ULTIBRO BREEZHALER 85mcg / 43mcg kapseln mit inhalationspulver merkblatt medikamente

Ultibro Breezhaler 85 Mikrogramm/43 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation

Jede Kapsel enthält 143 Mikrogramm Indacaterolmaleat, entsprechend 110 Mikrogramm Indacaterol,und 63 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid, entsprechend 50 Mikrogramm Glycopyrronium.

Jede abgegebene Dosis (d. h. die Dosis, die aus dem Mundstück des Inhalators abgegeben wird)enthält 110 Mikrogramm Indacaterolmaleat, entsprechend 85 Mikrogramm Indacaterol, und54 Mikrogramm Glycopyrroniumbromid, entsprechend 43 Mikrogramm Glycopyrronium.

Jede Kapsel enthält 23,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapsel mit Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation).

Kapseln mit transparentem gelbem Oberteil und natürlich transparentem Unterteil, die ein weißes bisnahezu weißes Pulver enthalten. Das Unterteil ist mit dem Produktcode 'IGP110.50“ in Blau unterzwei blauen Balken bedruckt, das Oberteil ist mit dem Firmenlogo ( ) in Schwarz bedruckt.

Ultibro Breezhaler ist für die bronchialerweiternde Erhaltungstherapie zur Symptomlinderung beierwachsenen Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angezeigt.

Die empfohlene Dosis besteht aus der einmal täglichen Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit dem

Ultibro Breezhaler-Inhalator.

Es wird empfohlen, Ultibro Breezhaler jeden Tag zur gleichen Tageszeit anzuwenden. Wenn eine

Dosis ausgelassen wurde, ist sie sobald wie möglich am selben Tag anzuwenden. Der Patient istanzuweisen, nicht mehr als eine Dosis pro Tag anzuwenden.

Bei älteren Patienten (75 Jahre und älter) kann Ultibro Breezhaler in der empfohlenen Dosierungangewendet werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung kann Ultibro Breezhaler in derempfohlenen Dosierung angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oderterminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist Ultibro Breezhaler nur anzuwenden, wenn dererwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann Ultibro Breezhaler in derempfohlenen Dosierung angewendet werden. Für die Anwendung von Ultibro Breezhaler bei

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor, daher ist bei diesen Patienten

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Ultibro Breezhaler bei Kindern und Jugendlichen (unter18 Jahren) in der Indikation COPD. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ultibro Breezhaler bei

Kindern sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nur zur Inhalation. Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.

Die Kapseln dürfen nur mit dem Ultibro Breezhaler-Inhalator angewendet werden (siehe

Abschnitt 6.6). Mit Anbruch jeder neuen Packung ist der darin enthaltene Inhalator zu verwenden.

Der Patient ist in die sachgerechte Anwendung des Arzneimittels einzuweisen. Patienten, die keine

Verbesserung der Atmung feststellen, sollten befragt werden, ob sie das Arzneimittel schlucken anstattes zu inhalieren.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Ultibro Breezhaler sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die anderelangwirksame beta-adrenerge Agonisten oder langwirksame Muskarinantagonisten (diepharmakotherapeutischen Gruppen, der die wirksamen Bestandteile von Ultibro Breezhalerangehören) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Asthma

Aufgrund fehlender Daten für diese Indikation sollte Ultibro Breezhaler nicht zur Behandlung von

Asthma angewendet werden.

Langwirksame beta2-adrenerge Agonisten können das Risiko von Asthma-bezogenenschwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, einschließlich Asthma-Todesfälle, erhöhen, wenn siefür die Behandlung von Asthma angewendet werden.

Nicht zur Akuttherapie

Ultibro Breezhaler ist nicht für die Behandlung akuter Bronchospasmus-Anfälle angezeigt.

Es wurden unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Anwendung von Indacaterol oder

Glycopyrronium, den in Ultibro Breezhaler enthaltenen Wirkstoffen, berichtet. Falls Anzeichenauftreten, die auf eine allergische Reaktion hindeuten, insbesondere Angioödeme (Schwierigkeitenbeim Atmen oder Schlucken, Anschwellen von Zunge, Lippen und Gesicht), Urtikaria oder

Hautausschlag, muss die Behandlung sofort abgesetzt und eine anderweitige Behandlung eingeleitetwerden.

Paradoxer Bronchospasmus

Die Anwendung von Ultibro Breezhaler kann zu paradoxen Bronchospasmen führen, dielebensbedrohlich sein können. Sollte ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, muss die Behandlungsofort abgesetzt und eine Alternativbehandlung eingeleitet werden.

Anticholinerge Wirkungen von Glycopyrronium

Engwinkelglaukom

Es liegen keine Daten für Patienten mit Engwinkelglaukom vor. Ultibro Breezhaler ist daher beidiesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Die Patienten sind über die Krankheitszeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukomsaufzuklären und anzuweisen, die Anwendung von Ultibro Breezhaler sofort zu beenden, sobald sieeines dieser Krankheitszeichen oder Symptome bei sich bemerken.

Harnverhalt

Es liegen keine Daten für Patienten mit Harnverhalt vor. Ultibro Breezhaler ist daher bei diesen

Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war eine moderate mittlere

Erhöhung der systemischen Gesamtexposition (AUClast) gegenüber Glycopyrronium bis auf das1,4-Fache, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz bisauf das 2,2-Fache zu beobachten. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzteglomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2), einschließlich dialysepflichtiger Patienten mitterminaler Niereninsuffizienz, ist Ultibro Breezhaler nur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen diemöglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind engmaschig auf eventuelle

Nebenwirkungen zu überwachen.

Ultibro Breezhaler sollte bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Koronararterienerkrankung,akuter Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörung, Hypertonie) mit Vorsicht angewendet werden.

Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten das Herz-Kreislauf-System in klinischrelevanter Art beeinflussen, was sich in einem Anstieg der Pulsfrequenz, des Blutdrucks und/oderanderen Symptomen zeigt. Wenn solche Effekte bei diesem Arzneimittel auftreten, kann es notwendigsein, die Behandlung abzusetzen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass beta-adrenerge Agonisten

Veränderungen des EKG-Musters verursachen, beispielsweise eine Abflachung der T-Welle,

Verlängerung des QT-Intervalls und eine ST-Streckensenkung. Die klinische Relevanz dieser Befundeist nicht geklärt. Daher sollten langwirksame beta2-adrenerge Agonisten (LABA) oder LABA-haltige

Kombinationsarzneimittel wie Ultibro Breezhaler mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mitbekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls oder bei denen Arzneimittel eingesetztwerden, die das QT-Intervall beeinflussen.

Patienten mit instabiler ischämischer Herzerkrankung, linksventrikulärer Herzinsuffizienz, früherem

Myokardinfarkt, Arrhythmien (mit Ausnahme von chronisch stabilem Vorhofflimmern), früherem

Long-QT-Syndrom oder verlängerter QT-Zeit nach der Fridericia-Methode (> 450 ms) wurden vonden klinischen Studien ausgeschlossen, weshalb keine Erfahrungen mit diesen Patientengruppenvorliegen. Ultibro Breezhaler ist bei diesen Patientengruppen mit Vorsicht einzusetzen.

Hypokaliämie

Beta2-adrenerge Agonisten können bei manchen Patienten eine signifikante Hypokaliämieverursachen, die möglicherweise unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen verursachen kann. Der

Abfall des Serumkaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung. Bei

Patienten mit schwerer COPD kann sich die Hypokaliämie durch Hypoxie und die Begleitbehandlungverstärken, was die Anfälligkeit für Herzrhythmusstörungen erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.5).

In klinischen Studien mit Ultibro Breezhaler wurden bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keineklinisch relevanten Auswirkungen einer Hypokaliämie beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Inhalation hoher Dosen beta2-adrenerger Agonisten kann möglicherweise zu einem Anstieg des

Blutzuckerspiegels führen. Bei Patienten mit Diabetes sollte der Blutzuckerspiegel nach Beginn der

Behandlung mit Ultibro Breezhaler engmaschiger überwacht werden.

