TYSABRI 150mg injektionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Ein Milliliter enthält 150 mg Natalizumab.

Natalizumab ist ein rekombinanter humanisierter Anti-α4-Integrin-Antikörper, hergestellt in einermurinen Zelllinie mittels rekombinanter DNA-Technologie.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung (Injektion)

Farblose bis leicht gelbliche, leicht opaleszente bis opaleszente Lösung.

Tysabri wird angewendet für die krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mithochaktiver, schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (RRMS) bei folgenden

Patientengruppen:

* Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen undangemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT)(Ausnahmen und Informationen zu Auswaschphasen siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

oder

* Patienten mit rasch fortschreitender RRMS, definiert durch 2 oder mehr Schübe mit

Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadolinium-anreichernden

Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns oder mit einer signifikanten

Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Die Einleitung und kontinuierliche Überwachung der Therapie muss durch einen in der

Diagnosestellung und Behandlung von neurologischen Erkrankungen erfahrenen Spezialisten(Facharzt) erfolgen, der rasche Zugang zu einem MRT muss gewährleistet sein. Die Patienten müssenhinsichtlich früher Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie(PML) beobachtet werden.

Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, muss ein Patientenpass ausgehändigt werdenund sie müssen über die Risiken des Arzneimittels aufgeklärt werden (siehe auch

Gebrauchsinformation).

Bei Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal außerhalb der Klinik bzw. Arztpraxis,

Selbstverabreichung oder Verabreichung durch eine Pflegeperson (siehe unten) muss die 'Checklistevor der Verabreichung“ bereitgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4 für fachliche Unterstützung).

Nach 2-jähriger Behandlung muss eine erneute Aufklärung der Patienten über die Risiken,insbesondere über das erhöhte Risiko einer PML, erfolgen und die Patienten sollten zusammen mitihren Pflegepersonen über erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis gesetztwerden.

Es sollte der Zugang zu einem MRT sowie entsprechende Ressourcen für das Management von

Überempfindlichkeitsreaktionen zur Verfügung stehen. Es stehen nur begrenzte Daten für diesubkutane Formulierung in einer Tysabri-naiven Patientenpopulation zur Verfügung (siehe Abschnitt5.1).

Manche Patienten haben möglicherweise zuvor Immunsuppressiva (z.B. Mitoxantron,

Cyclophosphamid, Azathioprin) erhalten. Diese Arzneimittel können zu einer anhaltenden

Immunsuppression führen, auch wenn ihre Gabe bereits beendet wurde. Der Arzt muss sich daher vor

Einleitung der Therapie vergewissern, dass diese Patienten nicht mehr immungeschwächt sind (siehe

Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis für die subkutane Anwendung ist 300 mg alle 4 Wochen. Da eine Fertigspritze150 mg Natalizumab enthält, müssen zwei Fertigspritzen verabreicht werden.

Bei Patienten, die nach 6-monatiger Behandlung noch keinerlei Hinweise auf einen Behandlungserfolgzeigen, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab (intravenöse Infusion) nach 2-jähriger

Anwendung wurden aus kontrollierten, doppelblinden Studien erhoben. Nach 2 Jahren sollte eine

Fortsetzung der Therapie über diesen Zeitraum hinaus nur dann in Betracht gezogen werden, wennzuvor eine erneute Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen wurde. Die Patienten müssen erneut überdie Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML wie Dauer der Behandlung, Anwendung von

Immunsuppressiva vor der Anwendung des Arzneimittels und das Vorliegen von Anti-

John Cunningham Virus (JCV)-Antikörpern informiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wiederholte Verabreichung

Die Wirksamkeit einer Wiederaufnahme der Therapie wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.4. zur

Sicherheit).

Jeder Wechsel der Art der Anwendung des Arzneimittels sollte 4 Wochen nach der vorherigen Dosiserfolgen.

Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten über 65 Jahre wird nicht empfohlen, da keine

Daten über diese Patientengruppe vorliegen.

Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zu Nieren- und Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Der Eliminationsmechanismus und die Erkenntnisse zur Populationspharmakokinetik lassen vermuten,dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht notwendig ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen im Alter von biszu 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1beschrieben.

Tysabri 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze darf nur als subkutane (s.c.) Injektionverabreicht werden. Es ist nicht zur intravenösen Infusion (i.v.) vorgesehen.

Zwei Fertigspritzen sollten nacheinander ohne wesentliche Verzögerung verabreicht werden(Gesamtdosis 300 mg). Die zweite Injektion sollte nicht mehr als 30 Minuten nach der ersten Injektionverabreicht werden.

Injektionsstellen für die subkutane Verabreichung sind der Oberschenkel, der Bauch (mindestens 6 cmvom Bauchnabel entfernt) oder der hintere Teil des Oberarms (letzteres nur bei Injektion durchmedizinisches Fachpersonal oder eine Pflegeperson). Die Injektion sollte nicht in eine Körperstelleerfolgen, in der die Haut in irgendeiner Weise gereizt, gerötet, verletzt, entzündet ist oder vernarbt ist.

Zum Entfernen der Spritze aus der Injektionsstelle den Kolben loslassen und gleichzeitig die Nadelgerade herausziehen. Durch Loslassen des Kolbens kann der Nadelschutz die Nadel abdecken. Diezweite Injektion sollte mehr als 3 cm von der ersten Injektionsstelle entfernt erfolgen (siehe'Anweisungen für die Injektion“ am Ende der Gebrauchsinformation).

Bei den ersten sechs Dosen Natalizumab müssen Natalizumab-naive Patienten während der Injektionund für 1 Stunde danach auf Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen einschließlich

Überempfindlichkeit beobachtet werden. Bei Patienten, die derzeit mit Natalizumab behandelt werdenund bereits mindestens sechs Dosen erhalten haben, kann unabhängig von der Art der Anwendung von

Natalizumab bei den ersten sechs Dosen der Beobachtungszeitraum von 1 Stunde nach der Injektionnach medizinischem Ermessen bei den nachfolgenden subkutanen Injektionen verkürzt oderweggelassen werden, wenn bei dem Patienten keine Injektions- oder Infusionsreaktionen aufgetretensind.

Verabreichung außerhalb der Klinik bzw. Arztpraxis

Die Verabreichung von Natalizumab-Injektionen durch medizinisches Fachpersonal außerhalb der

Klinik bzw. Arztpraxis (z. B. zu Hause) kann in Betracht gezogen werden bei Patienten, die zuvormindestens sechs Dosen Natalizumab gut vertragen haben, d. h. die keine

Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben. Die Entscheidung, ob ein Patient die Injektionenaußerhalb der Klinik bzw. Arztpraxis erhalten kann, sollte nach Begutachtung und Empfehlung durchden Facharzt getroffen werden. Das medizinische Fachpersonal muss auf frühe Anzeichen und

Symptome einer PML achten (siehe Abschnitt 4.4 für weitere Informationen zur PML und 'Fachliche

Unterstützung“).

Selbstverabreichung oder Verabreichung durch eine Pflegeperson

Die Selbstverabreichung durch den Patienten oder die Verabreichung durch eine Pflegeperson kannbei Patienten in Betracht gezogen werden, die zuvor mindestens sechs Dosen Natalizumab gutvertragen haben, d. h. bei denen keine Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind. Die

Entscheidung sollte nach Beurteilung und Empfehlung durch den Facharzt getroffen werden.

Patienten oder Pflegepersonen müssen mindestens zwei Dosen subkutan (jeweils zwei Injektionen)unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft verabreichen. Sie müssen angewiesen werden, vorjeder Dosis den Patientenpass zu lesen und die 'Checkliste vor der Verabreichung“ zu überprüfen. Die

Patienten oder Pflegepersonen müssen angewiesen werden, auf frühe Anzeichen und Symptome einer

PML zu achten (weitere Informationen zu PML und fachliche Unterstützung finden Sie in

Abschnitt 4.4) und bei Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion die Verabreichung abzubrechenund sofort einen Arzt aufzusuchen.

Nach einer Unterbrechung der Behandlung von mindestens 3 Monaten müssen die sechs folgenden

Dosen aufgrund des Risikos einer Überempfindlichkeitsreaktion unter Aufsicht einer medizinischen

Fachkraft verabreicht werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen, wie immungeschwächte

Patienten (einschließlich solcher Patienten, die aktuell eine immunsuppressive Behandlung erhaltenoder durch frühere Therapien immungeschwächt sind) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs).

Bekannte aktive Malignome mit Ausnahme von Patienten mit einem Basaliom.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die Anwendung dieses Arzneimittels wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer

PML, einer durch das JC-Virus hervorgerufenen opportunistischen Infektion, in Zusammenhanggebracht, die tödlich verlaufen oder zu einer schweren Behinderung führen kann. Aufgrund dieseserhöhten Risikos für die Entwicklung einer PML sind die Vorteile und Risiken einer Behandlung,nach Rücksprache des Facharztes mit dem jeweiligen Patienten, neu zu überdenken. Während desgesamten Behandlungszeitraums sind in regelmäßigen Abständen Kontrolluntersuchungendurchzuführen, ferner müssen Patienten gemeinsam mit ihren Pflegepersonen über die ersten

Anzeichen und Symptome einer PML in Kenntnis gesetzt werden. Darüber hinaus kann das JC-Viruseine JCV Körnerzellen-Neuronopathie (engl. granule cell neuronopathy; GCN) verursachen. Fälle von

JCV Körnerzellen-Neuronopathie wurden bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patientenbeobachtet. Die Symptome einer JCV-GCN können denen einer PML ähneln (d. h.

