TWYNSTA 40mg / 10mg tablette merkblatt medikamente

Twynsta 40 mg/10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Telmisartan und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Jede Tablette enthält 168,64 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

Blau-weiße, ovale, aus zwei Schichten bestehende Tabletten mit einer Länge von ungefähr 14 mm, indie auf der weißen Schicht der Produktcode 'A2“ und das Firmenlogo eingeprägt sind.

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen:

Erweiterung der Therapie

Twynsta 40 mg/10 mg ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck durch eine Therapie mit Amlodipin10 mg allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Vereinfachung der Therapie

Erwachsene Patienten, die bereits Telmisartan und Amlodipin als Monopräparate erhalten, könnenstattdessen Twynsta Tabletten bekommen, die die Wirkstoffe in der gleichen Dosierung enthalten.

Die empfohlene Dosierung für dieses Arzneimittel ist 1 x täglich 1 Tablette.

Die empfohlene Höchstdosis ist 1 Tablette mit 80 mg Telmisartan/10 mg Amlodipin pro Tag. Dieses

Arzneimittel ist zur Langzeittherapie vorgesehen.

Die Einnahme von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die

Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten ansteigen und zu einer verstärkten blutdrucksenkenden

Wirkung führen könnte (siehe Abschnitt 4.5).

Erweiterung der Therapie

Twynsta 40 mg/10 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Amlodipin 10 mgallein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination wird eine individuelle Titration der Dosierung der

Wirkstoffe (Amlodipin und Telmisartan) empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann eine direkte

Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Dosiskombination erwogen werden.

Patienten, die mit 10 mg Amlodipin behandelt werden und dosislimitierende Nebenwirkungen wie

Ödeme aufweisen, können auf Twynsta 40 mg/5 mg 1 x täglich umgestellt werden. Dies ermöglichteine Reduzierung der Amlodipin-Dosis ohne Verringerung der insgesamt erwartetenblutdrucksenkenden Wirkung.

Vereinfachung der Therapie

Patienten, die Telmisartan und Amlodipin als Monopräparate einnehmen, können auf Twynsta

Tabletten umsteigen, die dieselben Wirkstoffdosen in einer 1 x täglich einzunehmenden Tabletteenthalten.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht notwendig. Zu sehr alten Patienten liegen nurwenige Daten vor.

Bei älteren Patienten wird die übliche Dosis von Amlodipin empfohlen, eine Dosiserhöhung solltejedoch vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder Hämodialyse-Patienten liegen begrenzte

Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten ist bei Anwendung von Telmisartan/Amlodipin Vorsichtgeboten, da Amlodipin nicht dialysierbar ist und Telmisartan nicht durch Hämofiltration aus dem Blutentfernt wird und nicht dialysierbar ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierungerforderlich.

Twynsta ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe

Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Telmisartan/Amlodipin mit

Vorsicht angewendet werden. Die Dosierung von Telmisartan sollte 1 x täglich 40 mg nichtüberschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Telmisartan/Amlodipin bei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen.

Twynsta kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es wird empfohlen,

Twynsta mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Twynsta sollte wegen der hygroskopischen Eigenschaft der Tabletten in der versiegelten

Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Tabletten sollten kurz vor der Anwendung aus der

Blisterpackung entnommen werden (siehe Abschnitt 6.6).

* Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Dihydropyridin-Derivate oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

* zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6);

* obstruktive Gallenfunktionsstörungen und stark eingeschränkte Leberfunktion;

* Schock (einschließlich kardiogener Schock);

* linksventrikuläre Ausflussbehinderung (z. B. hochgradige Aortenstenose);

* hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.

Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan/Amlodipin mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei

Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Eine Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie darf nicht während einer Schwangerschaft begonnenwerden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternativeantihypertensive Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen - es sei denn,eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist zwingend erforderlich.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptorblockernunverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6).

Da Telmisartan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit obstruktiven

Gallenfunktionsstörungen oder eingeschränkter Leberfunktion eine verringerte Clearance erwartetwerden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin verlängert unddie AUC-Werte sind höher; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen

Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden und sowohl bei Therapiebeginnals auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden.

Telmisartan/Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei funktioneller

Einzelniere, die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und

Wenn Telmisartan/Amlodipin Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wirdeine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium- und Kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine

Erfahrungen zur Anwendung von Telmisartan/Amlodipin bei Patienten vor, die kürzlich eine

Nierentransplantation erhielten. Amlodipin ist nicht dialysierbar und Telmisartan wird nicht durch

Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Patienten mit Volumen- und/oder Natriummangel

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, beidenen ein Volumen- und/oder Natriummangel z. B. aufgrund einer hochdosierten

Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Diarrhoe oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände sind vor

Anwendung von Telmisartan auszugleichen. Bei Auftreten einer Hypotonie bei der Behandlung mit

Telmisartan/Amlodipin sollte der Patient in Rückenlage gebracht und gegebenenfalls intravenös eine

Infusion mit Kochsalzlösung gegeben werden. Die Behandlung kann fortgeführt werden, sobald sichder Blutdruck stabilisiert hat.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der

Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAASdurch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder

Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nurunter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von

Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten bei Patienten mit diabetischer

Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-

Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zu

Grunde liegender Nierenerkrankung einschließlich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit

Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder inseltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an,deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendungvon Telmisartan nicht empfohlen.

Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oderobstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt

Zur Anwendung von Telmisartan/Amlodipin bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und bei

Patienten mit akutem oder weniger als ein Monat zurückliegendem Myokardinfarkt liegen keine Datenvor.

In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit Amlodipin gab es im Vergleich zur Placebogruppebei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) unter Amlodipin vermehrte

Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Die Behandlung von Patienten mit

Herzinsuffizienz sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

Calciumkanalblocker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter

Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer

Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Insulin oder Antidiabetika behandelt werden

Bei diesen Patienten kann unter einer Behandlung mit Telmisartan eine Hypoglykämie auftreten. Eineentsprechende Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen Patienten in Betracht gezogenwerden; eine Dosisanpassung von Insulin oder Antidiabetika kann erforderlich sein.

Die Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kanneine Hyperkaliämie verursachen. Bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion,

Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimittelnbehandelt werden, die den Kaliumspiegel erhöhen können, und/oder bei Patienten mit zusätzlichen

Komplikationen kann eine Hyperkaliämie tödlich verlaufen.

Bevor eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-

System beeinflussen, in Betracht gezogen wird, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis evaluiert werden.

Als wichtigste Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind in Betracht zu ziehen:

- Diabetes mellitus, eingeschränkte Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre)

- Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-

Aldosteron-System beeinflussen, und/oder Kaliumpräparate. Arzneimittel oder therapeutische

Substanzklassen von Arzneimitteln, die eine Hyperkaliämie auslösen können, sindkaliumhaltige Salzersatzpräparate, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-

Rezeptorblocker, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAR einschließlichselektiver COX-2-Inhibitoren), Heparin, Immunsuppressiva (Cyclosporin oder Tacrolimus) und

Trimethoprim.

- Zusätzliche Komplikationen, insbesondere Dehydrierung, akute kardiale Dekompensation,metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliches Auftreten einer

Nierenerkrankung (z. B. Infektionskrankheiten), zelluläre Lyse (z. B. akute Ischämie der

Gliedmaßen, Rhabdomyolyse, ausgedehntes Trauma).

Bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliumspiegels erfolgen (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei älteren Patienten sollte die Dosis von Amlodipin mit Vorsicht erhöht werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2).

Sorbitol

Jede Tablette enthält 168,64 mg Sorbitol (E420).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patientenmit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem

Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Intestinales Angioödem

Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern behandelt wurden, wurde über intestinale

Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Telmisartanabgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständigverschwunden sind.

In klinischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Wirkstoffen der fixen

Dosiskombination festgestellt.

Mit der Wirkstoffkombination im Zusammenhang stehende Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist zu beachten

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Telmisartan/Amlodipin kann durch gleichzeitige Anwendunganderer blutdrucksenkender Arzneimittel verstärkt werden.

Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potential

Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass Arzneimittel wie z. B.

Baclofen, Amifostin, Neuroleptika oder Antidepressiva die blutdrucksenkende Wirkung aller

Antihypertensiva einschließlich dieses Arzneimittels verstärken können. Darüber hinaus kann eineorthostatische Hypotonie durch Alkohol weiter verschlechtert werden.

Kortikosteroide (systemische Anwendung)

Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Telmisartan

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen bei

Kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumpräparaten

Angiotensin-II-Rezeptorblocker wie Telmisartan verringern den durch Diuretika verursachten

Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid,

Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate) können zu einem signifikanten Anstieg des

Serumkaliums führen. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer bestehenden

Hypokaliämie als notwendig erweist, sollten die Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung beachtetwerden und regelmäßige Kontrollen des Serumkaliumspiegels durchgeführt werden.

Eine reversible Erhöhung der Serumlithium-Konzentration und der Toxizität wurde während dergleichzeitigen Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und mit

Angiotensin-II-Rezeptorblockern, einschließlich Telmisartan, berichtet. Wenn sich die gleichzeitige

Anwendung als notwendig erweist, so wird eine sorgfältige Kontrolle des Serumlithiumspiegelsempfohlen.

Anderen Antihypertonika mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-

Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-

Rezeptorblockern oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das

RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämieund einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht(siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.1).

Eine gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen bei

Nichtsteroidalen Antirheumatika

NSAR (d. h. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmender Dosis, COX-2-Hemmer und nichtselektive

NSAR) können die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern verringern.

Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von

Angiotensin-II-Rezeptorblockern und Cyclooxygenase-hemmenden Arzneimitteln zu einer weiteren

Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweisereversiblen akuten Nierenversagens. Die Kombination sollte daher - insbesondere bei älteren

Patienten - mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestelltsein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während dergleichzeitigen Therapie in Betracht zu ziehen.

Ramipril

In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einer bis zu 2,5fachen

Erhöhung der AUC0-24 und Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser

Beobachtung ist unbekannt.

