TRIZIVIR 300mg / 150mg / 300mg tablets merkblatt medikamente

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 300 mg Abacavir (als Sulfat), 150 mg Lamivudin und 300 mg Zidovudin.

Jede 300 mg/150 mg/300 mg-Filmtablette enthält 2,7 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

Blaugrüne, kapselförmige Filmtabletten, die auf einer Seite mit der Prägung 'GX LL1“ versehen sind.

Trizivir ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)bei Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Diese fixe Kombination ersetzt die drei Arzneistoffe

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin, die in gleicher Dosis einzeln angewendet werden. Es wirdempfohlen, während der ersten 6 bis 8 Wochen der Behandlung Abacavir, Lamivudin und Zidovudineinzeln anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4). Die Wahl dieser fixen Kombination sollte primär nicht nurauf Überlegungen zur möglichen Adhärenz, sondern hauptsächlich auf Überlegungen zur Wirksamkeitund zum Risiko dieser drei Nukleosidanaloga beruhen.

Der Nachweis des Nutzens von Trizivir basiert vor allem auf den Ergebnissen von Studien, die beiantiretroviral nicht vorbehandelten oder mäßig vorbehandelten Patienten durchgeführt wurden, beidenen die Krankheit noch nicht weit fortgeschritten war. Bei Patienten mit einer hohen Viruslast(> 100.000 Kopien/ml) ist die Wahl der Behandlung besonders sorgfältig abzuwägen (siehe

Abschnitt 5.1).

Insgesamt könnte die virologische Suppression mit diesem Dreifach-Nukleosid-Regime derjenigenunterlegen sein, die mit anderen Kombinationstherapien erreicht wird. Hier sind insbesondere solche

Therapien gemeint, die geboosterte Protease-Inhibitoren oder nicht-nukleosidische Reverse-

Transkriptase-Inhibitoren enthalten. Daher sollte die Anwendung von Trizivir nur in besonderen

Fällen in Erwägung gezogen werden (z. B. bei Tuberkulose-Koinfektion).

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder

HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden (siehe

Abschnitt 4.4). Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten

Abacavir nicht anwenden.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,verschrieben werden.

Die empfohlene Dosierung für Trizivir bei Erwachsenen (18 Jahre und älter) beträgt eine Tablettezweimal täglich.

Trizivir kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Wenn der Abbruch der Behandlung mit einem der arzneilich wirksamen Bestandteile von Trizivirangezeigt ist oder wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, stehen Monopräparate mit Abacavir,

Lamivudin und Zidovudin zur Verfügung.

Während eine Dosisanpassung von Abacavir bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nichtnotwendig ist, sind die Lamivudin- und Zidovudinspiegel bei Patienten mit eingeschränkter

Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Da bei diesen

Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei Patienten mit schwerer

Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) die Anwendung von Abacavir-,

Lamivudin- und Zidovudin-haltigen Monopräparaten empfohlen. Der Arzt sollte auf die jeweiligen

Fachinformationen für diese Arzneimittel zurückgreifen. Trizivir sollte nicht im Endstadium einer

Nierenerkrankung angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Für Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung liegen keine klinischen Daten vor, daher wird die Anwendung von

Trizivir nicht empfohlen, sofern dies nicht als notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit leichter

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist eine sorgfältige Überwachung und, sofern möglich,die Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Pharmakokinetische Daten von Patienten über 65 Jahre liegen derzeit nicht vor. Wegen altersbedingter

Veränderungen, wie z. B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Änderung derhämatologischen Parameter, ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trizivir bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Dosisanpassung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen

Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen

Granulozyten auf unter 1,0 x 109/l fällt, kann eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein(siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Da eine derartige Dosisanpassung mit Trizivir nicht möglich ist, sind indiesen Fällen Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltige Monopräparate anzuwenden. Der Arztsollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese Arzneimittel zurückgreifen.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile. Siehe Abschnitte 4.4 und 4.8.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.

Aufgrund des arzneilich wirksamen Bestandteils Zidovudin ist Trizivir bei Patienten mit einer abnormniedrigen Anzahl neutrophiler Granulozyten (< 0,75 x 109/l) oder mit abnorm niedrigen

Hämoglobinspiegeln (<7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die für Abacavir, Lamivudinund Zidovudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für das Kombinationspräparat

Trizivir relevanten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch Abschnitt 4.8):

Abacavir ist mit dem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypersensitivitätsreaktionen,

HSR) assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Diese sind durch Fieber und/oder Hautausschlag, verbundenmit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen, charakterisiert. Von denunter Abacavir beobachteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren manche lebensbedrohlich undin seltenen Fällen tödlich, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden.

Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko fürdas Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir. Jedoch wurden

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir - mit geringerer Häufigkeit - auch bei Patientenberichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.

Deshalb sollte immer Folgendes befolgt werden:

* Vor dem Einleiten der Therapie muss immer der HLA-B*5701-Status dokumentiertwerden.

* Eine Behandlung mit Trizivir sollte niemals bei Patienten mit positivem HLA-B*5701-

Status eingeleitet werden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-Status,bei denen der Verdacht besteht, dass sie bei einer früheren Anwendung eines Abacavir-haltigen Regimes (z. B. Kivexa, Ziagen, Triumeq) eine Überempfindlichkeitsreaktion gegen

Abacavir gezeigt haben.

* Trizivir muss sofort abgesetzt werden, selbst bei negativem HLA-B*5701-Status, wenneine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird. Wird die Trizivir-Behandlung nach

Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion verzögert abgesetzt, kann dies zu einerunmittelbaren und lebensbedrohlichen Reaktion führen.

* Wurde die Behandlung mit Trizivir wegen des Verdachts auf eine

Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt, dürfen Trizivir oder andere Abacavir-haltige

Arzneimittel (z. B. Kivexa, Ziagen, Triumeq) nie wieder eingenommen werden.

* Wird die Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten

Überempfindlichkeitsreaktion wieder aufgenommen, kann dies zu einem prompten

Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden führen. Beim Wiederauftretenverlaufen die Symptome in der Regel schwerwiegender als beim ersten Auftreten und eskann zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod kommen.

* Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollten angewiesenwerden, die verbliebenen Trizivir-Tabletten zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von

Abacavir zu vermeiden.

Klinische Beschreibung von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir

Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir wurden in klinischen Studien und durch

Erfahrungen nach der Markteinführung sehr gut untersucht. Die Symptome traten gewöhnlichinnerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (die Zeit bis zum

Auftreten betrug im Median 11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeitwährend der Therapie auftreten.

Fast alle Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder

Hautausschlag. Andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-

Überempfindlichkeitsreaktion beobachtet wurden, sind im Detail in Abschnitt 4.8 (Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen) beschrieben, einschließlich respiratorischer und gastrointestinaler

Symptome. Es sollte beachtet werden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine

Überempfindlichkeitsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie,

Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird.

Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sichbei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen von

Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.

Selten haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer

Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaufnahme der

Abacavir-Therapie eine lebensbedrohliche Reaktion entwickelt (siehe Abschnitt 4.8 Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen). Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss beidiesen Patienten in einem Rahmen vorgenommen werden, in dem eine rasche medizinische Hilfegewährleistet ist.

Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatoseassoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische

Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und

Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische

Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschließlichmotorischer Schwäche).

Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis,

Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.

Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.

Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie undmetabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender

Transaminasespiegel beendet werden.

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (insbesondere beiadipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für

Lebererkrankungen und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol).

Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon-alpha und Ribavirin behandelt werden,stellen eine besondere Risikogruppe dar.

Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem

Ausmaße beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt.

Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, diein utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafenüberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten

Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen(Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend.

Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen,

Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibendsind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber

Nukleosid- und Nukleotid-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische

Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen

Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapiebei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Lipoatrophie

Die Behandlung mit Zidovudin wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Verbindunggebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die Inzidenz und der

Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen. Dieser Verlust an

Fettgewebe, der sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß zeigt, ist beim

Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicherweise nicht reversibel. Während der Therapiemit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten Patientenregelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Behandlung sollte auf einanderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie besteht.

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten

Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der

Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der

Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die

Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Bei Patienten, die Zidovudin erhalten, ist mit dem Auftreten von Anämie, Neutropenie und

Leukopenie (normalerweise auf die Neutropenie folgend) zu rechnen. Diese treten vermehrt bei hohen

Zidovudin-Dosen (1200 bis 1500 mg/Tag) auf und bei Patienten, deren Knochenmarksreserve vor

Behandlungsbeginn vermindert ist, vor allem bei fortgeschrittener HIV-Erkrankung. Diehämatologischen Parameter sollen daher bei Patienten, die Trizivir erhalten, sorgfältig überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.3). Diese hämatologischen Nebenwirkungen treten gewöhnlich nicht eherals 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Es wird für Patienten mit fortgeschrittenersymptomatischer HIV-Erkrankung generell empfohlen, innerhalb der ersten drei Monate der Therapiemindestens alle 2 Wochen und anschließend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchungdurchzuführen.

Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung sind hämatologische Nebenwirkungen selten.

Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen in größeren

Zeitabständen, z. B. alle 1 bis 3 Monate durchgeführt werden. Zusätzlich kann beim Auftretenschwerer Anämien oder einer Verringerung der Knochenmarksreserve während der Behandlung mit

Trizivir oder bei Patienten, die vor der Behandlung eine Beeinträchtigung des Knochenmarksaufwiesen, z. B. Hämoglobin < 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l, eine

Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Da eine derartige

Dosisanpassung mit Trizivir nicht möglich ist, sind Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-haltige

Monopräparate anzuwenden. Der Arzt sollte auf die jeweiligen Fachinformationen für diese

Arzneimittel zurückgreifen.

Selten traten Fälle von Pankreatitis bei Patienten unter Abacavir-, Lamivudin- und

Zidovudinbehandlung auf. Es ist jedoch nicht geklärt, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der

Einnahme dieser Arzneimittel standen oder ob sie eine Manifestation der HIV-Grunderkrankungwaren. Die Behandlung mit Trizivir ist sofort abzubrechen, wenn klinische Anzeichen oder Symptomeoder auch Abweichungen der Laborwerte, die auf eine Pankreatitis hindeuten, auftreten.

Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektionangewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der

Behandlung von HBV in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Trizivir wurde bei Patienten mit zugrunde liegendensignifikanten Lebererkrankungen nicht belegt. Trizivir wird bei Patienten mit mittelgradiger oderschwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen

Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische

Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen

Therapie von Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser

Arzneimittel.

Wenn Trizivir bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eineregelmäßige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein

Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe

Fachinformation zu Zeffix).

Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven

Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen

Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei

Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine

Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird wegen des erhöhten Risikos einer

Anämie nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Da nur unzureichende Daten vorliegen, wird die Anwendung von Trizivir bei Kindern oder

Jugendlichen nicht empfohlen. In dieser Patientengruppe sind Überempfindlichkeitsreaktionenbesonders schwer zu identifizieren.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatischeoder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder

Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb derersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-

Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlungeinzuleiten. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auch über das Auftreten von

Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) berichtet; der

Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignisse können erst viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten.

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von

Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden

Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder

Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sinddarauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder

Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Trizivir oder eine andere antiretrovirale

Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische

Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten die

Patienten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlungderartiger HIV-assoziierter Erkrankungen besitzen.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavirinkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre

Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden.

Deshalb sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und

Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn Trizivir verschrieben wird.

Darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risikoalternative Behandlungsmöglichkeiten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägunggezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Trizivir erhalten, kanndie Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-

Clearance von ≥ 50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien,in denen Trizivir mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearancezwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In denursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere

Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenieund Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der

Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale undhepatische Beschwerden) können auftreten.

Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Trizivir erhalten,sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer

Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sichverschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden

Gebrauchsinformation indiziert. Da diese mit Trizivir nicht erreicht werden kann, sollte Trizivirabgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zuerstellen.

Bisher liegen unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Trizivir beigemeinsamer Anwendung mit nicht nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTIs)oder Proteasehemmern (PIs) vor (siehe Abschnitt 5.1).

Trizivir sollte nicht mit irgendeinem anderen Lamivudin- oder Emtricitabin-enthaltenden Arzneimitteleingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin sollte vermieden werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lamivudin mit Cladribin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Da Trizivir Abacavir, Lamivudin und Zidovudin enthält, sind alle für diese einzelnen Arzneistoffeberichteten Wechselwirkungen auch für Trizivir relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass eskeine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir, Lamivudin und Zidovudin gibt.

Abacavir wird durch UDP-Glucuronyltransferase (UGT)-Enzyme und die Alkoholdehydrogenasemetabolisiert; die gleichzeitige Einnahme von Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme oder von

Substanzen, die durch die Alkoholdehydrogenase eliminiert werden, kann die Abacavir-Expositionverändern. Zidovudin wird hauptsächlich durch UGT-Enzyme metabolisiert; gleichzeitige Einnahmevon Induktoren oder Inhibitoren der UGT-Enzyme kann die Zidovudin-Exposition verändern.

Lamivudin wird renal ausgeschieden. Die aktive renale Ausscheidung von Lamivudin in den Urinwird durch Transporter für organische Kationen (OCTs) vermittelt; gleichzeitige Einnahme von

Lamivudin mit OCT-Inhibitoren kann die Lamivudin-Exposition erhöhen.

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin werden weder signifikant durch Cytochrom-P450-Enzyme (wie

CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch induzieren sie dieses Enzymsystem.

Lamivudin und Zidovudin hemmen keine Cytochrom-P450-Enzyme. Abacavir zeigt ein geringfügiges

Potential durch CYP 3A4 vermittelte Metabolisierungen zu inhibieren und hemmt in vitro weder CYP2C9 noch CYP 2D6 Enzyme. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abacavir potenziell zu einer

Hemmung von Cytochrom-P450 1A1 (CYP 1A1) führen kann. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von

Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen

Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden, gering.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Die inunten stehender Liste aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern alsrepräsentativ für die untersuchten Arzneimittelklassen angesehen werden.

Arzneimittelklassen Wechselwirkung Empfehlung zur

Änderung des geometrischen Komedikation

Mittelwertes (%)(Möglicher Mechanismus)

ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Didanosin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Keine Dosisanpassunguntersucht. notwendig.

Didanosin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Didanosin/Zidovudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Stavudin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Die Kombination wird nichtuntersucht. empfohlen.

Stavudin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Stavudin/Zidovudin Aus dem In-vitro-Antagonismusder Anti-HIV-Aktivität zwischen

Stavudin und Zidovudin kanneine reduzierte Wirksamkeitbeider Arzneimittel resultieren.

ANTIINFEKTIVA

Atovaquon/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Da nur begrenzte Datenuntersucht. verfügbar sind, ist die

Atovaquon/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht klinische Bedeutung nichtuntersucht. bekannt.

Atovaquon/Zidovudin Zidovudin AUC ↑ 33 %(750 mg zweimal täglich mit Atovaquon AUC ↔einer Mahlzeit/200 mg dreimaltäglich)

Clarithromycin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Separate Einnahme vonuntersucht. Trizivir und Clarithromycin

Clarithromycin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht im Abstand von mindestensuntersucht. 2 Stunden.