Kleinhirnsyndrom).

Die folgenden Risikofaktoren sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PMLassoziiert:

* Vorliegen von Anti-JCV-Antikörpern.

* Behandlungsdauer, insbesondere bei langfristiger Behandlung über 2 Jahre hinaus. Nach2 Jahren sind alle Patienten erneut über das Risiko der Entwicklung einer PML unter dem

Arzneimittel aufzuklären.

* Behandlung mit Immunsuppressiva vor der Anwendung des Arzneimittels.

Anti-JCV-Antikörper-positive Patienten tragen im Vergleich zu anti-JCV-Antikörper-negativen

Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PML. Patienten, die mit allen drei

Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML behaftet sind (d. h. anti-JCV-Antikörper-positiv sindund eine Anwendung dieses Arzneimittels über 2 Jahre hinaus erhalten haben und zuvor mit

Immunsuppressiva behandelt wurden) tragen ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer

PML.

Bei mit Natalizumab behandelten Patienten, die positiv auf Anti-JCV-Antikörper getestet und nichtmit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, korreliert die Höhe des Anti-JCV-Antikörper-Titers(Index) mit dem Risiko für die Entwicklung einer PML.

Es wird angenommen, dass ein im Vergleich zum zugelassenen Dosierungsintervall verlängertes

Natalizumab-Dosierungsintervall (durchschnittlich etwa 6 Wochen) bei anti-JCV-Antikörper-positiven

Patienten mit einem geringeren Risiko für PML einhergeht. Bei Anwendung eines verlängerten

Dosierungsintervalls ist Vorsicht geboten, da die Wirksamkeit eines verlängerten Dosierungsintervallsnicht erwiesen und das damit verbundene Nutzen-Risiko-Verhältnis derzeit nicht bekannt ist (siehe

Abschnitt 5.1). Die Verringerung des PML-Risikos basiert auf Daten, die sich auf die intravenöse Artder Anwendung beziehen. Zur Sicherheit oder Wirksamkeit dieses verlängerten Dosierungsintervallsbei der subkutanen Art der Anwendung sind keine klinischen Daten verfügbar. Weitere Informationenfinden Sie in 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“.

Patienten, deren Risiko als erhöht eingestuft wird, sollten die Behandlung nur dann fortsetzen, wennder Nutzen die Risiken überwiegt. Zur PML-Risikoabschätzung in den verschiedenen Patienten-

Untergruppen siehe 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“.

Anti-JCV-Antikörper-Tests

Für die Ermittlung des Risikoniveaus der Behandlung mit diesem Arzneimittel ist ein Test auf Anti-

JCV-Antikörper aufschlussreich. Vor Beginn der Behandlung oder bei Patienten, die das Arzneimittelbei unbekanntem Antikörper-Status erhalten, wird ein Test auf Anti-JCV-Antikörper im Serumempfohlen. Auch bei negativem Anti-JCV-Antikörper-Test tragen Patienten nach wie vor ein PML-

Risiko. Gründe hierfür können beispielsweise eine neu erworbene JCV-Infektion, Schwankungen im

Antikörper-Status oder falsch-negative Testergebnisse sein. Es wird empfohlen, anti-JCV-Antikörper-negative Patienten alle 6 Monate erneut zu testen. Es wird empfohlen, Patienten, die nicht mit

Immunsuppressiva vorbehandelt wurden und einen niedrigen Antikörper-Index aufweisen, nach einer

Behandlungsdauer von 2 Jahren regelmäßig alle 6 Monate erneut hinsichtlich der Höhe des

Antikörper-Index zu testen.

Der Anti-JCV-Antikörper-Assay (ELISA) ist jedoch nicht für die Diagnose einer PML geeignet. Die

Anwendung einer Plasmapherese/eines Plasmaaustauschs (plasma exchange, PLEX) oder vonintravenösem Immunglobulin (IVIg) kann eine aussagekräftige Interpretation des Anti-JCV-

Antikörper-Tests im Serum beeinflussen. Während eines Zeitraums von zwei Wochen nach einem

PLEX sollte bei Patienten keine Testung auf Anti-JCV-Antikörper durchgeführt werden, da durchdieses Verfahren die Antikörper aus dem Serum entfernt werden; außerdem sollten Patienten auch füreinen Zeitraum von 6 Monaten nach dem Erhalt von IVIg (6 Monate entsprechen dem 5-fachen der

Halbwertszeit von Immunglobulinen) nicht auf Anti-JCV-Antikörper getestet werden.

Zusatzinformationen zu den Anti-JCV-Antikörper-Tests: siehe 'Arzt-Information und Management-

Leitlinien“.

MRT-Untersuchung auf PML

Vor Beginn der Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme vorliegen(gewöhnlich nicht älter als 3 Monate), die als Vergleichsaufnahme herangezogen werden kann. Diesesollte mindestens einmal jährlich wiederholt werden. Häufigere MRT-Untersuchungen (z. B. alle 3 bis6 Monate) mittels eines verkürzten Protokolls sollten für Patienten mit erhöhtem PML-Risiko in

Betracht gezogen werden. Hierzu zählen:

* Patienten, die alle drei Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML aufweisen (d. h. anti-

JCV-Antikörper positiv sind und länger als 2 Jahre eine Behandlung mit diesem Arzneimittelerhalten haben und zuvor mit Immunsuppressiva behandelt wurden),oder

* Patienten mit einem hohen Anti-JCV-Antikörper-Index, die länger als 2 Jahre eine Behandlungmit diesem Arzneimittel erhalten haben und zuvor nicht mit Immunsuppressiva behandeltwurden.

Patienten, die länger als 2 Jahre mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, deren Indexwert 0,9jedoch nicht übersteigt, haben nach derzeitiger Datenlage ein niedriges PML-Risiko, während das

Risiko für die Entwicklung einer PML bei Indexwerten über 1,5 erheblich ansteigt(Zusatzinformationen siehe 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittelsbei der Umstellung von Patienten von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) mitimmunsuppressiver Wirkung auf diese Behandlung untersucht wurden. Es ist nicht bekannt, ob bei

Patienten, die von diesen Therapien auf diese Behandlung umgestellt werden, ein erhöhtes PML-

Risiko besteht. Diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden (d. h. ähnlich häufigwie Patienten, die von Immunsuppressiva auf dieses Arzneimittel umgestellt werden).

Treten unter Therapie mit Natalizumab neue neurologische Symptome und/oder Zeichen neuer

Hirnläsionen in der MRT auf, ist eine PML stets als Differentialdiagnose in Erwägung zu ziehen.

Basierend auf MRT-Befunden und positivem Nachweis von JCV-DNA im Liquor wurden Fälleasymptomatischer PML berichtet.

Ärzte sind angehalten, Zusatzinformationen zum Management des PML-Risikos bei mit Natalizumabbehandelten Patienten dem Schulungsmaterial 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“ zuentnehmen.

Für den Fall, dass der Verdacht auf eine PML oder JCV-GCN besteht, muss die

Arzneimittelgabe so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann.

Der Facharzt sollte den Patienten untersuchen, um entscheiden zu können, ob die Symptome auf eineneurologische Dysfunktion hindeuten, und falls ja, ob diese Symptome typisch für die MS sind odermöglicherweise auf eine PML oder JCV-GCN hinweisen. Wenn irgendwelche Zweifel bestehen, sindweitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Untersuchung, vorzugsweise mit

Kontrastmittel (zum Abgleich mit dem MRT-Befund, der vor Behandlungsbeginn als

Vergleichsaufnahme erhoben wurde), Liquortests auf DNA des JC-Virus und wiederholteneurologische Kontrolluntersuchungen in Erwägung zu ziehen, wie in 'Arzt-Information und

Management-Leitlinien“ beschrieben (siehe 'Fachliche Unterstützung“). Sobald der Arzt eine PMLund/oder JCV-GCN ausgeschlossen hat (gegebenenfalls durch Wiederholung der klinischen,bildgebenden und/oder Laboruntersuchungen, wenn der klinische Verdacht bestehen bleibt), kann die

Behandlung wieder aufgenommen werden.

Der Arzt sollte insbesondere auf Symptome achten, die auf eine PML oder JCV-GCN hindeuten, dieder Patient möglicherweise nicht bemerkt (z.B. kognitive, psychiatrische Symptome oder Zeicheneines Kleinhirnsyndroms). Außerdem sollte den Patienten empfohlen werden, ihren Partner oder

Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome feststellen könnten, die der Patientnicht bemerkt.

Es liegen Berichte über das Auftreten einer PML nach dem Absetzen dieses Arzneimittels bei

Patienten vor, bei denen es zum Zeitpunkt des Absetzens keine Hinweise auf eine PML gab. Patientenund Ärzte sollten daher auch nach dem Absetzen von Natalizumab für ungefähr weitere 6 Monate das

Überwachungsprotokoll wie beschrieben fortführen und auf neue Anzeichen oder Symptome achten,die möglicherweise auf eine PML hindeuten.