Eine gleichzeitige Anwendung kann in Betracht gezogen werden bei

Bei gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan und Digoxin wurde eine mediane Erhöhung dermaximalen (49 %) und minimalen (20 %) Digoxin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Initiierung,

Anpassung und Beendigung der Telmisartan-Behandlung ist der Digoxinspiegel zu überwachen, umdiesen innerhalb des therapeutischen Bereiches zu halten.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Amlodipin

Eine gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen bei

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren(Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin,

Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition mit einemdaraus resultierenden erhöhtem Hypotonierisiko führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten

Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowieeine Dosisanpassung notwendig werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen

Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine

Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabeinsbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericumperforatum]).

Dantrolen (Infusion)

Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales

Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des

Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipinbei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einermalignen Hyperthermie behandelt werden.

Grapefruit und Grapefruitsaft

Die Einnahme von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurchdie Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten

Blutdrucksenkung führen.

Eine gleichzeitige Anwendung kann in Betracht gezogen werden

Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit

Amlodipin; der pharmakokinetische Mechanismus dieser Interaktion ist jedoch nicht vollständiggeklärt. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei der Verabreichung von Amlodipinan einen Patienten unter Tacrolimusbehandlung der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und die

Tacrolimusdosis gegebenenfalls angepasst werden.

Cyclosporin

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Cyclosporin und

Amlodipin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind

Patienten mit Nierentransplantation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkonzentrationen(durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Cyclosporin beobachtet wurden. Bei Patienten mit

Nierentransplantation sollte unter Anwendung von Amlodipin eine Überwachung der

Cyclosporinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Cyclosporinvorgenommen werden.

Mechanistic-Target-of-Rapamycin-(mTOR-)InhibitorenmTOR-Inhibitoren, wie z. B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate.

Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mitmTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.

Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zuralleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer Erhöhung der Simvastatin-Exposition um bis zu 77 %.

Daher ist bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zubeschränken.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Telmisartan/Amlodipin bei

Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität mit

Telmisartan/Amlodipin durchgeführt.

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wird im ersten Schwangerschaftsdrittel nichtempfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist im zweitenund dritten Schwangerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Tierexperimentelle Studien mit Telmisartan haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines Teratogenitätsrisikos nach

Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels vor. Ein geringfügigerhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrolliertenepidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin-II-

Rezeptorblockern vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse entsprechendes Risiko angenommenwerden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptorblocker-Therapie nicht als notwendigerachtet wird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alternativeantihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wirdeine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern unverzüglichzu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern während des zweiten unddritten Schwangerschaftsdrittels eine humane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion,

Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen,

Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern ab dem zweiten

Schwangerschaftsdrittel sind Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädelsempfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptorblocker eingenommen haben, sollten engmaschig auf

Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Amlodipin

Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher noch nicht bestätigtwerden.

In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der aufden Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3-7 % geschätzt, mit einem Maximumvon 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Telmisartan während der Stillzeit vorliegen,wird Telmisartan/Amlodipin nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit in der Stillzeit besseretablierten Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder

Frühgeborenen, zu bevorzugen.

Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit der fixen Dosiskombination oder den Monopräparatenliegen nicht vor.

Separate Studien zur Reproduktionstoxizität mit der Kombination Telmisartan und Amlodipin wurdennicht durchgeführt.

In präklinischen Studien mit Telmisartan wurden keine Effekte auf die männliche und weibliche

Fertilität beobachtet.

Bei einigen Patienten, die mit Calciumblockern behandelt worden waren, wurden reversiblebiochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet. Die klinischen Daten in

Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die Fertilität sind noch ungenügend. Ineiner Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe

Abschnitt 5.3).

Twynsta hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dassunter einer antihypertensiven Therapie gelegentlich Synkope, Somnolenz, Schwindelgefühl oder

Vertigo auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei Patienten diese Nebenwirkungen auftreten,sind potentiell gefährliche Tätigkeiten wie die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von

Maschinen zu vermeiden.

Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und periphere Ödeme.

Eine schwerwiegende Synkope kann selten auftreten (bei weniger als 1 von 1.000 Patienten).

Nebenwirkungen, die bereits für einen der beiden Wirkstoffe (Telmisartan oder Amlodipin) berichtetwurden, könnten auch bei Twynsta auftreten, selbst wenn sie nicht während klinischer Studien odernach Markteinführung beobachtet wurden.

