komplementinhibitoren behandelt worden war, war zu Studienbeginn stark hämolytisch; 86,2 % dereingeschlossenen Patienten wiesen im Zusammenhang mit PNH einen erhöhten LDH-Wert ≥ 3 × ULNauf, was ein direktes Maß für die intravaskuläre Hämolyse darstellt.

Die Tabelle 8 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die zu Studienbeginn zuvor nicht mit

Komplementinhibitoren behandelten wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine klinischbedeutsamen Unterschiede beobachtet.

Tabelle 8: Merkmale zu Studienbeginn in der Studie bei zuvor nicht mit

Komplementinhibitoren behandelten Patienten

Parameter Statistik Ravulizumab Eculizumab(N = 125) (N = 121)

Alter (in Jahren) bei PNH-Diagnose Mittelwert 37,9 (14,90) 39,6 (16,65)(SD)

Median 34,0 36,5

Min.; Max. 15; 81 13; 82

Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert 44,8 (15,16) 46,2 (16,24)

Infusion in der Studie (SD)

Median 43,0 45,0

Min.; Max. 18; 83 18; 86

Geschlecht (n, %) männlich 65 (52,0) 69 (57,0)weiblich 60 (48,0) 52 (43,0)

LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert 1 633,5 (778,75) 1 578,3 (727,06)(SD)

Median 1 513,5 1 445,0

Anzahl Patienten mit Transfusionen n (%) 103 (82,4) 100 (82,6)von Erythrozytenkonzentraten in den12 Monaten vor der ersten Dosis

Einheiten von in den 12 Monaten vor Gesamtwert 925 861der ersten Dosis transfundierten Mittelwert 9,0 (7,74) 8,6 (7,90)

Erythrozytenkonzentraten (SD)

Median 6,0 6,0

Gesamt-PNH-Erythrozyten- Median 33,6 34,2

Klongröße

Gesamt-PNH-Granulozyten- Median 93,8 92,4

Klongröße

Patienten mit PNH-bedingten n (%) 121 (96,8) 120 (99,2)

Symptomen und Erkrankungena vor

Studienbeginn

Anämie 103 (82,4) 105 (86,8)

Hämaturie oder Hämoglobinurie 81 (64,8) 75 (62,0)

Aplastische Anämie 41 (32,8) 38 (31,4)

Niereninsuffizienz 19 (15,2) 11 (9,1)

Myelodysplastisches Syndrom 7 (5,6) 6 (5,0)

Schwangerschaftskomplikation 3 (2,4) 4 (3,3)

Sonstigeb 27 (21,6) 13 (10,7)a Basierend auf der Krankengeschichte.b 'Sonstige“ wie auf dem Prüfbogen angegeben beinhaltete Thrombozytopenie, chronische Nierenerkrankung und

Panzytopenie sowie eine Reihe weiterer Symptome und Erkrankungen.

Die koprimären Endpunkte waren Transfusionsvermeidung und Hämolyse, direkt gemessen an der

Normalisierung der LDH-Werte (LDH-Werte ≤ 1 × ULN; der ULN für LDH ist 246 E/l). Diewichtigen sekundären Endpunkte umfassten die prozentuale Veränderung der LDH-Werte gegenüberdem Ausgangswert, die Veränderung der Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), den Anteil an

Patienten mit Durchbruchhämolyse und den Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.

Bei beiden koprimären Endpunkten, Vermeidung der Transfusion von Erythrozytenkonzentratengemäß den im Prüfplan spezifizierten Richtlinien und LDH-Normalisierung von Tag 29 bis Tag 183,und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im Vergleich zu Eculizumabnicht unterlegen (Abbildung 1).

Abbildung 1: Analyse der koprimären und sekundären Endpunkte - Full Analysis Set (Studiemit zuvor nicht mit Komplementinhibitoren behandelten Patienten)

Ravulizumab Eculizumab Differenz (95%-KI)(N = 125) (N = 121)

Transfusionsvermeidung (%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1)

Odds Ratio (95%-KI)

LDH-Normalisierung(Odds Ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77)

Differenz (95%-KI)

LDH-Veränderung gegenüber -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2)dem Ausgangswert (%)

Veränderung des FACIT- 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6)

Fatigue-Scores

Durchbruchhämolyse (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2)

Hämoglobin-Stabilisierung (%) 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6)

Zugunsten von Eculizumab Zugunsten von Ravulizumab

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.

Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit

Ravulizumab (n = 244) behandelt worden waren und die mediane Behandlungsdauer betrug1 423 Tage. Die abschließende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraumbeobachtete Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweganhielt.

Studie bei erwachsenen PNH-Patienten, die zuvor mit Eculizumab behandelt wurden(ALXN1210-PNH-302)

Die Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten war eine 26-wöchige, multizentrische,offene, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie mit 195 PNH-Patienten, die klinisch stabilwaren (LDH ≤ 1,5 × ULN), nachdem sie mindestens in den 6 Monaten zuvor mit Eculizumabbehandelt worden waren; gefolgt von einer Langzeit-Verlängerungsphase, in der alle Patienten

Ravulizumab erhielten.

Die Krankengeschichte in Bezug auf PNH war in der Ravulizumab- und der Eculizumab-

Behandlungsgruppe ähnlich. Die 12-monatige Transfusionshistorie war in der Ravulizumab- und der

Eculizumab-Behandlungsgruppe ähnlich, und mehr als 87 % der Patienten in beiden

Behandlungsgruppen hatten innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt keine Transfusion erhalten.

Die mittlere Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongröße betrug 60,05 %, die mittlere Gesamt-PNH-

Granulozyten-Klongröße betrug 83,30 % und die mittlere Gesamt-PNH-Monozyten-Klongröße betrug85,86 %.

Die Tabelle 9 zeigt die Merkmale der PNH-Patienten, die zu Studienbeginn zuvor mit Eculizumabbehandelt wurden; zwischen den Behandlungsarmen wurden keine offensichtlichen, klinischbedeutsamen Unterschiede beobachtet.

Tabelle 9: Merkmale zu Studienbeginn in der Studie bei zuvor mit Eculizumabbehandelten Patienten

Parameter Statistik Ravulizumab Eculizumab(N = 97) (N = 98)

Alter (in Jahren) bei PNH- Mittelwert (SD) 34,1 (14,41) 36,8 (14,14)

Diagnose Median 32,0 35,0

Min., Max. 6, 73 11, 74

Alter (in Jahren) bei der ersten Mittelwert (SD) 46,6 (14,41) 48,8 (13,97)

Infusion in der Studie Median 45,0 49,0

Min., Max. 18, 79 23, 77

Geschlecht (n, %) männlich 50 (51,5) 48 (49,0)weiblich 47 (48,5) 50 (51,0)

LDH-Werte vor der Behandlung Mittelwert (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71)

Median 224,0 234,0

Anzahl Patienten mit Transfusionen n (%) 13 (13,4) 12 (12,2)von

Erythrozytenkonzentrat/Vollblut inden 12 Monaten vor der ersten

Dosis

Einheiten von in den 12 Monaten Gesamtwert 103 50vor der ersten Dosis Mittelwert (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83)transfundiertem Median 4,0 2,5

Erythrozytenkonzentrat/Vollblut

Patienten mit PNH-bedingten n (%) 90 (92,8) 96 (98,0)

Symptomen und Erkrankungena vor

Studienbeginn

Anämie 64 (66,0) 67 (68,4)

Hämaturie oder Hämoglobinurie 47 (48,5) 48 (49,0)

Aplastische Anämie 34 (35,1) 39 (39,8)

Niereninsuffizienz 11 (11,3) 7 (7,1)

Myelodysplastisches Syndrom 3 (3,1) 6 (6,1)

Schwangerschaftskomplikation 4 (4,1) 9 (9,2)

Sonstigeb 14 (14,4) 14 (14,3)a Basierend auf der Krankengeschichte.b Die Kategorie 'Sonstige“ umfasste Neutropenie, Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Thrombopenie sowie eine Reiheweiterer Symptome und Erkrankungen.