Entwickelt ein Patient eine PML oder JCV-GCN, muss die Gabe dieses Arzneimittels dauerhaftabgesetzt werden.

Nach Wiederherstellung der Immunabwehr bei immungeschwächten Patienten mit PML wurde einbesserer Behandlungserfolg beobachtet.

Auf der Grundlage einer retrospektiven Analyse der mit Natalizumab behandelten Patienten konnte im

Hinblick auf das 2‑Jahres-Überleben nach der PML-Diagnose kein Unterschied zwischen Patienten,bei denen ein PLEX durchgeführt bzw. nicht durchgeführt wurde, beobachtet werden. Für weitere

Anmerkungen zum Management einer PML siehe 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“.

PML und IRIS (inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom)

Ein IRIS tritt bei fast allen mit diesem Arzneimittel behandelten PML-Patienten nach dem Absetzenoder der Elimination des Arzneimittels auf. Es wird angenommen, dass das IRIS infolge der

Wiederherstellung der Immunfunktion bei Patienten mit PML auftritt, was zu schwerwiegendenneurologischen Komplikationen führen und tödlich verlaufen kann. Die Überwachung einer

Entwicklung eines IRIS sollte erfolgen und eine geeignete Behandlung der damit einhergehendenentzündlichen Reaktion während der Genesung von der PML sollte eingeleitet werden (weitere

Informationen siehe 'Arzt-Information und Management-Leitlinien“).

Infektionen, einschließlich sonstiger opportunistischer Infektionen

Unter der Anwendung dieses Arzneimittels wurde über sonstige opportunistische Infektionenberichtet, vorwiegend bei Patienten mit Morbus Crohn, bei Patienten, die immungeschwächt warenoder bei denen eine relevante Komorbidität vorlag. Jedoch kann ein erhöhtes Risiko für sonstigeopportunistische Infektionen unter der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten ohne diese

Komorbiditäten derzeit nicht ausgeschlossen werden. Opportunistische Infektionen wurden auch bei

MS-Patienten festgestellt, die mit diesem Arzneimittel als Monotherapie behandelt wurden (siehe

Abschnitt 4.8).

Diese Behandlung erhöht das Risiko eine durch die Herpes-simplex- und Varicella-Zoster-Virenhervorgerufene Enzephalitis und Meningitis zu entwickeln. Schwerwiegende, lebensgefährliche undbisweilen tödlich verlaufende Fälle wurden nach dem Inverkehrbringen bei Multiple Sklerose-

Patienten, die diese Behandlung erhalten haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Tritt eine Herpes-

Enzephalitis oder -Meningitis auf, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine entsprechende Behandlungvon Herpes-Enzephalitis oder -Meningitis muss vorgenommen werden.

Die akute Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis; ARN) ist eine seltene, fulminant verlaufende

Virusinfektion der Retina, die durch Viren aus der Herpes-Familie verursacht wird (z. B. Varizella-

Zoster-Virus). ARN wurde bei mit diesem Arzneimittel behandelten Patienten beobachtet. Die

Erkrankung kann potenziell zur Erblindung führen. Patienten, die mit Symptomen an den Augenvorstellig werden, wie reduzierter Sehschärfe, Augenrötung oder Augenschmerzen, sollten zu einer

Netzhaut-Untersuchung im Bezug auf ARN überwiesen werden. Sollte eine ARN diagnostiziertwerden, ist das Absetzen dieses Arzneimittels bei diesen Patienten in Erwägung zu ziehen.

Der verordnende Arzt sollte sich über die Möglichkeit von sonstigen opportunistischen Infektionenwährend der Therapie bewusst sein und diese in die Differentialdiagnose von Infektionen, die beieinem mit Tysabri behandelten Patienten auftreten, mit einbeziehen. Wenn eine opportunistische

Infektion vermutet wird, muss die Gabe so lange ausgesetzt werden, bis diese durch weitere

Untersuchungen ausgeschlossen werden kann.

Wenn ein mit diesem Arzneimittel behandelter Patient eine opportunistische Infektion entwickelt,muss die Gabe des Arzneimittels dauerhaft abgesetzt werden.

Fachliche Unterstützung

Alle Ärzte, die dieses Arzneimittel verordnen, müssen mit dem Schulungsmaterial 'Arzt-Informationund Management-Leitlinien“ vertraut sein.

Der Arzt muss Nutzen und Risiken der Natalizumab-Therapie mit dem Patienten besprechen und ihmeinen Patientenpass aushändigen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt darüber zuinformieren, dass sie mit diesem Arzneimittel behandelt werden, sollte es bei ihnen zu einer Infektionkommen.

Der Arzt muss den Patienten auf die Wichtigkeit der fortlaufenden Anwendung aufmerksam machen,vor allem in den ersten Behandlungsmonaten (siehe 'Überempfindlichkeit“).

Medizinisches Fachpersonal, das Natalizumab als subkutane Injektion außerhalb der Klinik bzw.

Arztpraxis verabreicht, z. B. zu Hause, muss vor jeder Verabreichung für jeden Patienten die'Checkliste vor der Verabreichung“ durchgehen. Bei Verabreichung durch den Patienten selbst oderdurch eine Pflegeperson müssen diese angewiesen werden, vor jeder Verabreichung die Checklistedurchzugehen.

Mit diesem Arzneimittel wurden Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht,einschließlich schwerer systemischer Reaktionen bei der intravenösen Infusion (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Reaktionen traten in der Regel bis zu einer Stunde nach Abschluss der Anwendung auf. Das

Risiko einer Überempfindlichkeit war bei den ersten Infusionen sowie bei Patienten, die die

Behandlung nach einer anfänglich kurzen Behandlung (ein oder zwei Infusionen) und einem längerenbehandlungsfreien Zeitraum (3 Monate oder mehr) erneut erhielten, am größten. Dennoch sollte beijeder Anwendung das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht gezogen werden.

Die Patienten sind während der subkutanen Injektionen und 1 Stunde danach auf Anzeichen und

Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion hin zu beobachten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8). Fürdas Management von Überempfindlichkeitsreaktionen sollten entsprechende Ressourcen zur

Verfügung stehen. Bei Verabreichung durch den Patienten selbst oder eine Pflegeperson sollten dieseüber die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden. Bei

Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion sollten Patienten oder Pflegepersonen angewiesenwerden, die Verabreichung abzubrechen und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Bei den ersten Symptomen oder Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion muss dieses

Arzneimittel abgesetzt und müssen entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen werden.

Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion müssen dauerhaft von einer Behandlung mit

Natalizumab ausgeschlossen werden.

Es stehen nur begrenzte Daten für die subkutane Formulierung in einer Tysabri-naiven

Patientenpopulation zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels in Kombination mit anderen Immunsuppressivaund antineoplastischen Therapien sind nicht ausreichend belegt. Die begleitende Gabe dieser

Wirkstoffe neben diesem Arzneimittel kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische

Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Gegenanzeige dar (siehe Abschnitt 4.3).

In klinischen MS-Studien der Phase III mit Natalizumab als intravenöse Infusion war die gleichzeitige

Behandlung von Schüben mit einer kurzzeitigen Kortikosteroidgabe nicht mit einer erhöhten

Infektionsrate assoziiert. Kurzzeitige Kortikosteroidgaben können zusammen mit diesem Arzneimittelangewendet werden.

Vorbehandlung mit immunsupprimierenden oder immunmodulatorischen Therapien

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, besteht ein erhöhtes PML-Risiko.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittelsbei der Umstellung von Patienten von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) mitimmunsuppressiver Wirkung auf dieses Arzneimittel untersucht wurden. Es ist nicht bekannt, ob bei

Patienten, die von diesen Therapien auf dieses Arzneimittel umgestellt werden, ein erhöhtes PML-

Risiko besteht. Diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden (d. h. ähnlich häufigwie Patienten, die von Immunsuppressiva auf dieses Arzneimittel umgestellt werden; siehe MRT-

Untersuchung auf PML).

Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass dem Immunsystem ausreichend Zeit gegebenwird, um sich wieder zu erholen. Der behandelnde Arzt muss jeweils im Einzelfall beurteilen, ob

Hinweise auf einen immungeschwächten Status vorliegen, bevor er mit der Behandlung beginnt (siehe

Abschnitt 4.3).

Bei der Umstellung von Patienten von einer anderen krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) aufdieses Arzneimittel müssen die Halbwertszeit und das Wirkprinzip der bisherigen Therapieberücksichtigt werden, um einerseits eine additive Immunwirkung zu vermeiden und andererseits das

Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren. Vor Behandlungsbeginn wird ein großes Blutbild(Complete Blood Count, CBC, einschließlich Lymphozyten) empfohlen, um sicherzustellen, dass sich

Immunwirkungen der Vortherapie (d. h. Zytopenie) zurückgebildet haben.

Patienten können direkt von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Natalizumab umgestellt werden,sofern keine Anzeichen für relevante behandlungsbedingte Auffälligkeiten, wie z. B. eine Neutropenieoder Lymphopenie, vorliegen.

Bei der Umstellung von Dimethylfumarat sollte die Auswaschphase so gestaltet sein, dass sich die

Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn erholen können.