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Twynsta wurden in 5 kontrollierten klinischen Studien mitüber 3.500 Patienten, von denen mehr als 2.500 Telmisartan in Kombination mit Amlodipin erhielten,untersucht.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gemäß folgender Definition geordnet: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Systemorganklasse Twynsta Telmisartan Amlodipin

Gelegentlich Infektion der oberen

Atemwegeeinschließlich

Pharyngitis und

Sinusitis,

Harnwegsinfektioneinschließlich Zystitis

Selten Zystitis Sepsis, auch mittödlichem Ausgang 1

Gelegentlich Anämie

Selten Thrombozytopenie,

Eosinophilie

Sehr selten Leukozytopenie,

Selten Überempfindlichkeit,anaphylaktische

Reaktion

Sehr selten Überempfindlichkeit

Gelegentlich Hyperkaliämie

Selten Hypoglykämie (bei

Patienten mit Diabetesmellitus),

Sehr selten Hyperglykämie

Gelegentlich Stimmungs-schwankungen

Selten Depression, Verwirrung

Angst,

Schlaflosigkeit

Häufig Schwindelgefühl

Gelegentlich Somnolenz,

Migräne,

Kopfschmerzen,

Parästhesie

Selten Synkope,periphere

Neuropathie,

Hypästhesie,

Dysgeusie,

Sehr selten extrapyramidales

Syndrom,erhöhter Muskeltonus

Häufig Sehstörung(einschließlich

Diplopie)

Gelegentlich Sehverschlechterung

Selten Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Vertigo Tinnitus

Gelegentlich Bradykardie,

Selten Tachykardie

Sehr selten Myokardinfarkt,

Arrhythmie,ventrikuläre

Tachykardie,

Vorhofflimmern

Gelegentlich Hypotonie,orthostatische

Hypotonie, Erröten

Sehr selten Vaskulitis

Gelegentlich Husten Dyspnoe Dyspnoe, Rhinitis

Sehr selten Interstitielle

Lungenerkrankung 3

Häufig veränderte

Darmentleerungs-gewohnheiten(einschließlich

Durchfall und

Verstopfung)

Gelegentlich Abdominalschmerz, Flatulenz

Durchfall,

Übelkeit

Selten Erbrechen, Magenbeschwerden

Gingivahyperplasie,

Dyspepsie,

Mundtrockenheit

Sehr selten Pankreatitis, Gastritis

Selten Leberfunktionsstörung,

Lebererkrankung2

Sehr selten Hepatitis, Ikterus,erhöhte

Leberenzymwerte(meistübereinstimmend mit

Cholestase)

Gelegentlich Pruritus Hyperhidrose Alopezie, Purpura,

Hautverfärbung,

Hyperhidrose

Selten Ekzem, Erythem, Angioödem

Ausschlag (einschließlichtödlichem Ausgang),

Arzneimittelexanthem,toxisches Exanthem,

Urtikaria

Sehr selten Angioödem,

Erythema multiforme,

Urtikaria,exfoliative Dermatitis,

Stevens-Johnson-

Syndrom,

Nicht bekannt Toxische epidermale

Nekrolyse

Häufig Knöchelschwellungen

Gelegentlich Arthralgie,

Muskelspasmen(Krämpfe in den

Beinen),

Myalgie

Selten Rückenschmerzen, Sehnenschmerzen

Schmerz in einer (Tendinitis-ähnliche

Extremität Symptome)(Beinschmerz)

Gelegentlich Nierenfunktionsbeeinträ Störungen beimchtigung Wasserlassen,einschließlich akuten Pollakisurie

Nierenversagens

Selten Nykturie

Gelegentlich Erektionsstörung Gynäkomastie

Häufig peripheres Ödem

Gelegentlich Asthenie, Schmerzen

Brustschmerzen,

Müdigkeit,

Ödem

Selten Unwohlsein grippeähnliche

Erkrankung

Untersuchungen

Gelegentlich erhöhte Kreatinin im Blut erhöht Gewicht erhöht,

Leberenzymwerte Gewicht erniedrigt

Selten erhöhter Kreatinphosphokinase

Harnsäurewert im im Blut erhöht,

Blut Hämoglobin erniedrigt1: Das Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Mechanismus in

Zusammenhang stehen.2: Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit

Leberfunktionsstörung/Lebererkrankung bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen

Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.3: Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (hauptsächlich interstitielle Pneumonie und eosinophile

Pneumonie) sind nach Markteinführung von Telmisartan berichtet worden.

Intestinales Angioödem

Nach der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern wurde über Fälle von intestinalen

Angioödemen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die erwarteten Symptome einer Überdosierung entsprechen denen einer verstärktenpharmakologischen Wirkung. Als markanteste Ausprägungen einer Telmisartan-Überdosierung sind

Hypotonie und Tachykardie zu erwarten; darüber hinaus wurden Bradykardie, Schwindelgefühl,

Erhöhung des Serumkreatininwertes und akutes Nierenversagen berichtet.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu einer übermäßigen peripheren Vasodilatation undmöglicherweise zu einer Reflex-Tachykardie führen. Ausgeprägte und wahrscheinlich verlängertesystemische Hypotonie einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

In seltenen Fällen wurde über ein nicht kardiogenes Lungenödem als Folge einer Amlodipin-

Überdosierung berichtet, das sich mit verzögertem Beginn (24-48 Stunden nach der Einnahme)manifestieren kann und Beatmungsunterstützung erfordert. Frühe Wiederbelebungsmaßnahmen(einschließlich Flüssigkeitsüberladung) zur Aufrechterhaltung der Perfusion und des

Herzzeitvolumens können auslösende Faktoren sein.

Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch undunterstützend sein. Die Behandlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom

Schweregrad der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechenund/oder Magenspülung. Die Anwendung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer

Überdosierung sowohl von Telmisartan als auch Amlodipin nützlich sein.

Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Hypotoniesollte der Patient in Rückenlage gebracht, Arme und Beine hochgelagert und rasch eine Salz- und

Volumensubstitution verabreicht werden. Eine unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden.

Um dem Effekt auf die Calciumkanalblockade entgegenzuwirken, kann die intravenöse Anwendungvon Calciumgluconat von Vorteil sein.

Eine Magenspülung kann in bestimmten Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sichgezeigt, dass durch die Gabe von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Einnahme von 10 mg

Amlodipin die Resorption von Amlodipin verringert wird. Amlodipin ist nicht dialysierbar und

Telmisartan wird nicht durch Hämofiltration aus dem Blut entfernt und ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System,

Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und Calciumkanalblocker, ATC-Code: C09DB04.

Twynsta kombiniert zwei antihypertensive Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen zur

Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie: den Angiotensin-II-

Rezeptorblocker Telmisartan und den Dihydropyridin-Calciumkanalblocker Amlodipin.

Durch die Kombination dieser Substanzen wird eine additive antihypertensive Wirkung erzielt und der

Blutdruck stärker gesenkt als durch Gabe der Einzelwirkstoffe allein.

Twynsta 1 x täglich führt zu einer effektiven und konstanten Blutdrucksenkung während des24-stündigen Dosierungsintervalls.

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT1)-Blocker.

Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am

AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist.

Telmisartan zeigt am AT1-Rezeptor keine partielle Wirkung als Agonist. Telmisartan bindet selektivan den AT1-Rezeptor. Die Bindung ist lange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen

Rezeptoren, einschließlich AT2 und anderer weniger charakterisierter AT-Rezeptoren. Diefunktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen

Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan erhöht wird. Plasma-

Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisartan hemmt weder humanes

Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan inhibiert nicht das Angiotensin-Converting-

Enzym (Kininase II), das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der

Bradykinin-vermittelten Nebenwirkungen zu erwarten.

Beim Menschen inhibiert eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin IIhervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhaltenund ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach

Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.

Die antihypertensive Wirkung hält nach der Einnahme konstant über 24 Stunden an. Wie durchambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließt dies auch die letzten 4 Stunden vor dernächsten Anwendung ein. In placebokontrollierten klinischen Studien wird dies durch Trough-to-

Peak-Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan bestätigt. Fürden zeitlichen Verlauf des Wiederanstiegs zum Ausgangsblutdruckwert besteht beim systolischen

Blutdruck ein deutlicher Trend zu einer Dosisabhängigkeit. Beim diastolischen Blutdruck sind die

Daten in diesem Zusammenhang nicht konsistent.

Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den systolischen und diastolischen Blutdruck, ohne die

Pulsfrequenz zu beeinflussen. Der Beitrag der diuretischen und natriuretischen Wirkung von

Telmisartan zu seiner blutdrucksenkenden Wirkung ist noch zu definieren. Die antihypertensive

Wirksamkeit von Telmisartan ist vergleichbar mit der Wirksamkeit repräsentativer Vertreter andererantihypertensiver Substanzklassen (dies wurde in klinischen Studien mit Amlodipin, Atenolol,

Enalapril, Hydrochlorothiazid und Lisinopril im Vergleich mit Telmisartan gezeigt).

Nach abruptem Absetzen von Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren

Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eineüberschießende Blutdruckreaktion.

In klinischen Studien zum direkten Vergleich der antihypertensiven Therapien war die Inzidenz vontrockenem Husten bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant niedriger als bei

Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien ('ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Aloneand in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und 'VA NEPHRON-D” [The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers miteinem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

Die 'ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einerzerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mitnachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die 'VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patientenmit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre

Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigungund/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarerpharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und

Angiotensin-II-Rezeptorblocker übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mitdiabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der 'ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer

Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit

Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankungeinen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignissevorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-

Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse undbesondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie,

Nierenfunktionsstörung).

Amlodipin

Amlodipin ist ein Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ (Blocker der langsamen

Calciumkanäle bzw. Calcium-Antagonist), der den transmembranen Einstrom von Calciumionen inden Herzmuskel und die glatten Gefäßmuskeln hemmt. Die antihypertensive Wirkung von Amlodipinwird durch eine direkte Relaxierung der glatten Gefäßmuskeln und die damit einhergehende

Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes erreicht. Experimentelle Daten weisen darauf hin,dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet.

Amlodipin ist relativ gefäßselektiv, mit einer größeren Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf

Herzmuskelzellen.

Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1 x tägliche Dosierung während des 24-Stunden-Intervallssowohl im Liegen als auch im Stehen zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks.

Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist eine akute Hypotonie bei Anwendung von Amlodipinnicht zu erwarten.

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von

Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären

Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne Änderung der Filtrationsfraktion bzw.

