Merkblatt TRULICITY 1.5mg / 0.5ml injektionslösung in einem fertigpen

Trulicity 0,75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Trulicity 1,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Trulicity 3 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Trulicity 4,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Trulicity 0,75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 0,75 mg Dulaglutid* in 0,5 ml Lösung.

Ein ml der Lösung enthält 0,20 mg Polysorbat 80.

Trulicity 1,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 1,5 mg Dulaglutid* in 0,5 ml Lösung.

Ein ml der Lösung enthält 0,20 mg Polysorbat 80.

Trulicity 3 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 3 mg Dulaglutid* in 0,5 ml Lösung.

Ein ml der Lösung enthält 0,25 mg Polysorbat 80.

Trulicity 4,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 4,5 mg Dulaglutid* in 0,5 ml Lösung.

Ein ml der Lösung enthält 0,25 mg Polysorbat 80.

*Hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO-Zellen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

Typ 2-Diabetes mellitus

Trulicity ist angezeigt zur Behandlung von Patienten ab 10 Jahren mit unzureichend kontrolliertem

Typ 2-Diabetes mellitus unterstützend zu Diät und Bewegung:

* als Monotherapie, wenn die Einnahme von Metformin wegen Unverträglichkeit oder

Kontraindikationen nicht angezeigt ist.

* zusätzlich zu anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes mellitus.

Für Studienergebnisse hinsichtlich Kombinationen, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle undkardiovaskuläre Ereignisse, sowie untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Die empfohlene Dosis beträgt 0,75 mg einmal wöchentlich.

Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg einmal wöchentlich.

Bei Bedarf

* kann die 1,5 mg Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 3 mg einmal wöchentlich gesteigertwerden.

* kann die 3 mg Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 4,5 mg einmal wöchentlich gesteigertwerden.

Die Höchstdosis beträgt 4,5 mg einmal wöchentlich.

Die initiale Dosis für Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren beträgt 0,75 mg einmal wöchentlich.

Bei Bedarf kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen auf 1,5 mg einmal wöchentlich gesteigertwerden. Die Höchstdosis beträgt 1,5 mg einmal wöchentlich.

Wird Trulicity zu einer bestehenden Metformin- und/oder Pioglitazon-Therapie hinzugefügt, kann diebisherige Dosierung von Metformin und/oder Pioglitazon beibehalten werden. Wenn Trulicity zueiner bestehenden Therapie mit Metformin und/oder Hemmern des Natrium-Glucose-Cotransporters 2(SGLT2-Hemmer) hinzugefügt wird, kann die bisherige Dosierung von Metformin und/oder SGLT2-

Hemmern beibehalten werden. Wenn es zu einer bestehenden Therapie mit Sulfonylharnstoff oder

Insulin hinzugefügt wird, kann eine Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis in Betrachtgezogen werden, um das Hypoglykämie-Risiko zu senken (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Anwendung von Trulicity erfordert keine Blutzuckermessung durch den Patienten. Eine

Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des

Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Dies gilt insbesondere bei Beginn der Behandlungmit Trulicity und bei Verringerung der Insulindosis. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweisezu verringern.

Falls eine Dosis versäumt wurde, sollte die Gabe so schnell wie möglich nachgeholt werden,vorausgesetzt dass die nächste reguläre Gabe nicht weniger als 3 Tage (72 Stunden) später vorgesehenist. Falls eine Dosis versäumt wurde und weniger als 3 Tage bis zur nächsten regulären Gabeverbleiben, sollte die versäumte Dosis ausgelassen und die nächste Dosis zum nächsten vorgesehenen

Termin angewendet werden. In beiden Fällen können die Patienten anschließend mit derregelmäßigen, einmal wöchentlichen Gabe fortfahren.

Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Einschränkung der

Nierenfunktion (eGFR < 90 bis ≥15 ml/min/1,73 m2) erforderlich.

Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz(<15 ml/min/1,73 m2). Die Anwendung von Trulicity kann deshalb bei diesen Patienten nichtempfohlen werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutid bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter10 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Trulicity wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert. Es darf nicht intravenösoder intramuskulär gegeben werden.

Die Dosis kann zu jeder beliebigen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden.

Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosismindestens 3 Tage (72 Stunden) zurückliegt.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Typ 1-Diabetes mellitus oder diabetische Ketoazidose

Dulaglutid darf nicht bei Patienten mit Typ 1-Diabetes mellitus oder zur Behandlung der diabetischen

Ketoazidose angewendet werden. Dulaglutid ist kein Ersatz für Insulin.

Es liegen Berichte über diabetische Ketoazidose bei insulinabhängigen Patienten nach raschem

Absetzen oder einer schnellen Dosisreduktion von Insulin vor (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Dulaglutid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlichschwerer Gastroparese, nicht untersucht, und wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Ereignisse im Zusammenhang mit einer beeinträchtigten Magenentleerung, einschließlich schwerer

Gastroparese, wurden berichtet. Überwachen Sie Patienten, die während der Behandlung schweregastrointestinale Symptome entwickeln, und erwägen Sie eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen

Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte

Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe

Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer

Sedierung.

Bei mit Dulaglutid behandelten Patienten wurde, vor allem zu Beginn der Therapie, über

Dehydrierung berichtet, die manchmal zu akutem Nierenversagen oder einer Verschlechterung der

Nierenfunktion führte. Oft entwickelten sich die berichteten renalen unerwünschten Ereignisse bei

Patienten, die zuvor Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder eine Dehydrierung zeigten. Patienten, die mit

Dulaglutid behandelt werden, sollten zum einen auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung,insbesondere im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden, zumanderen darauf, Maßnahmen zu ergreifen, um einen Flüssigkeitsmangel zu vermeiden.

Der Einsatz von GLP-1 Rezeptor-Agonisten wurde mit dem Risiko einer akuten Pankreatitisassoziiert. In klinischen Studien wurde akute Pankreatitis in Verbindung mit Dulaglutid berichtet(siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis aufgeklärt werden.

Besteht Verdacht auf Pankreatitis, muss Dulaglutid abgesetzt werden. Ist die Diagnose der

Pankreatitis bestätigt worden, darf die Dulaglutid-Behandlung nicht wieder aufgenommen werden.

Fehlen andere Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis, sind erhöhte Pankreasenzym-

Werte allein bezüglich einer akuten Pankreatitis nicht prädiktiv (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die Dulaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Insulin erhalten,können ein erhöhtes Hypoglykämie-Risiko haben. Das Hypoglykämie-Risiko kann durch eine Dosis-

Reduktion des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu“natriumfrei”.

Polysorbate

Trulicity 0,75 mg und 1,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Dieses Arzneimittel enthält 0,10 mg Polysorbat 80 pro 0,5 ml Dosis entsprechend 0,20 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen auslösen.

Trulicity 3 mg und 4,5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Dieses Arzneimittel enthält 0,125 mg Polysorbat 80 pro 0,5 ml Dosis entsprechend 0,25 mg/ml.

Polysorbate können allergische Reaktionen auslösen.

Dulaglutid verursacht eine verzögerte Magenentleerung und hat damit potentiell Auswirkungen aufdie Absorption von oral gegebener Begleitmedikation. In den nachfolgend beschriebenen klinischpharmakologischen Studien hatte Dulaglutid bis zu einer Dosis von 1,5 mg keinen klinisch relevanten

Einfluss auf die Resorption der oral verabreichten Arzneimittel. Für die 4,5 mg Dosis wurde das

Nichtvorhandensein klinisch relevanter Wechselwirkungen durch pharmakokinetische

Modellsimulationen auf physiologischer Basis (PBPK) vorhergesagt.

Bei Patienten, die Dulaglutid in Kombination mit oralen Arzneimitteln erhalten, welchegastrointestinal rasch resorbiert oder verzögert freigesetzt werden, besteht die Möglichkeit einerveränderten Arzneimittelexposition, insbesondere zum Zeitpunkt des Therapiebeginns mit Dulaglutid.

Sitagliptin

Die Bioverfügbarkeit von Sitagliptin blieb unverändert, wenn es zusammen mit einer Einzelinjektionvon 1,5 mg Dulaglutid gegeben wurde. Nach gemeinsamer Gabe zusammen mit 2 aufeinanderfolgenden Injektionen von 1,5 mg Dulaglutid, verringerte sich AUC(0-τ) und Cmax von Sitagliptin um7,4 % bzw. 23,1 %. tmax von Sitagliptin verzögerte sich um etwa eine halbe Stunde nach gemeinsamer

Gabe mit Dulaglutid im Vergleich zu alleiniger Gabe von Sitagliptin.

Sitagliptin kann über einen 24-stündigen Zeitraum eine bis zu 80 %ige Hemmung von DPP-4verursachen. Die gleichzeitige Gabe von Dulaglutid und Sitagliptin erhöhte Bioverfügbarkeit und

Cmax von Dulaglutid (1,5 mg) um etwa 38 % bzw. 27 %, die mediane tmax verzögerte sich um etwa24 Stunden. Daher besitzt Dulaglutid einen hohen Schutz gegen DPP-4 Inaktivierung (siehe

Abschnitt 5.1, Wirkungsmechanismus). Die erhöhte Bioverfügbarkeit kann die Wirkung von

Dulaglutid auf Blutzuckerspiegel erhöhen.