Der primäre Endpunkt war Hämolyse, gemessen an der prozentualen Veränderung der LDH-Wertegegenüber dem Ausgangswert. Die sekundären Endpunkte umfassten den Anteil an Patienten mit

Durchbruchhämolyse, die Lebensqualität (FACIT-Fatigue-Score), die Transfusionsvermeidung undden Anteil an Patienten mit stabilisiertem Hämoglobinspiegel.

Im Hinblick auf den primären Endpunkt, die prozentuale Veränderung der LDH-Konzentration vom

Ausgangswert bis Tag 183, und bei allen vier wichtigen sekundären Endpunkten war Ravulizumab im

Vergleich zu Eculizumab nicht unterlegen (Abbildung 2).

Abbildung 2: Analyse des primären und der sekundären Endpunkte - Full Analysis Set(Studie bei zuvor mit Eculizumab behandelten Patienten)

Ravulizumab Eculizumab Differenz (95%-KI)(N = 97) (N = 98)

LDH-Veränderung gegenüber -0,8 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)dem Ausgangswert (%)

Durchbruchhämolyse (%) 0 5,1 5,1 (-8,9; 19,0)

Veränderung des FACIT- 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2)

Fatigue-Scores

Transfusionsvermeidung (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7)

Hämoglobin-Stabilisierung (%) 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3)

Zugunsten von Eculizumab Zugunsten von Ravulizumab

Hinweis: Schwarze Dreiecke zeigen die Nichtunterlegenheitsgrenzen an, graue Punkte zeigen Punktschätzungen an.

Hinweis: LDH = Lactat-Dehydrogenase; KI = Konfidenzintervall.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie bezog alle Patienten ein, die jemals mit

Ravulizumab behandelt worden waren (n = 192) und eine mittlere Behandlungsdauer von 968 Tagenhatten. Die abschließende Analyse bestätigte, dass das im primären Auswertungszeitraum beobachtete

Ansprechen auf die Ravulizumab-Behandlung über die gesamte Studiendauer hinweg anhielt.

Studie bei erwachsenen Patienten mit aHUS (ALXN1210-aHUS-311)

Die Studie an Erwachsenen war eine multizentrische, einarmige klinische Phase-3-Studie bei Patientenmit dokumentiertem aHUS, die vor dem Eintritt in diese Studie noch keine Behandlung mit einem

Komplement-Inhibitor erhalten hatten und Anzeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA)aufwiesen. Die Studie bestand aus einem 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung und die

Patienten hatten die Möglichkeit, an einem Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahrenteilzunehmen.

Es wurden insgesamt 58 Patienten mit dokumentiertem aHUS aufgenommen. Die Einschlusskriterienschlossen Patienten aus, die mit TMA aufgrund einer ADAMTS13-Defizienz (a disintegrin andmetalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13), einem durch Shigatoxin-produzierende Escherichia coli verursachten hämolytisch-urämischen Syndrom (STEC-HUS) undeinem genetischen Defekt im Cobalamin-C-Stoffwechsel vorstellig wurden. Zwei Patienten wurdenaufgrund der bestätigten Diagnose eines STEC-HUS aus dem vollständigen Analysesetausgeschlossen. Zu Studienbeginn zeigten 93 % der Patienten extrarenale (kardiovaskuläre,pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder Skelettmuskulatur betreffende) Anzeichenoder Symptome eines aHUS.

Tabelle 10 zeigt die demographischen Merkmale und Ausgangsmerkmale von 56 erwachsenen

Patienten, die in Studie ALXN1210-aHUS-311 aufgenommen wurden und das vollständige

Analyseset bildeten.

Tabelle 10: Ausgangsmerkmale in der Studie an Erwachsenen

Ravulizumab

Parameter Statistik (N = 56)

Alter bei Erstinfusion (Jahre) Mittel (SD) 42,2 (14,98)

Min., Max. 19,5; 76,6

Männlich n (%) 19 (33,9)

Ethnie n (%)

Asiatisch 15 (26,8)

Weißhäutig 29 (51,8)

Unbekannt/sonstige 12 (21,4)

Transplantation in der Vorgeschichte n (%) 8 (14,3)

Thrombozyten (109/l) im Blut n 56

Median (Min., Max.) 95,25 (18; 473)

Hämoglobin (g/l) im Blut n 56

Median (Min., Max.) 85,00 (60,5; 140)

LDH (U/l) im Serum n 56

Median (Min., Max.) 508,00 (229,5; 3 249)eGFR (ml/min/1,73 m2) n (%) 55

Median (Min., Max.) 10,00 (4; 80)

Dialyse-Patienten N (%) 29 (51,8)

Patientinnen post partum N (%) 8 (14,3)

Hinweis: Die Prozentangaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; Max.: Maximum;

Min.: Minimum.

Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26-wöchigen

Zeitraums für die Erstbeurteilung, belegt durch eine Normalisierung der hämatologischen Parameter(Thrombozytenzahl ≥ 150 × 109/l und LDH ≤ 246 E/l) und eine Verbesserung des Serumkreatinins um≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten mussten jedes Kriterium für ein vollständiges

Ansprechen der TMA bei 2 verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen(28 Tagen) und bei jeder zwischenzeitlichen Messung erfüllen.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 30 der 56 Patienten (53,6 %) während des26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung beobachtet, wie es in Tabelle 11 gezeigt ist.

Tabelle 11: Analyse des vollständigen Ansprechens der TMA und der Komponenten desvollständigen Ansprechens der TMA für den 26-wöchigen Zeitraum für die

Erstbeurteilung (ALXN1210-aHUS-311)

Summe Respondern Anteil (95%-KI)a

Vollständiges Ansprechen der TMA 56 30 0,536 (0,396; 0,675)

Komponenten des vollständigen

Ansprechens der TMA

Normalisierung der 56 47 0,839 (0,734; 0,944)

Thrombozytenzahl

Normalisierung der LDH 56 43 0,768 (0,648; 0,887)≥25 %ige Verbesserung des 56 33 0,589 (0,452; 0,727)

Serumkreatinins gegenüber dem

Ausgangswert

Normalisierung der Blutwerte 56 41 0,732 (0,607; 0,857)a Die 95%-KI für den Anteil basierten auf der asymptotischen Gaußschen Approximationsmethode mit

Kontinuitätskorrektur.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische Mikroangiopathie.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei sechs weiteren Patienten während der

Verlängerungsphase an den Tagen 169, 302, 401, 407, 1 247 und 1 359 festgestellt. Somit zeigteninsgesamt 36 von 56 Patienten ein vollständiges Ansprechen der TMA (64,3 %; 95%-KI: 50,8 %,77,7 %) bis zum Ende der Studie. Die Zahl des Ansprechens einzelner Komponenten erhöhte sich auf48 Patienten (85,7 %; 95%-KI: 75,7 %, 95,8 %) bei der Normalisierung der Thrombozytenzahl, auf49 Patienten (87,5 %; 95%-KI: 77,9 %, 97,1) bei der Normalisierung der LDH und auf 37 Patienten(66,1 %; 95%-KI: 52,8 %, 79,4 %) bei der Besserung der Nierenfunktion.

Der mediane Zeitraum bis zum vollständigen Ansprechen der TMA betrug 86 Tage (7 bis 1 359 Tage).

Eine rasche Zunahme der durchschnittlichen Thrombozytenzahl wurde nach Behandlungsbeginn mit

Ravulizumab beobachtet, wobei ein Anstieg von 118,52 × 109/l zu Studienbeginn auf 243,54 × 109/l an

Tag 8 festgestellt wurde. Der Wert blieb bei allen anschließenden Besuchsterminen während des

Zeitraums für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über 227 × 109/l. Ebenso sank der mittlere LDH-Wertwährend der ersten 2 Behandlungsmonate gegenüber dem Ausgangswert und blieb für die Dauer des

Erstbeurteilungszeitraums (26 Wochen) erhalten.