In klinischen Langzeitstudien waren klinisch relevante Veränderungen des Blutzuckerspiegels bei

Patienten unter Ultibro Breezhaler in der empfohlenen Dosierung häufiger (4,9 %) als in der

Placebogruppe (2,7 %). Ultibro Breezhaler ist bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem Diabetesmellitus nicht untersucht worden. Daher ist bei solchen Patienten Vorsicht und eine angemessene

Überwachung geboten.

Allgemeine Erkrankungen

Ultibro Breezhaler sollte bei Patienten mit Krampfanfällen oder Hyperthyreose und bei Patienten, dieauf beta2-adrenerge Agonisten besonders empfindlich reagieren, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichtanwenden.

Die gleichzeitige Anwendung von oral inhaliertem Indacaterol und Glycopyrronium, unter Steady-

State-Bedingungen beider Wirkstoffe, beeinflusste die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe nicht.

Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ultibro Breezhalerdurchgeführt. Die Informationen über potenzielle Wechselwirkungen basieren auf dem

Wechselwirkungspotenzial jedes einzelnen der beiden Wirkstoffe.

Beta-Blocker

Beta-Blocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten abschwächen bzw. antagonisieren.

Ultibro Breezhaler sollte daher nicht gemeinsam mit beta-adrenergen Blockern (einschließlich

Augentropfen) angewendet werden, es sei denn, ihre Anwendung ist klinisch zwingend begründet.

Sofern erforderlich, sollten kardioselektive Beta-Blocker bevorzugt werden, wenngleich auch diesemit Vorsicht anzuwenden sind.

Anticholinergika

Die gleichzeitige Anwendung von Ultibro Breezhaler mit anderen Arzneimitteln, die Anticholinergikaenthalten, wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Die gleichzeitige Anwendung anderer Sympathomimetika (allein oder als Teil einer

Kombinationstherapie) kann die Nebenwirkungen von Indacaterol verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung

Kalium-senkende Behandlung

Bei gleichzeitiger Kalium-senkender Behandlung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroiden oder nichtkaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Agonisten möglicherweisehervorgerufene Hypokaliämie verstärken; deshalb ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Zu beachten bei gleichzeitiger Anwendung

Metabolische und transporterbasierte Arzneimittelinteraktionen

Die Inhibierung der Hauptkomponenten der Indacaterol-Clearance, CYP3A4 und P-Glykoprotein(P-gp), erhöht die systemische Wirkstoffkonzentration von Indacaterol bis auf das Zweifache.

Aufgrund der Sicherheitsdaten aus klinischen Studien mit Indacaterol, in welchen bis zu einem Jahrlang Dosen bis zur doppelten empfohlenen Höchstdosis von Indacaterol angewendet wurden, stellt die

Größenordnung des Wirkstoffkonzentrationsanstiegs infolge von Arzneimittelinteraktionen kein

Sicherheitsrisiko dar.

Cimetidin oder andere Inhibitoren des organischen Kationentransports

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden bewirkte Cimetidin - ein Inhibitor des organischen

Kationentransports, der mutmaßlich an der renalen Ausscheidung von Glycopyrronium beteiligt ist -eine Erhöhung der Gesamtexposition (AUC) von Glycopyrronium um 22 % und eine Verringerungder renalen Clearance um 23 %. Basierend auf dem Ausmaß dieser Veränderungen sind beigleichzeitiger Anwendung von Glycopyrronium und Cimetidin oder anderen Inhibitoren desorganischen Kationentransports keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten.

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Ultibro Breezhaler bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche

Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei klinisch relevanter Exposition (siehe

Abschnitt 5.3).

Indacaterol kann aufgrund der relaxierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur des Uterus die

Wehentätigkeit hemmen. Daher ist Ultibro Breezhaler während der Schwangerschaft nur anzuwenden,wenn der erwartete Nutzen für die Patientin das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Es ist nicht bekannt, ob Indacaterol, Glycopyrronium und deren Metaboliten in die Muttermilchübergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen/toxikologischen Daten zeigten, dass

Indacaterol, Glycopyrronium und ihre Metaboliten in die Milch laktierender Ratten übergehen. Die

Anwendung von Ultibro Breezhaler bei stillenden Frauen ist nur in Betracht zu ziehen, wenn dererwartete Nutzen für die Frau größer ist als alle eventuellen Risiken für den Säugling (siehe

Abschnitt 5.3).

Studien zur Reproduktionstoxizität und andere tierexperimentelle Daten geben keine Hinweise auf

Bedenken hinsichtlich der männlichen oder weiblichen Fertilität.

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch kann das Auftreten von Schwindel Einflussauf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe

Abschnitt 4.8).

Die Präsentation des Sicherheitsprofils basiert auf den Erfahrungen mit Ultibro Breezhaler und deneinzelnen Wirkstoffen.

Die Sicherheitsdaten zu Ultibro Breezhaler beziehen sich auf eine Exposition von maximal15 Monaten in der empfohlenen therapeutischen Dosis.

Ultibro Breezhaler zeigte vergleichbare Nebenwirkungen wie die einzelnen Bestandteile. Da das

Arzneimittel Indacaterol und Glycopyrronium enthält, sind in der Kombination Nebenwirkungen zuerwarten, die hinsichtlich Art und Schweregrad denen der einzelnen Bestandteile entsprechen.

Das Sicherheitsprofil ist durch typische anticholinerge bzw. beta-adrenerge Symptomegekennzeichnet, die mit den einzelnen Bestandteilen der Kombination zusammenhängen. Andere sehrhäufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Arzneimittel (mindestens 3 % der Patientenunter Ultibro Breezhaler und auch häufiger als unter Placebo) waren Husten, Nasopharyngitis und

Tabellarische Zusammenfassung von Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung festgestellt wurden, sindnachstehend nach MedDRA-Organsystemklassen geordnet aufgeführt (Tabelle 1). Innerhalb jeder

Organsystemklasse sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolge ihrer Häufigkeitangegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in abnehmender Reihenfolgeihres Schweregrades angegeben. Dabei basieren die jeweiligen Häufigkeitsangaben der

Nebenwirkungen auf folgender Konvention: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000); nichtbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie

Infektionen der oberen Atemwege Sehr häufig

Nasopharyngitis Häufig

Harnwegsinfektion Häufig

Sinusitis Häufig

Rhinitis Häufig

Überempfindlichkeit Häufig

Angioödeme2 Gelegentlich

Hyperglykämie und Diabetes mellitus Häufig

Insomnie Gelegentlich

Schwindel Häufig

Kopfschmerzen Häufig

Parästhesie Selten

Glaukom1 Gelegentlich

Ischämische Herzerkrankung Gelegentlich

Vorhofflimmern Gelegentlich

Tachykardie Gelegentlich

Palpitationen Gelegentlich

Husten Häufig

Oropharyngealer Schmerz, einschließlich Irritation im Häufig

Rachen

Paradoxer Bronchospasmus Gelegentlich

Dysphonie2 Gelegentlich

Epistaxis Gelegentlich

Dyspepsie Häufig

Zahnkaries Häufig

Gastroenteritis Gelegentlich

Mundtrockenheit Gelegentlich

Pruritus/Hautausschlag Gelegentlich

Schmerzen des Bewegungsapparats Gelegentlich

Muskelspasmus Gelegentlich

Myalgie Gelegentlich

Gliederschmerzen Gelegentlich

Blasenobstruktion und Harnverhalt Häufig

Fieber1 Häufig

Brustschmerzen Häufig

Peripheres Ödem Gelegentlich

Fatigue Gelegentlich1 Nebenwirkung, die unter Ultibro Breezhaler, jedoch nicht unter den Einzelbestandteilen beobachtetwurde.2 Berichte, die aus Erfahrungen nach der Markteinführung erhalten wurden; die Häufigkeiten wurdenallerdings auf Basis von Daten aus klinischen Studien berechnet.