Paracetamol

Nach der ersten Gabe von 1 und 3 mg Dulaglutid wurde der Cmax - Wert von Paracetamol um 36 %bzw. 50 % reduziert und der mediane tmax -Wert verzögerte sich um 3 bzw. 4 Stunden. Nachgleichzeitiger Gabe von bis zu 3 mg Dulaglutid im Steady State, gab es keine statistisch signifikanten

Änderungen bzgl. AUC(0-12), Cmax or tmax von Paracetamol. Eine Dosisanpassung von Paracetamol istnicht notwendig, wenn es zusammen mit Dulaglutid gegeben wird.

Eine gleichzeitige Gabe von 1,5 mg Dulaglutid und Atorvastatin resultierte in einer Abnahme von biszu 70 % beim Cmax und 21 % beim AUC(0-∞) von Atorvastatin und seinem Hauptmetaboliteno-Hydroxyatorvastatin. Der mittlere t1/2 -Wert von Atorvastatin und o-Hydroxyatorvastatin war nacheiner Gabe Dulaglutid um 17 % bzw. 41 % erhöht. Diese Beobachtung ist klinisch nicht relevant. Eine

Dosisanpassung von Atorvastatin ist nicht notwendig, wenn es zusammen mit Dulaglutid gegebenwird.

Nach Kombinationsgabe von Digoxin im Steady State und 2 aufeinander folgenden Dulaglutid-

Injektionen von je 1,5 mg waren Gesamt-Bioverfügbarkeit (AUCτ) und tmax von Digoxin unverändert;

Cmax war um bis zu 22 % reduziert. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Änderung klinische

Konsequenzen hat. Eine Dosisanpassung von Digoxin ist nicht erforderlich, wenn es zusammen mit

Dulaglutid gegeben wird.

Die Kombination von mehreren Dulaglutid-Injektionen von je 1,5 mg mit Lisinopril im Steady Stateverursachte keine klinisch relevanten Änderungen von AUC oder Cmax des Lisinoprils. Statistischsignifikante Verzögerungen der Lisinopril tmax von etwa 1 Stunde wurden an den Tagen 3 und 24 der

Studie beobachtet. Als 1,5 mg Dulaglutid und Metoprolol zusammen als Einzeldosen gegebenwurden, erhöhten sich AUC und Cmax von Metoprolol jeweils um 19 % und 32 %. tmax von Metoprololwurde um 1 Stunde verzögert, diese Änderung war statistisch nicht signifikant; daher ist eine

Dosisanpassung von Lisinopril oder Metoprolol nicht erforderlich, wenn diese zusammen mit

Dulaglutid gegeben werden.

Nach Dulaglutid-Gabe (1,5 mg) bleibt die Bioverfügbarkeit von S- und R-Warfarin sowie Cmax von R-

Warfarin unverändert, Cmax von S-Warfarin nimmt um 22 % ab. AUCINR erhöhte sich um 2 %, dies istwahrscheinlich nicht klinisch signifikant. Es gab keine Auswirkungen auf die maximale Internal

Normalised Ratio Response (INRmax). Die international normalised ratio response Zeit (tINRmax) warum 6 Stunden verzögert, dies war konsistent mit den Verzögerungen für tmax von etwa 4 bzw.6 Stunden für S- bzw. R-Warfarin. Diese Änderungen waren klinisch nicht relevant. Eine

Dosisanpassung von Warfarin ist nicht erforderlich, wenn es zusammen mit Dulaglutid gegeben wird.

Die Gabe von Dulaglutid (1,5 mg) zusammen mit oralen Kontrazeptiva (Norgestimat 0,18 mg /

Ethinylestradiol 0,025 mg) beeinflusste die Gesamtbioverfügbarkeit von Norelgestromin und

Ethinylestradiol nicht. Eine statistisch signifikante Verringerung von Cmax in Höhe von 26 % bzw.13 % und eine Verzögerung von tmax von 2 bzw. 0,30 Stunden wurden für Norelgestromin bzw.

Ethinylestradiol beobachtet. Diese Beobachtungen sind klinisch nicht relevant. Eine Dosisanpassungvon oralen Kontrazeptiva ist nicht erforderlich, wenn diese zusammen mit Dulaglutid gegebenwerden.

Nach der Kombination mehrerer Dulaglutid-Injektionen von je 1,5 mg mit Metformin (Zubereitungmit sofortiger Freisetzung) im Steady State stieg die Gesamtbioverfügbarkeit (AUCτ) von Metforminum bis zu 15 % und Cmax reduzierte sich um bis zu 12 %, ohne dass sich tmax veränderte. Diese

Änderung war konsistent mit der durch Dulaglutid bedingten Verzögerung der Magenentleerung undinnerhalb der pharmakokinetischen Variabilität von Metformin und daher klinisch nicht relevant. Eine

Dosisanpassung von Metformin-Zubereitungen mit sofortiger Freisetzung wird nicht empfohlen,wenn diese zusammen mit Dulaglutid gegeben werden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dulaglutid bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt(siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Dulaglutid während der Schwangerschaft wird nichtempfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Dulaglutid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kindkann nicht ausgeschlossen werden. Dulaglutid soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Auswirkung von Dulaglutid auf die menschliche Fertilität ist nicht bekannt. Bei Ratten hatte eine

Dulaglutid-Behandlung keine direkte Wirkung auf Paarung oder Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Trulicity hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff odereinem Insulin gegeben wird, sollten Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Vermeidung von

Hypoglykämie bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zuergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

In den abgeschlossenen Phase 2 und 3 Studien zum Erlangen der Erstzulassung von Dulaglutid0,75 mg und 1,5 mg waren 4.006 Patienten einer Monotherapie mit Dulaglutid oder einer

Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln ausgesetzt. Die am häufigstenbeobachteten Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen waren gastrointestinal, einschließlich

Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Der Schweregrad dieser Nebenwirkungen war im Allgemeinenleicht bis mäßig und die Nebenwirkungen waren von vorübergehender Natur. Die Ergebnisse derkardiovaskulären Langzeit-Outcome-Studie mit 4.949 Patienten randomisiert auf Dulaglutid, welcheim Median über 5,4 Jahre beobachtet wurden, stimmten mit diesen Befunden überein.

Die Ermittlung der folgenden Nebenwirkungen erfolgte über eine Auswertung der klinischen

Phase 2 und 3-Studien in ihrer Gesamtdauer, der kardiovaskulären Langzeit-Outcome-Studie, sowieüber Meldungen nach Markteinführung. Die Nebenwirkungen sind gemäß den bevorzugten Begriffennach MedDRA in Tabelle 1 aufgelistet, sie sind nach abnehmender Häufigkeit geordnet (sehr häufig:≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100, < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100; selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; sehrselten: < 1/10.000 und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar). Innerhalb jeder Inzidenzgruppe werden die Nebenwirkungen nach absteigender

Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde auf Basis der Fälle in den Phase 2-und Phase 3-Zulassungsstudien berechnet.

Tabelle 1. Die Häufigkeit von Dulaglutid-Nebenwirkungen

System- Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nichtorganklasse bekannt

Erkrankungen Überempfind- Anaphylaktischedes lichkeit Reaktion #

Immunsystems

Stoffwechsel- Hypoglykämie* Hypoglykämie* Dehydrierungund (bei (bei

Ernährungs- Kombination Monotherapiestörungen mit Insulin, oder bei

Glimepirid, Kombination mit

Metformin† Metformin plusoder Metformin Pioglitazon)plus

Glimepirid)

Erkrankungen Dysgeusiedes

Nervensystems

Erkrankungen Übelkeit, Verminderter Akute Nichtdes Gastro- Diarrhoe, Appetit, Pankreatitis, mechanischeintestinaltrakts Erbrechen†, Dyspepsie, verzögerte intestinale

Bauch- Verstopfung, Magenentleerung Obstruktionschmerzen† Blähungen,abdominale

Distension,gastroösophageale

Reflux-

Erkrankung,

Aufstoßen

Leber- und Cholelithiasis,

Gallen- Cholezystitiserkrankungen

Erkrankungen Angioödeme#der Haut unddes Unterhaut-zellgewebes

Allgemeine Fatigue Reaktionen an

Erkrankungen derund Injektionsstelle$

Beschwerdenam

Verabreichungs-ort

Untersuchungen Sinustachykardie,

Atrioventrikulärer

Block ersten

Grads (AVB)# Über Meldungen nach Markteinführung.

* Dokumentiert, symptomatische Hypoglykämie mit einem Blutzucker ≤ 3.9 mmol/l† Bei Dulaglutid 0,75 mg liegt die Rate der Nebenwirkungen in der nächst niedrigeren

Inzidenzgruppe.

$ Das in einer pädiatrischen Studie beobachtete Auftreten war häufig; 3,9 % (2 Patienten) in der

Dulaglutid-0,75 mg-Gruppe, 3,8 % (2 Patienten) in der Dulaglutid-1,5 mg-Gruppe und 2 % (1 Patient)in der Placebo-Gruppe. Alle Ereignisse waren leicht bis moderat im Schweregrad.

Wenn Dulaglutid 0,75 mg bzw. 1,5 mg als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin alleinoder Metformin und Pioglitazon gegeben wurde, betrug die Inzidenz dokumentierter symptomatischer

Hypoglykämie 5,9 % bis 10,9 % und die Raten betrugen 0,14 bis 0,62 Ereignisse/Patient und Jahr.