Nach Absetzen von Fingolimod normalisieren sich die Lymphozytenwerte innerhalb von 1 bis2 Monaten nach Beendigung der Therapie allmählich wieder. Die Auswaschphase sollte so gestaltetsein, dass sich die Lymphozytenwerte vor Behandlungsbeginn erholen können.

Teriflunomid wird langsam aus dem Plasma eliminiert. Ohne ein Verfahren zur beschleunigten

Elimination kann die Plasmaclearance von Teriflunomid mehrere Monate bis zu 2 Jahre dauern. Einbeschleunigtes Eliminationsverfahren, wie in der Fachinformation von Teriflunomid beschrieben, wirdempfohlen, andernfalls sollte die Auswaschphase mindestens 3,5 Monate betragen. Bei der

Umstellung von Patienten von Teriflunomid auf dieses Arzneimittel ist im Hinblick auf möglichegleichzeitige Immunwirkungen Vorsicht geboten.

Alemtuzumab besitzt ausgeprägte und lang anhaltende immunsupprimierende Wirkungen. Da dietatsächliche Dauer dieser Wirkungen nicht bekannt ist, wird die Einleitung einer Behandlung mitdiesem Arzneimittel nach Vorbehandlung mit Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzenüberwiegt im Einzelfall eindeutig die Risiken.

Eine Verschlechterung der Erkrankung oder injektionsbedingte Ereignisse können auf die Bildung von

Antikörpern gegen Natalizumab hindeuten. Bei derartigen Fällen sollte das Vorhandensein von

Antikörpern untersucht werden, und die Behandlung sollte abgesetzt werden, falls diese in einem

Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, da persistierende Antikörper mit einererheblich verminderten Wirksamkeit von diesem Arzneimittel und einer erhöhten Häufigkeit von

Überempfindlichkeitsreaktionen einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die eine anfänglich kurze Behandlung mit diesem Arzneimittel erhalten undanschließend einen längeren behandlungsfreien Zeitraum eingelegt haben, besteht bei neuerlicher

Aufnahme der Behandlung ein höheres Risiko für die Bildung von Antikörpern gegen Natalizumabund/oder Überempfindlichkeitsreaktionen. Daher sollte das Vorhandensein von Antikörpernuntersucht und, falls diese in einem Bestätigungstest nach mindestens 6 Wochen positiv bleiben, der

Patient nicht weiter mit Natalizumab behandelt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Leberbezogene Ereignisse

Nach der Markteinführung wurden spontane schwere Nebenwirkungen in Form von

Leberschädigungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Leberschädigungen können jederzeitwährend der Behandlung auftreten, auch bereits nach der ersten Dosis. In einigen Fällen trat die

Reaktion bei der Wiederaufnahme der Therapie wieder auf. Bei einigen Patienten mit einer

Vorgeschichte von abnormalen Leberwerten trat eine Verschlechterung dieser Werte während der

Behandlung auf. Die Patienten sind in angemessener Weise auf Einschränkungen der Leberfunktionzu beobachten. Außerdem sind die Patienten anzuweisen, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn

Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung auftreten, beispielsweise Gelbsucht oder Erbrechen.

Bei signifikanter Leberschädigung ist dieses Arzneimittel abzusetzen.

Thrombozytopenie, einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), wurde im

Zusammenhang mit der Behandlung mit Natalizumab berichtet. Verzögerungen bei der Diagnose und

Behandlung von Thrombozytopenie können zu schweren und lebensbedrohlichen Folgeerkrankungenführen. Patienten sind anzuweisen, unverzüglich ihren Arzt zu informieren, wenn sie irgendwelche

Anzeichen von ungewöhnlichen oder anhaltenden Blutungen, Petechien oder spontanen blauen

Flecken beobachten. Wird eine Thrombozytopenie festgestellt, sollte das Absetzen von Natalizumabin Betracht gezogen werden.

Beendigung der Therapie

Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Natalizumab zu beenden, muss sich der behandelnde

Arzt darüber im Klaren sein, dass Natalizumab noch im Blut vorhanden ist und bis zu etwa12 Wochen nach der letztmaligen Gabe noch pharmakodynamische Wirkungen (z.B. eine erhöhte

Lymphozytenzahl) zeigt. Die Einleitung anderer Therapien in dieser Zeit wird zwangsläufig mit einerbegleitenden Exposition gegenüber Natalizumab verbunden sein. Bei Arzneimitteln wie Interferon und

Glatirameracetat war eine begleitende Exposition über diesen Zeitraum in klinischen Studien nicht mit

Sicherheitsrisiken assoziiert. Es liegen keine Informationen für MS-Patienten im Hinblick auf diebegleitende Exposition gegenüber Immunsuppressiva vor. Der Einsatz dieser Arzneimittel kurz nachdem Absetzen von Natalizumab kann einen additiven immunsupprimierenden Effekt zur Folge haben.

Dies sollte in jedem Einzelfall individuell abgewogen werden, gegebenenfalls könnte eine Washout-

Phase von Natalizumab angebracht sein. Kurzzeitige Steroidgaben zur Behandlung von Schübenwaren in den klinischen Prüfungen nicht mit häufigeren Infektionen assoziiert.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis (300 mg Natalizumab),

d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Natalizumab ist in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs)kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

In einer randomisierten, offenen Studie mit 60 Patienten mit schubförmiger MS gab es keinensignifikanten Unterschied in der humoralen Immunantwort auf ein Recall-Antigen (Tetanus-Toxoid)und es wurde lediglich eine etwas langsamere und reduzierte humorale Immunantwort auf ein

Neoantigen (Keyhole Limpet Hemocyanin = KLH) bei Patienten beobachtet, die im Vergleich zu einerunbehandelten Kontrollgruppe über 6 Monate mit diesem Arzneimittel behandelt wurden.

Lebendimpfstoffe wurden nicht untersucht.

Wenn eine Frau unter der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Beendigung der

Behandlung in Erwägung gezogen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich der Anwendungdieses Arzneimittels während der Schwangerschaft sollte den klinischen Zustand der Patientin und dasmögliche Wiederkehren der Krankheitsaktivität nach Absetzen des Arzneimittels miteinbeziehen.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Daten aus klinischen Studien, ein prospektives Schwangerschaftsregister, Fälle aus der

Anwendungspraxis und die vorhandene Literatur weisen nicht auf einen Effekt einer Expositiongegenüber diesem Arzneimittel auf den Ausgang einer Schwangerschaft hin.

Das abgeschlossene prospektive Tysabri-Schwangerschaftsregister umfasste 355 Schwangerschaftenmit verwertbarem Ausgang. Es gab 316 Lebendgeburten, von denen bei 29 Geburtsfehler gemeldetwurden. Sechzehn von diesen 29 wurden als schwere Fehlbildungen eingestuft. Die Fehlbildungsrateentspricht den Raten anderer Schwangerschaftsregister mit Beteiligung von MS-Patienten. Es gibtkeine Anzeichen für ein spezifisches Muster von Geburtsfehlern unter diesem Arzneimittel.

Es gibt keine adäquaten und kontrollierten Studien zur Anwendung von Natalizumab bei schwangeren

Nach der Markteinführung wurde bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaftgegenüber Natalizumab exponiert waren, über Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei

Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Natalizumab exponiert waren,wird eine Überwachung der Thrombozytenzahlen, des Hämoglobins und des Hämatokrits empfohlen.

Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutigerforderlich ist. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Natalizumab schwanger wird, sollte das

Absetzen von Natalizumab in Erwägung gezogen werden.

Natalizumab wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Natalizumab

Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat. Das Stillen soll während der Behandlung mit

Natalizumab unterbrochen werden.

In einer Studie wurde eine Abnahme der Fertilität bei weiblichen Meerschweinchen in Dosierungenbeobachtet, die über der beim Menschen zum Einsatz kommenden Dosis lagen. Auf die männliche

Fertilität hatte Natalizumab keinen Einfluss. Auswirkungen auf die menschliche Fertilität durch

Natalizumab werden als unwahrscheinlich erachtet, solange die maximal empfohlene Dosiseingehalten wird.

Tysabri hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Schwindel kann nach Anwendung von Natalizumab auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Sicherheitsprofil im Überblick

Das bei subkutan verabreichtem Natalizumab beobachtete Sicherheitsprofil entsprach dem

Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem Natalizumab, mit Ausnahme von Schmerzen an der

Injektionsstelle. Die Gesamthäufigkeit von Schmerzen an der Injektionsstelle war häufig 4 % (3/71)für Patienten, denen Natalizumab 300 mg alle 4 Wochen subkutan verabreicht wurde.

In placebokontrollierten Studien mit 1.617 MS-Patienten, die bis zu 2 Jahre mit Natalizumab(intravenöse Infusion) behandelt wurden (Placebo: 1.135), traten zu einem Abbruch der Therapieführende unerwünschte Ereignisse bei 5,8 % der mit Natalizumab behandelten Patienten auf (Placebo:4,8 %). Im Verlauf des 2-jährigen Studienzeitraums berichteten 43,5 % der mit Natalizumabbehandelten Patienten über Nebenwirkungen (Placebo: 39,6 %).

In klinischen Prüfungen mit 6786 Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden (intravenöse

Infusion und subkutane Injektion), waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen

Kopfschmerzen (32 %), Nasopharyngitis (27%), Ermüdung/Fatigue (23 %), Harnwegsinfektion(16 %), Übelkeit (15 %), Arthralgie (14 %) und Schwindel (11 %) im Zusammenhang mit der

Anwendung von Natalizumab.