Husten trat häufig auf, war jedoch für gewöhnlich von leichter Intensität.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es gibt keine Informationen zu klinisch relevanter Überdosierung mit Ultibro Breezhaler.

Eine Überdosis kann zu verstärkten Effekten führen, wie sie für beta2-adrenerge Stimulanzien typischsind, d. h. Tachykardie, Tremor, Palpitationen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Benommenheit,ventrikuläre Arrhythmien, metabolische Azidose, Hypokaliämie und Hyperglykämie, oder kannanticholinerge Wirkungen, wie erhöhter Augeninnendruck (Schmerzen, Sehstörungen oder Rötung des

Auges), Obstipation oder Schwierigkeiten bei der Blasenentleerung, induzieren. Eine unterstützendeund symptomatische Behandlung ist angezeigt. In schweren Fällen sollte die Behandlung stationärerfolgen. Die Anwendung kardioselektiver Beta-Blocker kann zur Behandlung beta2-adrenerger

Effekte in Erwägung gezogen werden, jedoch nur unter Aufsicht eines Arztes und mit äußerster

Vorsicht, da die Anwendung von Beta-Blockern einen Bronchospasmus auslösen kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sympathomimetikain Kombination mit Anticholinergika, ATC-Code: R03AL04

Ultibro Breezhaler

Bei gleichzeitiger Anwendung von Indacaterol und Glycopyrronium im Ultibro Breezhaler kommt esaufgrund der unterschiedlichen Wirkmechanismen, die durch Ansetzen an verschiedenen Rezeptorenund Signalwegen zur Entspannung der glatten Muskulatur führen, zu einer Addition der Wirksamkeit.

Aufgrund der unterschiedlichen Dichte von beta2-Adrenozeptoren und M3-Rezeptoren in denzentralen bzw. peripheren Atemwegen sollten beta2-Agonisten wirksamer zur Entspannung derperipheren Atemwege führen, während ein anticholinerger Bestandteil in den zentralen Atemwegeneffektiver sein kann. Daher kann die Kombination eines beta2-adrenergen Agonisten und eines

Muskarinantagonisten für eine Bronchodilatation sowohl in den peripheren als auch zentralen

Atemwegen der menschlichen Lunge von Vorteil sein.

Indacaterol

Indacaterol ist ein langwirksamer beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Diepharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenorezeptoragonisten, einschließlich Indacaterol, lassensich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylatzyklase zurückführen,jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem3’,5’-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem

AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur. In-vitro-Studien haben gezeigt,dass Indacaterol auf Beta2-Rezeptoren um ein Vielfaches stärker agonistisch wirkt als auf Beta1- und

Beta3-Rezeptoren.

Inhaliertes Indacaterol wirkt in der Lunge lokal als Bronchodilatator. Indacaterol ist ein partieller

Agonist am menschlichen beta2-adrenergen Rezeptor mit einer Wirkstärke im nanomolaren Bereich.

Obwohl Beta2-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptoren in der glatten

Muskulatur der Bronchien und Beta1-adrenerge Rezeptoren die überwiegenden adrenergen Rezeptorenim menschlichen Herzen sind, gibt es auch im Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren, die 10 % bis 50 %aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Ihr Vorkommen im Herz deutet auf die Möglichkeit hin, dassauch hochselektive beta2-adrenerge Agonisten kardiale Effekte haben können.

Glycopyrronium

Glycopyrronium ist ein inhalativer, langwirksamer Muskarinrezeptorantagonist (Anticholinergikum)zur einmal täglichen bronchialerweiternden Erhaltungstherapie bei COPD. Die parasympathischen

Nervenbahnen sind der wichtigste Signalweg für die Bronchokonstriktion in den Atemwegen, und dercholinerge Tonus ist die maßgebliche reversible Komponente der Atemwegsobstruktion bei COPD.

Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von

Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwegeerweitert werden.

Glycopyrroniumbromid ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors. In Radioligand-

Bindungsstudien wurde nachgewiesen, dass der Wirkstoff eine mehr als 4-fach erhöhte Selektivität fürden menschlichen M3-Rezeptor im Vergleich zum menschlichen M2-Rezeptor besitzt.

Die Kombination von Indacaterol und Glycopyrronium im Ultibro Breezhaler führte zu einem raschen

Einsetzen der Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach Anwendung. Die Wirkung hielt über dasgesamte 24-stündige Dosierungsintervall an.

Der anhand von seriellen FEV1-Messungen über 24 h gemessene mittlere bronchodilatatorische Effektbetrug nach 26 Behandlungswochen 320 ml. Die Wirkung war unter Ultibro Breezhaler signifikantstärker als unter Indacaterol, Glycopyrronium oder Tiotropium allein (Unterschied 110 ml für jeden

Vergleich).

Hinsichtlich der Wirkung von Ultibro Breezhaler im Vergleich zu Placebo oder den als Monotherapieeingesetzten Bestandteilen gab es keine Hinweise auf eine Tachyphylaxie im Zeitverlauf.

Wirkung auf die Herzfrequenz

Die Wirkung auf die Herzfrequenz wurde bei gesunden Probanden nach Anwendung einer

Einzeldosis, die das 4-Fache der empfohlenen therapeutischen Dosis von Ultibro Breezhaler betrugund in vier Schritten im Abstand von jeweils einer Stunde angewendet wurde, untersucht und mit der

Wirkung von Placebo, Indacaterol, Glycopyrronium und Salmeterol verglichen.

Die größte synchronisierte Erhöhung der Herzfrequenz im Vergleich zu Placebo betrug +5,69 spm(90 %-KI [2,71; 8,66]), die größte Reduktion betrug -2,51 spm (90 %-KI [-5,48; 0,47]). Insgesamtspiegelte die Wirkung auf die Herzfrequenz im Zeitverlauf keinen konsistenten pharmakodynamischen

Effekt von Ultibro Breezhaler wider.

Bei COPD-Patienten wurde die Herzfrequenz bei supratherapeutischer Dosierung untersucht. Ultibro

Breezhaler zeigte keine relevante Wirkung auf die mittlere Herzfrequenz über 24 h und die

Herzfrequenz nach 30 Minuten, 4 h und 24 h.

QT-Intervall

In einer umfassenden QT-Studie (TQT-Studie) an gesunden Probanden, die hohe Dosen von

Indacaterol (bis zum Doppelten der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis) inhalierten, wurdekeine klinisch relevante Wirkung auf das QT-Intervall beobachtet. Ebenso wurde in einer TQT-Studiemit Glycopyrronium nach Inhalation einer Dosis, die dem 8-Fachen der empfohlenen therapeutischen

Dosis entsprach, keine QT-Verlängerung beobachtet.

Die Wirkung von Ultibro Breezhaler auf das QTc-Intervall wurde bei gesunden Probanden nach

Inhalation einer Dosis, die bis zum 4-Fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrug und invier Schritten im Abstand von jeweils einer Stunde verabreicht wurde, untersucht. Der größtesynchronisierte Unterschied versus Placebo betrug 4,62 ms (90 %-KI 0,40; 8,85 ms), die größtesynchronisierte Reduktion betrug -2,71 ms (90 %-KI 6,97, 1,54 ms); dies weist darauf hin, dass

Ultibro Breezhaler keine relevante Auswirkung auf das QT-Intervall hatte, wie dies bereits aufgrundder Eigenschaften seiner Wirkstoffe zu erwarten war.

Bei COPD-Patienten zeigten supratherapeutische Dosen zwischen 116 Mikrogramm/86 Mikrogrammund 464 Mikrogramm/86 Mikrogramm von Ultibro Breezhaler einen höheren Anteil an Patienten mit

QTcF-Erhöhungen zwischen 30 ms und 60 ms gegenüber dem Ausgangswert (zwischen 16,0 % und21,6 % versus 1,9 % bei Placebo), aber es gab keine QTcF-Erhöhung > 60 ms gegenüber dem

Ausgangswert. Die höchste Dosis von 464 Mikrogramm/86 Mikrogramm Ultibro Breezhaler zeigteauch einen höheren Anteil an absoluten QTcF-Werten > 450 ms (12,2 % versus 5,7 % bei Placebo).