Episoden einer schweren Hypoglykämie wurden nicht berichtet.

Wenn Dulaglutid 0,75 mg bzw. 1,5 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (und Metformin)gegeben wurde, betrug die Inzidenz dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie 39,0 % bzw.40,3 % und die Raten betrugen 1,67 bzw. 1,67 Ereignisse/Patient und Jahr. Die Inzidenz schwerer

Hypoglykämien betrug 0 % bzw. 0,7 %, und die Raten betrugen 0,00 bzw. 0,01 Ereignisse/Patient und

Jahr für die jeweilige Dosis, 0,75 mg bzw. 1,5 mg Dulaglutid. Die Inzidenz dokumentiertersymptomatischer Hypoglykämie betrug bei der Gabe von 1,5 mg Dulaglutid mit Sulfonylharnstoffalleine 11,3 %, und die Rate betrug 0,90 Ereignisse/Patient und Jahr, und es wurden keine Episodeneiner schweren Hypoglykämie berichtet.

Die Inzidenz dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie betrug bei der Gabe von 1,5 mg

Dulaglutid mit Insulin glargin 35,3 % und die Rate betrug 3,38 Ereignisse/Patient und Jahr. Die

Inzidenz schwerer Hypoglykämien betrug 0,7 % und die Rate betrug 0,01 Ereignisse/Patient und Jahr.

Wenn Dulaglutid 0,75 mg bzw. 1,5 mg in Kombination mit prandialem Insulin gegeben wurde,betrugen die Inzidenzen 85,3 % bzw. 80,0 %, die Raten betrugen 35,66 bzw. 31,06 Ereignisse/Patientund Jahr. Die Inzidenz schwerer Hypoglykämien betrug 2,4 % bzw. 3,4 %, und die Raten betrugen0,05 bzw. 0,06 Ereignisse/Patient und Jahr.

In einer Phase 3 Studie, in der Dulaglutid 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg in Kombination mit Metforminangewendet wurde, betrugen die Inzidenzen einer dokumentierten symptomatischen Hypoglykämiebis zur Woche 52 3,1 %, 2,4 % bzw. 3,1 %, beziehungsweise lagen die Raten bei 0,07, 0,05 bzw.0,07 Ereignisse/Patient/Jahr. Es wurde von einer Episode einer schweren Hypoglykämie im

Zusammenhang mit Dulaglutid 1,5 mg bzw. 4,5 mg berichtet.

Die über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen gesammelten Berichte der gastrointestinalen

Nebenwirkungen von Dulaglutid 0,75 mg bzw. 1,5 mg beinhalteten Übelkeit (12,9 % bzw. 21,2 %),

Diarrhoe (10,7 % bzw. 13,7 %) und Erbrechen (6,9 % bzw. 11,5 %). Die Ereignisse warentypischerweise leichten oder mäßigen Schweregrades, sie wurden hauptsächlich während der beidenersten Behandlungswochen berichtet und nahmen während der nächsten 4 Wochen rasch ab. Danachblieb die Rate relativ konstant.

In einer Phase 3 Studie mit Dulaglutid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg beinhalteten diekumulativen Berichte über gastrointestinale Ereignisse bis zur Woche 52 Übelkeit (14,2 %; 16,1 %bzw. 17,3 %), Diarrhoe (7,7 %; 12,0 % bzw. 11,6 %) und Erbrechen (6,4 %; 9,1 % bzw. 10,1 %).

In Studien zur klinischen Pharmakologie, die bei Typ 2-Diabetikern bis zu 6 Wochen langdurchgeführt wurden, wurde die Mehrzahl der gastrointestinalen Ereignisse währen der ersten2-3 Tage nach der Initialdosis berichtet, die Häufigkeit nahm mit den weiteren Injektionen ab.

Die Inzidenz von akuter Pankreatitis in Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 betrug 0,07 % für

Dulaglutid im Vergleich zu 0,14 % für Placebo und 0,19 % für Vergleichspräparate mit oder ohnezusätzliche antidiabetische Basistherapie. Akute Pankreatitis und Pankreatitis sind auch nach der

Markteinführung gemeldet worden.

Pankreasenzyme

Eine Dulaglutid-Behandlung steht in Verbindung mit einem mittleren Anstieg der Pankreasenzyme(Lipase und/oder Pankreasamylase) von 11 % bis 21 % (siehe Abschnitt 4.4). In Abwesenheit vonanderen Anzeichen und Symptomen einer akuten Pankreatitis sind Erhöhungen der Pankreasenzym-

Werte allein bezüglich einer akuten Pankreatitis nicht prädiktiv.

Pulserhöhung

Eine geringe Pulserhöhung von 2 bis 4 Schlägen pro Minute und eine 1,3 bzw. 1,4 %ige Inzidenzeiner Sinustachykardie mit einem gleichzeitigen Pulsanstieg in Höhe von ≥ 15 Schlägen pro Minutebezogen auf den Ausgangswert wurden in Verbindung mit Dulaglutid 0,75 mg bzw. 1,5 mgbeobachtet.

In einer Phase 3 Studie mit Dulaglutid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg betrug die

Inzidenz einer Sinustachykardie bei einer gleichzeitigen Zunahme von ≥ 15 Schläge pro Minute (beatsper minute = bpm) verglichen zum Ausgangswert 2,6 %, 1,9 % bzw. 2,6 %. Es wurden mittlere

Anstiege der Herzfrequenz von 1 - 4 bpm beobachtet.

Atrioventrikulärer Block ersten Grades/PR Intervall-Verlängerung

Eine geringe mittlere Zunahme des PR-Intervalls von 2 bis 3 msec und eine 1,5 bzw. 2,4 %ige

Inzidenz eines Atrioventrikulären Blocks ersten Grades wurden in Verbindung mit Dulaglutid0,75 mg bzw. 1,5 mg beobachtet.

In einer Phase 3 Studie mit Dulaglutid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg betrug die

Inzidenz eines Atrioventrikulären Blocks (AV-Block) ersten Grades 1,2 %, 3,8 % bzw. 1,7 %. Eswurden mittlere Zunahmen des PR-Intervalls von 3 - 5 msec verglichen zum Ausgangswertbeobachtet.

In den Zulassungsstudien war die Dulaglutid-Behandlung mit einer 1,6 %igen Inzidenz vonbehandlungsbedingt auftretenden Anti-Dulaglutid Antikörpern verbunden. Dies deutet darauf hin,dass die strukturellen Veränderungen des GLP-1 sowie die modifizierten IgG4-Teile des Dulaglutid-

Moleküls, zusammen mit der ausgeprägten Homologie zu nativem GLP-1 und nativem IgG4 das

Risiko einer Immunantwort gegen Dulaglutid minimieren. Patienten mit Anti-Dulaglutid Antikörpernzeigten im allgemeinen niedrige Titer, und obwohl die Zahl der Patienten, die Anti-Dulaglutid

Antikörper gebildet hatten, niedrig war, zeigte die Überprüfung der Phase 3 Daten keine deutliche

Auswirkung der Anti-Dulaglutid Antikörper auf HbA1c-Veränderungen. Keiner der Patienten miteiner systemischen Überempfindlichkeit hatte Anti-Dulaglutid Antikörper entwickelt.

In den Zulassungsstudien der Phasen 2 und 3 wurden Ereignisse, die mit einer systemischen

Überempfindlichkeit einhergehen (z. B. Urtikaria, Ödeme), bei 0,5 % der mit Dulaglutid behandelten

Patienten berichtet. Über Fälle von anaphylaktischen Reaktionen wurde selten bei der Anwendung desvermarkteten Dulaglutid berichtet.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden von 1,9 % der mit Dulaglutid behandelten Patientenberichtet. Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z. B. Ausschlag oder Rötung), die möglicherweiseauf eine Immunantwort zurückzuführen sind, wurden bei 0,7 % der Patienten berichtet und waren im

Allgemeinen leicht.

Behandlungsabbruch aufgrund einer Nebenwirkung

In 26-wöchigen klinischen Studien betrug die Inzidenz des Absetzens der Studienmedikationaufgrund von unerwünschten Ereignissen 2,6 % (0,75 mg) bzw. 6,1 % (1,5 mg) für Dulaglutidgegenüber 3,7 % für Placebo. Über die gesamte Studiendauer (bis zu 104 Wochen) betrug die

Inzidenz des Absetzens der Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen 5,1 %(0,75 mg) bzw. 8,4 % (1,5 mg) für Dulaglutid. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem

Abbruch der Behandlung mit 0,75 mg bzw. 1,5 mg Dulaglutid führten, waren Übelkeit (1,0 %,1,9 %), Durchfall (0,5 %, 0,6 %) und Erbrechen (0,4 %, 0,6 %), sie wurden im Allgemeinen währendder ersten 4 - 6 Wochen berichtet.

In einer Phase 3 Studie mit Dulaglutid in den Dosierungen 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg betrug die

Inzidenz eines Behandlungsabbruchs aufgrund einer Nebenwirkung bis Woche 52 6,0 % (1,5 mg),7,0 % (3 mg) bzw. 8,5 % (4,5 mg). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem

Behandlungsabbruch mit Dulaglutid 1,5 mg, 3 mg bzw. 4,5 mg geführt haben, waren Übelkeit (1,3 %,1,3 %, 1,5 %), Diarrhoe (0,2 %, 1,0 %, 1,0 %) und Erbrechen (0,0 %, 0,8 %, 1,3 %).