Nebenwirkungen aus klinischen Prüfungen, nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfungen nachder Zulassung und spontanen Meldungen sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.

Innerhalb der Systemorganklassen sind sie unter den folgenden Überschriften aufgelistet: Sehr häufig(≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000); Sehrselten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

MedDRA- Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten nicht bekanntklasse

Infektionen und Nasopharyngitis Herpes- Progressive Herpes des Auges Herpes-parasitäre Harnwegs- Infektion Multifokale Meningoenzephalitis

Erkrankungen infektion Leukenzephalopathie JCV Körnerzellen-(PML) Neuronopathie

Nekrotisierende

Herpesretinopathie

Erkrankungen Anämie Thrombozytopenie Hämolytischedes Blutes und Immunthrombo- Anämiedes zytopenische Kernhaltige

Lymphsystems Purpura (ITP) Erythrozyten

Eosinophilie

MedDRA- Häufigkeit der Nebenwirkungen

Systemorgan- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten nicht bekanntklasse

Erkrankungen Überempfind- Anaphylaktischedes lichkeit Reaktion

Immunsystems Immunrekonstitu-tionssyndrom

Erkrankungen Schwindel-des gefühl

Nervensystems Kopfschmerzen

Gefäßerkran- Flushkungen

Erkrankungen Dyspnoeder Atemwege,des Brustraumsund

Mediastinums

Erkrankungen Übelkeit Erbrechendes

Gastrointesti-naltrakts

Leber- und Hyperbilirubinämie Leberverletzung

Gallenerkran-kungen

Erkrankungen Pruritus Angioödemder Haut und Ausschlagdes Unterhaut- Urtikariagewebes

Skelettmusku- Arthralgielatur-,

Bindegewebs-und

Knochenerkran-kungen

Allgemeine Fatigue Fieber Gesichtsödem

Erkrankungen Schüttelfrostund Reaktion an

Beschwerden deram Verab- Infusionsstellereichungsort Reaktion ander Injektions-stelle

Untersuchungen Leberenzymerhöht

Arzneimitte-lspezifischer

Antikörpernachweisbar

Verletzung, Infusionsbe-

Vergiftung und dingtedurch Eingriffe Reaktionenbedingte

Komplikationen

Überempfindlichkeitsreaktionen traten in der Regel innerhalb einer Stunde nach Beendigung dersubkutanen Injektionen auf. Die Anzahl der Patienten, die in den Studien DELIVER und REFINEanalysiert wurden, war gering (siehe Abschnitt 5.1).

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten, die Natalizumab intravenöserhielten, traten Überempfindlichkeitsreaktionen bei bis zu 4 % der Patienten auf.

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen traten bei weniger als 1 % der Patienten auf, die dieses

Arzneimittel erhielten. Überempfindlichkeitsreaktionen traten gewöhnlich während der Infusion oderin der ersten Stunde nach Infusionsende auf (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurde über

Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die zusammen mit einem oder mehreren der folgenden

Symptome auftraten: Hypotonie, Hypertonie, Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Dyspnoeund Angioödem neben gewöhnlicheren Symptomen wie Ausschlag und Urtikaria.

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten, die Natalizumab intravenöserhielten, bildeten sich bei 10 % der Patienten Antikörper gegen Natalizumab. Persistierende

Natalizumab-Antikörper (ein positives Testergebnis, das mindestens 6 Wochen später in einemerneuten Test reproduzierbar sein musste) bildeten sich bei ca. 6 % der Patienten. Einmalig auftretende

Antikörper wurden bei weiteren 4 % der Patienten gefunden. Persistierende Antikörper waren miteinem substanziellen Rückgang der Wirksamkeit von Natalizumab und einer erhöhten Inzidenz für

Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert. Weitere infusionsbedingte Reaktionen im Zusammenhangmit persistierenden Antikörpern waren Rigor, Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallung ('Flushing“)(siehe Abschnitt 4.4). In der 32-wöchigen DELIVER-Studie, die an MS-Patienten ohne vorherige

Exposition gegenüber Natalizumab durchgeführt wurde, traten persistierende Antikörper gegen

Natalizumab bei 1 Patienten (4 %) von 26 Patienten, die Natalizumab subkutan erhielten, auf.

Antikörper wurden nur bei einer Gelegenheit bei weiteren 5 Patienten gefunden (19 %). In der 60-wöchigen REFINE-Studie, die an MS-Patienten durchgeführt wurde, wurden bei keinem Patienten(136 Patienten), die von der intravenösen Natalizumab-Gabe zu einer subkutanen Gabe wechselten,nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff während der Studie gefunden (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn nach etwa 6-monatiger Therapie persistierende Antikörper vermutet werden, entweder aufgrundeiner verminderten Wirksamkeit oder weil infusionsbedingte Ereignisse auftraten, lassen sich die

Antikörper möglicherweise in einem Wiederholungstest 6 Wochen nach der ersten positiven Testungnachweislich belegen. Angesichts einer möglicherweise herabgesetzten Wirksamkeit oder erhöhten

Inzidenz für Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Nebenwirkungen sollte die

Behandlung bei Patienten, die persistierende Antikörper entwickeln, beendet werden.

Infektionen einschließlich PML und opportunistische Infektionen

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten lag die Infektionsrate, sowohl in der

Gruppe der mit Natalizumab (intravenös) als auch in der Gruppe der mit Placebo behandelten

Patienten, bei ungefähr 1,5 pro Patientenjahr. Die Art der Infektionen war im Allgemeinen in der

Natalizumab- und in der Placebo-Gruppe ähnlich. In klinischen Studien mit MS-Patienten wurde übereinen Fall einer durch Cryptosporidium ausgelösten Durchfallerkrankung berichtet. In anderenklinischen Studien wurde über Fälle weiterer opportunistischer Infektionen berichtet, von denen einigetödlich verliefen. Die Mehrzahl der Patienten setzte die Therapie mit Natalizumab während der

Infektionen nicht aus und bei entsprechender Behandlung kam es zur Genesung.

In klinischen Studien (intravenöse Darreichungsform) traten Herpesinfektionen (Varizella-Zoster-

Virus, Herpes-simplex-Virus) bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, im Vergleich zumit Placebo behandelten Patienten geringfügig häufiger auf. Nach dem Inverkehrbringen gab es

Berichte schwerwiegender, lebensgefährlicher und bisweilen tödlich verlaufender Fälle von

Enzephalitis und Meningitis bei mit Natalizumab behandelten Multiple Sklerose-Patienten,hervorgerufen durch Herpes-simplex- und Varizella-Zoster-Viren. Die Dauer der Behandlung mit

Natalizumab vor der Infektion betrug zwischen wenigen Monaten bis hin zu mehreren Jahren (siehe

Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von akuter Netzhautnekrose (engl. acute retinal necrosis,

ARN) bei Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, beobachtet. Einige Fälle traten bei

Patienten mit Herpesinfektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) auf (z. B. Herpes-Meningitis und

- Enzephalitis). Schwerwiegende Fälle von ARN, bei denen entweder ein oder beide Augen betroffenwaren, führten bei einigen Patienten zur Erblindung. Die in diesen Fällen berichtete Behandlungumfasste eine antivirale Therapie und in einigen Fällen einen operativen Eingriff (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle einer PML wurden in klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführungund im Rahmen des Monitorings nach der Zulassung berichtet. PML führt gewöhnlich zu schwerer

Behinderung oder zum Tod (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden auch Fälle einer

JCV-GCN während der Anwendung dieses Arzneimittels berichtet. Die Symptome einer JCV-GCNkönnen denen einer PML ähneln.

Leberbezogene Ereignisse

Nach der Markteinführung wurden schwere Leberschädigungen, erhöhte Leberenzymwerte sowie

Hyperbilirubinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Anämie und hämolytische Anämie

Aus Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Natalizumabbehandelt wurden, seltene Fälle von schwerer Anämie und hämolytischer Anämie berichtet worden.

Während der 2-jährigen Behandlung wurden keine Unterschiede bei den Inzidenzraten oder der Artder Malignome zwischen mit Natalizumab oder mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Es istjedoch eine Beobachtung über längere Behandlungszeiträume erforderlich, um eine Wirkung von

Natalizumab auf die Entstehung von Malignomen ausschließen zu können (siehe Abschnitt 4.3).

Wirkungen auf Labortests

In 2-jährigen kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten war die Behandlung mit Natalizumabmit einer Erhöhung der Anzahl zirkulierender Lymphozyten, Monozyten, Eosinophilen, Basophilenund kernhaltigen roten Blutzellen assoziiert. Eine Erhöhung der Neutrophilenzahl wurde nichtbeobachtet. Die Zunahme der Zellzahl für Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile und Basophile nach

Studienbeginn bewegte sich im Bereich von 35 % bis 140 % für die einzelnen Zelltypen, die mittlere

Zellzahl blieb jedoch bei intravenöser (i.v.) Gabe innerhalb der Normgrenzen. Während der

Behandlung mit diesem Arzneimittel wurde ein geringer Abfall der Werte für Hämoglobin (mittlerer

Rückgang 0,6 g/dl), Hämatokrit (mittlerer Rückgang 2 %) und rote Blutzellen (mittlerer Rückgang der

Zellzahl 0,1 x 106/l) beobachtet. Sämtliche Veränderungen bei den Blutwerten erreichten gewöhnlichinnerhalb von 16 Wochen nach der letztmaligen Gabe des Arzneimittels wieder das Ausgangsniveauder Werte vor Behandlungsbeginn und die Veränderungen waren nicht mit klinischen Symptomenassoziiert. Nach Marktzulassung wurde ebenfalls über Fälle von Eosinophilie (Eosinophilenzahl >1.500/mm3) ohne klinische Symptome berichtet. In diesen Fällen normalisierte sich die erhöhte

Eosinophilenzahl wieder, sobald die Behandlung beendet wurde.