Amlodipin wurde nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder Veränderungen von

Plasmalipiden in Verbindung gebracht und ist für Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht geeignet.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien II bis IV) zeigten hämodynamische Studien sowiekontrollierte klinische Studien mit Untersuchungen unter Belastung keine klinische Verschlechterungdurch Amlodipin. Messparameter waren Belastbarkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion undklinische Symptomatik.

Eine Placebo-kontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz(NYHA-Stadien III und IV), die mit Digoxin, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte,dass die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder derkombinierten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.

In einer Placebo-kontrollierten Follow-up-Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patientenmit Herzinsuffizienz (NYHA-Stadien III und IV) ohne klinische Symptome oder objektive Befundeeiner zugrunde liegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalisund Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf diekardiovaskuläre Gesamtmortalität. In der gleichen Patientenpopulation ging die Anwendung von

Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen einher.

Telmisartan/Amlodipin

In einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrolliertenfaktoriellen Studie mit Parallelgruppendesign an 1.461 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie(mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen ≥ 95 und ≤ 119 mmHg) ergab die Behandlung mit jeder

Twynsta-Dosiskombination eine signifikant stärkere Senkung des diastolischen und systolischen

Blutdrucks sowie höhere Kontrollraten verglichen mit der Anwendung der Monopräparate.

Twynsta wies im therapeutischen Dosisbereich eine dosisabhängige Senkung dessystolischen/diastolischen Blutdrucks von -21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg(80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) und -26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg) auf. Die

Senkung des diastolischen Blutdrucks < 90 mmHg wurde bei 71,6 %, 74,8 %, 82,1 % bzw. 85,3 % der

Patienten erzielt. Die Werte sind bezüglich Ausgangswert und Land korrigiert.

Der überwiegende Teil der blutdrucksenkenden Wirkung wurde in den ersten beiden Therapiewochenerzielt.

In einer Untergruppe von 1.050 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (diastolischer

Blutdruck ≥ 100 mmHg) sprachen 32,7-51,8 % ausreichend auf eine Monotherapie mit Telmisartanbzw. Amlodipin an. Die beobachteten mittleren Veränderungen des systolischen/diastolischen

Blutdrucks bei Anwendung einer Kombinationstherapie mit Amlodipin 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg bei40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg bei 80 mg/5 mg) waren vergleichbar oder größer als unter Amlodipin10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) und mit einem signifikant geringeren Auftreten von Ödemen assoziiert(1,4 % bei 40 mg/5 mg; 0,5 % bei 80 mg/5 mg; 17,6 % bei Amlodipin 10 mg).

Die automatische ambulante Blutdruckmessung, die bei einer Untergruppe von 562 Patientendurchgeführt wurde, bestätigte die anhaltende Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucksüber das gesamte 24-stündige Dosierungsintervall, wie sie auch in der Klinik gemessen wurde.

Im Rahmen einer weiteren multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten doppelblinden Studiemit Parallelgruppendesign erhielten insgesamt 1.097 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie,deren Blutdruck mit Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellt werden konnte, Twynsta(40 mg/5 mg oder 80 mg/5 mg) bzw. Amlodipin als Monotherapie (5 mg oder 10 mg). Nach8-wöchiger Behandlung erzielten die geprüften Wirkstoffkombinationen statistisch signifikant stärkere

Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks (-13,6/-9,4 mmHg bei 40 mg/5 mgund -15,0/-10,6 mmHg bei 80 mg/5 mg gegenüber -6,2/-5,7 mmHg bei Amlodipin 5 mgund -11,1/-8,0 mmHg bei Amlodipin 10 mg) als beide Amlodipin-Dosierungen bei Anwendung als

Monotherapie und höhere Kontrollraten des diastolischen Blutdrucks gegenüber den jeweiligen

Monotherapien (56,7 % bei 40 mg/5 mg und 63,8 % bei 80 mg/5 mg gegenüber 42 % bei Amlodipin5 mg und 56,7 % bei Amlodipin 10 mg). Die Ödemraten lagen unter 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mgsignifikant niedriger als unter Amlodipin 10 mg (4,4 % gegenüber 24,9 %).

Im Rahmen einer weiteren multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden

Studie mit Parallelgruppendesign erhielten insgesamt 947 Patienten mit leichter bis schwerer

Hypertonie, deren Blutdruck mit Amlodipin 10 mg nicht ausreichend eingestellt werden konnte,

Twynsta (40 mg/10 mg oder 80 mg/10 mg) bzw. Amlodipin als Monotherapie (10 mg). Nach8-wöchiger Behandlungsdauer führten die geprüften Kombinationstherapien im Vergleich zur

Monotherapie mit Amlodipin zu einer statistisch signifikant überlegenen Senkung des diastolischenund systolischen Blutdrucks (-11,1/-9,2 mmHg bei 40 mg/10 mg bzw. -11,3/-9,3 mmHg bei80 mg/10 mg im Vergleich zu -7,4/-6,5 mmHg bei Amlodipin 10 mg) sowie zu höheren

Normalisierungsraten des diastolischen Blutdrucks (63,7 % bei 40 mg/10 mg und 66,5 % bei80 mg/10 mg im Vergleich zu 51,1 % bei Amlodipin 10 mg).