Dulaglutid-Dosierungen von 3 mg und 4,5 mg

Das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit 3 mg und 4,5 mg Dulaglutid einmal wöchentlichbehandelt wurden, ist übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil, welches bereits für Dosierungenvon Dulaglutid 0,75 mg und 1,5 mg einmal wöchentlich beschrieben wurde.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren, die mit Dulaglutid 0,75 mg und1,5 mg einmal wöchentlich behandelt wurden, ist mit dem bereits beschriebenen Sicherheitsprofil fürerwachsene Patienten vergleichbar.

Das Immunogenitätsprofil bei mit Dulaglutid behandelten Kindern und Jugendlichen stimmt mit dembereits beschriebenen Immunogenitätsprofil für erwachsene Patienten überein. In der pädiatrischen

Studie entwickelten 2,1 % bzw. 4,0 % der mit Placebo bzw. Dulaglutid behandelten Patientenbehandlungsbedingte Anti-Dulaglutid Antikörper.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Auswirkungen einer Überdosierung von Dulaglutid in klinischen Studien umfassten gastrointestinale

Beschwerden und Hypoglykämie. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende

Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline, ATC-Code: A10BJ05

Dulaglutid ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekülbesteht aus 2 identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Ketten, von denen jede einemodifizierte GLP-1 Analogon Sequenz enthält, die kovalent über eine kleine Peptid-Brücke an dasschwere Kettenfragment (Fc) eines modifizierten humanen Immunglobulin G4 (IgG4) gebunden ist.

Die GLP-1 Analogon Sequenz von Dulaglutid ist etwa 90 % homolog zu nativem humanem

GLP-1 (7-37). Natives GLP-1 hat eine Halbwertszeit von 1,5 - 2 Minuten durch den Abbau durch

DPP-4 und renale Clearance. Im Gegensatz zu nativem GLP-1 ist Dulaglutid resistent gegen den

Abbau durch DPP-4 und seine Größe verlangsamt die Absorption und verringert die renale Clearance.

Die Eigenschaften dieser Konstruktion führen zu einer löslichen Formulierung und einer verlängerten

Halbwertszeit von 4,7 Tagen, was eine einmal wöchentliche subkutane Injektion möglich macht.

Zusätzlich wurde das Dulaglutid-Molekül so konstruiert, dass eine Fcγ Rezeptor-bedingte

Immunantwort verhindert wird und das immunogene Potential verringert ist.

Dulaglutid zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des GLP-1. Bei erhöhter Glucose-

Konzentration, erhöht Dulaglutid in Pankreas Betazellen intrazellulär die Konzentration vonzyklischer AMP (c-AMP), was zu einer Insulinsekretion führt. Dulaglutid unterdrückt die Glukagon

Sekretion, die bekanntermaßen bei Typ 2-Diabetikern unangemessen erhöht ist. Geringere Glukagon-

Konzentrationen führen zu einer verringerten Glucosefreisetzung in der Leber. Weiterhin verlangsamt

Dulaglutid die Magenentleerung.

Dulaglutid verbessert bei Patienten mit Typ 2-Diabetes die glykämische Kontrolle mittels einesanhaltenden Effekts der Senkung der Nüchtern-, prä- und postprandialen Blutzuckerkonzentrationen.

Diese Wirkung beginnt mit der ersten Dulaglutid-Gabe und hält über das einwöchige Dosisintervallan.

In einer pharmakodynamischen Studie mit Dulaglutid wurde bei Patienten mit Typ 2-Diabetes eine

Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion auf ein Niveau gezeigt, das das beobachtete

Niveau bei gesunden Probanden überstieg, die Placebo erhielten. Auch eine Verbesserung der zweiten

Phase der Insulinsekretion als Antwort auf einen intravenösen Glucosebolus wurde nachgewiesen. Inderselben Studie schien eine 1,5 mg Dulaglutid-Einzeldosis die maximale Insulinsekretion vonß-Zellen zu erhöhen, und die ß-Zellfunktion bei Typ 2-Diabetikern im Vergleich zu Placebo zuverbessern.

Im Einklang mit den pharmakokinetischen Eigenschaften besitzt Dulaglutid einpharmakodynamisches Profil, das eine einmal wöchentliche Gabe ermöglicht (siehe Abschnitt 5.2).

Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid wurden in zehn randomisierten, kontrollierten Phase 3

Studien untersucht, in die 8.035 Patienten mit Typ 2-Diabetes eingeschlossen waren. Von diesenwaren 1.644 Patienten 65 Jahre oder älter und davon waren 174 Patienten 75 Jahre oder älter. Indiesen Studien wurden 5.650 Patienten mit Dulaglutid behandelt, von diesen 1.558 mit Trulicity0,75 mg wöchentlich, 2.862 mit Trulicity 1,5 mg wöchentlich, 616 mit Trulicity 3 mg wöchentlichund 614 mit Trulicity 4,5 mg wöchentlich. In allen Studien wurde durch Dulaglutid eine klinischsignifikante Verbesserung der glykämischen Kontrolle, gemessen am glykosylierten Hämoglobin A1c(HbA1c), erreicht.

Dulaglutid wurde in einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Monotherapie-Studie mit Metforminverglichen. Trulicity 1,5 mg und 0,75 mg waren Metformin (1500-2000 mg/Tag) in der Reduktion des

HbA1c-Wertes überlegen. Zum Zeitpunkt 26 Wochen erreichte im Vergleich zu Metformin einsignifikant höherer Anteil von Patienten unter Trulicity 1,5 mg und Trulicity 0,75 mg HbA1c-

Zielwerte von < 7,0 % und ≤ 6,5 %.

Tabelle 2. Ergebnisse einer 52-wöchigen, aktiv kontrollierten Monotherapie-Studie mit zwei

Dulaglutid-Dosierungen im Vergleich zu Metformin

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Aus- schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderunggangs- Veränderung des des Körper-wert des HbA1c Nüchtern- gewichtsblutzuckers(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b26 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal 7,63 -0,78††wöchentlich 61,5# 46,0## -1,61 -2,29(n=269)

Dulaglutid 0,75mgeinmal 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36#wöchentlich(n=270)

Metformin1500-2000 mg/ 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22

Tag (n=268)52 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmalwöchentlich 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93(n=269)

Dulaglutid 0,75mg einmal †wöchentlich 7,58 -0,55 53,2 34,7 -1,00 -1,09#(n=270)

Metformin1500-2000 mg/ 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20

Tag (n=268)† Multiplizitätsbereinigter, einseitiger p-Wert < 0,025, für Nichtunterlegenheit; ††Multiplizitäts-bereinigter, einseitiger p-Wert < 0,025, für Überlegenheit von Dulaglutid über Metformin, nurbezogen auf HbA1c# p < 0,05, ## p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Metformina HbA1c-Wert von 7,0 % (DCCT) entspricht 53,0 mmol/mol (IFCC) (durchschnittlicher Blutzucker:

8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % (DCCT) entspricht 47,5 mmol/mol (IFCC) (durchschnittlicher Blutzucker:

7,8 mmol/l)

DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; IFCC = International Federation of Clinical

Chemistry and Laboratory Medicine

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg und 0,75 mgsowie Metformin betrugen 0,62, 0,15 bzw. 0,09 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämienwurden nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Metformin

Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutid wurde in einer Placebo- und aktiv-kontrollierten Studie(Sitagliptin 100 mg täglich) von 104-wöchiger Dauer immer in Kombination mit Metforminuntersucht. Zum Zeitpunkt 52 Wochen führte die Behandlung mit Trulicity 1,5 mg und 0,75 mg im

Vergleich zu Sitagliptin zu einer überlegenen Reduktion des HbA1c. Gleichzeitig erreichte einsignifikant größerer Anteil von Patienten HbA1c Zielwerte von < 7,0 % und ≤ 6,5 %. Diese Wirkunghielt bis zum Ende der Studie nach 104 Wochen an.

Tabelle 3. Ergebnisse einer 104-wöchigen, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit zwei

Dulaglutid-Dosierungen im Vergleich zu Sitagliptin

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs- schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderungwert Verän- des desderung des Nüchtern- Körper-

HbA1c blutzuckers gewichts(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b26 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmalwöchentlich 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,##(n=304)

Dulaglutid 0,75mg einmal ‡‡,## ,## ,## ,## ,##wöchentlich 8,19 -1,01 55,2** 31,0** -1,97** -2,63**(n=302)

Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47

Sitagliptin100 mg einmal 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46täglich (n=315)52 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal †† ##wöchentlich 8,12 -1,10 57,6 41,7## -2,38## -3,03##(n=304)

Dulaglutid 0,75mg einmalwöchentlich 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60##(n=302)

Sitagliptin100 mg einmal 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53täglich (n=315)104 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal 8,12 -0,99†† ## ## ##wöchentlich 54,3 39,1 -1,99 -2,88##(n=304)

Dulaglutid 0,75mg einmal †† ## ## ##wöchentlich 8,19 -0,71 44,8 24,2 -1,39 -2,39(n=302)

Sitagliptin100 mg einmal 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75täglich (n=315)†† Multiplizitätsbereinigter, einseitiger p-Wert < 0,025, für Überlegenheit von Dulaglutid über

Sitagliptin, nur bezogen auf HbA1czum Zeitpunkt 52 und 104 Wochen‡‡ Multiplizitätsbereinigter, einseitiger p-Wert < 0,001, für Überlegenheit von Dulaglutid über

Placebo, nur bezogen auf HbA1c

** p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo## p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Sitagliptina HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg und 0,75 mgsowie Sitagliptin betrugen 0,19, 0,18 bzw. 0,17 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämienunter Dulaglutid wurden nicht beobachtet.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutid wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie(Liraglutid 1,8 mg täglich) von 26-wöchiger Dauer immer in Kombination mit Metformin untersucht.