Clarithromycin/Zidovudin Zidovudin AUC ↓ 12 %(500 mg zweimaltäglich/100 mg alle 4 Stunden)

Trimethoprim/Sulfamethoxazo Wechselwirkungen wurden nicht Keine Anpassung der Trizivir-l (Cotrimoxazol)/Abacavir untersucht. Dosis notwendig, es sei denn

Trimethoprim/Sulfamethoxazo Lamivudin: AUC ↑ 40 % der Patient hat einel eingeschränkte Nierenfunktion(Cotrimoxazol)/Lamivudin Trimethoprim: AUC ↔ (siehe Abschnitt 4.2).(160 mg/800 mg einmal Sulfamethoxazol: AUC ↔täglich über 5 Wenn eine gleichzeitige

Tage/Einzeldosis 300 mg) (Inhibition des Transporters für Einnahme von Cotrimoxazolorganische Kationen) angebracht ist, sollten die

Trimethoprim/Sulfamethoxazo Wechselwirkungen wurden nicht Patienten klinisch überwachtl untersucht. werden.(Cotrimoxazol)/Zidovudin Die gleichzeitige Einnahmehoher Dosen

Trimethoprim/Sulfamethoxazol zur Behandlung der

Pneumocystis-jirovecii-

Pneumonie (PCP) und

Toxoplasmose wurde nichtuntersucht und sollte dahervermieden werden.

ANTIMYKOTIKA

Fluconazol/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Da nur begrenzte Datenuntersucht. verfügbar sind, ist die

Fluconazol/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht klinische Bedeutung nichtuntersucht. bekannt. Überwachung auf

Fluconazol/Zidovudin Zidovudin AUC ↑ 74 % Anzeichen einer Zidovudin-(400 mg einmal Toxizität erforderlich (siehetäglich/200 mg dreimal (UGT-Inhibition) Abschnitt 4.8).täglich)

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifampicin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichendenuntersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Es besteht die Möglichkeit, dass können.die Abacavir-

Plasmakonzentration durch die

UGT-Induktion leicht verringertwird.

Rifampicin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichendenuntersucht. Daten vorhanden, um eine

Rifampicin/Zidovudin Zidovudin AUC ↓ 48 % Dosisanpassung empfehlen zu(600 mg einmal können.täglich/200 mg dreimal (UGT-Induktion)täglich)

ANTIEPILEPTIKA

Phenobarbital/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichendenuntersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Es besteht die Möglichkeit, dass können.die Abacavir-

Plasmakonzentration durch die

UGT-Induktion leicht verringertwird.

Phenobarbital/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Phenobarbital/Zidovudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Es besteht die Möglichkeit, dassdie Abacavir-

Plasmakonzentration durch die

UGT-Induktion leicht verringertwird.

Phenytoin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichendenuntersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Es besteht die Möglichkeit, dass können.die Abacavir-

Plasmakonzentration durch die Überwachung der Phenytoin-

UGT-Induktion leicht verringert Konzentration erforderlich.wird.

Phenytoin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Phenytoin/Zidovudin Phenytoin AUC ↑↓

Valproinsäure/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Da nur begrenzte Datenuntersucht. verfügbar sind, ist die

Valproinsäure/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht klinische Bedeutung nichtuntersucht. bekannt. Überwachung auf

Valproinsäure/Zidovudin Zidovudin AUC ↑ 80 % Anzeichen einer Zidovudin-(250 mg oder 500 mg dreimal Toxizität erforderlich (siehetäglich/100 mg dreimal (UGT-Inhibition) Abschnitt 4.8).täglich)

ANTIHISTAMINIKA (HISTAMIN H2-REZEPTOR-ANTAGONISTEN)

Ranitidin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Keine Dosisanpassunguntersucht. notwendig.

Ranitidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Eine klinisch bedeutende

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Ranitidin wird nur teilweise überdas Transportsystem fürorganische Kationen der Niereausgeschieden.

Ranitidin/Zidovudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Cimetidin/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Keine Dosisanpassunguntersucht. notwendig.

Cimetidin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Eine klinisch bedeutende

Wechselwirkung istunwahrscheinlich.

Cimetidin wird nur teilweiseüber das Transportsystem fürorganische Kationen der Niereausgeschieden.

Cimetidin/Zidovudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

ZYTOTOXISCHE ARZNEIMITTEL

Cladribin/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht Deshalb wird die gleichzeitigeuntersucht. Anwendung von Lamivudinmit Cladribin nicht empfohlen

In vitro hemmt Lamivudin die (siehe Abschnitt 4.4).intrazelluläre Phosphorylierungvon Cladribin. Im Falle einer

Kombination in der klinischen

Anwendung führt dies zu einemmöglichen Risiko eines

Wirksamkeitsverlustes von

Cladribin. Einige klinische

Befunde stützen ebenfalls einemögliche Wechselwirkungzwischen Lamivudin und

Cladribin.

OPIOIDE

Methadon/Abacavir Abacavir: AUC ↔ Da nur begrenzte Daten(40 bis 90 mg einmal täglich Cmax ↓ 35 % verfügbar sind, ist dieüber 14 Tage/Einzeldosis klinische Bedeutung nicht600 mg, anschließend 600 mg Methadon: CL/F ↑ 22 % bekannt. Überwachung aufzweimal täglich über 14 Tage) Anzeichen einer Zidovudin-

Methadon/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht Toxizität erforderlich (sieheuntersucht. Abschnitt 4.8).

Methadon/Zidovudin Zidovudin AUC ↑ 43 %(30 bis 90 mg einmal Methadon AUC ↔ Eine Anpassung dertäglich/200 mg alle 4 Stunden) Methadon-Dosis ist bei der

Mehrzahl der Patientenwahrscheinlich nichtnotwendig; gelegentlich kannjedoch eine Adjustierung der

Methadon-Dosis erforderlichsein.

RETINOIDE

Retinoidverbindungen Wechselwirkungen wurden nicht Es sind keine ausreichenden(z. B. Isotretinoin)/Abacavir untersucht. Daten vorhanden, um eine

Dosisanpassung empfehlen zu

Wechselwirkungen sind können.aufgrund des gemeinsamen

Verstoffwechselungsweges überdie Alkoholdehydrogenasemöglich.

Retinoidverbindungen Wechselwirkungen wurden nicht(z. B. Isotretinoin)/Lamivudin untersucht.

Retinoidverbindungen Wechselwirkungen wurden nicht(z. B. Isotretinoin)/Zidovudin untersucht.

URIKOSURIKA

Probenecid/Abacavir Wechselwirkungen wurden nicht Da nur begrenzte Datenuntersucht. verfügbar sind, ist die

Probenecid/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nicht klinische Bedeutung nichtuntersucht. bekannt. Überwachung auf

Probenecid/Zidovudin Zidovudin AUC ↑ 106 % Anzeichen einer Zidovudin-(500 mg viermal Toxizität erforderlich (siehetäglich/2mg/kg dreimal (UGT-Inhibition) Abschnitt 4.8).täglich)

VERSCHIEDENE

Ethanol/Abacavir Abacavir: AUC ↑ 41 % Keine Dosisanpassung(Einzeldosis Ethanol: AUC ↔ notwendig.0,7 g/kg/Einzeldosis 600 mg)(Inhibition der

Alkoholdehydrogenase)

Ethanol/Lamivudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Ethanol/Zidovudin Wechselwirkungen wurden nichtuntersucht.