In zwei sich den zuvor genannten Studien anschließenden, unverblindeten, Follow-up-Langzeitstudienüber weitere 6 Monate hielt die Wirkung von Twynsta über die gesamte Studiendauer unverändert an.

Des Weiteren ergaben die Studien, dass durch eine Dosissteigerung auf Twynsta 80 mg/10 mg der

Blutdruck bei einigen Patienten, deren Blutdruck mit Twynsta 40 mg/10 mg nicht ausreichendeinstellbar war, zusätzlich gesenkt werden konnte.

Insgesamt lag im klinischen Studienprogramm die Inzidenz von Nebenwirkungen von Twynsta beilediglich 12,7 % der behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Ödemeund Schwindelgefühl (siehe auch Abschnitt 4.8). Die berichteten Nebenwirkungen entsprachen den

Erwartungen aus den Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe Telmisartan und Amlodipin. Es wurdenkeine neuen oder schwerwiegenderen Nebenwirkungen beobachtet. Ereignisse mit Ödemen(peripheres Ödem, generalisiertes Ödem und Ödem) waren bei Patienten, die Twynsta erhielten,durchwegs seltener als bei Patienten, die Amlodipin 10 mg erhielten. In der Studie mit faktoriellem

Design beliefen sich die Ödemraten auf 1,3 % bei Twynsta 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg, auf 8,8 %bei Twynsta 40 mg/10 mg und 80 mg/10 mg sowie auf 18,4 % bei Amlodipin 10 mg. Bei Patienten,die nicht mit Amlodipin 5 mg eingestellt werden konnten, betrugen die Ödemraten 4,4 % bei Twynsta40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg sowie 24,9 % bei Amlodipin 10 mg.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Twynsta war unabhängig von Alter und Geschlecht sowie bei

Patienten mit und ohne Diabetes gleich.

Twynsta wurde außer bei Patienten mit Bluthochdruck bei keiner weiteren Patientenpopulationuntersucht. Telmisartan wurde im Rahmen einer großangelegten Outcome-Studie an 25.620 Patientenmit hohem kardiovaskulärem Risiko (ONTARGET) untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mitchronischer stabiler Angina, vasospastischer Angina und angiografisch dokumentierter koronarer

Herzkrankheit untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Twynsta eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Hypertonie gewährt (siehe

Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik der fixen Dosiskombination

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Twynsta entsprechen der Bioverfügbarkeitvon Telmisartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen werden.

Telmisartan wird schnell resorbiert, obwohl die resorbierte Menge variiert. Die mittlere absolute

Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt etwa 50 %. Wird Telmisartan zusammen mit Nahrungeingenommen, so verringert sich die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von

Telmisartan um etwa 6 % (Dosis 40 mg) und um etwa 19 % (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach

Anwendung sind die Plasmakonzentrationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchternoder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde.

Nach oraler Einnahme von therapeutischen Dosen wird Amlodipin gut resorbiert; mit maximalen

Plasmakonzentrationen zwischen 6 und 12 Stunden nach Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeitbeträgt etwa 64 bis 80 %. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nichtbeeinflusst.

Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5 %), vor allem an Albumin und an sauresα1-Glykoprotein. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beträgt etwa 500 l.

Das Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass beihypertensiven Patienten ca. 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaproteine gebundenwerden.

Telmisartan als Ausgangssubstanz wird durch Konjugation zum Glucuronid metabolisiert. Für das

Konjugat ist keine pharmakologische Wirkung gezeigt worden.

Amlodipin wird in hohem Maße (ca. 90 %) in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik charakterisiert, mit einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von > 20 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und, wenigerausgeprägt, die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen nicht proportionalmit der Dosis an. Für eine klinisch relevante Kumulation von Telmisartan in der empfohlenen

Dosierung gibt es keinen Hinweis. Die Plasmakonzentrationen waren bei Frauen höher als bei

Männern, ohne dass dies die Wirksamkeit relevant beeinflusste.

Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschließlich mit den Faecesausgeschieden, vorwiegend als unveränderte Verbindung. Die kumulative Ausscheidung mit dem

Harn beträgt weniger als 1 % der Dosis. Verglichen mit der Leberdurchblutung (etwa 1.500 ml/min)ist die Plasma-Gesamtclearance (Cltot) hoch (etwa 1.000 ml/min).

Die Elimination von Amlodipin aus dem Plasma erfolgt biphasisch mit einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von ca. 30-50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung.

Steady-State-Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Anwendung über 7-8 Tage erreicht. 10 %des ursprünglichen Amlodipin werden als unveränderte Substanz und 60 % als Amlodipin-Metaboliteüber den Urin ausgeschieden.

Die geringe Abnahme der AUC von Telmisartan lässt keine Reduktion der therapeutischen

Wirksamkeit erwarten. Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei

Dosierungen über 40 mg steigen Cmax und in geringerem Ausmaß AUC nicht proportional an.