Die Behandlung mit Trulicity 1,5 mg führte zu einer ähnlichen Reduktion des HbA1c; im Vergleich zu

Liraglutid erreichte ein ähnlicher Anteil von Patienten HbA1c Zielwerte von < 7,0 % und ≤ 6,5 %.

Tabelle 4. Ergebnisse einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit einer Dulaglutid-Dosierungim Vergleich zu Liraglutid.

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderung

- wert Veränderung des desdes HbA1c Nüchtern- Körper-blutzuckers gewichts(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b26 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal -1,42‡wöchentlich 8,06 68,3 54,6 -1,93 -2,90#(n=299)

Liraglutid+1,8 mg täglich 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61(n=300)‡ einseitiger p-Wert p < 0,001, für Nichtunterlegenheit Dulaglutid gegenüber Liraglutid, nur bezogenauf HbA1c.

# p < 0,05 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Liraglutid.+ Bei Patienten, die auf Liraglutid randomisiert wurden, betrug die Initialdosis 0,6 mg/Tag. Nach

Woche 1 wurden die Patienten auf 1,2 mg/Tag hochtitriert, und nach Woche 2 auf 1,8 mg/Tag.a HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg betrug0,12 Episoden/Patient und Jahr, bei Liraglutid waren es 0,29 Episoden/Patient und Jahr. Schwere

Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.

Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff

In einer 78-wöchigen, aktiv-kontrollierten Studie wurde Dulaglutid gegen Insulin glargin geprüft. Die

Basisbehandlung bestand in beiden Gruppen aus Metformin und Sulfonylharnstoff. Zum Zeitpunkt52 Wochen zeigte Trulicity 1,5 mg eine im Vergleich zu Insulin glargin überlegene HbA1c-Senkung,die bis zum Zeitpunkt 78 Wochen anhielt. Dagegen war die HbA1c-Senkung bei Trulicity 0,75 mgnicht-unterlegen zu Insulin glargin. Mit Trulicity 1,5 mg erreichte im Vergleich zu Insulin glargin einsignifikant höherer Prozentsatz von Patienten HbA1c-Zielwerte von < 7,0 % oder ≤ 6,5 % zu den

Zeitpunkten 52 und 78 Wochen.

Tabelle 5. Ergebnisse einer 78-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutid-

Dosierungen im Vergleich zu Insulin glargin.

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs- schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderungwert Verän- des desderung des Nüchtern- Körper-

HbA1c blutzuckers gewichts(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b52 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmalwöchentlich 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87##(n=273)

Dulaglutid 0,75mg einmal † #wöchentlich 8,13 -0,76 37,1 22,5 -0,87## -1,33##(n=272)

Insulin glargin+einmal täglich 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44(n=262)78 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal ††wöchentlich 8,18 -0,90 49,0## 28,1## -1,10# -1,96##(n=273)

Dulaglutid 0,75mg einmal ## ##wöchentlich 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58 -1,54(n=272)

Insulin glargin+einmal täglich 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28(n=262)† Multiplizitätsbereinigter, einseitiger p-Wert < 0,025, für Nichtunterlegenheit;††Multiplizitäts-bereinigter, einseitiger p-Wert < 0,025, für Überlegenheit von Dulaglutid über Insulin glargin, nurbezogen auf HbA1c# p < 0,05, ## p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Insulin glargin+ Insulin glargin Dosierung wurde unter Nutzung eines Algorithmus mit einem Nüchternblutzucker-

Zielwert von < 5.6 mmol/l eingestellta HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg und 0,75 mgsowie Insulin glargin betrugen 1,67, 1,67 sowie 3,02 Episoden/Patient und Jahr. Zwei Fälle einerschweren Hypoglykämie wurden mit Dulaglutid 1,5 mg beobachtet, und zwei Fälle einer schweren

Hypoglykämie wurden mit Insulin glargin beobachtet.

Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff

Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutid als Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff wurde ineiner placebokontrollierten Studie über 24 Wochen Dauer untersucht. Die Behandlung mit

Trulicity 1,5 mg in Kombination mit Glimepirid ergab eine statistisch signifikante Reduktion des

HbA1c verglichen mit Placebo plus Glimepirid nach 24 Wochen. Mit Trulicity 1,5 mg erreichte einhöherer Anteil an Patienten einen Ziel-HbA1c Wert von < 7,0 % und ≤ 6,5 % zum Zeitpunkt24 Wochen verglichen mit Placebo.

Tabelle 6. Ergebnisse einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Dulaglutid zusätzlich zu

Glimepirid

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs- schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderungwert Verän- des desderung des Nüchtern- Körper-

HbA1c blutzuckers gewichts(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b24 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal ‡‡ ‡‡ ** ‡‡wöchentlich 8,39 -1,38 55,3 40,0 -1,70 -0,91(n=239)

Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24‡‡ Multiplizitätsbereinigter p-Wert < 0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutid im Vergleich zu

Placebo

** p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placeboa HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Dulaglutid 1,5 mg bzw. Placebobetrugen 0,90 bzw. 0,04 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden weder für

Dulaglutid noch für Placebo beobachtet.

Kombinationstherapie mit SGLT2-Hemmern mit oder ohne Metformin

Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutid als Kombinationstherapie mit Natrium-Glucose-

Cotransporter 2-Hemmern (SGLT2-Hemmer) - 96 % mit und 4 % ohne Metformin - wurden in einer24-wöchigen placebokontrollierten Studie untersucht. Die Behandlung mit Trulicity 0,75 mg und

Trulicity 1,5 mg als Kombinationstherapie mit SGLT2-Hemmern führte zu einer statistischsignifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo mit SGLT2-Hemmer Behandlung zum

Zeitpunkt 24 Wochen. Sowohl mit Trulicity 0,75 mg, als auch mit Trulicity 1,5 mg, erreichte einsignifikant größerer Prozentsatz an Patienten einen Ziel-HbA1c von < 7,0 % und ≤ 6,5 % zum

Zeitpunkt 24 Wochen im Vergleich zu Placebo.

Tabelle 7. Ergebnisse einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Dulaglutid zusätzlich zu

SGLT2-Hemmern

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs- schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderungwert Verän- des desderung des Nüchtern- Körper-

HbA1c blutzuckers gewichts(%) (%) < 7,0 %^ ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b24 Wochen

Dulaglutid0,75 mg einmal ‡‡ ‡‡ **wöchentlich 8,05 -1,19 58,8 38,9 -1,44 -2,6(n=141)

Dulaglutid1,5 mg einmal ‡‡wöchentlich 8,04 -1,33 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1(n=142)

Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3‡‡ Multiplizitätsbereinigter p-Wert < 0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutid im Vergleich zu

Placebo

** p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo^ Für Patienten, die vor Ablauf der 24 Wochen die randomisierte Behandlung beendeten, wurde der

Zielwert als nicht erreicht betrachteta HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 0,75 mg, Dulaglutid1,5 mg und Placebo betrugen 0,15, 0,16 bzw. 0,12 Episoden/Patient und Jahr. Schwere

Hypoglykämien wurden unter Dulaglutid 0,75 mg in Kombination mit SGLT2-Hemmern bei einem

Patienten berichtet und bei keinem unter Dulaglutid 1,5 mg bzw. Placebo.

Kombinationstherapie mit Metformin und Pioglitazon

In einer Placebo und aktiv (Exenatide zweimal täglich) kontrollierten Studie, beide in Kombinationmit Metformin und Pioglitazon waren Trulicity 1,5 mg und 0,75 mg gegenüber Placebo und

Exenatide überlegen in Bezug auf die HbA1c-Reduktion. Dies wurde begleitet von einem signifikantgrößeren Prozentsatz von Patienten, die HbA1c-Zielwerte von < 7,0 % oder ≤ 6,5 % erreichten.