Sorbitol-Lösung (3,2 g, 10,2 g, 300 mg Einzeldosis Lamivudin Die dauerhafte Anwendung13,4 g)/Lamivudin Lösung zum Einnehmen von Trizivir zusammen mit

Arzneimitteln, die Sorbitol

Lamivudin: oder andere osmotisch

AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % wirkende Polyalkohole oder

Cmax ↓ 28 %; 52 %; 55 % Monosaccharidalkohole (z. B.

Xylitol, Mannitol, Lactitol,

Maltitol) enthalten, solltemöglichst vermieden werden.

Wenn die dauerhaftegleichzeitige Einnahme nichtvermieden werden kann, solleine häufigere Überwachungder HIV-1-Viruslast in

Betracht gezogen werden.

Riociguat/Abacavir Riociguat ↑ Die Dosis von Riociguat mussgegebenenfalls reduziert

Abacavir hemmt in vitro werden. Ziehen Sie die

CYP 1A1. Die gleichzeitige Fachinformation von

Anwendung einer Einzeldosis Riociguat für

Riociguat (0,5 mg) bei HIV- Dosierungsempfehlungen zu

Patienten, die die Kombination Rate.aus

Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin (600 mg/50 mg/300 mg einmaltäglich) erhielten, führte zu einerungefähr dreimal höheren AUC(0-∞) von Riociguat im Vergleichzur historisch dokumentierten

AUC(0-∞) von Riociguat beigesunden Patienten.

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abfall; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve; Cmax = maximale beobachtete Konzentration; CL/F = scheinbare orale

Clearance

Über die Exazerbation einer Ribavirin-induzierten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Teileines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch ungeklärt. Die gleichzeitige

Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin bereits in einem antiretroviralen Kombinationsschemaverwendet wird, sollte sein Austausch in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig bei

Patienten mit bekannter Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.

Das Risiko von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen kann durch die gleichzeitige Anwendungpotentiell nephrotoxischer oder knochenmarkschädigender Arzneimittel erhöht sein, insbesonderewenn diese zur Akuttherapie angewendet werden. Dazu gehören u. a. systemisch verabreichtes

Pentamidin, Dapson, Pyrimethamin, Cotrimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon,

Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin (siehe Abschnitt 4.8). Wenn die gleichzeitige Behandlung mit

Trizivir und einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und diehämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht und, falls nötig, die Dosen eines odermehrerer Arzneimittel verringert werden.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis auf ein signifikant erhöhtes

Nebenwirkungsrisiko, wenn Zidovudin mit den folgenden Arzneimitteln in prophylaktischer

Dosierung angewendet wird: Cotrimoxazol (siehe oben unter Wechselwirkungen mit Lamivudin diefür Cotrimoxazol relevante Information), Pentamidin als Aerosol, Pyrimethamin oder Aciclovir.

Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einervertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die

Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft anzuwenden, die Daten aus den

Tierstudien sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden. Im Falle von

Zidovudin hat es sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren und dienachfolgende Behandlung ihrer Neugeborenen die Rate der maternofetalen HIV-Übertragung gesenktwird. Es liegen keine Daten für die Anwendung von Trizivir bei Schwangeren vor. Weitergehende

Erfahrungen an schwangeren Frauen, die die einzelnen Wirkstoffe Abacavir, Lamivudin und

Zidovudin in Kombination eingenommen haben, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko hin (mehr als300 Schwangerschaftsausgänge nach Exposition im 1. Trimester). Weitreichende Erfahrungen anschwangeren Frauen, die Lamivudin oder Zidovudin eingenommen haben, deuten nicht auf ein

Fehlbildungsrisiko hin (mehr als 3.000 Schwangerschaftsausgänge jeweils nach Exposition im 1.

Trimester, bei über 2.000 dieser Schwangerschaftsausgänge lag eine Exposition gegenüber beiden

Wirkstoffen, Lamivudin und Zidovudin, vor). Weitergehende Erfahrungen (mehr als 600

Schwangerschaftsausgänge nach Exposition im 1. Trimester) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisikovon Abacavir hin. Auf Grundlage der erwähnten Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim Menschenunwahrscheinlich.

Die Wirkstoffe von Trizivir können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, Zidovudin wirkte ineiner Tierstudie als ein transplazentales Karzinogen, und Abacavir wirkte in einem Tiermodelkarzinogen (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Patientinnen, die mit Hepatitisviren koinfiziert sind und unter der Behandlung mit einem

Lamivudin-haltigen Arzneimittel wie Trizivir schwanger werden, sollte die Möglichkeit der erneuten

Manifestation der Hepatitis nach dem Absetzen von Lamivudin berücksichtigt werden.

Mitochondriale Funktionsstörung

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass siemitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte übermitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oderpostnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über. Abacavir geht auchbeim Menschen in die Muttermilch über.

Basierend auf Daten von mehr als 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die

Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Säuglingen, deren Mütter gegen HIV behandeltwerden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bissie bei Säuglingen im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt. Es liegen keine Daten zur

Sicherheit von Abacavir und Lamivudin vor, wenn sie Säuglingen im Alter von unter 3 Monatenverabreicht werden.

Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere

Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar.

Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das

Kind zu vermeiden.

Tierexperimentelle Studien haben weder für Abacavir noch für Lamivudin noch für Zidovudin eine

Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahlder Spermien, die Morphologie der Spermien und deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das

Nebenwirkungsprofil von Trizivir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein

Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Nebenwirkungen wurden bei der Therapie der HIV-Erkrankung mit Abacavir, Lamivudin und

Zidovudin allein oder in Kombination berichtet. Da Trizivir Abacavir, Lamivudin und Zidovudinenthält, können die bei den Einzelkomponenten auftretenden Nebenwirkungen erwartet werden.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen, die mit den einzelnen arzneilich wirksamen

Bestandteilen berichtet wurden

Die Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin berichtetwurden, sind in Tabelle 1 dargestellt. Sie sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter

Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Bei

Auftreten eines dieser Symptome muss die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion sorgfältigabgeklärt und ausgeschlossen werden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit den einzelnen arzneilich wirksamen

Bestandteilen von Trizivir berichtet wurden

Abacavir Lamivudin Zidovudin

WICHTIG: Bezüglich Informationen zu Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktionen siehe die

Informationen unter Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - Überempfindlichkeitgegen Abacavir

Gelegentlich: Neutropenie und Häufig: Anämie, Neutropenie

Anämie (beide gelegentlich in und Leukopenieschwerer Form), Gelegentlich:

Thrombozytopenie Thrombozytopenie und

Sehr selten: Erythroblastopenie Panzytopenie mit

Knochenmarkshypoplasie

Selten: Erythroblastopenie

Sehr selten: aplastische

Häufig: Überempfindlichkeit

Häufig: Anorexie Sehr selten: Laktatazidose Selten: Anorexie,

Sehr selten: Laktatazidose Laktatazidose in Abwesenheitvon Hypoxämie

Selten: Angst, Depression

Häufig: Kopfschmerzen Häufig: Kopfschmerzen, Sehr häufig: Kopfschmerzen

Schlaflosigkeit Häufig: Schwindel

Sehr selten: periphere Selten: Schlaflosigkeit,

Neuropathie (Parästhesie) Parästhesie, Schläfrigkeit,

Konzentrationsschwäche,

Krämpfe

Selten: Kardiomyopathie

Häufig: Husten, nasale Gelegentlich: Dyspnoe

Symptome Selten: Husten

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Sehr häufig: Übelkeit

Diarrhoe Bauchschmerzen, Diarrhoe Häufig: Erbrechen,

Selten: Pankreatitis Selten: Anstieg der Bauchschmerzen und Diarrhoe

Serumamylase, Pankreatitis Gelegentlich: Flatulenz

Selten: Pigmentierung der

Mundschleimhaut,

Geschmacksstörungen,

Dyspepsie, Pankreatitis

Gelegentlich: vorübergehender Häufig: Erhöhte Werte von

Anstieg der Leberenzyme Leberenzymen und Bilirubin(AST, ALT) im Blut

Selten: Hepatitis Selten: Lebererkrankungen wieschwere Hepatomegalie mit

Steatose

Häufig: Hautausschlag (ohne Häufig: Hautausschlag, Gelegentlich: Hautausschlagsystemische Symptome) Alopezie und Juckreiz