Amlodipin weist eine lineare Pharmakokinetik auf.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Für Kinder und Jugendliche liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Unterschiede bei den Plasmakonzentrationen von Telmisartan wurden beobachtet. Im Vergleich zu

Männern ist bei Frauen Cmax ca. 3fach und AUC ca. 2fach höher.

Es bestehen in der Pharmakokinetik von Telmisartan keine Unterschiede zwischen jüngeren undälteren Patienten.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Amlodipin-Plasmakonzentrationen ist bei jungen undälteren Patienten vergleichbar. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipinabzunehmen. Dies führt zu einer Zunahme der AUC und der Eliminationshalbwertszeit.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig und stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine Verdopplungder Plasmakonzentrationen von Telmisartan beobachtet. Bei Patienten mit dialysepflichtiger

Niereninsuffizienz wurden jedoch geringere Plasmakonzentrationen beobachtet. Die

Plasmaproteinbindung von Telmisartan bei niereninsuffizienten Patienten ist hoch und die Substanzkann nicht durch Dialyse entfernt werden. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eineeingeschränkte Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst.

Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen Anstiegder absoluten Bioverfügbarkeit von Telmisartan bis nahezu 100 %. Die Eliminationshalbwertszeit von

Telmisartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert. Bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa40-60 % erhöhten AUC.

Da sich die nichtklinischen Toxizitätsprofile von Telmisartan und Amlodipin nicht überschneiden,wurde keine Verstärkung der Toxizität für die Wirkstoffkombination erwartet. Dies wurde in einersubchronischen (13-wöchigen) Toxikologiestudie an Ratten mit den Telmisartan/Amlodipin-

Dosierungen 3,2/0,8, 10/2,5 und 40/10 mg/kg bestätigt.

Verfügbare präklinische Daten für die Wirkstoffe dieser fixen Dosiskombination sind nachfolgendbeschrieben.

In präklinischen Sicherheitsstudien bei normotensiven Tieren wurde in Dosierungen, die demtherapeutischen Bereich beim Menschen entsprechen, eine Reduzierung der roten Blutzell-Parameter(Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen in der renalen Hämodynamik (Anstieg von

Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin im Blut) sowie Anstiege im Serumkalium beobachtet. Bei Hundenwurden renale tubuläre Dilatation und Atrophie beobachtet. Bei Ratten und Hunden wurden darüberhinaus Schädigungen der Magenschleimhaut (Erosion, Ulcus oder Entzündung) beschrieben. Diesepharmakologisch bedingten unerwünschten Wirkungen sind von präklinischen Studien mit

ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern bekannt und konnten durch orale

Kochsalzzufuhr verhindert werden. Bei beiden Spezies wurde eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivitätund eine Hypertrophie/Hyperplasie der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Diese

Veränderungen, die ebenfalls einen Substanzgruppeneffekt von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-

Rezeptorblockern darstellen, sind offensichtlich klinisch nicht relevant.

Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungenvon Telmisartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wieniedrigeres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, beobachtet.

Es liegen keine Hinweise auf Mutagenität und relevante Chromosomenbrüche aus In-vitro-Studienund keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten und Mäusen vor.

Amlodipin

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosen, die rund 50-malhöher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine

Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale

Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Hinsichtlich der Fertilität von Ratten, denen Amlodipinmaleat (männliche Tiere 64 Tage undweibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) in Dosen bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag (entspricht der8fachen* maximal empfohlenen Dosis beim Menschen von 10 mg/Tag bezogen auf mg/m2) oralverabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen beobachtet.

In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodipinbesilat in

Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbarwaren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimulierenden Hormons und des Testosterons im

Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und

Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im

Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuseebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen,bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von

Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem

Chromosomenniveau.

* ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten

Hochdisperses Siliciumdioxid

Brillantblau FCF (E133)

Eisen(II, III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Meglumin

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K25)

Vorverkleisterte Stärke (hergestellt aus Maisstärke)

Natriumhydroxid

Sorbitol (E420)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen (PA/Al/PVC/Al) in einem Umkarton mit 14, 28, 56,98 Tabletten oder perforierte Aluminium/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen (PA/Al/PVC/Al)in einem Umkarton mit 30 x 1, 90 x 1 Tablette und Bündelpackungen mit 360 (4 Packungen mit 90 x1) Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Telmisartan sollte wegen der hygroskopischen Eigenschaft der Tabletten in der versiegelten

Blisterpackung aufbewahrt werden. Die Tabletten sollten kurz vor der Anwendung aus der

Blisterpackung entnommen werden.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

EU/1/10/648/008 (14 Tabletten)

EU/1/10/648/009 (28 Tabletten)

EU/1/10/648/010 (30 x 1 Tablette)

EU/1/10/648/011 (56 Tabletten)

EU/1/10/648/012 (90 x 1 Tablette)

EU/1/10/648/013 (98 Tabletten)

EU/1/10/648/014 (360 [4 x 90 x 1] Tabletten)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Oktober 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. August 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.