Serumkalium und Blutzucker

Die Wirkung von Ultibro Breezhaler auf das Serumkalium war bei gesunden Probanden nach

Verabreichung der 4fachen empfohlenen therapeutischen Dosis sehr gering (maximaler Unterschied -0,14 mmol/l im Vergleich zu Placebo). Der maximale Effekt auf den Blutzuckerspiegel betrug0,67 mmol/l.

Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III für Ultibro Breezhaler umfasste sechs Studien, beidenen insgesamt mehr als 8.000 Patienten eingeschlossen waren: 1) eine 26-wöchige placebo- undaktiv kontrollierte Studie (Indacaterol einmal täglich, Glycopyrronium einmal täglich, nichtverblindetes Tiotropium einmal täglich); 2) eine 26-wöchige aktiv kontrollierte Studie(Fluticason/Salmeterol zweimal täglich); 3) eine 64-wöchige aktiv kontrollierte Studie(Glycopyrronium einmal täglich, nicht verblindetes Tiotropium einmal täglich); 4) eine 52-wöchigeplacebokontrollierte Studie; 5) eine 3-wöchige placebo- und aktiv-kontrollierte Belastungstoleranz-

Studie (Tiotropium einmal täglich); und 6) eine 52-wöchige aktiv-kontrollierte Studie(Fluticason/Salmeterol zweimal täglich).

An vier dieser Studien nahmen Patienten mit klinisch diagnostizierter mittelschwerer bis schwerer

COPD teil. An der 64-wöchigen Studie nahmen Patienten mit schwerer bis sehr schwerer COPD miteiner Vorgeschichte von ≥1 moderaten oder schweren COPD-Exazerbation im Vorjahr teil. An der 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie nahmen Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD miteiner Vorgeschichte von ≥1 moderaten oder schweren COPD-Exazerbation im Vorjahr teil.

Auswirkungen auf die Lungenfunktion

Ultibro Breezhaler bewirkte in zahlreichen klinischen Studien eine klinisch relevante Verbesserungder Lungenfunktion (bestimmt anhand der Einsekundenkapazität, FEV1). In den Phase-III-Studiensetzte die bronchodilatatorische Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach Anwendung der ersten Dosisein und hielt ab der ersten Dosis über das gesamte Dosierungsintervall von 24 Stunden an. Eine

Abschwächung der bronchodilatatorischen Wirkung im Lauf der Zeit war nicht zu beobachten.

Das Ausmaß der Wirkung war abhängig von dem Grad der Reversibilität der Atemwegseinschränkungbei Studienbeginn (geprüft durch die Anwendung eines kurzwirksamen Muscarinantagonist

Bronchodilatators und eines kurzwirksamen beta2-Agonisten Bronchodilatators): Patienten mit demniedrigsten Grad der Reversibilität bei Studienbeginn (< 5 %) zeigten im Allgemeinen eine niedrigerebronchodilatatorische Antwort als Patienten mit einem höheren Grad der Reversibilität bei

Studienbeginn (≥ 5 %). Nach 26 Wochen (primärer Endpunkt) erhöhte Ultibro Breezhaler den Trough-

FEV1 um 80 ml bei Patienten (Ultibro Breezhaler n = 82, Placebo n = 42) mit dem niedrigsten Gradder Reversibilität (<5 %) (p = 0,053) und um 220 ml bei Patienten (Ultibro Breezhaler n = 392,

Placebo n = 190) mit einem höheren Grad an Reversibilität beim Ausgangswert (≥ 5 %) im Vergleichzu Placebo (p < 0,001).

Trough- und Peak-FEV1:

Nach 26 Wochen (primärer Endpunkt) erhöhte Ultibro Breezhaler die Trough-FEV1 nach Anwendungum 200 ml im Vergleich zu Placebo (p < 0,001) und zeigte einen statistisch signifikanten Anstieg im

Vergleich zu jedem Therapiearm mit nur einem Bestandteil (Indacaterol und Glycopyrronium) sowiezum Therapiearm mit Tiotropium (siehe folgende Tabelle).

Trough-FEV1 nach Anwendung (Least-Square-Mittelwerte) am Tag 1 und in Woche 26(primärer Endpunkt)

Behandlungsunterschied Tag 1 Woche 26

Ultibro Breezhaler - Placebo 190 ml (p < 0,001) 200 ml (p < 0,001)

Ultibro Breezhaler - Indacaterol 80 ml (p < 0,001) 70 ml (p < 0,001)

Ultibro Breezhaler - Glycopyrronium 80 ml (p < 0,001) 90 ml (p < 0,001)

Ultibro Breezhaler - Tiotropium 80 ml (p < 0,001) 80 ml (p < 0,001)

Die mittlere FEV1 vor Anwendung (Durchschnitt der -45 und -15 Minuten vor Anwendung der

Morgendosis der Studienmedikation gemessenen Werte) war statistisch signifikant besser unter

Ultibro Breezhaler, und zwar in Woche 26 im Vergleich zu Fluticason/Salmeterol (adjustierte mittlere

Veränderung (LS-Mean) 100 ml, p < 0,001), in Woche 52 im Vergleich zu Placebo (adjustiertemittlere Veränderung (LS-Mean) 189 ml, p < 0,001) und bei allen Messzeitpunkten bis zu Woche 64im Vergleich zu Glycopyrronium (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 70-80 ml, p < 0,001)und Tiotropium (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 60-80 ml, p < 0,001). In der 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Studie war die mittlere FEV1 vor Anwendung zu allen Messzeitpunktenbis zu Woche 52 statistisch signifikant besser unter Ultibro Breezhaler im Vergleich zu

Fluticason/Salmeterol (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 62-86 ml, p < 0,001). In

Woche 26 bewirkte Ultibro Breezhaler eine statistisch signifikante Verbesserung der Peak-FEV1 im

Vergleich zu Placebo in den ersten 4 Stunden nach Anwendung (adjustierte mittlere Veränderung (LS-

Mean) 330 ml) (p < 0,001).

FEV1-AUC:

Ultibro Breezhaler erhöhte nach 26 Wochen die FEV1-AUC0-12 nach der Anwendung (primärer

Endpunkt) im Vergleich zu Fluticason/Salmeterol um 140 ml (p < 0,001).

Auswirkungen auf die Symptomatik

Kurzatmigkeit:

Ultibro Breezhaler reduzierte die Atemnot gemessen am Transitional Dyspnoea Index (TDI) statistischsignifikant; er zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des TDI-Focal-Scores in Woche 26 im

Vergleich zu Placebo (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 1,09; p < 0,001), Tiotropium(adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 0,51; p = 0,007) und Fluticason/Salmeterol (adjustiertemittlere Veränderung (LS-Mean) 0,76; p = 0,003). Die Verbesserungen im Vergleich zu Indacaterolund Glycopyrronium betrugen 0,26 bzw. 0,21.

In Woche 26 sprach ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der Patienten unter Ultibro

Breezhaler mit einer Verbesserung des TDI-Focal-Scores um 1 Punkt auf die Behandlung an als unter

Placebo (68,1 % bzw. 57,5 %; p = 0,004). In Woche 26 zeigte ein höherer Anteil der Patienten unter

Ultibro Breezhaler ein klinisch relevantes Ansprechen als unter Tiotropium (68,1 % Ultibro

Breezhaler versus 59,2 % Tiotropium; p = 0,016) und Fluticason/Salmeterol (65,1 % Ultibro

Breezhaler versus 55,5 % Fluticason/Salmeterol; p = 0,088).