Über zwei Drittel der Patientenpopulation, die zu Studienbeginn größtenteils mit einer chronischen

Nierenerkrankung in Stadium 4 oder 5 vorstellig wurde, zeigten bis zu Tag 743 der Studie eine

Besserung der chronischen Nierenerkrankung um 1 oder mehrere Stadien. Die Besserung der anhandder eGFR gemessenen Nierenfunktion blieb bis zum Ende der Studie stabil. Das Stadium derchronischen Nierenerkrankung besserte sich weiterhin bei vielen Patienten (19/30), nachdem währenddes 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung ein vollständiges Ansprechen der TMA erreichtwurde.

Von den 27 Patienten, die bei Eintritt in die Studie nicht dialysepflichtig waren, kamen 19 Patientenwährend des gesamten Studienzeitraums ohne Dialyse aus und bei 8 Patienten wurde während der

Studie eine Dialysebehandlung begonnen. Bei zwei dieser Patienten wurde die Dialysebehandlungwährend der Studie abgesetzt. Einer der Patienten, welche die Dialysebehandlung während der

Verlängerungsphase der Studie absetzten, nahm die Dialysebehandlung wieder auf und setzte sie biszum Ende der Studie fort.

Tabelle 12: Sekundäres Wirksamkeitsergebnis für den 26-wöchigen Zeitraum für die

Erstbeurteilung von Studie ALXN1210-aHUS-311

Parameter Studie ALXN1210-aHUS-311(N = 56)

Hämatologische Parameter bei TMA, Beobachteter Wert Veränderung gegenüber

Tag 183 (n = 48) dem Ausgangswert

Thrombozyten (109/L) im Blut (n = 48)

Mittelwert (SD)

Median 237,96 (73,528) 114,79 (105,568)

LDH (E/l) im Serum 232,00 125,00

Mittelwert (SD)

Median 194,46 (58,099) -519,83 (572,467)176,50 -310,75

Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/lgegenüber dem Ausgangswert mit einembestätigenden Ergebnis bis zum Endedes Zeitraums für die Erstbeurteilungn/m 40/56

Anteil (95%-KI)* 0,714 (0,587; 0,842)

Veränderung des CKD-Stadiumsgegenüber dem Ausgangswert, Tag 183

Verbesserungan/m 32/47

Anteil (95%-KI)* 0,681 (0,529; 0,809)

Verschlechterungbn/m 2/13

Anteil (95%-KI)* 0,154 (0,019; 0,454)eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Beobachteter Wert (n = 48) Veränderung gegenüberdem Ausgangswert

Mittelwert (SD) 51,83 (39,162) (n = 47)

Median 40,00 34,80 (35,454)29,00

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung bei dem

Besuchstermin an Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium derchronischen Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für

Stadien der chronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 5 gilt alsschlechteste Kategorie, während Stadium 1 die beste Kategorie ist. Der Ausgangswert wird anhand der letztenverfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: im Vergleich zum CKD-

Stadium zu Studienbeginn. *Die 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-

Konfidenzintervall. aSchließt Patienten mit CKD-Stadium 1 zu Studienbeginn aus, weil bei ihnen keine

Besserung möglich ist. bSchließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine

Verschlechterung möglich ist.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische

Mikroangiopathie.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie für alle Patienten, die über eine mediane

Behandlungsdauer von 130,36 Wochen mit Ravulizumab behandelt wurden, bestätigte, dass daswährend des primären Auswertungszeitraums beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit

Ravulizumab während der gesamten Studiendauer erhalten blieb.

Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)

Studie bei erwachsenen Patienten mit gMG

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit gMG wurden ineiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie der Phase III(ALXN1210-MG-306) untersucht. Die an dieser Studie teilnehmenden Patienten konntenanschließend in eine nicht verblindete Verlängerungsphase überführt werden, in der alle Patienten

Ravulizumab erhielten.

Patienten mit gMG (Diagnosestellung vor mindestens 6 Monaten) und positivem Serumtest auf

Acetylcholinrezeptor (AchR)-Antikörper, klinischer Klassifikationsklasse II bis IV gemäß MGFA(Myasthenia Gravis Foundation of America) und einer Restsymptomatik, die durch einen Myasthenia

Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Gesamtscore ≥ 6 belegt wurde, wurden zu einer

Behandlung mit entweder Ravulizumab (N = 86) oder Placebo (N = 89) randomisiert. Patienten mitimmunsupprimierenden Therapien (Corticosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin,

Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus) konnten diese vorbestehende Therapie währendder gesamten Dauer der Studie fortsetzen. Zusätzlich war eine Notfalltherapie (einschließlichhochdosierter Corticosteroide, PE/PP oder IVIg) erlaubt, falls ein Patient eine klinische

Verschlechterung gemäß Definition im Studienprotokoll zeigte.

Insgesamt 162 Patienten (92,6 %) beendeten den 26-wöchigen, randomisierten, kontrollierten

Zeitraum der Studie ALXN1210-MG-306. Die Merkmale der Patienten zu Studienbeginn sind in

Tabelle 13 zusammengestellt. Die überwiegende Mehrheit der in die Studie aufgenommenen Patienten(97 %) waren in den letzten zwei Jahren vor Eintritt in die Studie mit mindestens einerimmunmodulatorischen Therapie, einschließlich Immunsuppressiva, PE/PP oder IVIg behandeltworden.

Tabelle 13: Merkmale zu Studienbeginn von Studie ALXN1210-MG-306

Parameter Statistik Placebo Ravulizumab(N = 89) (N = 86)

Geschlecht n (%)

Männlich 44 (49,4) 42 (48,8)

Weiblich 45 (50,6) 44 (51,2)

Alter bei Erstinfusion des Mittel (SD) 53,3 (16,05) 58,0 (13,82)

Studienmedikaments (Jahre) (Min., Max.) (20, 82) (19, 79)

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) bei Eintritt in n (%) 24 (27,0) 30 (34,9)die Studie

Dauer der MG seit Diagnosestellung Mittel (SD) 10,0 (8,90) 9,8 (9,68)(Jahre) (Min., Max.) (0,5; 36,1) (0,5; 39,5)

Median 7,6 5,7

MG-ADL-Ausgangsscore Mittel (SD) 8,9 (2,30) 9,1 (2,62)(Min., Max.) (6,0; 15,0) (6,0; 24,0)

Median 9,0 9,0

QMG-Ausgangsscore Mittel (SD) 14,5 (5,26) 14,8 (5,21)(Min., Max.) (2,0; 27,0) (6,0; 39,0)

Median 14,0 15,0

MGFA-Klassifikation zu Studienbeginn n (%)

Klasse II (leichte Schwäche) 39 (44) 39 (45)

Klasse III (moderate Schwäche) 45 (51) 41 (48)

Klasse IV (stark ausgeprägte Schwäche) 5 (6) 6 (7)

Etwaige frühere Intubationen seit n (%) 9 (10,1) 8 (9,3)

Diagnosestellung (MGFA-Klasse V)

Anzahl Patienten mit früherer MG-Krise n (%) 17 (19,1) 21 (24,4)seit Diagnosestellunga

Anzahl stabiler immunsupprimierender n (%)

Therapienb bei Studieneintritt0 8 (9,0) 10 (11,6)1 34 (38,2) 40 (46,5)≥ 2 47 (52,8) 36 (41,9)a Angaben zu früheren MG-Krisen wurden bei Aufnahme der Anamnese erfasst und nicht nach der Definition imklinischen Prüfplan bewertet.

b Immunsuppressive Therapien umfassen Corticosteroide, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin,

Methotrexat, Mycophenolatmofetil oder Tacrolimus.

Abkürzungen: Max.: Maximum; Min.: Minimum; MG: Myasthenia gravis; MG-ADL: Myasthenia Gravis

Activities of Daily Living; MGFA: Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG: Quantitative Myasthenia

Gravis; SD: Standardabweichung

Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores gegenüber Studienbeginnbis Woche 26.

Die sekundären Endpunkte, die ebenfalls die Veränderungen gegenüber Studienbeginn bis Woche 26bewerteten, umfassten die Veränderung des Quantitative-Myasthenia-Gravis-(QMG-)Gesamtscores,den Anteil von Patienten mit Verbesserungen von mindestens 5 bzw. 3 Punkten bei den QMG- und

MG-ADL-Gesamtscores sowie Veränderungen bei den Bewertungen der Lebensqualität.