Sehr selten: Erythema Selten: Pigmentierung dermultiforme, Stevens-Johnson- Nägel und der Haut,

Syndrom und toxische Nesselsucht und Schwitzenepidermale Nekrolyse

Häufig: Arthralgie, Häufig: Myalgie

Muskelbeschwerden Gelegentlich: Myopathie

Selten: Rhabdomyolyse

Selten: häufiges Wasserlassen

Selten: Gynäkomastie

Häufig: Fieber, Lethargie, Häufig: Müdigkeit, Häufig: Unwohlsein

Müdigkeit Unwohlsein, Fieber Gelegentlich: Fieber,allgemeines Schmerzgefühlund Asthenie

Selten: Schüttelfrost,

Brustschmerzen und eingrippeähnliches Syndrom

Viele der in der Tabelle aufgelisteten Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Fieber,

Lethargie, Hautausschlag) treten häufig bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavirauf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig aufdas Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischerepidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Abacavir nichtausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen müssen Abacavir-haltige Arzneimittel für immerabgesetzt werden.

Überempfindlichkeit gegen Abacavir

Die Anzeichen und Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion sind unten aufgelistet. Diesewurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Symptome, diebei mindestens 10 % der Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion berichtet wurden, sind fettgedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (fürgewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten auch

Überempfindlichkeitsreaktionen ohne Hautausschlag oder Fieber auf. Zu den weiteren typischen

Symptomen gehören gastrointestinale oder respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie

Lethargie oder allgemeines Unwohlsein.

Haut Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)

Gastrointestinaltrakt Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im

Mund

Atemwege Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei

Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz

Sonstiges Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein, Ödeme,

Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie

Neurologisches Kopfschmerzen, Parästhesie

System/Psyche

Blutbild Lymphopenie

Leber/Pankreas Erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatitis, Leberversagen

Muskel- und Skelettsystem Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin-

Phosphokinase-Werte

Urogenitaltrakt Erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen

Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei

Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. In seltenen Fällen führten sie zum

Tod.

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen

Abacavir führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das

Wiederauftreten der Überempfindlichkeitsreaktion verläuft in der Regel schwerwiegender als die

Erstmanifestation und kann zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Ähnliche

Reaktionen traten in seltenen Fällen nach Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir auch bei

Patienten auf, die vor dem Absetzen der Abacavir-Therapie nur eines der typischen Symptome einer

Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) zeigten; und in sehr seltenen Fällen wurden sie auch nach

Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten beschrieben, die vorher keine Symptome einer HSRgezeigt hatten (d. h. bei Patienten, bei denen davon ausgegangen wurde, dass sie Abacavir vertragen).

Hämatologische Nebenwirkungen in Verbindung mit Zidovudin

Anämie, Neutropenie und Leukopenie traten vermehrt bei hohen Dosierungen (1.200 bis1.500 mg/Tag), sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Erkrankung (besonders,wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert war) und insbesondere bei CD4-

Zellwerten von unter 100/mm³ auf. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch können erforderlichsein (siehe Abschnitt 4.4). Zur Behandlung der Anämie können Transfusionen erforderlich sein.

Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration, niedrigen

Hämoglobinwerten sowie niedrigen Vitamin-B12-Werten zu Beginn der Zidovudin-Therapie.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Laktatazidosen,die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Lipoatrophie

Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in

Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem

Gesäß. Patienten, die Trizivir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie befragtund untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit Trizivirnicht fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitungeiner antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln. Im Rahmen der Immun-Reaktivierung wurde auchüber das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und

Autoimmunhepatitis) berichtet; der Zeitpunkt des Auftretens ist jedoch variabler, und diese Ereignissekönnen erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren,fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen

Kombinationstherapie berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Erfahrungen zur Überdosierung von Trizivir sind begrenzt. Nach einer akuten Überdosierung mit

Abacavir, Zidovudin oder Lamivudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptomeaußer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben sind.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe Abschnitt 4.8) zubeobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Da

Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierungdurchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und Peritonealdialysescheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aberdie Elimination des Glucuronidmetaboliten. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyseoder durch Hämodialyse eliminiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV-

Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR04.

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin sind nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer undhochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Alle drei Arzneistoffe werden sequentielldurch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP, Carbovir-TP (dasaktive Triphosphat von Abacavir) und Zidovudin-TP stellen sowohl Substrate als auch kompetitive

Inhibitoren der reversen Transkriptase (RT) des HIV dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivitätjedoch durch die Einfügung des Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dabei kommt es zum

Kettenabbruch. Abacavir-, Lamivudin- und Zidovudin-Triphosphate zeigen eine signifikant geringere

Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.

Für Lamivudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin und

Nevirapin) wurden in vitro keine antagonistischen Effekte beobachtet. Für Zidovudin und andereantiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Didanosin und Interferon-alpha) wurden in vitro keineantagonistischen Effekte beobachtet. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nichtantagonisiert, wenn es mit den nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs)

Didanosin, Emtricitabin, Stavudin oder Tenofovir, mit dem nicht-nukleosidanalogen Reverse-

Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Hemmer (PI) Amprenavir kombiniertwurde.

Resistenz in vitro

Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine M184I-Mutation oder häufigerdie Aminosäurensequenz-Änderung M184V nahe am aktiven Zentrum der viralen RT.

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischengenotypischen Veränderungen in der RT-codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und

Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in vitro relativ langsam underfordert eine Vielzahl von Mutationen für eine klinisch relevante Erhöhung der ED50 gegenüber dem

Wildtyp-Virus.

Resistenz in vivo (nicht vorbehandelte Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf. In einer Zulassungsstudie zeigten die meisten Patienten mitvirologischem Versagen auf ein Abacavir-haltiges Schema mit Combivir (fixe Kombination aus

Lamivudin und Zidovudin) entweder keine NRTI-bedingten Veränderungen im Vergleich zur

Ausgangssituation (15 %) oder lediglich eine Selektion von M184V- oder M184I-Mutationen (78 %).

Die Gesamt-Selektionshäufigkeit für M184V- oder M184I-Mutationen war hoch (85 %), dagegenwurde die Selektion von L74V-, K65R- und Y115F-Mutationen nicht beobachtet (siehe Tabelle).

Thymidin-Analoga-Mutationen (TAMs), die durch Zidovudin selektiert werden, wurden ebenfallsgefunden (8 %).

Therapie Abacavir + Combivir

Patientenzahl 282

Zahl virologischer Versager 43

Zahl der Genotypen unter der

Therapie 40 (100 %)

K65R 0

L74V 0

Y115F 0

M184V/I 34 (85 %)

TAMs1 3 (8 %)1 Zahl der Patienten mit ≥ 1 TAM.