Gesundheitsbezogene Lebensqualität:

Ultibro Breezhaler zeigte außerdem statistisch signifikante Effekte auf die gesundheitsbezogene

Lebensqualität gemessen mit St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), gemessen anhand einer

Reduktion des SGRQ-Gesamtscores nach 26 Wochen im Vergleich zu Placebo (adjustierte mittlere

Veränderung (LS-Mean) -3,01; p = 0,002) und Tiotropium (adjustierte mittlere Veränderung (LS-

Mean) -2,13; p = 0,009), und die Reduktion im Vergleich zu Indacaterol und Glycopyrroniumbetrug -1,09 bzw. -1,18. Nach 64 Wochen war die Reduktion im Vergleich zu Tiotropium statistischsignifikant (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) -2,69; p < 0,001). Nach 52 Wochen war die

Reduktion im Vergleich zu Fluticason/Salmeterol statistisch signifikant (adjustierte mittlere

Veränderung (LS-Mean) -1,3; p = 0,003).

In Woche 26 sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten unter Ultibro Breezhaler mit einer klinischrelevanten Verbesserung des SGRQ-Scores (definiert als Reduktion um mindestens 4 Punkte im

Vergleich zum Ausgangswert) auf die Behandlung an als unter Placebo (63.7 % bzw. 56,6 %,p = 0,088) und Tiotropium (63,7 % Ultibro Breezhaler versus 56,4 % Tiotropium, p = 0,047), in

Woche 64 im Vergleich zu Glycopyrronium und Tiotropium (57,3 % Ultibro Breezhaler versus51,8 % Glycopyrronium, p = 0,055; versus 50,8 % Tiotropium, p = 0,051) und in Woche 52 im

Vergleich zu Fluticason/Salmeterol (49,2 % Ultibro Breezhaler versus 43,7 % Fluticason/Salmeterol,

Odds-Ratio: 1,30, p < 0,001).

Alltagsaktivitäten

Ultibro Breezhaler bewirkte über 26 Wochen eine statistisch überlegene Verbesserung im Vergleichzu Tiotropium in Bezug auf den Prozentsatz der 'Tage, an denen Alltagsaktivitäten bewältigen werdenkönnen“ (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 8,45 %, p < 0,001). Nach 64 Wochen zeigte

Ultibro Breezhaler eine numerische Verbesserung gegenüber Glycopyrronium (adjustierte mittlere

Veränderung (LS-Mean) 1,95 %; p = 0,175) und eine statistische Verbesserung gegenüber Tiotropium(adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 4,96 %; p = 0,001).

COPD-Exazerbationen

In einer 64-wöchigen Studie, in welcher Ultibro Breezhaler (n = 729) mit Glycopyrronium (n = 739)und Tiotropium (n = 737) verglichen wurde, reduzierte Ultibro Breezhaler die jährliche Rate dermittelschweren oder schweren COPD-Exazerbationen um 12 % im Vergleich zu Glycopyrronium(p = 0,038) und um 10 % im Vergleich zu Tiotropium (p = 0,096). Die Anzahl an moderaten bisschweren COPD-Exazerbationen/Patientenjahre war 0,94 bei Ultibro Breezhaler (812 Ereignisse),1,07 bei Glycopyrronium (900 Ereignisse) und 1,06 bei Tiotropium (898 Ereignisse). Ultibro

Breezhaler reduzierte statistisch signifikant auch die jährliche Rate aller COPD-Exazerbationen(leicht, mittelschwer oder schwer) um 15 % im Vergleich zu Glycopyrronium (p = 0,001) und um14 % im Vergleich zu Tiotropium (p = 0,002). Die Anzahl aller COPD-Exazerbationen/Patientenjahrewar 3,34 bei Ultibro Breezhaler (2.893 Ereignisse), 3,92 bei Glycopyrronium (3.294 Ereignisse) und3,89 bei Tiotropium (3.301 Ereignisse).

In der 52-wöchigen Studie, in welcher Ultibro Breezhaler (n = 1.675) mit Fluticason/Salmeterol(n = 1.679) verglichen wurde, erfüllte Ultibro Breezhaler das primäre Studienziel der Nicht-

Unterlegenheit in Bezug auf die Rate aller COPD-Exazerbationen (mild, moderat oder schwer) im

Vergleich zu Fluticason/Salmeterol. Die Anzahl aller COPD-Exazerbationen/Patientenjahre betrug3,59 für Ultibro Breezhaler (4.531 Ereignisse) und 4,03 für Fluticason/Salmeterol (4.969 Ereignisse).

Ultibro Breezhaler zeigte weiterhin eine Überlegenheit bei der Verringerung der jährlichen Rate aller

Exazerbationen um 11 % gegenüber Fluticason/Salmeterol (p = 0,003).

Im Vergleich zu Fluticason/Salmeterol reduzierte Ultibro Breezhaler die jährliche Rate moderater oderschwerer Exazerbationen um 17 % (p < 0,001) und die Rate schwerer Exazerbationen (mit

Krankenhausaufenthalt) um 13 % (nicht statistisch signifikant, p = 0,231). Die Anzahl moderater oderschwerer COPD-Exazerbationen/Patientenjahre betrug 0,98 für Ultibro Breezhaler (1.265 Ereignisse)und 1,19 für Fluticason/Salmeterol (1.452 Ereignisse). Ultibro Breezhaler verlängerte die Zeit bis zurersten moderaten oder schweren Exazerbation mit einer 22%igen Reduktion des Risikos einer

Exazerbation (p < 0,001) und verlängerte die Zeit bis zu einer ersten schweren Exazerbation mit einemum 19 % verringertem Risiko einer Exazerbation (p = 0,046).

Die Inzidenz einer Pneumonie betrug im Ultibro-Breezhaler-Arm 3,2 % verglichen mit 4,8 % im

Fluticason/Salmeterol-Arm (p = 0,017). Die Zeit bis zur ersten Pneumonie wurde mit Ultibro

Breezhaler im Vergleich zu Fluticason/Salmeterol verlängert (p = 0,013).

In einer weiteren Studie zum Vergleich von Ultibro Breezhaler (n = 258) und Fluticason/Salmeterol(n = 264) über 26 Wochen war die Zahl der mittelschweren oder schweren COPD-

Exazerbationen/Patientenjahre 0,15 versus 0,18 (18 Ereignisse versus 22 Ereignisse) (p = 0,512) bzw.

die Zahl aller COPD-Exazerbationen/Patientenjahre (leicht, mittelschwer oder schwer) 0,72 versus0,94 (86 Ereignisse versus 113 Ereignisse) (p = 0,098).

Anwendung von Notfallmedikation

Im Verlauf von 26 Wochen reduzierte Ultibro Breezhaler statistisch signifikant den Bedarf an

Notfallmedikation (Salbutamol), und zwar um 0,96 Sprühstöße pro Tag (p < 0,001) im Vergleich zu

Placebo, um 0,54 Sprühstöße pro Tag (p < 0,001) im Vergleich zu Tiotropium und um0,39 Sprühstöße pro Tag (p = 0,019) im Vergleich zu Fluticason/Salmeterol. Im Verlauf von64 Wochen betrug diese Reduktion 0,76 Sprühstöße pro Tag (p < 0,001) im Vergleich zu Tiotropium.

Über 52 Wochen reduzierte Ultibro Breezhaler den Einsatz von Notfallmedikation um0,25 Sprühstöße pro Tag im Vergleich zu Fluticason/Salmeterol (p < 0,001).

Belastungstoleranz

Nach morgendlicher Anwendung reduzierte Ultibro Breezhaler von der ersten Dosis an diedynamische Hyperinflation und verlängerte die Zeitspanne, über die die Belastung aufrechterhaltenwerden konnte. Am ersten Tag der Behandlung verbesserte sich die inspiratorische Kapazität unter

Belastung im Vergleich zu Placebo signifikant (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 250 ml,p < 0,001). Nach dreiwöchiger Behandlung war die Verbesserung der inspiratorischen Kapazität unter

Ultibro Breezhaler höher (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 320 ml, p < 0,001) und die

Belastungsausdauer verlängert (adjustierte mittlere Veränderung (LS-Mean) 59,5 Sekunden,p = 0,006), im Vergleich zu Placebo.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ultibro Breezhaler eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen beichronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ultibro Breezhaler

Nach Inhalation von Ultibro Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen

Plasmakonzentrationen von Indacaterol und Glycopyrronium etwa 15 Minuten bzw. 5 Minuten.