Nach der Markteinführung wurden gelegentlich Thrombozytopenie und immunthrombozytopenische

Purpura (ITP) berichtet.

Im Rahmen einer Meta-Analyse wurden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei621 pädiatrischen MS-Patienten ausgewertet (siehe auch Abschnitt 5.1). Basierend auf diesembegrenzten Datensatz ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken für diese Patientenpopulation. Im

Rahmen der Meta-Analyse wurde ein Fall von Herpes-Meningitis dokumentiert, es wurden keine

PML-Fälle festgestellt. Jedoch wurden nach Markteinführung Fälle von PML-Erkrankungen auch beimit Natalizumab behandelten pädiatrischen Patienten gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Sicherheit von Dosen von mehr als 300 mg wurde nicht ausreichend untersucht. Die maximale

Menge von Natalizumab, die sicher angewendet werden kann, wurde nicht bestimmt.

Es gibt kein bekanntes Gegenmittel im Falle einer Überdosierung mit Natalizumab. Die Behandlungbesteht im Absetzen des Arzneimittels und, falls erforderlich, einer unterstützenden Therapie.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Monoklonale Antikörper, ATC-Code: L04AG03

Natalizumab ist ein selektiver Adhäsionsmolekül-Inhibitor und bindet an die α4-Untereinheit vonhumanen Integrinen, die in hohem Maße auf der Oberfläche aller Leukozyten mit Ausnahme der

Neutrophilen exprimiert werden. Natalizumab bindet spezifisch an das α4β1-Integrin, wobei es die

Wechselwirkung mit seinem verwandten Rezeptor, dem vaskulären Zelladhäsionsmolekül-1(VCAM-1) und dem Liganden Osteopontin sowie einer alternativ gespleißten Domäne von

Fibronektin, dem Connecting Segment-1 (CS-1), blockiert. Natalizumab blockiert die

Wechselwirkung des α4β7-Integrins mit dem Zelladhäsionsmolekül MadCAM-1 (mucosal addressincell adhesion molecule-1). Durch die Unterbindung dieser molekularen Interaktionen wird dietransendotheliale Migration von mononukleären Leukozyten in entzündliches Parenchymgewebeverhindert. Ein weiterer Wirkungsmechanismus von Natalizumab liegt möglicherweise in der

Unterdrückung von bestehenden entzündlichen Reaktionen in erkrankten Geweben durch Hemmungder Wechselwirkung von α4-exprimierenden Leukozyten mit ihren Liganden in der extrazellulären

Matrix und auf den Parenchymzellen. So unterdrückt Natalizumab möglicherweise auch einebestehende Entzündungsaktivität in den erkrankten Bereichen und hemmt eine weitere Rekrutierungvon Immunzellen in entzündetes Gewebe.

Es wird angenommen, dass es bei der MS zu Läsionen kommt, wenn aktivierte T-Lymphozyten die

Blut-Hirn-Schranke (BHS) passieren. Die Leukozytenwanderung durch die BHS beinhaltet eine

Interaktion zwischen Adhäsionsmolekülen auf Entzündungszellen und Rezeptoren auf den

Endothelzellen der Gefäßwand. Die Interaktion zwischen α4β1 und seinen Zielzellen ist eine wichtige

Komponente der pathologischen Entzündung im Gehirn und die Unterbindung dieser

Wechselwirkungen führt zu einer Abnahme des entzündlichen Geschehens. Unter normalen

Bedingungen wird VCAM-1 im Hirnparenchym nicht exprimiert. In Anwesenheit vonpro-inflammatorischen Zytokinen wird VCAM-1 jedoch auf Endothelzellen und möglicherweise auchauf Gliazellen in der Nähe des Entzündungsgeschehens hochreguliert. Wenn bei der MS das zentrale

Nervensystem (ZNS) von dem Entzündungsgeschehen betroffen ist, vermittelt die Interaktion vonα4β1 mit VCAM-1, CS-1 und Osteopontin die feste Adhäsion und transendotheliale Migration von

Leukozyten in das Gehirngewebe und kann möglicherweise die Entzündungskaskade imzentralnervösen Gewebe fortsetzen. Die Blockade der molekularen Interaktionen von α4β1 mit seinen

Zielzellen reduziert die bei MS im Gehirn vorhandene Entzündungsaktivität und hemmt die weitere

Rekrutierung von Immunzellen in entzündliches Gewebe, wodurch die Bildung oder Vergrößerungvon MS-Läsionen eingeschränkt wird.

Die EC50 für die Bindung von Natalizumab an das α4β1-Integrin auf der Grundlage einespharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modells für die Population wird auf 2,04 mg/l geschätzt.

Es gab keinen Unterschied bei der α4β1-Integrinbindung nach subkutaner oder intravenöser

Anwendung von Natalizumab 300 mg alle 4 Wochen. Die mittlere PD (Alpha-4-Sättigung beimononukleären Lymphozytenzellen) war zwischen den intravenösen Behandlungsregimen alle6 Wochen und alle 4 Wochen vergleichbar, wobei der Unterschied der mittleren prozentualen Alpha-4-Sättigung zwischen 9 und 16 % lag.

Aufgrund der Ähnlichkeiten bei der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik bei intravenöser undsubkutaner Anwendung werden die Wirksamkeitsdaten der intravenösen Infusion sowie auch die von

Patienten, die eine subkutane Injektion erhielten, aufgeführt.

Klinische AFFIRM-Studie

Die Wirksamkeit als Monotherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Studie über 2 Jahre (AFFIRM-Studie) an Patienten mit RRMS untersucht, diemindestens 1 klinischen Schub während des Jahres vor Aufnahme in die Studie hatten und einen Scoreauf der 'Expanded Disability Status Scale“ (EDSS) nach Kurtzke zwischen 0 und 5 aufwiesen. Dasmediane Alter lag bei 37 Jahren, wobei die mediane Krankheitsdauer 5 Jahre betrug. Die Patientenwurden im Verhältnis 2:1 randomisiert den Behandlungsarmen mit Natalizumab 300 mg (n = 627)bzw. Placebo (n = 315) alle 4 Wochen mit bis zu 30 Infusionen zugeteilt. Neurologische

Untersuchungen wurden alle 12 Wochen und bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt.

Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen für T1-gewichtete Gadolinium(Gd)-anreichernde Läsionen und T2-hyperintense Läsionen wurden jährlich durchgeführt.

Die Studienmerkmale und -ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2. AFFIRM-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse

Design Monotherapie; randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte

Parallelgruppenstudie über 120 Wochen

Patienten RRMS (McDonald-Kriterien)

Behandlung Placebo/Natalizumab 300 mg i.v. alle 4 Wochen1-Jahres-Endpunkt Schubrate2-Jahres-Endpunkt Progression auf der EDSS

Sekundäre Endpunkte Schubratenabhängige Variablen/MRT-abhängige Variablen

Patienten Placebo Natalizumab

Randomisiert 315 6271 Jahr abgeschlossen 296 6092 Jahre abgeschlossen 285 589

Alter in Jahren, Median(Bereich) 37 (19-50) 36 (18-50)

MS-Dauer in Jahren, Median(Bereich) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)

Zeit seit Diagnose, Jahre,

Median (Bereich) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)

Tabelle 2. AFFIRM-Studie: Hauptmerkmale und Ergebnisse

Schübe in den letzten 12

Monaten, Median (Bereich) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)

EDSS-Ausgangsscore,

Median (Bereich) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)

ERGEBNISSE

Jährliche Schubrate

Nach einem Jahr (primärer

Endpunkt) 0,805 0,261

Nach zwei Jahren 0,733 0,235

Ein Jahr Rate Ratio 0,33 95-%-KI 0,26 ; 0,41

Zwei Jahre Rate Ratio 0,32 95-%-KI 0,26 ; 0,40

Schubfrei

Nach einem Jahr 53 % 76 %

Nach zwei Jahren 41 % 67 %

Behinderung

Anteil mit Progression1(bestätigt nach 12 Wochen; 29 % 17 %primärer Endpunkt)

Hazard-Ratio 0,58, 95-%-KI 0,43; 0,73, p<0,001

Anteil mit Progression1(bestätigt nach 24 Wochen) 23 % 11 %

Hazard-Ratio 0,46, 95-%-KI 0,33; 0,64, p<0,001

MRT (0-2 Jahre)

Mediane prozentuale

Veränderung des

T2-hyperintensen +8,8 % -9,4 %(p<0,001)

Läsionsvolumens

Mittlere Anzahl neuauftretender oder sich neu 1,9vergrößernder 11,0 (p<0,001)

T2-hyperintenser Läsionen

Mittlere Anzahl von 1,1

T1-hypointensen Läsionen 4,6 (p<0,001)

Mittlere Anzahl 0,1

Gd-anreichernder Läsionen 1,2 (p<0,001)1 Progression der Behinderung war definiert als eine Erhöhung von mindestens 1,0 Punkten auf der

EDSS von einem Ausgangs-EDSS >=1,0, die mindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb, odereine Erhöhung von mindestens 1,5 Punkten auf der EDSS von einem Ausgangs-EDSS =0, diemindestens 12 oder 24 Wochen bestehen blieb.