Tabelle 8. Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutid-Dosierungenim Vergleich zu Exenatide

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderung

- wert Veränderung des des Körper-des HbA1c Nüchtern- gewichtsblutzuckers(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b26 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmalwöchentlich 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30**(n=279)

Dulaglutid 0,75mg einmal †† **/## **/## **/## */##wöchentlich 8,05 -1,30‡‡/ 65,8 53,2 -1,90 0,20(n=280)

Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24

Exenatide+10 µg zweimaltäglich 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07(n=276)52 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal 8,10 -1,36††wöchentlich 70,8## 57,2## -2,04## -1,10(n=279)

Dulaglutid 0,75mg einmal 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44#wöchentlich(n=280)

Exenatide+10 µg zweimal 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80täglich (n=276)†† Multiplizitätsbereinigter, einseitiger p-Wert < 0,025, für Überlegenheit von Dulaglutid über

Exenatide, nur bezogen auf HbA1c‡‡ Multiplizitätsbereinigter, einseitiger p-Wert < 0,001 für Überlegenheit von Dulaglutid über

Placebo, nur bezogen auf HbA1c

* p < 0,05, ** p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo# p < 0,05, ## p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Exenatide+ Exenatide Dosierung betrug 5 µg zweimal täglich während der ersten 4 Wochen und danach 10 µgzweimal täglicha HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg und 0,75 mgsowie Exenatide zweimal täglich betrugen 0,19, 0,14 sowie 0,75 Episoden/Patient und Jahr. Schwere

Hypoglykämien wurden bei Dulaglutid nicht beobachtet, und zwei Fälle einer schweren

Hypoglykämie wurden mit Exenatide zweimal täglich beobachtet.

Kombinationstherapie mit titriertem Basalinsulin mit oder ohne Metformin

In einer 28-wöchigen placebokontrollierten Studie wurde Trulicity 1,5 mg mit Placebo als

Kombinationstherapie mit titriertem basalem Insulin glargin (88 % mit und 12 % ohne Metformin)verglichen, um die Auswirkung auf die glykämische Kontrolle sowie Sicherheit zu überprüfen.

Zur Optimierung der Dosis von Insulin glargin wurden beide Gruppen auf einen Nüchtern-Glucose-

Zielwert von < 5,6 mmol/L titriert. Die durchschnittliche Ausgangsdosis von Insulin glargin betrug37 Einheiten/Tag für Patienten, die Placebo erhielten und 41 Einheiten für Patienten, die

Trulicity 1,5 mg erhielten. Die Ausgangsdosis von Insulin glargin wurde bei Patienten mit einem

HbA1c < 8,0 % um 20 % reduziert. Am Ende der 28-wöchigen Behandlungsperiode betrug die Dosis65 Einheiten/Tag für Patienten, die Placobo erhielten bzw. 51 Einheiten/Tag für Patienten, die

Trulicity 1,5 mg erhielten. Nach 28 Wochen zeigte sich unter der einmal wöchentlichen Gabe von

Trulicity 1,5 mg eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo sowie einsignifikant höherer prozentualer Anteil der Patienten, die den Ziel-HbA1c von < 7,0 % und ≤ 6,5 %(Tabelle 9) erreichten.

Tabelle 9. Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie von Dulaglutid verglichen mit Placebo zusätzlich zutitriertem Insulin glargin

HbA1c Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs- schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderungwert Verände- des desrung des Nüchtern- Körper-

HbA1c blutzuckers gewichts(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b28 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmalwöchentlich und 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡

Insulin glargin(n=150)

Placebo einmalwöchentlich und

Insulin glargin 8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50(n=150)‡‡ Multiplizitätsbereinigter p-Wert p < 0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutid im Vergleich zu

Placebo

** p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placeboa HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg sowie Insulinglargin betrugen 3,38 Episoden/Patient und Jahr verglichen mit Placebo und Insulin glargin mit4,38 Episoden/Patient und Jahr. Schwere Hypoglykämien wurden unter Dulaglutid 1,5 mg in

Kombination mit Insulin glargin bei einem Patienten beobachtet und bei keinem unter Placebo.

Kombinationstherapie mit prandialem Insulin mit oder ohne Metformin

Patienten, die vor Einschluss in die Studie 1 oder 2 Insulininjektionen erhielten, beendeten währendder Studie dieses Insulinregime und wurden dann entweder auf Dulaglutid einmal wöchentlich oderauf Insulin glargin einmal täglich randomisiert, alle in Kombination mit prandialem Insulin lisprodreimal täglich, mit oder ohne Metformin. Zum Zeitpunkt 26 Wochen waren Trulicity 1,5 mg und0,75 mg dem Insulin glargin bei der HbA1c-Reduktion überlegen, und diese Wirkung hielt bis zum

Zeitpunkt 52 Wochen an. Im Vergleich zu Insulin glargin erreichte ein größerer Prozentsatz von

Patienten HbA1c-Zielwerte von < 7,0 % oder ≤ 6,5 % zum Zeitpunkt 26 Wochen und von < 7,0 %zum Zeitpunkt 52 Wochen.

Tabelle 10. Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutid-

Dosierungen im Vergleich zu Insulin glargin

HbA1c Durch- Anteil Patienten Ver- Ver-

Ausgangs schnittliche mit HbA1c- änderung änderung

- wert Veränderung Zielwert des des Körper-des HbA1c Nüchtern- gewichtsblutzuckers(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg)(%)a (%)b26 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal †† # # ## ##wöchentlich 8,46 -1,64 67,6 48,0 -0,27 -0,87(n=295)

Dulaglutid 0,75mg einmal ††wöchentlich 8,40 -1,59 69,0# 43,0 0,22## 0,18##(n=293)

Insulin glargin+einmal täglich 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33(n=296)52 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmal 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## ##wöchentlich -0,35(n=295)

Dulaglutid 0,75mg einmalwöchentlich 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86##(n=293)

Insulin glargin+einmal täglich 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89(n=296)†† Multiplizitätsbereinigter, einseitiger p-Wert < 0,025, für Überlegenheit von Dulaglutid über Insulinglargin, nur bezogen auf HbA1c# p < 0,05, ## p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Insulin glargin+ Insulin glargin Dosierung wurde eingestellt unter Nutzung eines Algorithmus mit einem

Nüchternblutzucker-Zielwert von < 5.6 mmol/la HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg und 0,75 mgsowie Insulin glargin betrugen 31,06, 35,66, sowie 40,95 Episoden/Patient und Jahr. 10 Patienten, diemit Dulaglutid 1,5 mg behandelt wurden, berichteten über schwere Hypoglykämie, 7 Patienten unter

Dulaglutid 0,75 mg sowie 15 Patienten unter Insulin glargin.

Nüchternblutzucker

Die Dulaglutid-Behandlung führte bezogen auf den Ausgangswert zu einer signifikanten Reduktiondes Nüchternblutzuckers. Die Senkung des Nüchternblutzuckers findet hauptsächlich in den ersten2 Wochen statt. Die Verbesserung der Nüchternglucosewerte hielt über die Dauer der längsten Studie(104 Wochen) an.

Postprandialer Blutzucker

Die Dulaglutid-Behandlung führte bezogen auf den Ausgangswert zu einer signifikanten Reduktionder mittleren postprandialen Glucosewerte (die Veränderungen vom Ausgangswert zum primären

Messzeitpunkt lagen zwischen -1,95 mmol/l und -4,23 mmol/l).

Betazellfunktion

Klinische Studien mit Dulaglutid weisen auf eine verbesserte Funktion der Betazellen hin, wie durchdas homeostasis model assessment (HOMA2-% B) ermittelt wurde. Die Wirkung auf die Betazell-funktion blieb über die Dauer der längsten Studie (104 Wochen) erhalten.

Eine Behandlung mit Trulicity 1,5 mg war mit einer über die Studiendauer anhaltenden

Gewichtsreduktion verbunden (vom Ausgangswert bis zum finalen Messzeitpunkt -0,35 kg bis

- 2,90 kg). Die Veränderungen des Körpergewichts bei Behandlung mit Trulicity 0,75 mg bewegtensich zwischen 0,86 kg und -2,63 kg. Die Abnahme an Körpergewicht, die bei mit Dulaglutidbehandelten Patienten beobachtet wurde, war unabhängig von Übelkeit, allerdings war die Abnahmein der Gruppe, bei der Übelkeit auftrat, numerisch größer.

Therapiebeurteilung aus Patientensicht

Dulaglutid verbessert die Gesamtbehandlungszufriedenheit signifikant im Vergleich zu Exenatidezweimal täglich. Zusätzlich gab es eine signifikant niedrigere Häufigkeit wahrgenommener Hyper-und Hypoglykämien im Vergleich zu Exenatide zweimal täglich.

Die Dulaglutid-Wirkung auf den Blutdruck und den Puls wurde in einer Studie mit 755 Patienten mit

Typ 2-Diabetes durch ambulante Blutdruckmessungen untersucht. Die Behandlung mit Dulaglutidführte zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (-2,8 mm Hg im Vergleich zu Placebo) nach16 Wochen. Es bestanden keine Unterschiede beim diastolischen Blutdruck. Die Ergebnisse fürsystolischen und diastolischen Blutdruck waren am Ende der 26-wöchigen Studie ähnlich.

Kardiovaskuläre Beurteilung

Metaanalyse der Phase 2- und 3-Studien

Gemäß einer Metaanalyse der Phase 2 und 3 Zulassungsstudien entwickelten insgesamt 51 Patienten(Dulaglutid: 26 [N = 3.885]; alle Vergleichssubstanzen: 25 [N = 2.125]) mindestens einkardiovaskuläres Ereignis (Tod aus kardiovaskulären Gründen, nicht-fataler Herzinfarkt, nicht-fataler

Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina). Die Ergebnisse zeigen, dass esim Vergleich mit den Kontrolltherapien nicht zu einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos durch

Dulaglutid kommt (HR: 0,57; CI: [0,30; 1,10]).