Ravulizumab zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied des MG-ADL-Gesamtscores im

Vergleich zu Placebo. Der primäre und die sekundären Endpunkte sind in Tabelle 14zusammengestellt.

Tabelle 14: Analyse des primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte

Wirksamkeits- Placebo Ravulizumab Statistik für Behandlungs- p-Wertendpunkte in (N = 89) (N = 86) den effekt (mit Mixed

Woche 26 LS- LS-Mittelwert Vergleich (95 %-KI) Effect

Mittelwert (SEM) Repeated(SEM) Measures)

MG-ADL -1,4 (0,37) -3,1 (0,38) Unterschied -1,6 (-2,6; -0,7) 0,0009der

Veränderungzur Baseline

QMG -0,8 (0,45) -2,8 (0,46) Unterschied -2,0 (-3,2; -0,8) 0,0009der

Veränderungzur Baseline

MG-QoL15r -1,6 (0,70) -3,3 (0,71) Unterschied -1,7 (-3,4; 0,1) 0,0636der

Veränderungzur Baseline

Neuro-QoL-Fatigue -4,8 (1,87) -7,0 (1,92) Unterschied -2,2 (-6,9; 2,6) 0,3734ader

Veränderungzur Baselinea Der Endpunkt wurde nicht formal auf statistische Signifikanz getestet; ein nominaler p-Wert wurde ermittelt.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; LS: kleinste Quadrate; MG-ADL: Myasthenia Gravis Activities of Daily

Living; MG-QoL15r: überarbeitete Lebensqualitätsskala für Myasthenia Gravis mit 15 Items; Neuro-QoL-fatigue: Neurologische Lebensqualität, Fatigue; QMG: Quantitative Myasthenia Gravis; SEM: Standardfehlerdes Mittelwerts.

In der Studie ALXN1210-MG-306 war ein klinischer Responder nach dem MG-ADL-Gesamtscoredefiniert als ein Patient mit einer Verbesserung um mindestens 3 Punkte. Der Anteil der klinischen

Responder in Woche 26 betrug 56,7 % unter Ravulizumab gegenüber 34,1 % unter Placebo (nominalp=0,0049). Ein klinischer Responder war nach dem QMG-Gesamtscore definiert als ein Patient miteiner Verbesserung um mindestens 5 Punkte. Der Anteil der klinischen Responder in Woche 26 lagbei 30,0 % unter Ravulizumab gegenüber 11,3 % unter Placebo (p=0,0052).

Tabelle 15 zeigt eine Übersicht über die Patienten mit klinischer Verschlechterung und die Patienten,die im Verlauf des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Zeitraums eine Notfallbehandlungbenötigten.

Tabelle 15: Klinische Verschlechterung und Notfalltherapie

Parameter Statistik Placebo Ravulizumab(N = 89) (N = 86)

Gesamtzahl von Patienten mit klinischer Verschlechterung n (%) 15 (16,9) 8 (9,3)

Gesamtzahl von Patienten mit Bedarf für eine Notfalltherapiea n (%) 14 (15,7) 8 (9,3)a Die Notfalltherapie umfasste ein hochdosiertes Corticosteroid, Plasmaaustausch/Plasmapherese oderintravenöses Immunglobulin.

Bei Patienten, die während des randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums anfangs Ultomiriserhielten und auch in der offenen Verlängerungsphase bis zu 164 Wochen lang mit Ultomirisweiterbehandelt wurden, hielt die Behandlungswirkung weiter an (Abbildung 3). Bei Patienten, diewährend des 26-wöchigen randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraums zunächst Placeboerhielten und während der offenen Verlängerungsphase eine Behandlung mit Ultomiris begannen, warbei allen Endpunkten, einschließlich MG-ADL und QMG, ein rasches und andauerndes Ansprechenauf die Behandlung über eine mediane Behandlungsdauer von ungefähr 2 Jahren zu beobachten(Abbildung 3).

Abbildung 3: Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores (A) und des QMG-Gesamtscores (B)gegenüber Baseline im randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum biszu Woche 164 (Mittelwert und 95 %-KI)

Hinweis: Die Werte für den randomisierten kontrollierten Behandlungszeitraum beruhen auf Daten von175 Patienten. Die Werte für die offene Verlängerungsphase beruhen auf Daten von 161 Patienten.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; MG-ADL: Myasthenia Gravis Activities of Daily Living;

QMG: Quantitative Myasthenia Gravis

In der offenen Verlängerungsphase der Studie hatten die behandelnden Ärzte die Möglichkeit, dieimmunsuppressiven Therapien anzupassen. Am Ende der offenen Verlängerungsphase (die mediane

Dauer der Ultomiris-Behandlung betrug sowohl während des randomisierten kontrollierten

Behandlungszeitraums als auch während der offenen Verlängerungsphase 759 Tage) reduzierten30,1 % der Patienten ihre tägliche Corticosteroid-Dosis und 12,4 % der Patienten beendeten die

Corticosteroidtherapie. Der häufigste Grund für die Anpassung der Corticosteroidtherapie war eine

Besserung der MG-Symptome während der Behandlung mit Ravulizumab.

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)

Studie bei erwachsenen Patienten mit NMOSD

Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei erwachsenen Patienten mit Anti-Aquaporin-4(AQP4)-

Antikörper positiver NMOSD wurde in einer globalen, offenen klinischen Studie (ALXN1210-NMO-307) untersucht.

In die Studie ALXN1210-NMO-307 wurden 58 erwachsene Patienten mit NMOSD und positivemserologischen Test auf Anti-AQP4-Antikörper, mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem

Screening sowie einem Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von ≤ 7 eingeschlossen. Einevorherige Behandlung mit einer Immunsuppressiva-Therapie (IST) war für die Aufnahme nichterforderlich, und 53,4 % der Patienten erhielten eine Ravulizumab-Monotherapie. Patienten unterdefinierter IST (d. h. Corticosteroide, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus) durften die

Therapie in Kombination mit Ravulizumab fortsetzen, wobei die Dosis bis zum Erreichen von

Studienwoche 106 stabil sein musste. Zudem war eine Akutbehandlung bei Schüben (einschließlichhochdosierte Corticosteroide, PE/PP und IVIg) zulässig, wenn der Patient während der Studie einen

Schub erlitt.

Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 47,4 Jahren (Spanne 18bis 74 Jahre) und waren überwiegend weiblich (90 %). Das mediane Alter bei der klinischen

Erstmanifestation der NMOSD betrug 42,5 Jahre (Spanne 16 bis 73 Jahre). Die Merkmale zu

Studienbeginn sind in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 16: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn von Studie

ALXN1210-NMO-307

Statistik ALXN1210-NMO-307

Parameter Ravulizumab(N = 58)

Zeitraum von der klinischen Erstmanifestation der Mittelwert (SD) 5,2 (6,38)

NMOSD bis zur Anwendung der ersten Dosis des Median 2,0

Studienmedikaments (Jahre) Min.; Max. 0,19; 24,49

Anamnestische annualisierte Schubrate innerhalb Mittelwert (SD) 1,87 (1,59)von 24 Monaten vor dem Screening Median 1,44

Min.; Max. 0,5; 6,9

HAI-Score zu Studienbeginn Mittelwert (SD) 1,2 (1,42)

Median 1,0

Min.; Max. 0, 7

EDSS-Score zu Studienbeginn Mittelwert (SD) 3,30 (1,58)

Median 3,25

Min.; Max. 0,0; 7,0

Frühere Anwendung von Rituximab n (%) 21 (36,2)

Anzahl Patienten mit stabiler Corticosteroid-Dosis n (%) 11 (19,0)zu Studienbeginn

Anzahl Patienten ohne IST-Behandlung zu n (%) 31 (53,4)

Studienbeginn

Abkürzungen: EDSS = Expanded Disability Status Scale; HAI = Hauser Ambulation Index; IST =

Immunsupressive Therapie; Max = Maximum; Min = Minimum; NMOSD = Neuromyelitis-optica-Spektrum-

Erkrankung; SD = Standardabweichung (standard deviation).