TAM-Mutationen könnten selektiert werden, wenn Thymidinanaloga mit Abacavir assoziiert sind. Ineiner Meta-Analyse von sechs klinischen Studien wurden TAMs nicht durch Kombinationen, die

Abacavir ohne Zidovudin enthielten, selektiert (0/127), wohl aber durch Kombinationen, die Abacavirund das Thymidinanalogon Zidovudin (ZDV) enthielten (22/86, 26 %). Zusätzlich war die Selektionvon L74V und K65R bei gemeinsamer Gabe mit Zidovudin verringert (K65R: ohne ZDV: 13/127,10 %; mit ZDV: 1/86, 1 %; L74V: ohne ZDV: 51/127, 40 %; mit ZDV: 2/86, 2 %).

Resistenz in vivo (vorbehandelte Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie auf und verleihen einen hohen Grad an Resistenz gegen Lamivudin.

In-vitro-Daten könnten darauf hindeuten, dass durch die Weiterbehandlung mit Lamivudin in einemantiretroviralen Behandlungsschema trotz Entwicklung einer M184V-Resistenz eine antiretrovirale

Restaktivität (wahrscheinlich durch eine eingeschränkte virale Fitness) erhalten bleiben könnte. Dieklinische Relevanz dieser Befunde ist nicht belegt. Tatsächlich sind die verfügbaren klinischen Datensehr begrenzt und verhindern eine zuverlässige Schlussfolgerung. In jedem Fall sollte die Einleitungeiner Therapie mit NRTIs, deren Wirkung nicht durch eine Resistenz eingeschränkt ist, immer einer

Weiterführung der Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Weiterbehandlung mit

Lamivudin trotz Auftretens einer M184V-Mutation nur in Fällen, in denen keine anderen wirksamen

NRTIs zur Verfügung stehen, in Betracht gezogen werden. In ähnlicher Weise führt die Anwesenheitvon TAMs zur Resistenz gegen ZDV.

Eine klinisch signifikante Reduktion der Empfindlichkeit auf Abacavir wurde an klinischen Isolatenvon Patienten mit unkontrollierter Virusreplikation, die mit anderen Nukleosidinhibitorenvorbehandelt und gegen diese resistent waren, gezeigt. In einer Meta-Analyse von fünf klinischen

Studien mit 166 Patienten, in denen Abacavir zur Intensivierung der Therapie hinzugefügt wurde,hatten 123 (74 %) eine M184V/I-, 50 (30 %) eine T215Y/F-, 45 (27 %) eine M41L-, 30 (18 %) eine

K70R- und 25 (15 %) eine D67N-Mutation. K65R-Mutationen traten nicht auf, L74V- und Y115F-

Mutationen nur gelegentlich (≤ 3 %). Ein logistisches Regressionsmodell für den prädiktiven Wert des

Genotyps (adjustierter Ausgangswert für die Plasma-HIV-1 RNA [vRNA], CD4+-Zellzahl, Zahl und

Dauer vorangegangener antiretroviraler Therapien) zeigte, dass die Anwesenheit von 3 oder mehr mit

NRTI-Resistenz assoziierter Mutationen mit einem verringerten Ansprechen in Woche 4 (p = 0,015)oder 4 oder mehr Mutationen im Median in Woche 24 (p ≤ 0,012) verbunden war. Darüber hinausbewirkt der 69-Insertionskomplex oder die Q151M-Mutation, üblicherweise in Kombination mit den

Mutationen A62V, V75I, F77L und F116Y gefunden, einen hohen Grad an Resistenz gegen Abacavir.

Woche 4

Reverse- (n = 166)

Transkriptase- Mediane

Mutationen zum n Veränderung Prozent mit

Ausgangszeitpunkt von vRNA < 400 Kopien/ml vRNA(log10 c/ml)

Keine 15 -0,96 40 %

M184V allein 75 -0,74 64 %

Eine beliebige NRTI-

Mutation 82 -0,72 65 %

Zwei beliebige NRTI-assoziierte 22 -0,82 32 %

Mutationen

Drei beliebige NRTI-assoziierte 19 -0,30 5 %

Mutationen

Vier oder mehr

NRTI-assoziierte 28 -0,07 11 %

Mutationen

Phänotypische Resistenz und Kreuzresistenz

Eine phänotypische Resistenz gegen Abacavir erfordert neben einer M184V- noch mindestens eineweitere Abacavir-bedingte Mutation, oder M184V mit mehreren TAMs. Eine phänotypische

Kreuzresistenz mit anderen NRTIs allein mit einer M184V- oder M184I-Mutation tritt nur begrenztauf. Zidovudin, Didanosin, Stavudin und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegenderartige HIV-1-Varianten. Jedoch führt die Anwesenheit von M184V mit K65R zur Kreuzresistenzzwischen Abacavir, Tenofovir, Didanosin und Lamivudin; auch führen M184V mit L74V zu einer

Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Didanosin und Lamivudin. Die Anwesenheit von M184V mit

Y115F führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Lamivudin. Eine sachgemäße

Anwendung von Abacavir kann durch die derzeit empfohlenen Resistenzalgorithmen erzielt werden.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin und antiretroviralen Arzneimittelnanderer Klassen, z. B. Proteasehemmern oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-

Hemmern, ist unwahrscheinlich.

In einer randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten, klinischen Studie wurde die

Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin mit der Kombination aus Indinavir, Lamivudinund Zidovudin bei nicht vorbehandelten Patienten verglichen. Aufgrund des hohen Anteils vorzeitiger

Abbrüche (42 % der Patienten beendeten die randomisierte Behandlung bis Woche 48), kann keinedefinitive Schlussfolgerung in Hinblick auf die Gleichwertigkeit der beiden Therapieregimes in

Woche 48 gezogen werden. Obwohl eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit im Abacavir- und

Indinavir-Arm in Hinblick auf den Anteil der Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast(< 400 Kopien/ml; Intent-to-treat-Analyse (ITT), 47 % gegenüber 49 %; As-treated-Analyse (AT),86 % gegenüber 94 % unter der Abacavir bzw. Indinavir-Kombination) beobachtet wurde,favorisierten die Ergebnisse die Kombination mit Indinavir insbesondere in der Untergruppe der

Patienten mit einer hohen Viruslast (Ausgangswert mehr als 100.000 Kopien/ml; ITT 46 % versus55 %; AT 84 % versus 93 % bei Abacavir bzw. Indinavir).

ACTG5095 war eine randomisierte (1:1:1), doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 1147antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen, in der 3 Behandlungsschemataverglichen wurden: Zidovudin (ZDV), Lamivudin (3TC), Abacavir (ABC) und Efavirenz (EFV) vs.

ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 32 Wochen zeigtesich die Dreifach-Therapie mit den drei Nukleosiden ZDV/3TC/ABC den beiden anderen Armen alsvirologisch unterlegen, und zwar unabhängig von der Ausgangsviruslast (< oder > 100.000

Kopien/ml); als virologische Versager (HIV-RNA > 200 Kopien/ml) wurden 26 % der Patienten im

ZDV/3TC/ABC-Arm, 16 % im ZDV/3TC/EFV-Arm und 13 % im Vierfach-Kombinations-Armeingestuft. Nach 48 Wochen betrug die Quote der Patienten mit einer HIV-RNA von < 50 Kopien/ml63 %, 80 % und 86 % in den Armen mit ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV und ZDV/3TC/ABC/EFV.