Kardiovaskuläre Outcome-Studie

Die kardiovaskuläre Langzeit-Outcome-Studie mit Trulicity war eine placebokontrollierte,doppelblinde klinische Studie. Die Patienten mit Typ 2-Diabetes wurden auf Trulicity 1,5 mg (4.949)oder Placebo (4.952) randomisiert, wobei beide Arzneimittel in Kombination mit den

Standardmedikationen des Typ 2-Diabetes mellitus verabreicht wurden (die 0,75 mg Dosis wurde indieser Studie nicht verabreicht). Die mediane Beobachtungsdauer der Studie betrug 5,4 Jahre.

Das Durchschnittsalter betrug 66,2 Jahre, der Durchschnitts-BMI lag bei 32,3 kg/m² und 46,3 % der

Patienten waren weiblich. 3.114 (31,5 %) der Patienten hatten eine klinisch manifeste kardiovaskuläre

Vorerkrankung. Der durchschnittliche HbA1c-Wert zu Studienbeginn betrug 7,2 %. Der Trulicity-

Behandlungsarm schloss Patienten ≥ 65 Jahre (N = 2.619) und ≥ 75 Jahre (N = 484) und Patienten mitleicht (N = 2.345), mittelschwer (N = 1.031) oder schwer (N = 50) eingeschränkter Nierenfunktionein.

Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einesschwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (major adverse cardiovascularevent = MACE): Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher

Schlaganfall. Trulicity war gegenüber Placebo in der MACE-Prävention überlegen (Abbildung 1).

Jede MACE-Einzelkomponente trug zu dieser überlegenen MACE-Reduktion bei, dies ist in

Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier Kurve über die Zeit bis zum ersten Auftreten einer der folgenden MACE-

Komponenten: Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher

Schlaganfall, in der kardiovaskulären Dulaglutid Langzeit-Outcome-Studie.

Abbildung 2. Forest-Plot der Analysen des kombinierten Endpunktes (MACE), seinen

Einzelkomponenten, Todesfälle jeglicher Ursachen und Subgruppenanalysen: Konsistenter MACE-

Effekt (primärer Endpunkt) über alle Subgruppen.

Im Vergleich zu Placebo führte Trulicity in Ergänzung zu einer Standardtherapie zu einersignifikanten und anhaltenden HbA1c-Reduktion von Therapiebeginn bis zu Monat 60, (-0,29 % vs0,22 %, geschätzter Behandlungsunterschied -0,51 % [-0,57; -0,45]; p < 0,001). Im Vergleich zu

Placebo benötigten signifikant weniger Trulicity-Patienten eine zusätzliche glykämische Intervention(Trulicity: 2.086 [42,2 %]; Placebo 2.825 [57,0 %]; p < 0,001).

Kombinationstherapie von Dulaglutid 4,5 mg, 3 mg, und 1,5 mg mit Metformin

Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Dulaglutid 3 mg und 4,5 mg einmal wöchentlichmit Metformin im Vergleich zur Kombination von Dulaglutid 1,5 mg einmal wöchentlich mit

Metformin wurden in einer Studie über 52 Wochen untersucht. Trulicity 3 mg und 4,5 mg warenbezüglich der Reduktion von HbA1c und Körpergewicht gegenüber Trulicity 1,5 mg in Woche 36überlegen. Ein prozentual größerer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c-Ziele von < 7,0 % oder≤ 6,5 % nach 36 Wochen mit Trulicity 3 mg und Trulicity 4,5 mg. Eine Körpergewichtsreduktion von≥ 5 % verglichen zum Ausgangswert erreichten 31 %, 40 % und 49 % der Patienten bei Trulicity1,5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg. Diese Effekte wurden über 52 Wochen aufrecht erhalten.

Tabelle 11. Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von drei Dosierungen von

Dulaglutid

HbA1c- Durch- Anteil Patienten Ver- Ver-

Ausgangs schnittliche mit HbA1c- änderung änderung

- wert Veränderung- Zielwert des des Körper-en des HbA1c Nüchtern- gewichtsblutzuckers(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/L) (kg)(%)a (%)b36 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmalwöchentlich 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1(n = 612)

Dulaglutid3 mg einmalwöchentlich 8,63 -1,71# 64 ‡‡,7# 48,4 -2,66 -4,0#(n = 616)

Dulaglutid4,5 mg einmal ## # ‡‡ # ##wöchentlich 8,64 -1,87 71,5 51,7 -2,90 -4,7(n = 614)52 Wochen

Dulaglutid1,5 mg einmalwöchentlich 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5(n = 612)

Dulaglutid3 mg einmalwöchentlich 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡(n = 616)

Dulaglutid4,5 mg einmal ‡‡ ‡‡ ‡‡ ‡‡ ‡‡wöchentlich 8,64 -1,83 71,7 51,3 -2,92 -5,0(n = 614)# p < 0,05, ## p < 0,001 für Überlegenheit im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mg,multiplizitätskorrigierter p-Wert (kontrolliert für den Fehler 1. Art)‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 im Vergleich zu Dulaglutid 1,5 mga HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)

Ergebnisse zielen auf den Effekt unter der Behandlung ab (die Analyse basiert auf gemischten

Modellen für wiederholte Messungen oder longitudinale logistische Regression)

Abbildung 3. Mittlere Veränderung des HbA1c (%) und des Körpergewichts (kg) vom Ausgangswertbis Woche 52

Die Raten von dokumentierten symptomatischen Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg, 3 mg bzw.4,5 mg betrugen 0,07, 0,05 bzw. 0,07 Episoden/Patient/Jahr. Jeweils ein Patient berichtete über eineschwere Hypoglykämie in Zusammenhang mit Dulaglutid 1,5 mg und 4,5 mg und kein Patient in

Zusammenhang mit Dulaglutid 3 mg.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer 52-wöchigen Studie wurden 1,5 mg und 0,75 mg Trulicity mit titriertem Insulin glarginzusätzlich zu prandialem Insulin lispro verglichen, um den Effekt auf die glykämische Kontrolle und

Sicherheit von Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer Nierenfunktionsstörung(eGFR [anhand CKD-EPI] < 60 und ≥ 15 ml/min/1,73 m2) festzustellen. Zur Randomisierung wurdedie vorangegangene Insulintherapie beendet. Zu Studienbeginn betrug die durchschnittlicheeGFR 38 ml/min/1,73 m2, 30 % der Patienten hatten eine eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.

Zum Zeitpunkt 26 Wochen waren sowohl Trulicity 1,5 mg, als auch Trulicity 0,75 mg, in Hinblickauf die Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber Insulin glargin nicht unterlegen. Dieser Effekt bliebzur Woche 52 erhalten. Ein vergleichbarer Anteil an Patienten erreichte HbA1c-Zielwerte von < 8,0 %zur Woche 26 und 52 mit beiden Dulaglutid-Dosierungen, sowie mit Insulin glargin.

Tabelle 12. Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutid-

Dosierungen im Vergleich zu Insulin glargin (bei Patienten mit mäßiger bis schwerer chronischer

Nierenerkrankung)

HbA1c Durch- Anteil Ver- Ver-

Ausgangs schnittliche Patienten änderung änderung

- wert Veränderung mit HbA1c- des des Körper-des HbA1c Zielwert Nüchtern- gewichtsblutzuckers(%) (%) < 8,0 % (mmol/l) (kg)(%)a26 Wochen

Dulaglutid 1,5 mgeinmal wöchentlich 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81##(n=192)

Dulaglutid 0,75 mgeinmal wöchentlich 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02##(n=190)

Insulin glargin+einmal täglich 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11(n=194)52 Wochen

Dulaglutid 1,5 mgeinmal wöchentlich 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66##(n=192)

Dulaglutid 0,75 mgeinmal wöchentlich 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71##(n=190)

Insulin glargin+einmal täglich 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57(n=194)† Einseitiger p-Wert < 0,025, für Nichtunterlegenheit von Dulaglutid gegenüber Insulin glargin## p < 0,001 Dulaglutid-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Insulin glargin+ Insulin glargin Dosierungen wurden angepasst unter Nutzung eines Algorithmus mit einem

Nüchternblutzucker-Zielwert von ≤ 8,3 mmol/la HbA1c-Wert von 8,0 % entspricht 63,9 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 10,1 mmol/l)

Die Rate an dokumentierten Hypoglykämien mit Dulaglutid 1,5 mg, Dulaglutid 0,75 mg und Insulinglargin war 4,44, 4,34 beziehungsweise 9,62 Episoden/Patient/Jahr. Kein Patient berichtete über Fällevon schwerer Hypoglykämie mit Dulaglutid 1,5 mg, sechs Patienten mit Dulaglutid 0,75 mg undsiebzehn Patienten mit Insulin glargin. Das Sicherheitsprofil von Dulaglutid bei Patienten mit einer

Nierenfunktionsstörung war vergleichbar zu dem, das in anderen Studien mit Dulaglutid beobachtetwurde.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutid 0,75 mg und 1,5 mg einmal wöchentlich bei Kindernund Jugendlichen ab 10 Jahren wurden mit Placebo verglichen, das allein zu einer Diät undkörperlicher Betätigung mit oder ohne Metformin und/oder Basalinsulin gegeben wurde. Diedoppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase dauerte 26 Wochen, danach begannen die Placebo-

Patienten eine 26-wöchige unverblindete Behandlung mit Dulaglutid 0,75 mg einmal wöchentlich unddie Patienten, die Dulaglutid erhielten, setzten die unverblindete Behandlung mit Dulaglutid in ihrerzugewiesenen Dosis fort. Nach 26 Wochen war Dulaglutid der Placebo-Behandlung bei der Senkungdes HbA1c überlegen.