In der Subgruppe der Patienten mit Indikation zur Behandlung wegen rasch fortschreitender RRMS(Patienten mit 2 oder mehr Schüben und 1 oder mehr Gd+-Läsionen) betrug die jährliche Schubrate0,282 in der mit Natalizumab behandelten Gruppe (n=148) und 1,455 in der Placebogruppe (n=61)(p<0,001). Die Hazard-Ratio für die Behinderungsprogression betrug 0,36 (95-%-KI 0,17; 0,76)p=0,008. Diese Ergebnisse stammen aus einer post-hoc Analyse und sollten mit Vorsicht interpretiertwerden. Es sind keine Angaben zur Schwere der Schübe vor Aufnahme in die Studie verfügbar.

Tysabri Observational Program (TOP)

Eine Interimsanalyse von Ergebnissen (Stand: Mai 2015) aus dem noch laufenden Tysabri

Observational Program (TOP), einer multizentrischen, einarmigen Phase IV-Studie (n = 5.770),belegte, dass von Interferon beta (n = 3.255) oder Glatirameracetat (n = 1.384) auf Tysabri umgestellte

Patienten eine nachhaltige, signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate aufwiesen (p< 0,0001). Diemittleren EDSS-Werte blieben über 5 Jahre stabil. In Übereinstimmung mit den

Wirksamkeitsergebnissen, die bei von Interferon beta oder Glatirameracetat auf Tysabri umgestellten

Patienten beobachtet wurden, wurde auch bei von Fingolimod (n = 147) auf dieses Arzneimittelumgestellten Patienten eine signifikante Abnahme der jährlichen Schubrate beobachtet, die über2 Jahre stabil blieb. Ferner blieben die mittleren EDSS-Werte vom Ausgangswert bis Jahr 2 aufvergleichbarem Niveau. Bei der Interpretation dieser Daten sollten die begrenzte Kohortengröße unddie kürzere Dauer der Natalizumab-Exposition in dieser Patientenuntergruppe berücksichtigt werden.

Im Rahmen einer Meta-Analyse nach Markteinführung wurden die Daten von 621 pädiatrischen MS-

Patienten (medianes Alter 17 Jahre, Altersspanne 7 bis 18 Jahre, 91 % ≥ 14 Jahre alt), die mit

Natalizumab behandelt wurden, untersucht. In dieser Analyse wurde bei einer kleinen Subgruppe von

Patienten, bei denen Daten zur jährlichen Schubrate vor der Behandlung verfügbar waren (158 der621 Patienten), eine Reduktion der jährlichen Schubrate von 1,466 (95-%-KI 1,337; 1,604) vor der

Behandlung auf 0,110 (95-%-KI 0,094; 0,128) belegt

Verlängertes Dosierungsintervall

Im Rahmen einer in den USA durchgeführten, vorab festgelegten retrospektiven Analyse von anti-

JCV-Antikörper-positiven Patienten, denen Tysabri intravenös verabreicht wurde, (TOUCH-

Verschreibungsprogramm) wurde das PML-Risiko von Patienten, die mit dem zugelassenen

Dosierungsintervall behandelt wurden, und Patienten, die in den letzten 18 Monaten mit einemverlängerten Dosierungsintervall (EID, Extended Interval Dosing, durchschnittliche

Dosierungsintervalle von ca. 6 Wochen) behandelt wurden, verglichen. Die Mehrheit (85 %) der mit

EID behandelten Patienten hatten vor dem Wechsel zu EID die zugelassene Dosierung für ≥ 1 Jahrerhalten. Die Analyse zeigte ein geringeres PML-Risiko bei Patienten, die mit EID behandelt wurden(Hazard-Ratio = 0,06, 95-%-KI von Hazard-Ratio = 0,01 - 0,22). Die Wirksamkeit dieses

Arzneimittels bei der Verabreichung mit EID ist nicht erwiesen und daher ist das Nutzen-Risiko-

Verhältnis von EID nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Wirksamkeit wurde für Patienten modelliert, die nach der Behandlung mit dem zugelassenen

Dosierungsintervall mit diesem Arzneimittel unter intravenöser Verabreichung für ≥1 Jahr zu einer

Behandlung mit einem verlängerten Dosierungsintervall wechselten und die im Jahr vor dem Wechselkeinen Schub hatten. Aktuelle statistische Modelle und Simulationen für die

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik deuten darauf hin, dass das Risiko für eine MS-

Krankheitsaktivität bei Patienten, die zu einer Behandlung mit einem verlängerten Dosierungsintervallwechselten, möglicherweise bei Patienten mit Dosierungsintervallen von ≥7 Wochen höher sein kann.

Es wurden keine prospektiven klinischen Studien zur Bestätigung dieser Ergebnisse durchgeführt.

Zur Sicherheit oder Wirksamkeit dieses verlängerten Dosierungsintervalls bei der subkutanen

Anwendung sind keine klinischen Daten verfügbar.

Klinische Studie REFINE (subkutane Anwendungsart, Population für mindestens 12 Monate mit

Natalizumab [intravenöse Infusion] vorbehandelt)

Die subkutane Anwendung wurde in einer randomisierten, verblindeten Parallelgruppenstudie der

Phase II (REFINE) bewertet, bei der die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit mehrerer

Behandlungsarme von Natalizumab (300 mg intravenös alle 4 Wochen, 300 mg subkutan alle4 Wochen, 300 mg intravenös alle 12 Wochen, 300 mg subkutan alle 12 Wochen, 150 mg intravenösalle 12 Wochen und 150 mg subkutan alle 12 Wochen) bei erwachsenen Patienten (n=290) mitschubförmig remittierender Multipler Sklerose über einen Zeitraum von 60 Wochen untersuchtwurden. Die Patienten hatten Natalizumab über mindestens 12 Monate erhalten und waren vor der

Randomisierung 12 Monate schubfrei. Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilungverschiedener Dosierungsregime von Natalizumab hinsichtlich ihrer Wirkung auf Krankheitsaktivitätund Sicherheit bei Patienten mit RRMS. Primärer Endpunkt der Studie war die kumulative Anzahleinzelner aktiver (combined unique active [CUA]) MRT-Läsionen (Summe MR-tomographischnachweisbarer neuer Gd+-Läsionen und neuer oder sich neu vergrößernde T2-hyperintense Läsionendes Gehirns, die auf T1-gewichteten Scans nicht mit Gd+ assoziiert waren). Die mittlere CUA für den

Arm, der 300 mg subkutan alle 4 Wochen erhielt, war niedrig (0,02) und vergleichbar mit dem Arm,der 300 mg intravenös alle 4 Wochen erhielt (0,23). Die CUA in allen Armen, die eine Behandlungalle 12 Wochen erhielten, war signifikant höher als die CUA jener Arme, die eine Behandlung alle4 Wochen erhielten, was zu der frühzeitigen Beendigung aller Arme mit einer Behandlung alle12 Wochen führte. Da dies eine exploratorische Studie war, wurden keine formalen

Wirksamkeitsvergleiche durchgeführt.

Klinische Studie DELIVER (subkutane Anwendungsart, Natalizumab-naive Population)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab bei subkutaner Anwendung in der Natalizumab-naiven MS-Population wurde in einer randomisierten, offenen Dosisfindungsstudie der Phase I(DELIVER) untersucht. 12 Patienten mit RRMS und 14 Patienten mit sekundär progredienter MSwurden in die subkutanen Behandlungsarme aufgenommen. Das Hauptziel der Studie war der

Vergleich der Pharmakokinetik (PK) und der Pharmakodynamik (PD) einmaliger subkutaner oderintramuskulärer Gaben von 300 mg Natalizumab mit der intravenösen Gabe von 300 mg Natalizumabbei Patienten mit multipler Sklerose (MS). Sekundäre Ziele waren unter anderen die Untersuchung der

Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität wiederholter subkutaner und intramuskulärer Gabenvon Natalizumab. Ein explorativer Endpunkt dieser Studie beinhaltete die Anzahl der seit

Studienbeginn bis Woche 32 MR-tomographisch neu nachweisbaren Gd+-Läsionen des Gehirns. Beikeinem der mit Natalizumab behandelten Patienten traten nach Studienbeginn Gd+-Läsionen auf,unabhängig vom Stadium der Erkrankung (RRMS oder sekundär progrediente MS), der zugewiesenen

Art der Anwendung oder dem Vorhandensein von Gd+-Läsionen bei Studienbeginn.