Das Gremium zur Überwachung der Sicherheitsdaten beendete zu diesem Zeitpunkt den

ZDV/3TC/ABC-Arm auf Basis des höheren Anteils an Patienten mit virologischem Versagen. Dieverbliebenen Arme wurden verblindet weitergeführt. Nach einer medianen Verlaufsuntersuchung über144 Wochen wurden 25 % der Patienten im ZDV/3TC/ABC/EFV-Arm und 26 % im ZDV/3TC/EFV-

Arm als virologische Versager eingestuft. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zumersten Auftreten eines virologischen Versagens (p = 0,73, Log-Rank-Test) zwischen beiden Armen. Indieser Studie verbesserte die Zugabe von ABC zur ZDV/3TC/EFV-Kombination die Wirksamkeitnicht signifikant.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV

Virologisches Versagen 32 Wochen 26 % 16 % 13 %(HIV-RNA 144 Wochen - 26 % 25 %> 200 Kopien/ml)

Virologischer Erfolg (nach 63 % 80 % 86 %48 Wochen, HIV RNA< 50 Kopien/ml)

Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten, die mit der Kombination Abacavir, Lamivudin,

Zidovudin und Efavirenz im Rahmen einer kleinen, noch laufenden, offenen Pilotstudie behandeltwurden, betrug der Anteil der Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast (< 400 Kopien/ml) ca.90 %, davon wiesen 80 % nach 24 Wochen Behandlung weniger als 50 Kopien/ml auf.

Zurzeit liegen keine Daten zur Anwendung von Trizivir bei stark vorbehandelten Patienten, Patientenmit einem Therapieversagen oder Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung (CD4-Zellen< 50 Zellen/mm³) vor.

Bei stark vorbehandelten Patienten wird der Grad des Nutzens dieser Nukleosidkombination von der

Art und Dauer der vorherigen Therapie abhängen, die möglicherweise HIV-1-Varianten mit einer

Kreuzresistenz gegenüber Abacavir, Lamivudin oder Zidovudin selektiert hat.

Bis heute liegen unzureichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Trizivir bei gemeinsamer

Verabreichung mit nicht nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern oder Proteasehemmernvor.

Abacavir, Lamivudin und Zidovudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem

Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir,

Lamivudin und Zidovudin liegt bei Erwachsenen um 83 %, 80 bis 85 % bzw. 60 bis 70 %.

In einer pharmakokinetischen Studie bei HIV-1-infizierten Patienten waren die pharmakokinetischen

Parameter von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin im Steady State bei Gabe von Trizivir alleinähnlich der bei Gabe der Kombinationstablette mit Lamivudin/Zidovudin zusammen mit Abacavir.

Ähnlich waren auch die Werte, die in einer Bioäquivalenzstudie mit Trizivir bei gesunden Probandenerhalten wurden.

In einer Bioäquivalenzstudie wurde Trizivir mit der Gabe von Abacavir 300 mg, Lamivudin 150 mgund Zidovudin 300 mg bei gemeinsamer Verabreichung verglichen. Ebenfalls untersucht wurde der

Einfluss von Nahrung auf die Rate und das Ausmaß der Resorption. Es wurde gezeigt, dass Trizivir im

Hinblick auf die AUC0-∞ und die Cmax bioäquivalent mit den Monopräparaten Abacavir 300 mg,

Lamivudin 150 mg und Zidovudin 300 mg bei gemeinsamer Gabe war. Nahrungsmittel führten zueiner Herabsetzung der Resorptionsrate von Trizivir (leichte Abnahme von Cmax (im Mittel 18 bis32 %)) und einem Anstieg von tmax (um ca. 1 Stunde), aber nicht zu einer Veränderung des Ausmaßesder Resorption (AUC0-∞). Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen, und eswerden keine Nahrungsmitteleinschränkungen für die Verabreichung von Trizivir empfohlen.

In therapeutischer Dosis (eine Filmtablette Trizivir zweimal täglich) bei Patienten betrugen diemittleren Cmax-Werte (Variationskoeffizient) für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin im Steady-State3,49 µg/ml (45 %), 1,33 µg/ml (33 %) und 1,56 µg/ml (83 %). Die entsprechenden Cmin-Wertekonnten für Abacavir nicht ermittelt werden, für Lamivudin betragen sie 0,14 µg/ml (70 %) und für

Zidovudin 0,01 µg/ml (64 %). Die mittleren AUC-Werte (Variationskoeffizient), über das

Dosierungsintervall von 12 Stunden gemessen, betrugen für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin6,39 µg·h/ml (31 %), 5,73 µg·h/ml (31 %) und 1,50 µg·h/ml (47 %).

Ein mäßiger Anstieg der Cmax (28 %) wurde für Zidovudin beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit

Lamivudin verabreicht wurde, obgleich die Gesamtexposition (AUC) nicht signifikant verändertwurde. Zidovudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin. Ein Einfluss von

Abacavir auf Zidovudin (Reduktion der Cmax um 20 %) und auf Lamivudin (Reduktion der Cmax um35 %) wurde beobachtet.

Aus Studien, in denen Abacavir, Lamivudin bzw. Zidovudin intravenös verabreicht wurde, istbekannt, dass das mittlere Verteilungsvolumen 0,8, 1,3 bzw. 1,6 l/kg beträgt. Lamivudin besitzt einlineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte

Bindung an das Haupt-Plasmaprotein Albumin (< 36 % an Serumalbumin in In-vitro-Studien). Die

Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34 bis 38 %. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindungzeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mäßig (∼49 %) anhumanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.

Wechselwirkungen durch eine Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung werden für Trizivir nichterwartet.

Die Daten zeigen, dass Abacavir, Lamivudin und Zidovudin in das zentrale Nervensystem (ZNS)eindringen und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar sind. Das durchschnittliche

Verhältnis der Lamivudin- bzw. Zidovudin-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zum Serumbetrug 2 - 4 Stunden nach der oralen Verabreichung ca. 0,12 bzw. 0,5. Das genaue Ausmaß der ZNS-

Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nichtbekannt.

Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Cerebrospinalflüssigkeit zur Plasma-AUC zwischen30 und 44 % liegt. Die erreichten Werte der Höchstkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von

Abacavir von 0,08 µg/ml oder 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimaltäglich verabreicht wird.

Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudinwird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen

Metabolisierung (5 bis 10 %) und der niedrigen Plasmaproteinbindung gering.

Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid.50 - 80 % der verabreichten Dosis werden als Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3'-Amino-3'-

Desoxythymidin (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser

Verabreichung identifiziert.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2 % der verabreichten Dosis inunveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim Menschenüber die Alkoholdehydrogenase und durch Glucuronidierung. Das führt zur Bildung der 5'-

Carboxysäure und des 5'-Glucuronids. Diese stellen ca. 66 % einer Dosis dar und werden im Uringefunden.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 18 bis 19 Stunden. Die mittleresystemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktivertubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörungzeigten, dass die Elimination von Lamivudin durch die Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird. Eine

Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min erforderlich (siehe

Abschnitt 4.2).

In Studien wurden nach intravenöser Gabe von Zidovudin eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeitvon ca. 1,1 Stunden und eine mittlere totale Clearance von 1,6 l/h/kg gemessen. Die renale Clearancevon Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale

Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudin-Spiegel sind bei Patienten mitfortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler

Verabreichung von zweimal täglich 300 mg Abacavir gibt es keine signifikante Akkumulierung von

Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mitanschließender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83 % einer verabreichten

Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urinausgeschieden, der Rest mit den Fäzes.

Pharmakokinetische Daten wurden für Abacavir, Lamivudin und Zidovudin separat erhoben.