Tabelle 13. Ergebnisse bei Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren mit Typ 2-Diabetes undunzureichender Blutzuckerkontrolle trotz Diät und Bewegung (mit oder ohne Metformin und/oder

Basalinsulin)

HbA1c- Durch- Anteil Patienten mit Ver- Ver-

Ausgangs schnittliche HbA1c-Zielwert änderung änderungwert Ver- des des Body-änderung Nüchtern- Mass-des HbA1c blutzuckers Index(BMI)(%) (%) < 7,0 % ≤ 6,5 % (mmol/l) (kg/m2)(%)a (%)b26 Wochen

Dulaglutid gepooltc(n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1

Dulaglutid 0,75 mgeinmal wöchentlich 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2(n = 51)

Dulaglutid 1,5 mgeinmal wöchentlich 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1(n = 52)

Placebo einmalwöchentlich (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,052 Wochend

Dulaglutid gepooltc(n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1

Dulaglutid 0,75 mgeinmal wöchentlich 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0(n = 51)

Dulaglutid 1,5 mgeinmal wöchentlich 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1(n = 52)

Placebo/Dulaglutid0,75 mg einmal 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2wöchentliche (n = 51)# p < 0,05; ## p < 0,001 für Überlegenheit im Vergleich zu Placebo, multiplizitätskorrigierter p-Wert(kontrolliert für den Fehler 1. Art).

‡ p < 0,05; ‡‡ p < 0,001 für Überlegenheit im Vergleich zu Placebo.a HbA1c-Wert von 7,0 % entspricht 53,0 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 8,6 mmol/l)b HbA1c-Wert von 6,5 % entspricht 47,5 mmol/mol (durchschnittlicher Blutzucker: 7,8 mmol/l)c Kombinierte Ergebnisse für Trulicity 0,75 mg und 1,5 mg. Der Vergleich der beiden Dosenzusammen und einzeln mit Placebo wurde vorab festgelegt, wobei der Gesamtfehler 1. Artkontrolliert wurde.

d Das Auswertungsprinzip zum primären Endpunkt (26 Wochen) basiert auf dem 'treatmentregimen“-Estimand, während die Auswertungen am Ende der unverblindeten Verlängerung(52 Wochen) auf dem Wirksamkeits-Estimand basieren.

e Patienten, denen für die anfängliche 26-wöchige doppelblinde Phase Placebo zugewiesen wurde,begannen die Behandlung mit Dulaglutid 0,75 mg einmal wöchentlich für die 26-wöchigeunverblindete Folgephase.

Nach subkutaner Gabe wurde die Maximalkonzentration von Dulaglutid im Plasma bei Patienten mit

Typ 2-Diabetes nach 48 Stunden erzielt. Die Maximalkonzentration Cmax und die Gesamtexposition(AUC) betrugen nach mehrfacher subkutaner Gabe von 1,5 mg Dulaglutid an Typ 2-Diabetiker etwa114 ng/ml bzw. 14.000 ng*h/ml. Steady State Plasmakonzentrationen wurden bei einmalwöchentlicher Gabe von 1,5 mg Dulaglutid nach 2 bis 4 Wochen erreicht. Bei subkutaner Gabe einer

Einzeldosis Dulaglutid (1,5 mg) in Abdomen, Oberschenkel oder den Oberarm wird jeweils eineähnliche Exposition erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Dulaglutid nach einersubkutanen Einzeldosis von 1,5 mg und 0,75 mg betrug 47 % bzw. 65 %. Es wird angenommen, dassdie absoluten Bioverfügbarkeiten einer 3 mg bzw. einer 4,5 mg Dosis ähnlich der einer 1,5 mg Dosisist, allerdings gibt es hier keine spezifischen Studien. Über den Dosisbereich von 0,75 mg bis 4,5 mgist der Anstieg der Dulaglutid-Konzentration annähernd proportional.

Das für die untersuchte Population ermittelte mittlere zentrale Verteilungsvolumen betrug 3,09 l, dasmittlere periphere Verteilungsvolumen 5,98 l.

Man nimmt an, dass Dulaglutid auf den herkömmlichen Proteinabbauwegen in seine einzelnen

Aminosäuren zerlegt wird.

Die für die untersuchte Population ermittelte mittlere Dulaglutid-Clearance betrug 0,142 l/h, diemittlere Eliminationshalbwertszeit 5 Tage.

Alter hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen

Eigenschaften von Dulaglutid.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Dulaglutid.

Körpergewicht oder Body Mass Index

Pharmakokinetische Analysen zeigen ein statistisch signifikant inverses Verhältnis zwischen

Körpergewicht oder Body Mass Index (BMI) und der Dulaglutid-Bioverfügbarkeit, obwohl es keinenklinisch relevanten Einfluss des Gewichts oder des BMI auf die glykämische Kontrolle gab.

Die Pharmakokinetik von Dulaglutid wurde in einer Studie zur klinischen Pharmakologie untersuchtund war bei gesunden Probanden und Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung(CrCl < 30 ml/min), einschließlich terminaler Niereninsuffizienz mit Dialyse-Pflicht, grundsätzlichähnlich. Außerdem war in einer 52-wöchigen klinischen Studie mit Patienten mit Typ 2-Diabetes undmäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR [anhand CKD-EPI] < 60 und≥ 15 ml/min/1,73 m2) das pharmakokinetische Profil von Trulicity 0,75 mg und 1,5 mg, jeweilseinmal wöchentlich, vergleichbar zu dem in früheren klinischen Studien. In dieser klinischen Studiewaren keine Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz eingeschlossen.

Die Pharmakokinetik von Dulaglutid wurde in einer Studie zur klinischen Pharmakologie untersucht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe einestatistisch signifikante Abnahme der Dulaglutid-Exposition von bis zu 30 %-33 % für die mittlere

Cmax bzw. die AUC. Im Allgemeinen stieg die tmax von Dulaglutid mit Zunahme der

Leberfunktionseinschränkung an. Allerdings war kein Trend bzgl. der Abhängigkeit der Dulaglutid-

Exposition vom Grad der Leberfunktionseinschränkung zu erkennen. Die Wirkungen wurden nicht alsklinisch relevant eingestuft.

Für Dulaglutid 0,75 mg und 1,5 mg wurde eine populations-pharmakokinetische Analyse anhand von

Daten von 128 pädiatrischen Patienten (10 bis < 18 Jahre) mit Typ 2-Diabetes durchgeführt. Die AUCbei pädiatrischen Patienten war etwa 37 % niedriger als bei erwachsenen Patienten. Dieser

Unterschied wurde jedoch nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität beiwiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschenerkennen.

Während einer 6-monatigen Karzinogenitätsstudie in transgenen Mäusen kam es zu keiner

Tumorgenese. In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten verursachte Dulaglutid einenstatistisch signifikanten, dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz von C-Zelltumoren der Schilddrüse(Adenome und/oder Karzinome), dabei lag die Exposition um ≥ 3 mal höher als beim Menschennach 4,5 mg wöchentlicher Gabe. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist derzeit unbekannt.

Während der Fertilitätsstudien wurde eine Reduktion der Zahlen von Corpora Lutea und einverlängerter weiblicher Zyklus bei solchen Dosierungen beobachtet, die mit einer verminderten

Nahrungsaufnahme und einer verminderten Körpergewichtszunahme bei den Muttertieren assoziiertwaren. Allerdings wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität, Empfängnis und embryonale

Entwicklung beobachtet.

In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Kaninchen Auswirkungen auf das

Skelett und eine Reduktion des fetalen Wachstums beobachtet, allerdings wurden keine

Fehlbildungen beobachtet; die Dulaglutid-Exposition lag dabei 5- bis 18-fach über der empfohlenenklinischen Exposition. Eine Dulaglutid-Behandlung von Ratten während der Tragzeit und Stillzeitverursachte Gedächtnisdefizite bei weiblichen Rattenjungen, die Dulaglutid-Exposition lag dabei7-fach über der empfohlenen klinischen Exposition. Dulaglutid verursachte keine Abnahme der

Gedächtnisleistung bei jungen männlichen und weiblichen Ratten beim 38-fachen der höchstenhumantherapeutischen Exposition.

Natriumcitrat

Citronensäure

Mannitol

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Trulicity kann ungekühlt bis zu 14 Tagen bei einer Temperatur nicht über 30 °C gelagert werden.

Glasspritze (Typ I), die in einen Einweg-Pen fest eingebaut ist.

Jeder Fertigpen enthält 0,5 ml Lösung.

Packungen von 2 und 4 Fertigpens und Bündelpackungen von 12 (3 Packungen zu 4) Fertigpens. Eswerden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen

Bedienungsanleitung

Der Fertigpen ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Der Bedienungsanleitung für den Fertigpen, die in der Packungsbeilage enthalten ist, muss sorgfältigbefolgt werden.

Trulicity darf nicht verwendet werden, wenn Partikel sichtbar sind oder die Lösung trüb und/oderverfärbt ist.

Trulicity, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. November 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. August 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.