Der primäre Endpunkt von Studie ALXN1210-NMO-307 war die Zeit bis zum ersten, durch einunabhängiges Komitee bestätigten Schubs während der Studie. Während des primären

Behandlungszeitraums wurde bei mit Ravulizumab behandelten Patienten kein bestätigter Schubbeobachtet. Bei keinem mit Ravulizumab behandelten Patienten trat im medianen

Nachbeobachtungszeitraum von 90,93 Wochen ein Schub auf. Die mit Ravulizumab behandelten

Patienten erreichten sowohl mit als auch ohne begleitende IST-Therapie den primären Endpunktkonsistent schubfrei.

In der abschließenden Wirksamkeitsanalyse mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von170,29 Wochen wurden bei den mit Ravulizumab behandelten Patienten bis zum Ende der Studiekeine bestätigten Schübe festgestellt. Das während des primären Behandlungszeitraums beobachtete

Ansprechen auf die Behandlung mit Ravulizumab blieb während der gesamten Studiendauer erhalten.

Außerdem kam es bei 17 der 27 Patienten (63 %), die zu Studienbeginn eine IST-Therapie erhielten,zu einer Reduktion oder zum Absetzen von mindestens einer IST-Therapie während der Ravulizumab-

Ravulizumab wurde nicht für die Akutbehandlung von Schüben bei NMOSD-Patienten untersucht.

Studie an pädiatrischen Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304)

Die pädiatrische Studie (ALXN1210-PNH-304) ist eine multizentrische, offene Phase-3-Studie,welche an Kindern und Jugendlichen mit PNH durchgeführt wurde, die entweder zuvor mit

Eculizumab behandelt worden waren, oder die nicht mit einem Komplementinhibitor vorbehandeltwaren.

Gemäß den Zwischenergebnissen schlossen insgesamt 13 pädiatrische PNH-Patienten die Behandlungmit Ravulizumab während des primären Auswertungszeitraums (26 Wochen) von

Studie ALXN1210-PNH-304 ab. Fünf der 13 Patienten waren noch nie mit einem

Komplementinhibitor behandelt worden und 8 Patienten erhielten vor Studieneintritt eine Behandlungmit Eculizumab.

Die meisten Patienten waren bei der ersten Infusion zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter:14,4 Jahre), während 2 Patienten unter 12 Jahren (11 Jahre und 9 Jahre alt) waren. Acht der13 Patienten waren weiblich. Das Durchschnittsgewicht zu Studienbeginn betrug 56 kg, Bereich: 37bis 72 kg. Tabelle 17 zeigt die Krankheitsvorgeschichte und die Merkmale der in die Studie

ALXN1210-PNH-304 aufgenommenen pädiatrischen Patienten zu Studienbeginn.

Tabelle 17: Krankheitsvorgeschichte und Merkmale zu Studienbeginn (vollständiges

Analyseset)

Parameter Nicht mit Mit Eculizumab

Komplementinhibitor vorbehandeltevorbehandelte Patienten Patienten(N = 5) (N = 8)

Gesamt-PNH-Erythrozyten-Klongröße (%) (N = 4) (N = 6)

Median (Min., Max.) 40,05 (6,9; 68,1) 71,15 (21,2; 85,4)

Gesamt-PNH-Granulozyten-Klongröße (%)

Median (Min., Max.) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6)

Anzahl Patienten mit pRBC/Vollbluttransfusionen 2 (40,0) 2 (25,0)innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis, n (%)

Anzahl pRBC/Vollblut-Transfusionen innerhalb von12 Monaten vor der ersten Dosis

Insgesamt 10 2

Median (Min.; Max.) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1)

Transfundierte pRBC/Vollblut-Einheiten innerhalb von12 Monaten vor der ersten Dosis

Insgesamt 14 2

Median (Min., Max.) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2)

Patienten mit PNH-assoziierten Erkrankungen vor 5 (100) 8 (100)

Einholung der Einwilligungserklärung nach

Aufklärung über die Studie, n (%)

Anämie 2 (40,0) 5 (62,5)

Hämaturie oder Hämoglobinurie 2 (40,0) 5 (62,5)

Aplastische Anämie 3 (60,0) 1 (12,5)

Niereninsuffizienz 2 (40,0) 2 (25,0)

Sonstigea 0 1 (12,5)

LDH-Spiegel vor der Behandlung (E/l)

Median (Min., Max.) 588,50 (444; 2 269,7) 251,50 (140,5; 487)a Andere mit PNH assoziierte Erkrankungen wurden als 'Nieren- und Milzinfarkte“ und als 'multiple Läsionen,die auf einen embolischen Prozess hindeuten“ beschrieben.

Hinweis: Die prozentualen Angaben basieren auf der Gesamtzahl von Patienten in jeder Kohorte.

Abkürzungen: LDH: Laktatdehydrogenase; Max.: Maximum; Min.: Minimum; PNH: paroxysmale nächtliche

Hämoglobinurie; pRBC: Erythrozytenkonzentrat (packed red blood cell); RBC: Erythrozyt.

Die Patienten erhielten an Tag 1 eine Initialdosis Ravulizumab auf der Grundlage des Körpergewichts,gefolgt von einer Erhaltungstherapie an Tag 15 und danach einmal alle 8 Wochen (q8W) für Patientenmit einem Gewicht ≥ 20 kg oder einmal alle 4 Wochen (q4W) für Patienten mit einem Körpergewicht< 20 kg. Bei Patienten, die bei Eintritt in die Studie eine Behandlung mit Eculizumab erhielten, war

Tag 1 der Studienbehandlung 2 Wochen nach der letzten Dosis Eculizumab des Patienten geplant.

Das auf dem Körpergewicht basierende Dosierungsschema von Ravulizumab bewirkte eine sofortige,vollständige und anhaltende Hemmung des terminalen Komplementsystems während des gesamten26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung, unabhängig davon, ob sie mit Eculizumabvorbehandelt worden waren oder nicht. Nach Beginn der Ravulizumab-Behandlung wurden sofortnach der ersten Dosis therapeutische Steady-State-Serumkonzentrationen von Ravulizumab erreichtund über den gesamten 26-wöchigen Zeitraum für die Erstbeurteilung in beiden Kohortenaufrechterhalten. In der Studie traten keine Durchbruchhämolyse-Ereignisse auf und bei keinem

Patienten lagen die Konzentrationen von freiem C5-Protein nach der Baseline über 0,5 µg/ml.

Die mittlere prozentuale Veränderung des LDH-Wertes gegenüber Baseline betrug -47,91 % an

Tag 183 in der Kohorte ohne vorherige Behandlung mit einem Komplementinhibitor und blieb in der

Kohorte mit Eculizumab-Vorbehandlung während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilungstabil. Sechzig Prozent (3/5) der Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem

Komplementinhibitor und 75 % (6/8) der Patienten mit Eculizumab-Vorbehandlung erreichten bis

Woche 26 eine Hämoglobinstabilisierung. Eine Transfusionsvermeidung wurde von 84,6 % (11/13)der Patienten während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung erreicht.

Diese Zwischenergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 18 unten zusammengestellt.

Tabelle 18: Ergebnisse für die Wirksamkeit in der klinischen Studie bei pädiatrischen

Patienten mit PNH (ALXN1210-PNH-304) - 26-wöchiger Zeitraum für die

Erstbeurteilung

Endpunkt Ravulizumab Ravulizumab(zuvor nicht mit (Umstellung, mit

Komplementinhibitoren Komplementinhibitorenbehandelt, N = 5) vorbehandelt, N = 8)

LDH- prozentuale Veränderunggegenüber Baseline -47,91 (52,716) 4,65 (44,702)

Mittelwert (SD)

Transfusionsvermeidung

Prozentualer Anteil (95%-KI) 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00)

Hämoglobinstabilisierung

Prozentualer Anteil (95%-KI) 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81)

Durchbruchhämolyse (%) 0 0

Abkürzungen: LDH: Laktatdehydrogenase

Die Langzeitergebnisse für die Wirksamkeit bis zum Studienende über eine Behandlungsdauer von im

Median 915 Tagen zeigten ein anhaltendes Ansprechen der Behandlung bei pädiatrischen Patientenmit PNH.