In der Gesamtpopulation aller Patienten mit RRMS und sekundär progressiver MS erlitten insgesamt 2

Patienten in der Gruppe, die Natalizumab-300 mg subkutan erhielt, Schübe, verglichen mit 3 Patientenin der Gruppe, die Natalizumab 300 mg intravenös erhielt. Die geringe Populationsgröße und die

Inter- und Intra-Patienten-Variabilität verhindern aussagekräftige Vergleiche der Wirksamkeitsdatenzwischen den Gruppen.

Die Pharmakokinetik von Natalizumab nach subkutaner Anwendung wurde in 2 Studien untersucht.

DELIVER war eine randomisierte, offene Dosisfindungsstudie der Phase I zur Beurteilung der

Pharmakokinetik von subkutan und intramuskulär angewendetem Natalizumab bei Patienten mit MS(RRMS oder sekundär progrediente MS) (n = 76). (siehe Abschnitt 5.1 für eine Beschreibung der

REFINE-Studie).

Eine aktualisierte Analyse zur Populationspharmakokinetik wurde basierend auf 11 Studien (die mitsubkutan oder intravenös angewendetem Natalizumab durchgeführt wurden) und Daten aus seriellen

Messungen von pharmakokinetischen (PK-) Parametern, gemessen anhand einer industriellen

Standardmethode, durchgeführt. Untersucht wurden die Daten von über 1.286 Teilnehmern, die Dosenvon 1 bis 6 mg/kg und fixe Dosen von 150/300 mg erhielten.

Die Resorption von der Injektionsstelle in den Körperkreislauf nach subkutaner (s.c.) Gabe war voneiner Resorption erster Ordnung mit einer am Modell geschätzten Verzögerung von 3 Stundengekennzeichnet. Es wurden keine Kovariaten identifiziert.

Die Bioverfügbarkeit von Natalizumab nach subkutaner Gabe betrug 84 %, wie anhand deraktualisierten Analyse zur Populationspharmakokinetik geschätzt. Nach subkutaner Gabe von 300 mg

Natalizumab wurden Spitzenwerte (Cmax) nach etwa einer Woche erreicht (tmax 5,8 Tage, Bereichvon 2 bis 7,9 Tage).

Der mittlere Cmax für Teilnehmer mit RRMS betrug 35,44 μg/ml (Bereich 22,0 bis 47,8 μg/ml) undbetrug 33% der nach intravenöser Gabe erreichten Spitzenwerte.

Mehrere Dosen von 300 mg, die alle 4 Wochen subkutan verabreicht wurden, resultierten in einem

Ctrough, der dem von 300 mg, alle 4 Wochen intravenös verabreicht, entsprach. Die prognostizierte

Dauer bis zum Steady-State betrug etwa 24 Wochen. Sowohl bei der intravenösen als auch dersubkutanen Gabe von Natalizumab (alle 4 Wochen) ergaben die Ctrough -Werte eine vergleichbareα4β1-Integrinbindung.

Die intravenöse und die subkutane Anwendung wiesen die gleichen Dispositions-PK-Parameter(Clearance, Vss und t½) und die gleichen Gruppen von Kovariaten, wie in der aktualisierten Analysezur Populationspharmakokinetik beschrieben, auf.

Das mediane Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 5,58 l (5,27-5,92 l, 95-%-

Konfidenzintervall)

Für diese Population betrug der geschätzte Medianwert für die lineare Clearance 6,21 ml/h (5,60-6,70 ml/h 95-%-Konfidenzintervall) und die geschätzte mediane Halbwertszeit 26,8 Tage. Das 95.

Perzentil-Intervall der terminalen Halbwertszeit lag zwischen 11,6 und 46,2 Tagen.

Die Populationsanalyse bei 1.286 Patienten untersuchte die Wirkungen ausgewählter Kovariaten wie

Körpergewicht, Alter, Geschlecht, Vorliegen von Anti-Natalizumab-Antikörpern und

Darreichungsform auf die Pharmakokinetik. Es wurde festgestellt, dass nur das Körpergewicht, das

Vorliegen von Anti-Natalizumab-Antikörpern und die in Phase-II-Studien verwendete

Darreichungsform die Disposition von Natalizumab beeinflussen. Die Natalizumab-Clearance erhöhtesich unterproportional mit dem Körpergewicht, so dass eine +/- 43%ige Veränderung des

Körpergewichts zu einer lediglich -38 bis 36%igen Veränderung der Clearance führte. Das Vorliegenvon persistierenden Anti-Natalizumab-Antikörpern erhöhte die Natalizumab-Clearance um das etwa2,54-Fache, was mit den erniedrigten Natalizumabkonzentrationen im Serum übereinstimmt, die beipersistierend Antikörper-positiven Patienten beobachtet werden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Übereinstimmend mit der pharmakologischen Aktivität von Natalizumab trat in den meisten in vivo

Studien ein verändertes Lymphozyten-Trafficking in Form einer Zunahme der Zahl von weißen

Blutzellen sowie eines erhöhten Milzgewichts in Erscheinung. Diese Veränderungen waren reversibelund schienen keine nachteiligen toxikologischen Konsequenzen zu haben.

In an Mäusen durchgeführten Studien wurden das Wachstum und die Metastasierung von

Melanomzellen und lymphoblastischen leukämischen Tumorzellen durch die Gabe von Natalizumabnicht erhöht.

Im Ames-Test oder humanen Chromosomenaberrationstest wurden keine klastogenen oder mutagenen

Wirkungen von Natalizumab beobachtet. Natalizumab zeigte keine Wirkungen auf in vitro

Testverfahren zur α4-Integrin-positiven Tumorzelllinienproliferation oder -zytotoxizität.

In einer Studie wurde eine Abnahme der Fertilität bei weiblichen Meerschweinchen in Dosierungenbeobachtet, die über der beim Menschen zum Einsatz kommenden Dosis lagen. Auf die männliche

Fertilität hatte Natalizumab keinen Einfluss.

Die Wirkung von Natalizumab auf die Reproduktion wurde in 5 Studien beurteilt, wobei 3 an

Meerschweinchen und 2 an Cynomolgus-Affen durchgeführt wurden. Diese Studien zeigten keinerlei

Hinweise auf teratogene Effekte bzw. Wirkungen auf das Wachstum der Nachkommen. In einer

Studie mit Meerschweinchen wurde ein geringer Rückgang der Überlebensrate der Jungtierefestgestellt. In einer Studie mit Affen verdoppelte sich die Zahl der Aborte in den mit 30 mg/kg

Natalizumab behandelten Gruppen im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen. Dies war das

Ergebnis einer hohen Inzidenz von Aborten bei den behandelten Gruppen in der ersten Kohorte, die inder zweiten Kohorte nicht beobachtet wurde. In keiner der anderen Studien wurden Auswirkungen aufdie Abortraten festgestellt. Eine Studie mit trächtigen Cynomolgus-Affen zeigte Natalizumab-bedingte

Veränderungen des Fetus, die eine leichte Anämie, reduzierte Thrombozytenzahl, ein erhöhtes

Milzgewicht sowie ein reduziertes Leber- und Thymusdrüsengewicht beinhalteten. Diese

Veränderungen waren assoziiert mit einer gesteigerten extramedullären Hämatopoese in der Milz,einer Thymusatrophie und einer verminderten Hämatopoese in der Leber. Bei Nachkommen von

Muttertieren, die bis zur Geburt mit Natalizumab behandelt worden waren, wurde ebenfalls einereduzierte Thrombozytenzahl festgestellt, jedoch fanden sich bei diesen Jungtieren keine Hinweise aufeine Anämie. Sämtliche Veränderungen wurden bei Dosen beobachtet, die über denjenigen lagen, diebeim Menschen zum Einsatz kommen, und waren nach der Clearance von Natalizumab reversibel.

Bei Cynomolgus-Affen, die bis zur Geburt Natalizumab erhielten, wurde Natalizumab in geringer

Konzentration in der Milch einiger Muttertiere nachgewiesen.

Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O

Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O

Natriumchlorid

Polysorbat 80 (E 433)

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Fertigspritzen können bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) bis zu einer Gesamtdauer von maximal24 Stunden aufbewahrt werden, einschließlich der Zeit bis zum Annehmen der Raumtemperatur fürdie Anwendung. Die Spritzen können wieder in den Kühlschrank gestellt und vor dem auf dem Etikettund dem Umkarton angegebenen Verfalldatum verwendet werden. Datum und Uhrzeit der Entnahmeder Packung aus dem Kühlschrank müssen auf dem Umkarton vermerkt werden. Die Spritzenentsorgen, wenn sie länger als 24 Stunden außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurden. Externe

Wärmequellen wie heißes Wasser dürfen zum Erwärmen der Fertigspritzen nicht verwendet werden.

Jede Fertigspritze besteht aus einer vorgefüllten Glasspritze (Typ IA) mit einem Gummistopfen undeinem thermoplastischen Rigid Needle Shield und enthält 1 ml Lösung. An der Spritze ist eine Nadel(27 Gauge) befestigt. Jede Fertigspritze ist mit einem Nadelschutzsystem versehen, das automatischdie freiliegende Nadel abdeckt, wenn der Kolben vollständig heruntergedrückt ist.

Packungsgröße zwei Fertigspritzen pro Umkarton.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 131171 LP Badhoevedorp

Niederlande

EU/1/06/346/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juni 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. April 2016

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.