Auf Grundlage der in-vitro-Ergebnisdaten ist zu erwarten, dass die in die Lunge abgegebene

Indacaterol-Dosis für Ultibro Breezhaler und Indacaterol Monotherapie vergleichbar ist. Nach

Inhalation von Ultibro Breezhaler war die Exposition gegenüber Indacaterol im Steady State entwedervergleichbar oder geringfügig niedriger als die systemische Exposition nach Inhalation von Indacaterolzur Monotherapie.

Nach Inhalation von Ultibro Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterolschätzungsweise in einem Bereich zwischen 61 und 85 % der abgegebenen Dosis, und der Wert für

Glycopyrronium liegt bei rund 47 % der abgegebenen Dosis.

Nach Inhalation von Ultibro Breezhaler war die Exposition gegenüber Glycopyrronium im Steady

State mit der systemischen Exposition nach Inhalation von Glycopyrronium Monotherapievergleichbar.

Indacaterol

Steady-State-Konzentrationen von Indacaterol waren bei einmal täglicher Anwendung innerhalb von12 bis 15 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d. h. die AUC im

Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 oder Tag 15 im Vergleich zu Tag 1, lag beieinmal täglich inhalierten Dosen von 60 Mikrogramm bis 480 Mikrogramm (abgegebene Dosis) im

Bereich von 2,9 bis 3,8.

Glycopyrronium

Bei Patienten mit COPD wurde der pharmakokinetische Steady State von Glycopyrronium innerhalbvon einer Woche nach Behandlungsbeginn erreicht. Die mittleren Spitzen- und Talplasmaspiegel im

Steady State von Glycopyrronium beim empfohlenen Dosierungsschema einmal täglich betrugen166 Pikogramm/ml bzw. 8 Pikogramm/ml. Die Glycopyrronium-Exposition im Steady State (AUCüber das 24-Stunden-Dosierungsintervall) war etwa 1,4- bis 1,7-mal höher als nach der ersten Dosis.

Indacaterol

Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen von Indacaterol in der terminalen

Eliminationsphase 2.557 Liter, was für eine weitreichende Verteilung spricht. Die Bindung an humane

Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro etwa 95 %.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Glycopyrronium im Steady State83 Liter und das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase 376 Liter. Das scheinbare

Verteilungsvolumen in der terminalen Phase nach Inhalation betrug fast das 20-Fache, was dieerheblich verlangsamte Elimination nach Inhalation widerspiegelt. Die Bindung von Glycopyrroniuman humanes Plasmaprotein in vitro betrug bei Konzentrationen von 1 bis 10 Nanogramm/ml zwischen38 % und 41 %.

Indacaterol

Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption,

Distribution, Metabolismus, Exkretion) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes

Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten arzneimittelbedingten AUCüber 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische

O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten.

Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.

In vitro ist die UGT1A1-Isoform ein wesentlicher Faktor zur metabolischen Clearance von

Indacaterol. Allerdings wird, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher

UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde, die systemische Exposition von Indacaterol nicht signifikant vom

UGT1A1-Genotyp beeinflusst.

Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Studien haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein niederaffines Substrat für die

Effluxpumpe P-gp ist.

Glycopyrronium

In-vitro-Studien zur Metabolisierung zeigten übereinstimmende Stoffwechselwege für

Glycopyrroniumbromid bei Tieren und Menschen. Beobachtet wurde eine Hydroxylierung, die zur

Bildung verschiedener mono- und dihydroxylierter Metaboliten führt, sowie eine direkte Hydrolyse,bei der ein Carboxylsäurederivat (M9) gebildet wird. In vivo entsteht M9 aus dem verschluckten

Anteil der inhalierten Glycopyrroniumbromid-Dosis. Glukuronid- und/oder Sulfatkonjugate von

Glycopyrronium wurden nach wiederholter Inhalation im menschlichen Urin gefunden, sieentsprachen rund 3 % der abgegebenen Dosis.

Zahlreiche CYP-Isoenzyme sind an der oxidativen Biotransformation von Glycopyrronium beteiligt.

Es ist unwahrscheinlich, dass die Hemmung oder Induktion der Verstoffwechselung von

Glycopyrronium zu relevanten Veränderungen der systemischen Wirkstoffexposition führt.

In-vitro-Studien zur Inhibition belegen, dass Glycopyrroniumbromid keine relevante

Inhibitionskapazität für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder

CYP3A4/5, die Effluxtransporter MDR1, MRP2 oder MXR und die Aufnahmetransporter OCT1 oder

OCT2 besitzt. In-vitro-Studien zur Enzyminduktion ergaben keine Hinweise auf eine klinischrelevante Induktion der untersuchten Zytochrom-P450-Isoenzyme, UGT1A1 und die Transporter

MDR1 oder MRP2 durch Glycopyrroniumbromid.

Indacaterol

In klinischen Studien war die Menge an unverändert über den Harn ausgeschiedenem Indacaterolgenerell niedriger als 2,5 % der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrugdurchschnittlich zwischen 0,46 und 1,20 l/h. In Anbetracht dessen, dass die Serum-Clearance von

Indacaterol 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemischverfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2 bis 5 % der systemischen

Clearance).

In einer ADME-Studie mit oral angewendetem Indacaterol wurde Indacaterol über die menschlichen

Fäzes überwiegend als unveränderte Ursprungssubstanz (54 % der Dosis) und in geringerem Maß in

Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23 % der Dosis) ausgeschieden.

Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einerdurchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der

Akkumulation von Indacaterol nach Mehrfachdosierung errechnete effektive Halbwertszeit betrugzwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum

Erreichen des Steady State von etwa 12-15 Tagen.

Glycopyrronium

Nach intravenöser Verabreichung von [3H]-markiertem Glycopyrroniumbromid betrug der mittlere

Anteil der in 48 Stunden mit dem Urin ausgeschiedenen Radioaktivität 85 % der Dosis. Weitere 5 %der Dosis waren in der Gallenflüssigkeit zu finden.

Die renale Elimination der Muttersubstanz ist für rund 60 bis 70 % der Gesamtclearance dessystemisch verfügbaren Glycopyrroniums verantwortlich, auf nicht-renale Clearanceprozesse entfallenrund 30 bis 40 %. Die Elimination über die Galle trägt zur nicht-renalen Clearance bei, es wird jedochangenommen, dass die nicht-renale Clearance zum Großteil auf der Metabolisierung basiert.

Die mittlere renale Clearance von Glycopyrronium nach Inhalation lag im Bereich von 17,4 bis24,4 l/h. Aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Elimination von Glycopyrronium bei. Bis zu 23 %der verabreichten Dosis waren in unveränderter Form im Urin zu finden.

Der Plasmaspiegel von Glycopyrronium sinkt in mehreren Phasen. Die mittlere terminale

Eliminationshalbwertszeit war nach Inhalation (33 bis 57 Stunden) erheblich länger als nachintravenöser (6,2 Stunden) oder oraler Gabe (2,8 Stunden). Das Eliminationsmuster deutet aufanhaltende Aufnahme aus der Lunge und/oder Transfer des Glycopyrroniums in den systemischen

Kreislauf 24 Stunden nach der Inhalation und darüber hinaus hin.

Indacaterol

Die systemische Exposition gegenüber Indacaterol stieg mit zunehmenden (abgegebenen) Dosen(120 Mikrogramm bis 480 Mikrogramm) dosisabhängig an.

Glycopyrronium

Bei Patienten mit COPD nahmen sowohl die systemische Exposition als auch die Gesamtexkretion mitdem Urin von Glycopyrronium im pharmakokinetischen Steady State im Dosisbereich von 44 bis176 Mikrogramm ungefähr proportional zur (abgegebenen) Dosis zu.