Ausgehend von diesen Zwischenergebnissen scheint die Wirksamkeit von Ravulizumab beipädiatrischen PNH-Patienten ähnlich zu sein wie die bei erwachsenen PNH-Patienten beobachtete.

Die Anwendung von Ultomiris bei pädiatrischen Patienten zur Behandlung eines aHUS wird durch die

Ergebnisse einer klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen untermauert (insgesamt 31 Patientenmit dokumentiertem aHUS wurden aufgenommen; 28 Patienten im Alter von 10 Monaten bis17 Jahren wurden in das vollständige Analyseset eingeschlossen).

Studie bei pädiatrischen Patienten mit aHUS (ALXN1210-aHUS-312)

Bei dieser pädiatrischen Studie handelte es sich um eine 26-wöchige multizentrische, einarmige

Phase-3-Studie an Kindern und Jugendlichen. Die Patienten hatten die Möglichkeit, an einem

Verlängerungszeitraum von bis zu 4,5 Jahren teilzunehmen.

Insgesamt wurden 24 Patienten ohne Eculizumab-Vorbehandlung mit der dokumentierten Diagnoseeines aHUS und Anhaltspunkten für eine TMA in die Studie aufgenommen; davon wurden 20 in dasvollständige Analyseset eingeschlossen. Die Einschlusskriterien schlossen Patienten aus, die mit einer

TMA aufgrund einer ADAMTS13-Defizienz (a disintegrin and metalloproteinase with athrombospondin type 1 motif, member 13), STEC-HUS und einem genetischen Defekt im Cobalamin-

C-Stoffwechsel vorstellig wurden. Vier Patienten erhielten 1 oder 2 Einzeldosen; die Patientenbrachen die Behandlung aber dann ab und wurden aus dem vollständigen Analyseset ausgeschlossen,weil die Eignung in Bezug auf aHUS nicht bestätigt war. Das mittlere Körpergewicht zu

Studienbeginn betrug insgesamt 21,2 kg; die Mehrheit der Patienten befand sich zu Studienbeginn inder Gewichtskategorie ≥ 10 bis < 20 kg. Die meisten Patienten (70,0 %) wiesen vor der Behandlungextrarenale (kardiovaskuläre, pulmonale, zentralnervöse, gastrointestinale, die Haut oder

Skelettmuskulatur betreffende) Zeichen oder Symptome eines aHUS zu Studienbeginn auf. Zu

Studienbeginn hatten 35,0 % (n = 7) der Patienten eine CKD in Stadium 5.

Insgesamt wurden 10 Patienten, die von Eculizumab zu Ravulizumab wechselten und einedokumentierte aHUS-Diagnose sowie Anzeichen einer TMA aufwiesen, in die Studie aufgenommen.

Es musste ein klinisches Ansprechen auf Eculizumab vorliegen, bevor die Patienten in die Studieaufgenommen wurden (d. h. LDH < 1,5 × ULN und Thrombozytenzahl ≥ 150.000/µl und eGFR> 30 ml/min/1,73 m²). Demzufolge gibt es keine Daten über die Anwendung von Ravulizumab bei

Patienten, die nicht auf Eculizumab ansprechen.

Tabelle 19 zeigt die Ausgangsmerkmale von pädiatrischen Patienten, die in Studie ALXN1210-aHUS-312 aufgenommen wurden.

Tabelle 19: Demographische Merkmale und Ausgangsmerkmale in Studie ALXN1210-aHUS-312

Ravulizumab Ravulizumab

Parameter Statistik (ohne Vorbehandlung, (Behandlungs-

N = 20) wechsel, N = 10)

Alterskategorie bei Erstinfusion n (%)(Jahre)

Geburt bis < 2 Jahre 4 (20,0) 1 (10,0)2 bis < 6 Jahre 9 (45,0) 1 (10,0)6 bis < 12 Jahre 5 (25,0) 1 (10,0)12 bis < 18 Jahre 2 (10,0) 7 (70,0)

Geschlecht n (%)

Männlich 8 (40,0) 9 (90,0)

Ethniea n (%)

Ureinwohner Nordamerikas(Indianer) oder Alaskas 1 (5,0) 0 (0,0)

Asiatisch 5 (25,0) 4 (40,0)

Schwarz oder Afroamerikaner 3 (15,0) 1 (10,0)

Weißhäutig 11 (55,0) 5 (50,0)

Unbekannt 1 (5,0) 0 (0,0)

Transplantation in der n (%) 1 (5,6) 1 (10,0)

Vorgeschichte

Thrombozyten (109/l) im Blut Median (Min., Max.) 51,25 (14; 125) 281,75 (207; 415,5)

Hämoglobin (g/l) Median (Min., Max.) 74,25 (32; 106) 132,0 (114,5; 148)

LDH (E/l) Median (Min., Max.) 1 963,0 (772; 4 985) 206,5 (138,5; 356)eGFR (ml/min/1,73 m2) Median (Min., Max.) 22,0 (10; 84) 99,75 (54; 136,5)

Dialysepflichtigkeit zu n (%) 7 (35,0) 0 (0,0)

Studienbeginn

Hinweis: Die prozentualen Anteile basieren auf der Gesamtzahl der Patienten.a Auf die Patienten können mehrere Ethnien zutreffen.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; Max.: Maximum;

Min.: Minimum.

Der primäre Endpunkt war das vollständige Ansprechen der TMA während des 26-wöchigen

Zeitraums für die Erstbeurteilung, festgestellt anhand der Normalisierung der hämatologischen

Parameter (Thrombozyten ≥ 150 × 109/l und LDH ≤ 246 E/l) sowie einer Verbesserung des

Serumkreatinins von ≥ 25 % gegenüber dem Ausgangswert bei nicht mit Eculizumab vorbehandelten

Patienten. Die Patienten mussten alle Kriterien für ein vollständiges Ansprechen der TMA bei 2verschiedenen Beurteilungen im Abstand von mindestens 4 Wochen (28 Tagen) und bei jederzwischenzeitlichen Messung erfüllen.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei 15 der 20 nicht vorbehandelten Patienten (75,0 %)während des 26-wöchigen Zeitraums für die Erstbeurteilung festgestellt, wie es in Tabelle 20 gezeigtist.

Tabelle 20: Vollständiges Ansprechen der TMA und Analyse der Komponenten desvollständigen Ansprechens der TMA während des 26-wöchigen Zeitraums fürdie Erstbeurteilung (ALXN1210-aHUS-312)

Summe Respondern Anteil (95%-KI)a

Vollständiges Ansprechen der TMA 20 15 0,750 (0,509; 0,913)

Komponenten des vollständigen Ansprechensder TMA

Normalisierung der Thrombozytenzahl 20 19 0,950 (0,751; 0,999)

Normalisierung von LDH 20 18 0,900 (0,683; 0,988)

Verbesserung des Serumkreatinins um ≥ 25 % 20 16 0,800 (0,563; 0,943)gegenüber dem Ausgangswert

Normalisierung der Blutwerte 20 18 0,900 (0,683; 0,988)a Die 95%-Konfidenzintervalle (95%-KI) für den Anteil basieren auf der asymptotischen Gaußschen

Approximationsmethode mit Kontinuitätskorrektur.

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische Mikroangiopathie.