Begrenzte Daten von Patienten mit Leberzirrhose lassen vermuten, dass Zidovudin bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen aufgrund der herabgesetzten Glucuronidierung akkumuliert. Daten, die manvon Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktionsstörung erhalten hat, zeigen, dass die

Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurdebei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) untersucht, die eine

Einzeldosis von 600 mg erhielten; der mediane AUC-Wert (Bereich) lag bei 24,1 (10,4 bis 54,8)µg·h/ml. Die Ergebnisse zeigten im Mittel (90 % KI) einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUCund einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund derstarken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, einebestimmte Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung zugeben. Aufgrund der Daten, die mit Abacavir erhoben wurden, wird Trizivir bei Patienten mitmittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittleresystemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance via aktivertubulärer Sekretion stark überwiegt (> 70 %). Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen,dass die Ausscheidung von Lamivudin durch eine Nierenfunktionsstörung beeinflusst wird.

Nach intravenöser Gabe von Zidovudin wurde eine mittlere terminale Plasma-Halbwertszeit von ca.1,1 Stunden gemessen. Die mittlere systemische Clearance betrug 1,6 l/h/kg, die renale Clearance von

Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf glomeruläre Filtration und aktive renale

Ausscheidung über die Nieren hindeutet. Die Zidovudin-Spiegel sind bei Patienten mitfortgeschrittener Nierenfunktionsstörung erhöht.

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2 % werden unverändert über den Urinausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer

Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher ist eine

Dosisreduktion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht notwendig.

Da eine Dosisanpassung von Lamivudin und Zidovudin notwendig sein kann, wird empfohlen, dassbei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) die

Monopräparate von Abacavir, Lamivudin und Zidovudin angewendet werden. Die Anwendung von

Trizivir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.

Es liegen keine Daten zur Anwendung einer Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin bei

Tieren vor. Klinisch relevante toxische Wirkungen der drei Arzneistoffe sind Anämie, Neutropenieund Leukopenie.

Mutagenität und Karzinogenität

Weder Abacavir, Lamivudin noch Zidovudin wirken in Bakterientests mutagen. Sie hemmen aber,genau wie andere Nukleosidanaloga, die zelluläre DNA-Replikation in In-vitro-Untersuchungen an

Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test.

Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreichtwurden, die um den Faktor 40 - 50 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen,keine genotoxische Aktivität. Zidovudin zeigte nach mehrfacher oraler Verabreichung im

Mikrokerntest an Mäusen und Ratten klastogene Wirkungen. Bei einer Untersuchung von

Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte

Anzahl von Chromosomenbrüchen beobachtet.

Eine Pilotstudie hat gezeigt, dass Zidovudin in die nukleäre Leukozyten-DNA von Erwachseneneinschließlich Schwangeren inkorporiert wird, die Zidovudin zur Behandlung der HIV-1-Infektionoder zur Vorbeugung einer Übertragung des Virus von der Mutter auf das Kind einnehmen. Zidovudinwurde ebenso in die DNA von Leukozyten aus Nabelschnurblut von Säuglingen mit Zidovudinbehandelter Mütter inkorporiert. In einer Studie zur transplazentalen Genotoxizität an Affen wurde

Zidovudin allein mit der Kombination aus Zidovudin und Lamivudin in Dosen, die der Dosierungbeim Menschen entsprechen, verglichen. Diese Studie zeigte, dass Feten, die in utero der Kombinationausgesetzt waren, eine höhere Rate an nukleosidanaloger DNA, inkorporiert in verschiedenen fetalen

Organen, aufwiesen und verkürzte Telomere häufiger als bei allein Zidovudin ausgesetzten Fetenauftraten. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Abacavir weist in vitro und in vivo in hohen Konzentrationen ein schwaches Potential auf,

Chromosomenschäden zu verursachen. Daher muss ein mögliches Risiko für den Menschen gegen denzu erwartenden Nutzen der Behandlung abgewogen werden.

Das karzinogene Potential einer Kombination aus Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wurde nichtuntersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Rattenzeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. In Studien zur Karzinogenität mit Zidovudin nachoraler Anwendung an Mäusen und Ratten wurden spät auftretende vaginale Epitheltumore beobachtet.

In einer später durchgeführten Studie zur intravaginalen Karzinogenität wurde die Hypothese bestätigt,dass die Vaginaltumore das Ergebnis der lang andauernden lokalen Einwirkung deshochkonzentrierten, unmetabolisierten Zidovudins im Urin auf das vaginale Epithel der Nager ist. Eswurden keine anderen geschlechts- oder speziesabhängigen Tumore, die auf Zidovudin zurückgeführtwerden können, beobachtet.

Zusätzlich wurden zwei transplazentale Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In einer

Studie, die vom National Cancer Institute der USA durchgeführt wurde, wurde Zidovudin in maximaltolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Schwangerschaft verabreicht. Ein Jahrnach der Geburt wurde bei der Nachkommenschaft, die der höchsten Dosierung (420 mg/kg

Körpergewicht) ausgesetzt war, ein Anstieg der Tumorrate in der Lunge, der Leber und im weiblichen

Genitaltrakt festgestellt.

In einer zweiten Studie wurde Zidovudin 24 Monate lang in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuseverabreicht, wobei die Verabreichung am 10. Schwangerschaftstag begann. Die durch die Behandlungbedingten Befunde waren auf spät auftretende vaginale Epitheltumore begrenzt. Diese wurden in einerähnlichen Rate und zu einem ähnlichen Zeitpunkt beobachtet, wie in der oralen Standardstudie zur

Karzinogenität. Die zweite Studie lieferte daher keinen Beweis, das Zidovudin als ein transplazentales

Karzinogen wirkt.

Daraus wird geschlossen, dass die transplazentalen Karzinogenitätsdaten aus der ersten Studie einhypothetisches Risiko darstellen, das gegen den erwiesenen therapeutischen Nutzen abgewogenwerden sollte.

Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen

Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebeder Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Speziesauf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der

Unterhaut weiblicher Ratten.

Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei

Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusenund Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachen beim Menschen zu erwartendensystemischen Exposition während einer Behandlung.

Obgleich die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dassein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.

In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des

Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt.

Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim

Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der

Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.

An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Verabreichung von Abacavir eineschwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7-bis 24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes istletztendlich noch nicht klar.

In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen

Embryoletalität bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim

Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher

Effekt beobachtet.

Zidovudin zeigte bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer

Exposition. Maternal-toxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zueiner erhöhten Rate von Missbildungen bei den Feten. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine

Hinweise auf fetale Missbildungen beobachtet.

Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten aber nichtbei Kaninchen toxisch wirkt. Die Befunde umfassten ein herabgesetztes Körpergewicht der Feten,

Ödeme bei den Feten, eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühenintrauterinen Tod und Todgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine

Rückschlüsse in Hinblick auf das teratogene Potential von Abacavir gezogen werden.

Eine Fertilitätsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oderweibliche Fertilität hat. Ebenso hatten weder Lamivudin noch Zidovudin eine Wirkung auf die

Fertilität. Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin die Anzahl der Spermien, die Morphologie der Spermienund deren Beweglichkeit beim Mann nicht beeinflusst.

Mikrokristalline Cellulose,

Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz (Typ A),

Magnesiumstearat.

Opadry Green 03B11434 enthält: Hypromellose, Titandioxid, Macrogol, Indigocarmin-

Aluminiumsalz, Eisenoxidhydrat.

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 30°C lagern.

Trizivir Filmtabletten sind in opak-weißen PCTFE/PVC-Aluminium-Blisterpackungen oderkindergesicherten PVC/PCTFE/PVC-Aluminium/Papier-Blisterpackungen mit 60 Filmtabletten oderin kindergesicherten HDPE-Flaschen mit 60 Filmtabletten erhältlich.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu entsorgen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Dezember 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. November 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.