Ultibro Breezhaler

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der Daten von COPD-Patienten nach

Inhalation von Ultibro Breezhaler ergab keine Hinweise auf eine signifikante Auswirkung von Alter,

Geschlecht und Körpergewicht (fettfreie Masse) auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterolund Glycopyrronium. Die fettfreie Masse (eine Funktion von Körpergewicht und Größe) wurde als

Kovariate identifiziert. Es wurde eine negative Korrelation zwischen der systemischen Exposition undder fettfreien Masse (oder dem Körpergewicht) beobachtet; es wird jedoch keine Dosisanpassungaufgrund des Ausmaßes der Veränderung oder der vorhersagbaren Genauigkeit der fettfreien Masseempfohlen.

Raucherstatus und FEV1-Ausgangswert hatten keine erkennbare Auswirkung auf die systemische

Exposition gegenüber Indacaterol und Glycopyrronium nach Inhalation von Ultibro Breezhaler.

Indacaterol

Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse belegte, dass Alter (Erwachsene bis zu88 Jahren), Geschlecht, Gewicht (32-168 kg) oder ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Indacaterol haben. Es ergaben sich keine Anzeichen eines

Unterschieds zwischen ethnischen Subgruppen in dieser Population.

Glycopyrronium

In einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse der Daten von COPD-Patienten wurden

Körpergewicht und Alter als Faktoren identifiziert, die zur interindividuellen Variabilität dersystemischen Exposition beitragen. Glycopyrronium in der empfohlenen Dosierung kann ohne

Bedenken bei jedem Alter und Körpergewicht angewendet werden.

Geschlecht, Tabakkonsum und FEV1-Ausgangswert hatten keinen erkennbaren Einfluss auf diesystemische Exposition.

Ultibro Breezhaler:

Auf Grundlage der klinisch-pharmakokinetischen Eigenschaften seiner als Monotherapie eingesetzten

Bestandteile kann Ultibro Breezhaler bei Patienten mit leichter und mittelschwerer

Leberfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Für Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Indacaterol:

Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung waren die Cmax- oder AUC-Wertevon Indacaterol nicht maßgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine

Unterschiede zwischen Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung und dengesunden Kontrollpersonen. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der

Leberfunktion durchgeführt.

Glycopyrronium:

Zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine klinischen Studien vor. Die Eliminationvon Glycopyrronium aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion. Esist nicht anzunehmen, dass die Einschränkung der Verstoffwechselung von Glycopyrronium in der

Leber zu einem klinisch relevanten Anstieg der systemischen Wirkstoffexposition führt.

Ultibro Breezhaler:

Auf Grundlage der klinisch-pharmakokinetischen Eigenschaften seiner als Monotherapie eingesetzten

Bestandteile kann Ultibro Breezhaler bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung in der empfohlenen Dosis angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung oder terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist Ultibro Breezhalernur anzuwenden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Indacaterol:

Aufgrund der sehr geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die

Gesamtelimination aus dem Körper wurde keine Studie bei Patienten mit beeinträchtigter

Nierenfunktion durchgeführt.

Glycopyrronium:

Nierenfunktionsstörungen wirken sich auf die systemische Exposition von Glycopyrroniumbromidaus. Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war eine moderate mittlere

Erhöhung der systemischen Gesamtexposition (AUClast) bis auf das 1,4-Fache, bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz bis auf das 2,2-Fache zubeobachten. Bei COPD-Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzteglomeruläre Filtrationsrate, eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) kann Glycopyrroniumbromid in derempfohlenen Dosierung angewendet werden.

Ultibro Breezhaler:

Hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) gegenüber beiden Bestandteilen bestandenkeine größeren Unterschiede zwischen japanischen und kaukasischen Personen. Zu weiterenethnischen Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Indacaterol:

Es wurde kein Unterschied zwischen ethnischen Subgruppen festgestellt. Für die Population mitdunkler Hautfarbe liegen nur begrenzte Behandlungserfahrungen vor.

Glycopyrronium:

Hinsichtlich der systemischen Gesamtexposition (AUC) bestanden keine größeren Unterschiedezwischen japanischen und kaukasischen Teilnehmern. Zu weiteren ethnischen Gruppen liegen keineausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.

Ultibro Breezhaler

Die präklinischen Studien umfassten in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zur

Sicherheitspharmakologie, Studien zur Inhalationstoxizität nach wiederholter Gabe an Ratten und

Hunden und eine Inhalationsstudie zur embryo-fetalen Entwicklung an Ratten.

Bei Hunden verursachten Ultibro Breezhaler und beide Bestandteile als Monotherapie in allen

Dosierungen eine Erhöhung der Herzfrequenz. Im Einklang mit einer additiven Wirkung stiegen

Ausmaß und Dauer der Wirkung von Ultibro Breezhaler auf die Herzfrequenz im Vergleich zu den fürdie einzelnen Bestandteile beobachteten Veränderungen an. Eine Verkürzung derelektrokardiographischen Intervalle und ein Abfall des systolischen und diastolischen Blutdruckswaren ebenfalls offensichtlich. Die Anwendung von Indacaterol allein oder in Ultibro Breezhaler warbei Hunden mit myokardialen Läsionen in ähnlicher Inzidenz und Stärke assoziiert. Die systemische

Exposition (AUC) im NOAEL-(No Observed Adverse Effect Level)-Bereich für myokardiale

Läsionen war für die beiden Bestandteile um das 64- bzw. 59-Fache höher als beim Menschen.

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung an Ratten wurden für Ultibro Breezhaler in keiner

Dosisstärke Auswirkungen auf den Embryo oder Fetus beobachtet. Die systemische Exposition (AUC)im NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-Bereich war für Indacaterol bzw. Glycopyrroniumum das 79- bzw. 126-Fache höher als beim Menschen.

Indacaterol

Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von

Indacaterol zurückzuführen sind, schlossen Tachykardie, Herzrhythmusstörungen und myokardiale

Läsionen bei Hunden ein. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Larynxbeobachtet. Alle diese Befunde traten bei Expositionen auf, die ausreichend weit über den zuerwartenden humantherapeutischen Expositionen lagen.

Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine

Reproduktionsfähigkeit hatte, wurde in Ratten in einer Studie zur Prüfung der peri-und postnatalen

Entwicklung bei einer Exposition, die 14-fach höher war als bei der Behandlung von Menschen mit

Indacaterol, eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol und seine

Metaboliten gingen rasch in die Milch laktierender Ratten über. Indacaterol war in Ratten oder

Kaninchen weder embryotoxisch noch teratogen.

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Die

Karzinogenität wurde in einer Zweijahresstudie an Ratten und einer Sechsmonatsstudie an transgenen

Mäusen geprüft. Die erhöhte Häufigkeit benigner ovarieller Leiomyome und fokaler Hyperplasie derglatten Ovarialmuskulatur bei Ratten deckte sich mit ähnlichen Befunden für andere beta2-adrenerge

Agonisten. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität bei Mäusen. Systemische Expositionen (AUC)im NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-Bereich waren bei Ratten und Mäusen in diesen

Studien mindestens um das 7- bzw. 49-Fache höher als bei Menschen, die einmal täglich mit

Indacaterol in der empfohlenen therapeutischen Höchstdosis behandelt wurden.

Glycopyrronium

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenziallassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Auswirkungen, die den muskarinrezeptorantagonistischen Eigenschaften von Glycopyrroniumbromidzuzuschreiben sind, beinhalteten leichte bis moderate Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden,

Linsentrübungen bei Ratten und reversible Veränderungen im Zusammenhang mit verringerter

Drüsensekretion bei Ratten und Hunden. Leichte Reizungen oder adaptive Veränderungen der

Atemwege wurden bei Ratten beobachtet. Alle diese Befunde traten bei Expositionen auf, dieausreichend über der zu erwartenden humantherapeutischen Exposition lagen.

Glycopyrronium zeigte bei Ratten und Kaninchen nach inhalativer Anwendung keine teratogenen

Wirkungen. Fertilität sowie prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten nicht in signifikantem Ausmaß die

Plazentaschranke bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden. Glycopyrroniumbromid(einschließlich seiner Metaboliten) ging in die Milch laktierender Ratten über und erreichte in der

Milch Konzentrationen, die bis zu 10-mal höher waren als die im Blut des Muttertieres.

Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial von

Glycopyrroniumbromid. Karzinogenitätsstudien an transgenen Mäusen bei oraler Verabreichungsowie an Ratten bei inhalativer Verabreichung ergaben keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkungbei systemischen Expositionen (AUC), die bei den Mäusen etwa 53-fach höher und bei den Rattenetwa 75-fach höher waren als bei der humantherapeutisch empfohlenen einmal täglich verabreichten

Höchstdosis.

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Der Inhalator der Packung ist zu entsorgen, nachdem alle Kapseln in der Packung verbraucht sind.

Nicht über 25°C lagern.

Die Kapseln müssen zum Schutz vor Feuchtigkeit immer in der Original-Blisterpackung aufbewahrtund dürfen erst unmittelbar vor Anwendung entnommen werden.

Inhalatorgehäuse und Schutzkappe bestehen aus Acrylnitril-Butadien-Styrol und die Drucktastenbestehen aus Methylmethacrylat-Acrylnitril-Butadien-Styrol. Nadeln und Federn bestehen aus

Edelstahl.

PA/Al/PVC-Al-perforierte Blister zur Abgabe von Einzeldosen. Jede Blisterpackung enthält entweder6 oder 10 Hartkapseln.

Einzelpackungen mit 6 x 1, 10 x 1, 12 x 1, 30 x 1 oder 90 x 1 Hartkapseln und 1 Inhalator.

Mehrfachpackungen mit 96 (4 Packungen mit 24 x 1) Hartkapseln und 4 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 150 (15 Packungen mit 10 x 1) Hartkapseln und 15 Inhalatoren.

Mehrfachpackungen mit 150 (25 Packungen mit 6 x 1) Hartkapseln und 25 Inhalatoren.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Mit Anbruch jeder neuen Packung ist der darin enthaltene Inhalator zu verwenden. Der Inhalator der

Packung ist zu entsorgen, nachdem alle Kapseln in der Packung verbraucht sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Anleitung zu Handhabung und Anwendung

Bitte lesen Sie die Gebrauchsanweisung vollständig durch, bevor Sie den Ultibro Breezhalerverwenden.

Einlegen Durchstechen und Tief inhalieren Kontrolle, ob dieloslassen Kapsel entleert ist1 2 3 Kontrolle

Schritt 1a: Schritt 2a: Schritt 3a: Kontrollieren Sie, ob die

Schutzkappe abziehen Durchstechen Sie die Atmen Sie vollständig Kapsel entleert ist.

Kapsel einmal. aus. Öffnen Sie den Inhalator,

Halten Sie den Inhalator Blasen Sie nicht in den um zu sehen, ob nochnach oben. Inhalator. Pulver in der Kapsel

Durchstechen Sie die verblieben ist.

Kapsel, indem Sie beide

Seitentasten gleichzeitigfest drücken.

Wenn die Kapsel Wenn Pulver in der Kapseldurchstochen wird, verblieben ist:

sollten Sie ein Klicken * Schließen Sie denhören. Inhalator.

Durchstechen Sie die * Wiederholen Sie die

Kapsel nur einmal. Schritte 3a bis 3c.

Schritt 1b: Schritt 3b:

Inhalator öffnen Das Arzneimittel tiefinhalieren Pulver Entleert

Halten Sie den Inhalator verbliebenwie im Bild gezeigt.

Nehmen Sie das

Mundstück in den Mundund schließen Sie die

Schritt 2b: Lippen fest darum.

Lassen Sie die Drücken Sie nicht auf die

Seitentasten los. Seitentasten.

Atmen Sie rasch und sotief wie Sie können ein.

Während der Inhalationwerden Sie einschwirrendes Geräuschhören.

Sie werden das

Arzneimittelmöglicherweise bei der

Inhalation schmecken.

Schritt 1c: Entleerte Kapsel

Kapsel entnehmen entfernen

Trennen Sie eine Entsorgen Sie die entleerte

Blisterzelle von der Kapsel in den

Blisterpackung ab. Haushaltsabfall.

Öffnen Sie die Blisterzelle Schließen Sie dendurch Abziehen der Folie Inhalator und setzen Sieund entnehmen Sie die die Schutzkappe wieder

Schritt 3c:

Kapsel. auf.

Atem anhalten

Drücken Sie die Kapsel

Halten Sie Ihren Atemnicht durch die Folie.bis zu 5 Sekunden an.

Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

Wichtige Informationen

* Ultibro Breezhaler-

Kapseln müssen stets inder Blisterverpackungaufbewahrt und dürfenerst unmittelbar vor der

Anwendung entnommen

Schritt 1d:werden.

Kapsel einlegen

* Drücken Sie die Kapsel

Legen Sie niemals einenicht durch die Folie, um

Kapsel direkt in dassie aus der Blisterzelle

Mundstück.zu entnehmen.

* Sie dürfen die Kapselnicht schlucken.

* Verwenden Sie die

Ultibro Breezhaler-

Kapseln nicht mit einemanderen Inhalator.

* Verwenden Sie den

Schritt 1e: Ultibro Breezhaler-

Inhalator schließen Inhalator nichtzusammen mit anderen

Arzneimittel-Kapseln.

* Stecken Sie die Kapselniemals in Ihren Mundoder in das Mundstückdes Inhalators.

* Drücken Sie die

Seitentasten nicht öfterals einmal.

* Blasen Sie nicht in das

Mundstück.

* Drücken Sie nicht aufdie Seitentasten,während Sie durch das

Mundstück inhalieren.

* Fassen Sie die Kapselnnicht mit nassen Händenan.

* Spülen Sie Ihren

Inhalator niemals mit

Wasser.

Ihre Ultibro Breezhaler-Inhalator-Packung enthält: Häufig gestellte Fragen Reinigung des Inhalators

* Einen Ultibro-Breezhaler-Inhalator Wischen Sie das

* Eine oder mehrere Blisterpackungen mit jeweils Warum hat der Mundstück innen und6 oder 10 Ultibro Breezhaler-Kapseln, die Inhalator beim Einatmen außen mit einem sauberen,zusammen mit dem Inhalator angewendet werden kein Geräusch gemacht? trockenen, fusselfreien

Die Kapsel ist Tuch ab, um Pulverreste zumöglicherweise im entfernen. Halten Sie den

Mundstück

Kapselfach Kapselfach eingeklemmt. Inhalator trocken. Reinigen

Schutzkappe Wenn dies der Fall ist, Sie Ihren Inhalator niemals

Filter klopfen Sie leicht an das mit Wasser.

Seitentasten Blisterzelle Basisteil des Inhalators,um die Kapsel vorsichtig

Basisteil

Inhalator Inhalator- zu lösen. Inhalieren Sie

Basisteil Blisterpackungdas Arzneimittel nochmalsdurch Wiederholung der Entsorgung des

Schritte 3a bis 3c. Inhalators nach

Gebrauch

Was soll ich tun, wenn Jeder Inhalator sollte nachnoch Pulver in der Gebrauch aller Kapseln

Kapsel verblieben ist? entsorgt werden. Fragen

Sie haben noch nicht Sie Ihren Apotheker, wiegenug Ihres Arzneimittels Sie nicht mehr benötigteerhalten. Schließen Sie den Arzneimittel und

Inhalator und wiederholen Inhalatoren entsorgen

Sie die Schritte 3a bis 3c. können.

Ich habe nach dem

Einatmen gehustet -spielt das eine Rolle?

Dies kann passieren.

Solange die Kapsel leer ist,haben Sie genug von

Ihrem Arzneimittelerhalten.

Ich habe kleine Stückeder Kapsel auf meiner

Zunge gefühlt - spielt daseine Rolle?

Das kann passieren. Es istnicht schädlich. Die

Wahrscheinlichkeit, dassdie Kapsel in kleine Stückezerbricht, wird erhöht,wenn die Kapsel mehr alseinmal durchstochen wird.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

EU/1/13/862/001-008

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2018

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.