Das vollständige Ansprechen der TMA während des Zeitraums für die Erstbeurteilung wurde in einermedianen Zeitdauer von 30 Tagen (15 bis 99 Tage) erzielt. Bei allen Patienten mit vollständigem

Ansprechen der TMA blieb das Ansprechen während des gesamten Zeitraums für die Erstbeurteilungerhalten, wobei kontinuierliche Verbesserungen der Nierenfunktion beobachtet wurden. Nach Beginnder Ravulizumab-Behandlung war rasch ein Anstieg der mittleren Thrombozytenzahl mit einer

Zunahme von 71,70 × 109/l zu Studienbeginn auf 302,41 × 109/l an Tag 8 zu beobachten, die bei allenanschließenden Besuchsterminen nach Tag 22 im Zeitraum für die Erstbeurteilung (26 Wochen) über304 × 109/l lag.

Ein vollständiges Ansprechen der TMA wurde bei drei weiteren Patienten während der

Verlängerungsphase beobachtet, und zwar an Tag 295 bei 2 Patienten und an Tag 351 bei 1 Patienten;somit zeigten 18 der 20 pädiatrischen Patienten (90 %; 95%-KI: 68,3 %; 98,8 %) ein vollständiges

Ansprechen der TMA bis zum Ende der Studie. Das Ansprechen individueller Komponenten erhöhtesich auf 19 von 20 Patienten (95,0 %; 95%-KI: 75,1 %, 99,9 %) für die Normalisierung der

Thrombozytenzahl, auf 19 von 20 Patienten (95,0 %; 95%-KI: 75,1 %, 99,9 %) für die LDH-

Normalisierung und auf 18 von 20 Patienten (90,0 %; 95%-KI: 68,3 %, 98,8 %) für die Besserung der

Nierenfunktion.

Alle 7 Patienten, die bei Eintritt in die Studie dialysepflichtig waren, konnten die Dialysebehandlungabsetzen. Bei sechs dieser Patienten war dies bereits spätestens an Tag 36 möglich. Kein Patientbegann während der Studie eine Dialysebehandlung oder nahm eine solche Behandlung wieder auf.

Von den 16 Patienten, für die Daten bei Studienbeginn und für Woche 52 (Tag 351) vorlagen, zeigten16 Patienten eine Verbesserung des Stadiums der chronischen Nierenerkrankung im Vergleich zum

Studienbeginn. Patienten, für die Daten bis zum Ende der Studie vorlagen, zeigten weiterhin

Verbesserungen des Stadiums der chronischen Nierenerkrankung oder keine Veränderung. Die

Verbesserung der Nierenfunktion, die anhand der eGFR gemessen wurde, blieb bis zum Ende der

Studie stabil. Tabelle 21 fasst die sekundären Wirksamkeitsergebnisse für

Studie ALXN1210-aHUS-312 zusammen.

Tabelle 21: Sekundäre Wirksamkeitsergebnisse des 26-wöchigen Zeitraums für die

Erstbeurteilung von Studie ALXN1210-aHUS-312

Parameter Studie ALXN1210-aHUS-312(N =20)

Hämatologische Parameter bei TMA, Beobachteter Wert Veränderung gegenüber

Tag 183 (n = 17) dem Ausgangswert

Thrombozyten (109/l)im Blut (n = 17)

Mittelwert (SD) 304,94 (75,711)

Median 318,00 245,59 (91,827)

LDH (E/l) im Serum 247,00

Mittelwert (SD) 262,41 (59,995)

Median 247,00 -2 044,13 (1 328,059)

- 1 851,50

Anstieg des Hämoglobins um ≥ 20 g/lgegenüber dem Ausgangswert mitbestätigtem Ergebnis während des

Zeitraums für die Erstbeurteilungn/m 17/20

Anteil (95%-KI)* 0,850 (0,621; 0,968)

Veränderung des CKD-Stadiumsgegenüber dem Ausgangswert, Tag 183

Verbesserungan/m 15/17

Anteil (95%-KI)* 0,882 (0,636; 0,985)

Verschlechterungbn/m 0/11

Anteil (95%-KI)* 0,000 (0,000; 0,285)eGFR (ml/min/1,73 m2), Tag 183 Beobachteter Wert (n = 17) Veränderung gegenüberdem Ausgangswert(n = 17)

Mittelwert (SD) 108,5 (56,87) 85,4 (54,33)

Median 108,0 80,0

Hinweis: n: Anzahl von Patienten mit verfügbaren Daten für eine bestimmte Untersuchung beim Besuchsterminan Tag 183. m: Anzahl von Patienten, die ein bestimmtes Kriterium erfüllen. Das Stadium der chronischen

Nierenerkrankung (CKD) wird anhand der Klassifikation der National Kidney Foundation für Stadien derchronischen Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease Stage) bestimmt. Stadium 1 wird als die beste

Kategorie betrachtet, während Stadium 5 als schlechteste Kategorie gilt. Der Ausgangswert wird anhand derletzten verfügbaren eGFR vor Behandlungsbeginn ermittelt. Verbesserung/Verschlechterung: Im Vergleich zum

CKD-Stadium zu Studienbeginn.

*Die 95 %-Konfidenzintervalle (95%-KI) basieren auf dem exakten Clopper-Pearson-Konfidenzintervall.a Verbesserung schließt Patienten mit Stadium 1 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Besserung möglich ist;b Verschlechterung schließt Patienten mit Stadium 5 zu Studienbeginn aus, da bei ihnen keine Verschlechterungmöglich ist.

Abkürzungen: eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LDH: Laktatdehydrogenase; TMA: thrombotische

Mikroangiopathie.

Bei Patienten, die mit Eculizumab vorbehandelt wurden, führte die Umstellung auf Ravulizumab zueiner Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle, wie an stabilen hämatologischen und renalen

Parametern abzulesen ist, ohne offenbare Auswirkungen auf die Sicherheit.

Die Wirksamkeit von Ravulizumab bei der Behandlung von aHUS scheint bei pädiatrischen Patientenähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten.

Die abschließende Wirksamkeitsanalyse der Studie für alle pädiatrischen Patienten, die über einemediane Behandlungsdauer von 130,60 Wochen mit Ravulizumab behandelt wurden, bestätigte, dassdas während des Zeitraums der Erstbeurteilung beobachtete Ansprechen auf die Behandlung mit

Ravulizumab während der gesamten Studiendauer erhalten blieb.

Generalisierte Myasthenia gravis (gMG)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ultomiris eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von Myasthenia gravis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ultomiris eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der

Behandlung von NMOSD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Da die Art der Anwendung von Ravulizumab eine intravenöse Infusion und die Darreichungsformeine Lösung ist, gilt die verabreichte Dosis von Ravulizumab als zu 100 % bioverfügbar. Die Zeit biszum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) dauert voraussichtlich bis zum Ende der Infusionoder bis kurz nach Ende der Infusion. Therapeutische Steady-State-Arzneimittelkonzentrationenwerden bereits nach der ersten Dosis erreicht.

Das mittlere (Standardabweichung [SD]) zentrale Volumen und Verteilungsvolumen im

Gleichgewichtszustand (Steady State) bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten mit PNHoder aHUS sowie bei erwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD ist in Tabelle 22 gezeigt.

Als monoklonaler Immunglobulin-G (IgG)-Antikörper wird Ravulizumab voraussichtlich auf diegleiche Weise wie jedes endogene IgG verstoffwechselt (über Abbauwege in kleine Peptide und

Aminosäuren zerlegt) und unterliegt einer ähnlichen Elimination. Ravulizumab enthält nur natürlichvorkommende Aminosäuren und hat keine bekannten aktiven Metabolite. Die Mittelwerte (SD) für dieterminale Eliminationshalbwertszeit bzw. die Clearance von Ravulizumab bei erwachsenen undpädiatrischen Patienten mit PNH, erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aHUS underwachsenen Patienten mit gMG oder NMOSD sind in Tabelle 22 zusammengestellt.

Tabelle 22: Parameter für das geschätzte zentrale Volumen, die Verteilung,

Biotransformation und Elimination nach Behandlung mit Ravulizumab

Erwachsene und Erwachsene und Erwachsene Erwachsenepädiatrische pädiatrische Patienten mit Patienten

Patienten mit PNH Patienten mit aHUS gMG mit NMOSD

Geschätztes zentrales Erwachsene: 3,44 Erwachsene: 3,25

Volumen (Liter) (0,66) (0,61)

Mittelwert (SD) Kinder und Kinder und 3,42 (0,756) 2,91 (0,571)

Jugendliche: 2,87 Jugendliche: 1,14(0,60) (0,51)

Verteilungsvolumen im

Steady State (Liter) 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) 4,77 (0,819)

Mittelwert (SD)

Terminale

Eliminations-

Halbwertszeit (Tage) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) 64,3 (11,0)

Mittelwert (SD)

Clearance (Liter/Tag)

Mittelwert (SD) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) 0,05 (0,016)

Abkürzungen: aHUS: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom; gMG: generalisierte Myasthenie gravis;

NMOSD: Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung; PNH: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie;

SD: Standardabweichung.

Über den untersuchten Bereich der Dosierung und des Dosierungsschemas hinweg wies Ravulizumabeine dosisproportionale und zeitlich lineare Pharmakokinetik (PK) auf.

Das Körpergewicht ist eine signifikante Kovariable bei Patienten mit PNH, aHUS, gMG oder

NMOSD, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit bei schwereren Patienten führt. Diekörpergewichtsbasierte Dosierung ist in Abschnitt 4.2, Tabelle 1, Tabelle 3 und Tabelle 4 angegeben.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ravulizumab in

Bezug auf Geschlecht, ethnische Herkunft, Alter (geriatrische Patienten), Vorliegen einer Leber- oder

Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Auf Basis einer pharmakokinetischen

Populationsanalyse wurde bei den untersuchten gesunden Probanden und Patienten mit PNH, aHUS,gMG oder NMOSD jedoch keine Auswirkung von Geschlecht, Alter, ethnischer Herkunft sowie

Vorliegen einer Leber- oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die PK von Ravulizumabfestgestellt, weshalb Dosisanpassungen als nicht erforderlich angesehen werden.

Die Pharmakokinetik von Ravulizumab wurde bei aHUS-Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten

Nierenfunktionsbeeinträchtigungen, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, untersucht. In diesen

Subpopulationen von Patienten, darunter auch Patienten mit Proteinurie, wurden keine Unterschiede in

Bezug auf die pharmakokinetischen Parameter festgestellt.

Es wurden keine reproduktionstoxikologischen Studien an Tieren mit Ravulizumab durchgeführt. Eswurden jedoch reproduktionstoxikologische Studien an Mäusen mit einem murinen Surrogat-

Antikörper zur Hemmung der Komplementaktivierung, BB5.1, durchgeführt. In denreproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit dem murinen Ersatzantikörper wurden keineeindeutigen behandlungsbezogenen Auswirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Beider Exposition von Muttertieren gegenüber dem Antikörper während der Organogenese wurden zwei

Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelhernie unter 230 Nachkommen von Muttertieren, dieden höheren Antikörperdosen (etwa dem Vierfachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosisvon Ravulizumab, basierend auf einem Körpergewichtsvergleich) ausgesetzt waren, beobachtet; die

Exposition erhöhte jedoch nicht den Fetusverlust oder die neonatale Sterblichkeit.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen

Potenzials von Ravulizumab durchgeführt.

Basierend auf nicht-klinischen Studien an Mäusen mithilfe des murinen Surrogatmoleküls BB5.1lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O (E 339)

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O (E 339)

Polysorbat 80 (E 433)

Arginin

Wasser für Injektionszwecke

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Bei der Verdünnung sollte als Verdünnungsmittel nur Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml;0,9 %) verwendet werden.

18 Monate.

Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Es wurde jedoch nachgewiesen,dass das verdünnte Arzneimittel bis zu 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C und bis zu 4 Stunden bei

Raumtemperatur chemisch und physikalisch stabil ist.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C)

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Packungsgröße mit einer Durchstechflasche.

Ultomiris 300 mg/3 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung3 ml steriles Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen und Siegel.

Ultomiris 1 100 mg/11 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung11 ml steriles Konzentrat in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Stopfen und Siegel.

Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.

Dieses Arzneimittel muss auf eine Endkonzentration von 50 mg/ml verdünnt werden.

Aseptische Bedingungen müssen eingehalten werden.

Bereiten Sie Ultomiris Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wie folgt zu:1. Die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen wird basierend auf dem Körpergewichtdes Patienten und der verordneten Dosis ermittelt, siehe Abschnitt 4.2.

2. Vor der Verdünnung sollte die Lösung in den Durchstechflaschen visuell überprüft werden; die

Lösung sollte frei von Partikeln oder Präzipitat sein. Nicht verwenden, wenn Hinweise auf

Partikel oder Präzipitat vorliegen.

3. Die berechnete Arzneimittelmenge wird aus der entsprechenden Anzahl Durchstechflaschenentnommen und in einem Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml;0,9 %) als Verdünnungsmittel verdünnt. Siehe nachfolgende Referenztabellen zur Anwendung.

Das Produkt vorsichtig mischen. Nicht schütteln.

4. Nach Verdünnung beträgt die Endkonzentration der zu infundierenden Lösung 50 mg/ml.5. Die zubereitete Lösung sollte sofort nach der Zubereitung angewendet werden, außer sie wirdbei 2 °C - 8 °C gelagert. Bei Lagerung bei 2 °C - 8 °C lassen Sie die verdünnte Lösung vor der

Verabreichung auf Raumtemperatur erwärmen. Nicht als intravenöse Druck- oder

Bolusinjektion anwenden. Die Mindestinfusionsdauer ist Tabelle 5 und Tabelle 6 zu entnehmen.

Die Infusion muss durch einen 0,2-µm-Filter verabreicht werden. Nach der Verabreichung von

Ultomiris ist die gesamte Infusionsleitung mit 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung(USP) zu spülen.

6. Wenn das Arzneimittel nach der Verdünnung nicht unmittelbar verwendet wird, darf die

Lagerungszeit 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C bzw. 4 Stunden bei Raumtemperatur nichtüberschreiten, wobei die voraussichtliche Infusionsdauer zu berücksichtigen ist.

Tabelle 23: Referenztabelle zur Anwendung der Initialdosis von Ultomiris

Körpergewicht Initialdosis Ultomiris-Volumen Volumen des NaCl- Gesamtmenge(kg)a (mg) (ml) Verdünnungs- (ml)mittels (ml)b≥ 10 bis < 20 600 6 6 12≥ 20 bis < 30 900 9 9 18≥ 30 bis < 40 1 200 12 12 24≥ 40 bis < 60 2 400 24 24 48≥ 60 bis < 100 2 700 27 27 54≥ 100 3 000 30 30 60a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) verdünnt werden.

Tabelle 24: Referenztabelle zur Anwendung der Erhaltungsdosis von Ultomiris

Körpergewicht Erhaltungs- Ultomiris-Volumen Volumen des Gesamtmenge(kg)a dosis (mg) (ml) NaCl- (ml)

Verdünnungs-mittels (ml)b≥ 10 bis < 20 600 6 6 12≥ 20 bis < 30 2 100 21 21 42≥ 30 bis < 40 2 700 27 27 54≥ 40 bis < 60 3 000 30 30 60≥ 60 bis < 100 3 300 33 33 66≥ 100 3 600 36 36 72a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) verdünnt werden.

Tabelle 25: Referenztabelle für die Ergänzungsdosis von Ultomiris

Volumen des

Körpergewicht Ergänzungs- Ultomiris- NaCl- Gesamtvolumen(kg)a dosis (mg) Volumen (ml) Verdünnungs- (ml)mittels (ml)b≥ 40 bis < 60 600 6 6 121 200 12 12 241 500 15 15 30≥ 60 bis < 100 600 6 6 121 500 15 15 301 800 18 18 36≥ 100 600 6 6 121 500 15 15 301 800 18 18 36a Körpergewicht zum Behandlungszeitpunkt.b Ultomiris sollte nur mit Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml; 0,9 %) verdünnt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Alexion Europe SAS103-105, rue Anatole France92300 Levallois-Perret

FRANKREICH

EU/1/19/1371/002

EU/1/19/1371/003

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Juli 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. April 2024

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.